CZ457699A3 - Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky - Google Patents
Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ457699A3 CZ457699A3 CZ19994576A CZ457699A CZ457699A3 CZ 457699 A3 CZ457699 A3 CZ 457699A3 CZ 19994576 A CZ19994576 A CZ 19994576A CZ 457699 A CZ457699 A CZ 457699A CZ 457699 A3 CZ457699 A3 CZ 457699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- aryl
- amino
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical class O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 title description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 114
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 243
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 19
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 13
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 8
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHHNQKBCGYUWAM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC#N)=CC=C1Cl VHHNQKBCGYUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 HHLCSFGOTLUREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNCCQZUUJCQHF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2,6-dimethyl-4-nitrophenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RYNCCQZUUJCQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHOYSBZMYBVKF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2,6-dichlorophenyl)-2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound ClC=1C=C(N)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 NSHOYSBZMYBVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIYKSLWXLFGGR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CC#N)=C1 JOIYKSLWXLFGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSJCOJUSIBCGPR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(2,6-dichloro-4-nitrophenyl)propanenitrile Chemical compound ClC=1C=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=1C(C#N)(C)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 WSJCOJUSIBCGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRJCWPHBEGDH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzoyl]phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(C(=O)C=2C(=CC=C(C=2)N2C(NC(=O)C=N2)=O)Cl)=C1 PRXRJCWPHBEGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDNHFOJTRMGER-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C=C1C HSDNHFOJTRMGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARBEIAMAQLIOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-sulfonylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound CC1=CCC(=S(=O)=O)C=C1 FARBEIAMAQLIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOCKBMEZPNDPJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC=C1Cl XGOCKBMEZPNDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010055124 Chemokine CCL7 Proteins 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000581002 Murex Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- NRAFPLGJPPJUNB-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]CC1=CC=CC=C1 NRAFPLGJPPJUNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 208000007287 cheilitis Diseases 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DPOPJTBOMCSYAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[3-(ethoxycarbonylamino)-3-oxopropanoyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)CC(=O)NC(=O)OCC DPOPJTBOMCSYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLVCQGKODFEARA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-3-formylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=O)=C1Cl RLVCQGKODFEARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUCPYZJZKGDLQS-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzoyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)=C1Cl HUCPYZJZKGDLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití sloučenin vzorce I: N-oxidů, jejich
farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky
isomemích forem, kde p značí 0, 1, 2 nebo 3; q znamená 0, 1,
2,3 nebo 4; R1 je vodík, Ci^alkyl, mono- nebo di(Ci_
6alkyl)aminoCi_6alkyloxyskupina, merkaptoskupina, Ct_
(.alkylthioskupina, C3.7cykloalkyl, aryl nebo Ci_6alkyl
substituovaný mono- nebo di(Ci.6alkyl)aminoskupinou, C].
6alkyloxyskupinou, arylem nebo Het; R2 znamená
kyanoskupina nebo radikál vzorce -C(=X)-Y-R5, kde X
znamená O nebo S; Y znamená O, S, NR6, nebo přímou
vazbu; R5 znamená vodík; C3.7cykloalkyl; aryl nebo popřípadě
substituovaný C|.6alky1; a kde Yje přímá vazba, R5 může také
být halogen nebo Het; R3 a R4 každý nezávisle znamená
halogen, haloCi_6alkyl, Ci.6alkyl, hydroxyskupina, Cb
6alkyloxyskupina, Ci_6alkylkarbonyloxyskupina,
merkaptoskupina, C^alkylthioskupina, Ci_6alkylsulfonyl, Cj.
6alkylsulfinyl, haloCi.6alkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina,
nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci.
6alkyl)aminoskupina nebo (Ci_6alkylakrbonyl)aminoskupina;
aryl znamená fenyl nebo substituovaný fenyl; a Het značí
popřípadě substituovaný heterocyklus; pro výrobu léčiva
vhodného pro léčení zánětlivých onemocnění závislých na eozinofilu. Vynález se také týká nových sloučenin,jejich
přípravy a prostředků, které je obsahují.
Description
Deriváty 6-azauracilu jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky
01-2578-99-Če
Oblast techniky:
Tento vynález se týká použití derivátů 6-azauracilu inhibujících IL-6 při výrobě léčiva vhodného pro léčení zánětlivých onemocnění závislých na eozinofilu. Dále se týká určitých nových drivátů 6-azauracilu, způsobů jejich přípravy a prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky:
Eozinofilní influx, vedoucí k následnému poškození tkáně, je důležitým patogenním dějem v bronchiálním astmatu a alergických onemocněních. Interleukin-5 (IL-5) cytokinu, produkovaný zejména T lymfocyty jako glykoproteinem, indukuje diferenciaci v kostní dřeni a vybavuje eozinofily pro aktivaci v periferní krvi a umožňuje jejich přežití v tkáni. Jako takový hraje IL-5 významnou roli v postupu eozinofilního zánětu. Proto možnost, že inhibitory produkce IL-5 budou redukovat produkci, aktivaci a/nebo přežití eozinofilů, poskytuje terapeutické řešení léčení bronchiálního astmatu a alergických onemocnění, jako jsou atopická dermatitida, alergická rinitida, alergický zánět spojivek, a také dalších zánětlivých onemocnění, závislých na eozinofilu.
Steroidy, které silně inhibují IL-5 produkci in vitro, byly dlouho používány jako pouhá léčiva s význačnou účinností na bronchiální astma a atopickou dermatitidu, ale způsobují různé vážné nežádoucí reakce, jako je diabetes, hypertenze a
oční zákaly. Proto bylo potřebné nalézt nesteroidní sloučeniny, které mají schopnost inhibovat IL-5 produkci v lidských T-buňkách, a které mají malé nebo žádné nežádoucí reakce.
Patent US 4 631 278 popisuje a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitrily a US 4 767 760 popisuje 2-(substituovaný fenyl)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-diony, všechny mající anti-protozoální aktivitu, zejména anti-kokcidiální aktivitu. Neočekávaně deriváty 6-azauracilu z předloženého vynálezu, zahrnující uvedené, ze stavu techniky známé deriváty 1,2,4-triazindionu, se zdají být možnými inhibitory produkce IL-5.
Podstata vynálezu:
Vynález se týká použití sloučenin vzorce (I)
N-oxidů, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky isomerních forem, kde: p je celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;
κ q znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 , 4 nebo 5;
R1 je vodík, Ci.galkyl, mono- nebo di (Obálky 1) ami noC^gal kyl oxyskupina, merkaptoskupina, C1.galkylthioskupina, C3.7cykloalkyl, aryl nebo C^galkyl substituovaný mono nebo di (Ci.galkyl) aminoskupinou, C^galkyloxyskupinou, arylem nebo Het;
R2 znamená kyanoskupina nebo radikál vzorce -C(=X)-Y-R5, kde X znamená O nebo S;
Y znamená O, S, NR6 , nebo přímou vazbu;
• · • · ·· ···· • · · r · · « > · · <
R5 znamená vodík; Cj.galkyl; C3.7cykloalkyl; aryl nebo Ci.galkyl substituovaný arylem, hydroxyskupinou nebo Het; a kde Y je přímá vazba R5 může také být halogen nebo Het;
R6 znamená vodík, C^galkyl, C^galkyloxyskupina nebo arylCi.galkyl;
Každé R3 nezávisle znamená halogen, haloC^alkyl, C^galkyl, hydroxyskupina, CNgalkyloxyskupina, CAgalkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, C^galkylthioskupina, C^galkylsulfonyl, C^alkylsulfinyl, haloC^galkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo di (Ci.galkyl) aminoskupina nebo (C^galkylkarbonyl) aminos kupina ;
každé R4 nezávisle znamená halogen, haloC^alkyl, C^galkyl, hydroxyskupina, CVgalkyloxyskupina, C^galkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, C^galkylthioskupina, Ci.galkylsulfonyl, C^galkylsulfinyl, haloC^galkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo di(C^galkyl)aminoskupina nebo (C^galkylkarbonyl) aminoskupina;
aryl znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, C^alkyl, CNgalkyloxyskupinu, haloCt.galkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, C^galkylthioskupinu, C^galkylsulfonyl, C^galkylsulfonyloxyskupinu, C1.6alkylsulfinyl, haloC^galkylsulfonylskupinu,, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di (CNgalkyl) aminoskupinu nebo (C^al kyl karbony 1) aminoskupinu; a
Het znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylh, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, • · • · • · • · thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzthiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu a thiazolopyridinylu;
uvedené heterocykly, každý nezávisle, mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, C^.alkylu, C^alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- nebo di (C1.4alkyl) aminoskupiny, mono- nebo di (C1.4alkyl) aminokarbonylu, mono- nebo di(aryl)aminoskupiny, halogenskupiny, halogenC1.4alkylu, C^alkyloxykarbonylu, arylu, furanylu, thienylu, pyridinylu, piperidinylu, C1_4alkylkarbonylpiperidinylu a C1.4alkylu substituovaného hydroxyskupinou, C1_4alkyloxyskupinou, arylem, piperidinylem, aminoskupinou, mono- nebo di (C^alkyl)aminoskupinou nebo C3_7cykloal kýlem;
pro výrobu léčiva vhodného pro léčení zánětlivých onemocnění závislých na zinofilu.
Sloučeniny vzorce (I) jsou považovány za nové, s tím, že vyloučeny jsou a-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo- --1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzenacetonitrily zveřejněné v US 4 631. 278 a 2-(substituovaný fenyl)-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)diony, zveřejněné v US 4 767 760.
Nový vynález se tedy také týká nových sloučenin vzorce (!')
NH
ď) • · ···· ) · ·
I · · · ·
N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemicky isomerních forem, kde p, q, R1 , R2, R3 a R4 jsou definovány u sloučenin vzorce (I), s následujícími podmínkami týkajícími se proměnných R3a , R3b, R3c , R4a, R4b , Rc, R1 a R2 ve sloučeninách s obecnou strukturou:
a) jestliže R3a , R3B jsou chloro-; R4a je 4-chloro-; a R1, R3c,
R4b, a R4c jsou vodík; potom R2 je jiný než aminokarbonyl, karboxyl, chlorkarbonyl, 1-piperidinylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylaminokarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, 4-methyl-l-piperazinylkarbonyl, methylkarbonyl, NH2-C(=S)-, fenylkarbonyl; a
b) jestliže R3a je chloro-; R4a je 4-chloro-; a R1, R3B, R3c,
R4b, a R4c jsou vodík; potom R2 je jiný než aminokarbonyl, karboxyl, NH2-C(=S)-, chlorkarbonyl, methylaminokarbonyl, (4-methylkarbonyl-l-piperazinyl)karbonyl, (4-fenylmethyl-l-piperazinyl)-karbonyl nebo methyloxykarbonyl; a
c) jestliže kombinace R3a , R3b, R3c , R4a, R4b , Rc, R1 a R2 je jedna z následujících:
·· ·· • · · • · · ·· ···
| R’ | R3a | R3b | R3c | R4a | R4b | R4 |
| 4-chloroT enyl | Cl | H | H | H | 4-C1 | H |
| 1-propyl* | Cl | H | H | H | 4-C1 | H |
| 1-butyl | Cl | H | H | H | 4-C1 | H |
| ch3 | Cl | H | H | H | 4-C1 | H |
| ch3 | H | H | H | H | 4-H | H |
| ch3 | H | Cl | H | H | 4-F | H |
| ch3 | cf3 | H | H | H | 4-C1 | H |
| ch3 | Cl | H | H | 3-CF3 | 4-C1 | H |
| ch3 | Cl | Cl | H | H | 4-C1 | H |
| ch3 | Cl | CH3 | H | H | 4-C1 | H |
| ch3 | F | H | H | H | 4-F | H |
| H | Cl | CH3 | H | H | 4-C1 | H |
| H | Cl | H | H | H | 4-F | H |
| H | Cl | H | H | H | 4-CH3 | H |
| H | Cl | Cl | H | H | 4-F | H |
| H | Cl | ch3 | H | H | 4-F | H |
| H | ch3 | ch3 | H | H | 4-F | H |
| H | ch3 | ch3 | H | H | 4-C1 | H |
| H | Cl | Cl | H | H | 4-C1 | H |
| H | Cl | H | H | H | 4-C1 | H |
| H | Cl | Η | H | 2-C1 | 4-C1 | H |
| H | Cl | H | H | 2-C1 | 4-C1 | 6-C1 |
| H | Cl | H | H | H | 4-Br | H |
| H | Cl | Cl | H | H | 4-Br | H |
| H | Cl | Cl | H | H | 4-CH3C(=O)O | H |
| H | Cl | Cl | H | H . | 4-OH | H |
| H | OH | H | H | H | 4-C1 | H |
| H | Cl | H | H | H | 4-CH3S | H |
| H | Cl | Cl | H | H | 4-CH3S | H |
| H | ch3 | CH3 | H | H | 4-CH3S | H |
| H | Cl | H | H | 3-CH3 | 4-CH3S | H |
| H | Cl | Cl | H | 3-CH3 | 4-CH3S | H |
| H | Cl | H | H | H | 4-CH3SO | H |
| H | Cl | Cl | H | H | 4-CH3SO | H |
| H | Cl | H | H | H | 4-CH3S(O)2 | H |
| H | Cl | Cl | H | H | 4-CH3S(O)2 | H |
| H | Cl | H | H | H | 4-SH | H |
| H | Cl | Cl | H | H | 4-SH | H |
| ch3 | Cl | H | CH3 | 4-C1 | H | H |
| H | H | H | och3 | 4-C1 | H | H |
• · potom R2 je jiné než kyanoskupina.
Jak se bude používat v následujících definicích a dále, znamená termín halogen generické označení pro fluor-, chlor-, brom- a jodskupinu; C3_7cykloalkyl je generickým označením pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C1_4alkyl definuje přímý nebo větvený řetězec nasycených uhlovodíkových radikálů majících od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl,
1- methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl a podobné; Cx_6alkyl znamená, že zahrnuje C,„4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl,
2- methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl a podobné; halogenC^galkyl je definován jako polyhalogensubstituovaný Cx.6alkyl, zejména Cx.6alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zvláště difluornebo trifluormethyl.
Het znamená, že zahrnuje všechny možné isomerní formy heterocyklů zmíněných v definici Het, například pyrrolyl zahrnuje 2H-pyrrplyl; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,3, 4-triazolyl; oxadiazolyl zahrnuje 1,2,3-oxadiazolyl,
1.2.4- oxadiazolyl, 1,2, 5-oxadiazolyl a 1,3,4-oxadiazolyl; thiadiazolyl zahrnuje 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl,
1.2.5- thiadiazolyl a 1,3,4-thiadiazolyl; pyranyl zahrnuje 2H-pyranyl a 4H-pyranyl; thiazolopyridinyl zahrnuje thiazolo/*5, 4-býpyridinyl, thiazolo/5,4-c/pyridinyl, thiazolo/5,4-d/pyridinyl, a thiazolo/5,4-e/pyridinyl.
Heterocykly reprezentované Het mohou být navázány na zbytek molekuly vzorce (I) přes jakýkoliv atom uhlíku v kruhu nebo heteroatom, jak je to vhodné. Například pokud je heterocyklem imidazolyl, může to být 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, a 5-imidazolyl; pokud je to triazolyl, může být 1,2,4-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, • · · ·
1,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triázol-l-yl, a 1,3,4-triazol-2-yl; pokud je to benzthiazolyl, může být 2-benzthiazolyl, 4-benzthiazolyl, 5-benzthiazolyl, 6-benzthiazolyl a
7-benzthiazolyl; pokud je to thiazolo/5,4-b/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-b/pyridin-5-yl, thiazolo/5,4-c/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-c/pyridin-5-yl, thiazolo/5,4-d/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-d/pyridin-6-yl, thiazolo/5,4-e/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-e/pyridin-6-yl thiazolopyridinyl, může být thiazolo/5,4-b/pyridin-4-yl, thiazolo/5,4-b/pyridin-6-yl, thiazolo/5,4-c/pyridin-4-yl, thiazolo/5,4-c/pyridin-7-yl, thiazolo/5,4-d/pyridin-4-yl, thiazolo/5,4-d/pyridin-7-yl, thiazolo/5,4-e/pyridin-2-yl, thiazolo/5,4-e/pyridin-7-yl.
Farmaceuticky přijatelné adični soli, jak jsou uvedeny výše znamenají, že zahrnují terapeuticky účinné netoxické formy kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny vzorce (I) schopné tvořit. Tyto mohou být běžně získány zpracováním bázické formy s vhodnými kyselinami, jako anorganickými kyselinami, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková a podobné; kyselina sírová; kyselina dusičná ; kyselina fosforečná a podobné kyseliny ; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutandiová,
2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-1,2, 3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová,
4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová,
2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Naopak může být forma soli konvertována zpracováním s kyselinou na formu volné kyseliny. Termín adični sůl rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adični formy, které jsou schopné sloučeniny vzorce (I) tvořit. Příklady těchto fórem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.
• « • · ♦ · ···· • · ·
N-oxidové formy předložených sloučenin vzorce (I) jsou míněny, že zahrnují ty sloučeniny vzorce (I), kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na takzvaný N-oxid.
Některé sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně uvedeny ve výše uvedeném vzorci, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Termín stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I), jak se zde používá, definuje všechny možné stereoisomerní formy, v nichž sloučeniny vzorce (I) mohou existovat. Pokud nebude uvedeno nebo zmíněno jinak, chemický název sloučenin znamená směs všech možných stereochemicky isomerních forem, uvedených směsí obsahujících všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Konkrétněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci, použité zde v souladu s nomenklaturou Chemical ASbstracts. Stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I) jsou uvažovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I) a některé z meziproduktů v předloženém vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Čisté i smísené stereochemické isomerní formy sloučenin vzorce (I) jsou považovány za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.
Kdykoliv se bude dále uvádět termín sloučeniny vzorce (I), znamená to, že také zahrnují jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli, a jejich stereochemicky isomerní formy.
Číslování benzenového kruhu nesoucího substituent R4 je uvedeno dále, a tak se zde používá, pokud indikuje umístění
4··· • 4
4 4
4 4
4 4 a pokud není
444
R4 substituentů na uvedeném benzenovém kruhu, uvedeno jinak.
substituenty R1 a kový atom.
Uhlíkový atom nesoucí dva benzenové kruhy a R2 bude označen jako centrální chirální uhlí
Výhodná podskupina sestává z těch sloučenin vzorce (I) nebo (I'), kde Het je jiný než pyrrolidinyl.
Zvláštní skupinou sloučenin z těchto sloučenin jsou ty vzorce (I) nebo (I'), kde R2 je radikál vzorce -(=X)-Y-R5 , kde Y je přímá vazba a R5 je Het.
Jinou zvláštní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I'), kde R1 je mono- nebo di ((Z^alkyl) aminoC1.6alkoxyskupina, merkaptoskupina, Cx.galkylthioskupina nebo Ci.galkyl substituovaný mono- nebo di(C^J alkylaminoskupinou, C^galkoxyskupinou nebo Het.
Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I'), kde 6-azauracilová část je navázána na benzenový kruh v para nebo meta pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku, zejména v para pozici.
Jinou zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (!'}, kde R2 je kyanoskupina.
Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I') , kde R2 je radikál vzorce -C(=X)-Y-R5, ♦ ··· kde R5 je vodík, Cx_6alkyl nebo aryl, zatímco Y je 0, S nebo NR6, kde Rs je vodík nebo C^galkyloxyskupina; nebo R5 je aryl, C^alkyl, halogen, Het nebo C^galkyl substituovaný arylem, přičemž Y je přímá vazba. Výhodně je Het popřípadě substituovaný piperazinyl, imidazolyl, thiazolyl nebo benzothiazolyl.
Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (Iz) , kde R1 je vodík, aryl, C^alkyl, mononebo di (C^.galkyl) aminoC1_6alkyl nebo HetC^alkyl.
Zvláštními sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I')r kde R3 a R4 , každý nezávisle, jsou halogen, halogenC^galkyl, hydroxyskupina, C1.6alkyl, C^galkyloxyskupina, Ci.galkylkarbonyloxy nebo aryl, ještě výhodněji bromo-, chlor-, fluor-, trifluormethyl, methyl, hydroxy-, methoxy-, methylkarbonyloxy- nebo fenyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I'), kde p je 0, 1 nebo 2, a q je 0, 1, 2 nebo 3, ještě konkrétněji p a q, nezávisle, jsou 1 nebo 2.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) nebo (I')r kde q je 1 nebo 2 a jeden R4 substituent, výhodně vybraný z chlor-, fluor-, methylu, hydroxy-, methoxy-, methylkarbonyloxyskupiny a fenylu, je na 4-pozici.
Jinými výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) a (I')/ kde p je 1 nebo 2 a jeden nebo dva R3 substituenty, výhodně vybrané z brom-, chlor-, methylu, methoxyskupiny nebo trifluormethylu, jsou na orto-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku.
Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I) ·· ···· nebo (I'), kde 6-azauracilová část je v para-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; p je 1 nebo 2 a jeden R3 substituent je skupina chloru umístěná v orto-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhliku; q je 1 nebo 2 a jeden R4 substituent je skupina chloru na 4-pozici.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, jak jsou popsané výše jako nejvýhodnější sloučeniny, kde R2 je kyanoskupina nebo radikál vzorce -C(=X)-Y-R5, kde Y je přímá vazba.
Sloučeniny z předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny podle US 4 631 278 a US 4 767 760.
Konkrétně mohou být sloučeniny vzorce (I') cyklizací meziproduktu vzorce (II) a eliminací skupiny E z takto získaného dionu vzorce (III)
E o
Vhodným způsobem eliminace skupiny E, kterou je například karboxylová skupina, může být reakce meziproduktu vzorce (III) s merkaptooctovou kyselinou nebo jejími funkčními deriváty.
Sloučeniny vzorce (Iz) mohou být rovněž připraveny eliminací chránící skupiny P v meziproduktech vzorce (IV).
• <e ···· • ·
ρ (TV) eliminace (Γ ) '0
Vhodným způsobem eliminace skupiny P, kterou je například alkyloxyalkyloxyalkylová část, může být reakce meziproduktu vzorce (IV) s kyselinou nebo směsí kyselin, jako kyselina chlorovodíková, kyselina octová nebo jejich směsi. Alternativně může být chránící skupina P odstraněna reakcí meziproduktu vzorce (IV) s vhodným reagens, jako je například bromid bromitým v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan.
Sloučeniny vzorce (I'), kde R2 je kyanoskupina, a uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I'-a), mohou být připraveny konvertováním hydroxylové funkce meziproduktu vzorce (V) na vhodnou odstupující skupinu W, jako je například halogen nebo sulfonyloxyskupina, a následně konvertováním uvedené odstupující skupiny W v takto vytvořeném meziproduktu vzorce (VI) na nitrilovou funkci.
·» · • · «· ·44· • * • · 4 * • ♦ 4 <
• 4 4 4
Sloučeniny vzorce (!'), kde R1 je vodík a R2 je kyanoskupina, uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem (I'-a-l), mohou být připraveny reakcí karbonylové skupiny v meziproduktech vzorce (VII) s vhodným reagens jako je, například, l-/(isokyanomethyl) sulfonylý-4-methylbenzen nebo jejich funkční deriváty.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být konvertovány vzájemně transformačními reakcemi funkčních skupin známými ze stavu techniky a popsanými v patentu US 4 767 760. Některé zajímavé transformační reakce skupin, které jsou v něm popsané, budou zmíněny dále.
φ • φ φ
• « ·» φφ φ · φ φ φ · φ φ · φ φ * • * φφ
Aby se zjednodušil strukturální popis sloučenin vzorce (I'), bude dále skupina
označována symbolem D.
Sloučeniny vzorce (I'-a) mohou být částečně nebo zcela hydrolyzovány, a takto se získají sloučeniny vzorce (Γ), kde R2 je aminokarbonylová nebo karboxylová skupina, předchozí je reprezentována vzorcem (I'-f) a ta druhá vzorcem (I' —b) .
| vzorce | ď | -f) |
| vzorce | dz | -b) |
| vzorce | (Iz | -a) |
| vzorce | (Iz | -g) |
kde R2 je aminothioxomethylová skupina.
Kyseliny vzorce (Γ-b) mohou být konvertovány na odpovídající acylhalogenidy vzorce (I'-c). Uvedené acylhalogenidy vzorce (I'-c) mohou být dále derivatizovány použitím HN(R5)(R6) na odpovídající amidy vzorce (I'-d), které nohou dále reagovat na heteroarylketon vzorce (I'-e) použitím vhodného alkylkovu, jako je například butyllithium, v reakčně inertních rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, hexan, diethylether nebo jejich směsi. Tato reakce se může běžně provádět pod inertní atmosférou, jako je například dusík prostý kyslíku, a při nízké reakční teplotě, přednostně při asi -70 °C. Acylhalogenidy vzorce (Γ-c) mohou také reagovat s Grignardovým činidlem, jako RMgX, kde X je vhodný protion jako je halogen, a R je C3.7cykloalkyl nebo C^alkyl popřípadě substituovaný arylem nebo Het, a takto se získají meziprodukty vzorce (Γ-h).
• · · · • · · · · · · • · ··· · · · ·
(Γ-d)
Dále mohou být sloučeniny vzorce (Iz) konvertovány na odpovídající N-oxidové formy postupy známými ze stavu techniky pro postupy konverze trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provádět reakcí výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, jako 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, jako terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly například jsou voda, nižší alkanoly, jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
• · · · · ·
Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce (I') mohou být získány použitím ze stavu techniky známých postupů. Diastereomery mohou být odděleny fyzikálními metodami jako je selektivní krystalizace a chromatografické postupy, jako protiproudá distribuce, kapalinová chromatografie a podobné.
Sloučeniny vzorce (Γ), jak jsou připraveny zde popsanými postupy, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být vzájemně odděleny ze stavu techniky známými resolučními postupy. Racemické sloučeniny vzorce (I'), které jsou dostatečně zásadité nebo kyselé, mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomerních solí reakcí s vhodnou chirální kyselinou, resp. vhodnou chirální bází. Uvedené formy diastereomerních solí jsou postupně oddělovány, například selektivní nebo frakční krystalizací, a enantíomery jsou z nich uvolňovány alkalií nebo kyselinou. Alternativní postup separace enantiomerních forem sloučenin vzorce (I') zahrnuje kapalinovou chromatografií s použitím chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících stereochemicky čistých isomerních forem příslušných výchozích materiálů, s tou podmínkou, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je požadován konkrétní stereoisomer, je výhodné syntetizovat uvedenou sloučeninu stereospecifickými metodami přípravy. Tyto metody výhodně používají enantiomerně čisté výchozí materiály.
Alternativní způsob oddělování enantiomerních forem sloučenin vzorce (I) a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií s použitím chirální stacionární fáze.
Řada meziproduktů a výchozích materiálů jsou komerčně dostupnými nebo jsou to známé sloučeniny, které mohou být • ·
připraveny běžnými reakčními postupy přípravy uvedených nebo podobných meziproduktů, známými ze stavu techniky. Zejména příprava meziproduktů vzorce (II), (IV), (V) a (VII) je popsána v US 4 631 278, US 4 767 760, US 3 883 527, a Carroll a kol. v J. Med. Chem. 1983, 26, 96-100.
IL-5, také známý jako eozinofilní diferenciační faktor (EDF) nebo eozinofilní kolonie stimulující faktor (Eo-CSF), je důležitým pro přežití a je diferenciačním faktorem pro eozinofilní leukocyty a bazofilní granulocyty a tudíž se předpokládá, že mají klíčovou roli v eozinofilní infiltraci do tkáně. Je naprosto jisté, že eozinofilní influx je důležitým patogenním jevem v bronchiálním astmatu a alergických onemocněních jako je zánět rtu, dráždivá střevní nemoc, ekzém, kopřivka, zánět cév, zánět vulvy, atopická dermatitida, senná rýma, alergická rinitida a alergický zánět spojivek; a další zánětlivé choroby, jako je eozinofilní syndrom, alergická angiitida, eozinofilní fascitida, eozinofilní pneumonie, PIE syndrom, idiopatická eozinofilie, eozinofilní myalgie, Crohnova nemoc, vředovitá kolitida a podobná onemocnění.
Předložené sloučeniny také inhibují produkci jiných chemokines, jako je monocyt chemotaktický protein -1 a -3 (MCP-1 a MCP-3). MCP-1 je znám, že poutá jak T-buňky, v nichž může dojít k produkci IL-5, a monocyty, o kterých je známo, že působí synergicky s eozinofily (Carr a kol., 1994, Immunology, 91, 3652-3656). MCP-3 hraje rovněž primární roli v alergických zánětech, jak je známo, že mobilizuje a aktivuje bazofilní a eozinofilní leukocyty (Baggiolini a kol., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133).
Předložené sloučeniny nemají žádný nebo jen malý účinek na produkci jiných chemokines, jako IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6,
IL-10, γ -interferon (IFN-γ ) a kolonii granulocytů-makrofágů stimulující faktor (GM-CSF), indikující, že předložené IL-5 inhibitory nepůsobí jako širokospektrální imunosupresiva.
Selektivní inhibující účinek uvedených sloučenin na chemokiny může být demonstrován in vitro měřením chemokinů v lidské krvi, a výsledky tohoto testu pro IL-5 jsou přítomny v experimentální části dále. V in vivo pozorováních, jako je inhibice eozinofilie v uchu myši, jsou inhibice krevní eozinofilie v Ascaris myším modelu; redukce produkce sera IL-5 proteinu a exprese slezinné IL-5 mRNA indukované anti-CD3 protilátkou myši a inhibice Alergenem- nebo Sphadexem -indukovaného pulmonárního influxu eozinofilií v morčeti indikativní pro vhodnost předložených sloučenin pro léčení na eozinofilu závislých zánětlivých onemocnění.
Předložené inhibitory IL-5 produkce jsou orálně aktivní sloučeniny.
Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem mohou být předložené sloučeniny použity pro výrobu léčiva pro léčení na eozinofilu závislých zánětlivých onemocnění, jak byly zmíněny výše, zejména bronchiálního astmatu, atopické dermatitidy, alergické rinitidy a alerického zánětu spojivek. Předložený vynález také zahrnuje dvě skupiny nových sloučenin pro použití jako léčivo. Jedna z uvedených sloučenin sestává z těch sloučenin vzorce (!'), kde R1 je mono- nebo di (C^galkyl) aminoCi.galkyloxyskupina, merkaptoskupina,
Ci.galkylthioskupina nebo C1.6alkyl substituovaný mono- nebo di (Ci.galkyl) aminoskupinou, C^galkyloxyskupinou nebo Het, a druhá skupina sestává z těch sloučenin vzorce (I'), kde R2 je radikál vzorce -C(=X)-Y-R5 , kde Y je přímá vazba a R5 je Het.
Z hlediska použitelnosti sloučenin vzorce (I) poskytuje • · vynález způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí, trpících na eozinofilu závislými nemocemi, zejména bronchiálním astmatem, atopickou dermatitidou, alergickou rinitidou a alergickou konjunktivitidou (tedy zánětem spojivek). Uvedený postup zahrnuje systémové nebo topické podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I), N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich možných stereoisomerních forem, teplokrevným živočichům, včetně lidí.
Předložený vynález také poskytuje prostředky pro léčení na eozinofilu závislých zánětlivých nemocí, které zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, společně s instrukcemi pro použití, pro léčení na eozinofilu závislých onemocnění.
Zejména poskytuje předložený vynález prostředky pro léčení na eozinofilu závislých zánětlivých onemocnění, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (Iz), kde R2 je radikál vzorce -C(=X)-Y-R5, kde Y je přímá vazba a R5 je Het nebo sloučenina vzorce (I'), kde R1 je mono- nebo di (Ci.galkyl) aminoC^galkyloxyskupina, merkaptoskupina,
Ci-galkylthioskupina nebo C^alkyl substituovaný mono- nebo di (Ci.galkyl) aminoskupinou, C1_6alkyloxyskupinou nebo Het, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Pro přípravu výše uvedených farmaceutických prostředků je terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, popřípadě ve formě adiční soli, jako účinné složky, spojeno do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může být ze široké řady forem v závislosti na formě přípravku, požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou požadovány v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro systémové • · #·
podání, jako jsou orální, perkutánní nebo parenterální podávání; nebo topické podávání, jako je inhalace, nosním sprejem, očními kapkami nebo jako krém, gel, šampon nebo podobné. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv obvyklé farmaceutické medium, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační látky a podobné v případě prášků, pilulek, kapslí nebo tablet.
Vzhledem ke svému snadnému podání jsou nejvýhodnější formou orální dávkové jednotky tablety a kapsle, v nichž se většinou používají pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních prostředků obvykle obsahuje nosič sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty další složky, například napomáhající rozpouštění. Mohou být například připraveny injekční roztoky, v nich obsahuje nosič fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického a glukozového roztoku. Mohou být připraveny injekční roztoky obsahující sloučeniny vzorce (I) v oleji pro prodloužené působení. Vhodnými oleji jsou pro tyto účely například arašídový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a směsi těchto nebo jiných olejů. Mohou být také připraveny injekční suspenze, a v tomto případě mohou být použity příslušné kapalné nosiče, suspendační látky a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič volitelně látku zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčovadlo, popřípadě kombinovaně s vhodnými přísadami jakékoliv povahy v malých množstvích, přičemž tyto přísady nesmí mít žádné výrazně škodlivé účinky na kůži. Uvedené přísady mají usnadňovat podání na kůži a /nebo mají napomáhat při přípravě požadovaných prostředků.
Tyto prostředky se podávají různými cestami, například jako ·· ···<
• · ► · ··· • · transdermální náplast, jako nános nebo jako mast. Jako vhodné prostředky pro topické podávání je možno citovat všechny prostředky obvykle používané pro topicky podávaná léčiva, jako jsou masti, želé, dresinky, šampony, tinktury, kaše, masti, balzámy, prášky a podobné. Aplikace uvedených prostředků může být aerosolem, jako např. s dusíkem, oxidem uhličitým, freonem jako pohonnými látkami, nebo bez hnacích prostředků, jako například prostřednictvím sprejových pumpiček, kapek, lotion, nebo jako polopevné látky, jako jsou zahuštěné prostředky, které mohou být aplikovány pomocí tamponů. Konkrétně mohou být použity polopevné prostředky, jako jsou balzámy, krémy, želé, masti a podobné.
Zejména je výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice pro usnadnění podávání a pro jednotnost dávky v jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma používaná zde v popisu a patentových nárocích označuje fyzicky samostatné jednotky vhodné jako jednotné dávky, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady těchto jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně dělených nebo potahovaných tablet), kapsle, pilule, balíčky prášků, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah kávové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, a jejich oddělené násobky.
Výhodnými prostředky jsou ty prostředky obsahující novou sloučeninu vzorce (I'), kde R2 je radikál vzorce -C(=X)-Y-R5, kde Y je přímá vazba a R5 je Het, nebo nová sloučenina vzorce (I'), kde R1 je mono- nebo di (C^alkyl) aminoC1_6alkyloxyskupina, merkaptoskupina, C^galkylthioskupina nebo C^alkyl substituovaný mono- nebo di (C^alkyl)aminoskupinou,
Cx-galkyloxyskupinou nebo Het, a jsou v jednotkové dávkové • · • · · · ··· · · « · • ···· · 9 · « « « • · · · · · · · 9
499 999 99 949 99 49 formě, obsahující v dávkové jednotce účinné množstvé aktivní složky ve směsi s přijatelnými nosiči.
7\by se zvýšila rozpustnost a/nebo stabilita sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích, může být výhodné použít α-, β- nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Rovněž spolurozpouštědla, jako jsou alokoholy, mohou zlepšit rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích. Při přípravě vodných prostředků jsou obvykle mnohem vhodnější adiční soli předmětných sloučenin vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.
Vhodnými cyklodextriny jsou α-, β-, γ-cyklodextriny nebo ethery a jejich směsné ethery, kde jedna nebo více z hydroxyskupin anhydroglukosových jednotek cyklodextrinů jsou substituovány C^galkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. jako je nahodile methylovaný β-CD; hydroxyCi.galkyl, zvláště hydroxyethyl, hydroxypropyl nebo hydroxybutyl; karboxyC1_6alkyl, zvláště karboxymethyl nebo karboxyethyl; C^alkylkarbony1, zvláště acetyl;
Ci.galkyloxykarbonylC^galkyl nebo karboxy-Cx.galkyloxyCx.galkyl, zvláště karboxymethylpropyl nebo karboxyethoxypropyl; C^galkylkarbonyloxyCi.galkyl, zvláště 2-acetyloxypropyl. Zvláště pozoruhodnými jako komplexační látky a/nebo solubilizátory jsou β-CD, statisticky methylovaný β-CD, 2,6-dimethyl-^-CD, 2-hydroxyethyl-β-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-yCD a (2-karboxymethoxy)propyl-β-CD a zejména 2-hydroxypropylβ-CD (2-ΗΡ-β-ΰϋ).
Termín směsný ether označuje deriváty cyklodextrinů, kde alespoň dvě hydroxyskupiny cyklodextrinů jsou etherifikovány různými skupinami, jako je například hydroxypropyl a hydroxyethyl.
• · · * ·· »« • · · · • · · ···· · · · · • · ♦ · · ···*·· • · ·· 9 9 9 9 9
999 999 99 999 ··
Vzhledem ke svému vysokému stupni selektivity jako IL-5 inhibitory jsou sloučeniny vzorce (I), jak jsou definovány výše, rovněž vhodné ke značení nebo identifikaci receptorů. K těmto účelům musí být sloučeniny podle předloženého vynálezu označeny, zejména náhradou, částečně nebo kompletně, jednoho nebo více atomů v molekule za jejich radioaktivní isotopy. Příklady zajímavých značených sloučenin jsou ty sloučeniny, které mají alespoň jeden halogen, který je radioaktivním isotopem jodu, bromu nebo fluoru; nebo ty sloučeniny, které mají alepoň jeden nC-atom nebo atom tritia.
Jedna konkrétní skupina sestává z těch sloučenin vzorce (I), kde R3 a/nebo R4 jsou radioaktivními atomy halogenu. V podstatě jakákoliv sloučenina vzorce (I) obsahující atom halogenu je náchylná pro radioznačení náhradou atomu halogenu vhodným isotopem. Vhodnými halogenovými radioisotopy pro tyto účely jsou radioaktivní jodidy, jako 122I, 123I, 125I, 131I; radioaktivní bromidy, jako 75Br, 76Br,77Br a 82Br, a radioaktivní fluoridy, jako 18F. Zavádění radioaktivního atomu halogenu se může provádět vhodnou iontovýměnnou reakcí nebo použitím jakéhokoliv z postupů, které jsou popsány výše pro přípravu halogenovaných derivátů vzorce (I).
Jinou zajímavou formou radioznačení je substituce atomu uhlíku uC-atomem nebo substituce atomu vodíku atomem tritia.
Tyto radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) mohou být použity v postupu specifického značení receptorových míst v biologickém materiálu. Uvedený postup zahrnuje kroky (a) radioaktivního značení sloučeniny vzorce (I), (b) podávání této radioaktivně značené sloučeniny do biologického materiálu a následnou (c) detekci emisí z radioaktivně značené sloučeniny. Termín biologický materiál je míněn , že zahrnuje každý druh materiálu, který má biologický původ.
• · 9 9 9 *
9 9 • 9 99 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
Konkrétněji tento termín označuje vzorky tkání, plasmy nebo tělesných tekutin, ale také živočichů, zejména teplokrevných živočichů, nebo částí živočichů, jako jsou orgány.
Radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) jsou také vhodné jako činidla pro skreening, zda testovaná sloučenina má schopnost obsazovat nebo vázat se na konkrétní místo receptoru. Stupeň, na němž testovaná sloučenina nahradí sloučeninu vzorce (I) z takového konkrétního místa receptoru, ukáže schopnost testované sloučeniny buď jako agonista, antagonista nebo směsný agonista/antagonista uvedeného receptoru.
Při používání v in vivo testech jsou radioaktivně značené sloučeniny podávány živočichům ve vhodném prostředku, a lokalizace uvedených radioaktivně značených sloučenin je stanovena zobrazovacími technikami, jako je například jednotlivá fotonová emisní počítačová tomografie (SPÉCT) nebo pozitronová emisní tomografie (PET) a podobné metody. Tímto způsobem může být detekována distribuce specifických míst receptorů skrz tělo, a orgány obsahující uvedená receptorová místa jsou vizualizována pomocí uvedených zobrazovacích technik uvedených výše. Tento postup zobrazování orgánů podáváním radioaktivně značených sloučenin vzorce (I) a detekcí emisí z radioaktivní sloučeniny tvoří také část předloženého vynálezu.
Vhodné terapeuticky účinné denní množství by mělo být od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčení může rovněž zahrnovat podávání účinné složky v režimu dvou až čtyř dávek denně.
φφ φφ * φ * φ ♦ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava sloučenin meziproduktů
Dále bude THF označením pro tetrahydrofuran, RT označením pro teplotu místnosti, DIPE znamená diisopropylether, EtOAc znamená ethylacetát, a DMF označuje
N,N-dimethylformamid.
Příklad A.1
a) Roztok 4-chlor-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (0,114 mol) v THF (100 ml) byl přidán po kapkách při RT do roztoku 1,2,3-trichlor-5-nitrobenzenu (0,114 mol) a
N,N,N-triethylbenzenmethanaminium chloridu (3 g) v NaOH (150 ml) a THF (100 ml). Směs byla míchána při RT po 2 hodiny, potom nalita na led, okyselena koncentrovaným roztokem HC1 a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno
40,4 g (86,5 %) ( + )-2,6-dichlor-a-^4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl^-4-nitrobenzenacetonitrilu (meziprodukt 1).
b) Směs (3, 4-dichlorfenyl)acetonitrilu (0,149 mol) v DMF (100 ml) byla míchána při 0 °C pod průtokem N2. Po částech byl přidán hydrid sodný (0,223 mol). Směs byla míchána při 0 °C pod průtokem Nz po 1 hodinu. Směs 2-methoxy-l,3-dimethyl-5-nitrobenzenu (0,149 mol) v DMF (100 ml) byla přidána po kapkách při 0 °C pod průtokem N2. Směs byla míchána při RT po 6 hodin, potom ochlazena, hydrolyzována H2O a 3N HC1, a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta několikrát H2O, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 43,4 g (87 %) (+)-a-(3,4-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-4-nitrobenzenacetonitrilu
»· 99··
9
9 99
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 · • · 99 (meziprodukt 48).
c) Roztok meziproduktu 1 (0,0466 mol), jodmethanu (0,0606 mol), KOH (0,18 64 mol) a Ν,N,N-triethylbenzenmethanaminium chlorid (0,0466 mol) v toluenu (200 ml) byl míchán při 50 °C po 2 hodiny. Směs byla nalita do vody, okyselena HC1 (3N) a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: cyklohexan/EtOAc 90/10). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 11 g (55 %) (+)-2,6-dichlor-a-/4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl/-a -methyl-4-nitrobenzenacetonitrilu (meziprodukt 2).
Příklad A.2
a) Směs meziproduktu 2 (0,0259 mol) v methanolu (200 ml) byla hydrogenována při 40 °C přes noc s platinou na aktivním uhlí (1%; lg) jako katalyzátorem za přítomnosti thiofenu (10% v ethanolu; 1 ml). Po sorpci vodíku byl katalyzátor filtrován přes celit, promyt GH3OH a filtrát byl odpaře, bylo získáno 10 g (98%) (+)-4-amino-2,Ď-dichlor-a-č^-chlor-S-(trifluormethyl)fenyl/-a-methylbenzenacetonitrilu (meziprodukt 3).
b) Směs meziproduktu 1 (0,138 mol) v methanolu (300 ml) byla hydrogenována při RT pod tlakem 3 bary (0,303 MPa) po 1 hodinu s Raney niklem (50 g) jako katalyzátorem za přítomnosti 10% roztoku thiofenu v ethanolu (5 ml). Po sorpci vodíku byl katalyzátor filtrován přes celit, promyt CH3OH a CH2C12 a filtrát byl odpařen, bylo získáno 49,5 g (94%) (+)-4-amino-2, 6-dichlor-a-č*4-chlor-3- (trifluormethyl) fenyl/benzenacetonitrilu (meziprodukt 46).
c) Roztok 15 % TiCl3 ve vodě (0,13 mol) byl přidán po ♦· ····
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 • · · ♦ · ··· • 9 9 • · · ·· 999 kapkách při RT do roztoku (+)-2,6-dibrom-a-(4-chlorfenyl)-4-nitrobenzenacetonitrilu (0,026 mol) v THF (200 ml). Směs byla míchána při RT po 2 hodiny, nalita do H20 a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, promyta H2O a 10% K2CO3 sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část tohoto zbytku (2 g) krystalizovala z diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,3 g (+)-4-amino-2,6-dibrom-a-(4- chlorfenyl)benzenacetonitrilu (meziprodukt 47).
Příklad A.3
a) Roztok dusitanu sodného (0,0243 mol) ve vodě (10 ml) byl přidán po kapkách při 5 °C do roztoku meziproduktu 3 (0,0243 mol) v kyselině octové (75 ml) a koncentrované HC1 (20 ml). Směs byla míchána při 0 °C po 35 minut a potom byla přidána po kapkách do roztoku ethyl(kyanoacetyl)karbamoatu (0,0326 mol) a acetatu sodného (112 g) v ledové vodě (1300 ml). Směs byla míchána při 0 °C po 45 minut. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a odebrána v CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 15,2 g (+)-ethyl 2-kyano-2-£/3,5-dichlor-4-/l-/4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl/ -l-kyanoethyl/fenyl/hydrazonq7-l-oxoethylkarbamatu (meziprodukt 4).
b) Směs meziproduktu 4 (0,0271 mol] a acetatu draselného (0,0285 mol) v kyselině octové (150 ml) byla míchána a refluxována po 3 hodiny a potom nalita na led. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a odebrána v EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 12 g (86 %) ( + ) -2-^*3,5-dichlor-4-/L-£4-chlor-3- (trifluormethyl) fenyl/-l-kyanoethyl/fenyl/-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karbonitrilu (meziprodukt 5).
9 9
9 • 9
9
9
9
9
9
c) Směs meziproduktu 5 (0,0223 mol) v HC1 (40 ml) a kyseliny octové (150 ml) byla míchána a refluxována po 3 hodiny a potom nalita do ledové vody. Sraženina byla odfiltrována, odebrána v CH2C12 a CH3OH, promyta vodou , sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno; bylo získáno 11,4 g (96%) ( + ) -2-/*3,5-dichlor-4-/l-{4-chlor-3- (trifluormethyl)fenyl?-l-kyanoethyl7fenyl7-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-6-karboxylové kyseliny (meziprodukt 6).
Následující meziprodukty byly připraveny podle postupů popsaných v příkladu A.3.
Tabulka 1
| Η&ζΙβΐ: a. | R1 | R2 | R3a | R3b | R3c | R4a | R4b | r4c | R4d |
| 7 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | Cl | Cl | H |
| 8 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | och3 | och3 | H |
| 9 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | och3 | H | H |
| 10 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | Cl | OCH3 | H |
| 11 | ch3 | CN | Cl | H | ch3 | H | Cl | cf3 | H |
| 12 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | Cl | OCHj | H |
| 13 | ch3 | CN | och3 | H | H | H | Cl | CFj | H |
| 14 | ch3 | CN | Cl | H | H | och3 | OCH3 | och3 | H |
| 15 | ch3 | CN | Cl | Cl | H | H | Cl | Cl | H |
| 16 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | Cl | ch3 | H |
| 17 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | CHj | OCHj | H |
| 18 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | Cl | H | Cl |
| 19 | ch3 | CN | H | H | H | H | Cl | H | Cl |
| 20 | ch3 | CN | ch3 | H | H | cf3 | Cl | H | H |
| 21 | ch3 | CN | Cl | H | H | H | / enyl | H | H |
| 33 | H | CN | CHj | ch3 | H | H | Cl | Cl | H |
• Φ ♦· • · • · • · • Φφ φφφ •φ φφφφ • φ φ • φφφφ • · φ φ • · φ φφ φφφ ·· φφ • Φ φ · φ φ φ φ • · · φ • φ φ φ φφ φφ
| Mezipr. č. | R1 | R2 | R3a | R3b | r3c | R4a | R4b | r4c | R40 |
| 34 | H | CN | Cl | Cl | H | H | Cl | ch3 | H |
| 35 | ch3 | CN | Cl | Cl | H | H | Cl | F | H |
| 36 | H | CN | Cl | Cl | H | H | Cl | och3 | H |
| 37 | H | CN | Br | Br | H | H | Cl | H | H |
| 38 | ch3 | C(=O)OC2H5 | Cl | Cl | H | H | Cl | H | H |
Příklad Α. 4
a) Směs (±)-4-chlor-a-/2-chlor-3-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2, 4-triazin-2(3H)-yl)fenyl/-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (0,00542 mol), 1-(chlormethoxy)-2-methoxyethanu (0,006 mol) a triethylaminu (0,0065 mol) v THF (15 ml) byla míchána při RT po 2 hodiny. Směs byla nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno; bylo získáno 3,4 g ( + )-4-chlor-a-^2-chlor-3-(4,5-dihydro-4-^( 2-methoxyethoxy)methyl7-3,5-dioxo-l,2, 4-triazin-2(3H)-yl)fenyl?-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (meziprodukt 22).
(+)-2-chlor-a-^4-chlorfenyl)-4-^4,5-dihydro-4-/(2-methoxyethoxyJmethyl^-S,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-ylýýbenzenacetonitril byl připraven analogickým postupem (meziprodukt 39).
b) 2-methyl-2-propanol, draselná sůl (0,0193 mol) byl přidán po částech při 0 °C pod průtokem N2 do roztoku meziproduktu 22 (0,00642 mol) a jodmethanu (0,0321 mol) v DMF (10 ml). Směs byla míchána při 0 °C po 2 hodiny, potom byla nalita do ledové vody a extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně přes silikagel (eluens: cyklohexan • φ φ φ • φ ·· φφφφ Φ· φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ * φ φφ φ ·· ·· /EtOAc 50/50 až 35/65). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno; bylo získáno 2,07 g (60 %) ( + ) -4-chlor-a-/2-chlor-3-/4,5-dihydro-4-^”(2-methoxyethoxy) methyl/-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl/fenyl7-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (meziprodukt 23).
( + ) -4-chlor-a-^2-chlor-5-/^4,5-dihydro-4-/”(2-methoxyethoxy) methyl/-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl/fenyl?-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitril byl připraven analogickým postupem (meziprodukt 24).
Příklad A.5
a) Roztok 4-brom-l-chlor-2-(trifluormethyl)benzenu (0,165 mol) v THF (30 ml) byl přidán po kapkách pod průtokem dusíku do suspenze Mg (0,181 mol) a krystalu I2 v THF (20 ml). Směs byla míchána při 30-35 °C po 2,5 hodiny a potom ochlazena na 10 °C. Směs byla přidána po kapkách při 5 °C pod průtokem dusíku do roztoku N-(2-chlor-3-formylfenyl)acetamidu (0,0788 mol) v THF (500 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny, nalita na led a NH4C1, a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně (eluens: CH2C12/CH3OH 98,5/1,5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 22,7 g (74 %) ( + ) -N-^-chlor-3-^f4-chlor-3- (trifluormethyl )-fenyl/hydroxymethyl^fenyl/acetamidu (meziprodukt 25).
b) Směs meziproduktu 25 (0,0587 mol) a oxidu manganičitého (0,587 mol) v CH2C12 (400 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 24 hodiny a filtrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 19,21 g (87 %) N-^2-chlor-3-^*4-chlor-3- (trifluormethyl)benzoyl/fenyl^acetamidu (meziprodukt 26).
·· ··»· • · • · · · • · ··
c) Směs meziproduktu 26 (0,0511 mol) v HC1 (6N; 200 ml) byla míchána a refluxována po 5 hodin. Směs byla ochlazena, nalita na led, bazifikována NH4OH a extrahována CH2C12 . Organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 17,1 g (100 %) (3-amino-2-chlorfenyl)^4-chlor-3-(trif luormethyl) fenylyhnethanonu (meziprodukt 27).
d) 2-</2-chlor-3-(/4-chlor-3-(trifluormethyl)benzoylJ!'fenyp?-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová kyselina byla připravena postupem popsaným v příkladu A2.a), A2.b) a A2.c) (meziprodukt 28).
e) Směs meziproduktu 28 (0,0207 mol) v kyselině merkaptooctové (10 ml) byla zahřívána na 160 °C po 3 hodiny. Roztok byl ochlazen a nalit na led. Byl přidán EtOAAc a směs byla bazifikována NaHCO3. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. 0,8 g zbytku krystalizovalo z 2-propanolu/DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 0,5 g (93 %) 2-^2-chlor-3-£4-chlor-3-(trifluormethyl)benzoyl/fenylý-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu (meziprodukt 29).
2-^4-chlor-3-^4-chlor-3-(trifluormethyl)benzoyl^fenylý1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion byl připraven podle postupu popsaného v příkladu A5.a) až A5.e) (meziprodukt 30).
Příklad A.6
a) Směs 2-/4-(4-chlorbenzoyl)fenylý-1,2,4-triazin-3, 5-(2H,4H)-dionu (0,05 mol), ethanolu (150 ml), vody (150 ml) a NaOH ( 50 %; 10 ml) byla míchána při 10 °C. Směs NaBH4 (0,05 mol), vody (50 ml) a NaOH (50 %; 2 ml) byla přidávána po kapkách po 15 minut. Po míchání po 3 hodiny bylo přidáno 300 ml ledu. Směs byla okyselena koncentrovanou HC1. Produkt byl extrahován CHC13, bylo získáno 5,8 g
9« 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 »
2-^*4-^(4-chlorfenyl) - hydroxymethyl?fenyl7-l, 2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu (meziprodukt 31). Organická vrstva byla sušena, filtrována a odpařena. Zbytek krystalizoval s 2-propanolem. Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2'-oxybispropanem a sušen, byla získána druhá frakce 5,5 g meziproduktu 31.
b) Směs meziproduktu 31 (0,053 mol), thionylchloridu (50 ml) a CHC13 (200 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Po přidání toluenu bylo rozpouštědlo opět odpařeno, bylo získáno 18,4 g
2-f4-fchlor-(4-chlorfenyl)methyl enyl?-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dionu (meziprodukt 32).
Příklad A.7
a) NaH (0,042 mol; 80 % v oleji) byl přidán po částech při 10 °C pod průtokem dusíku do roztoku meziproduktu 39 (0,0325 mol) v DMF (90 ml). Směs byla míchána po 15 minut. Roztok l-brom-3-chlorpropanu (0,065 mol) v DMF (20 ml) byl přidán po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 24 hodiny. Byla přidána voda (250 ml). Směs byla filtrována přes celit, promyta vodou a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2Cl2/EtOAc 85/15). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 7,5 g (43
%) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a-(3-chlorpropyl)-4-^4,5-dihydro- 4-^*(2-methoxyethoxy)methyl?-3,5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2(3H)-yl7benzenacetonitrilu (meziprodukt 40).
b) Směs meziproduktu 40 (0,0132 mol), dimethylaminu (0,066 mol) a uhličitanu draselného (0,066 mol) v acetonitrilu (100 ml) byla míchána a refluxována po 12 hodin, a potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti. Byla φφ ««·· φφ φφ φ φ φ φ • φ φ * φ · φ φ
ΦΦΦ φ φ
ΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ ♦ φ φ»φ 34 přidána voda. Směs byla extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně přes silikagel. (eluens: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/ 2,5/ 0,5 ). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 2,5 g (35 %) ( + ) -2-chlor-a- (4-chlorfenyl) -4-/4,5-dihydro-4-/(2-methoxyethoxy)methyl?-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl/-a-/3-(dimethylamino) propyl/benzenacetonitrilu (meziprodukt 41).
Příklad A. 8
a) Směs ( + )-4-amino-2,6-dichlor-a-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)-a-methylbenzenacetonitrilu (0,08 mol) v kyselině octové (250 ml) a koncentrované kyselině chlorečné (0,24 mol) byla míchána při + 10 °C. Roztok dusitanu sodného (0,08 mol) ve vodě (15 ml) byl přidáván po kapkách po 30 minut při + 10 °C. Směs byla míchána po jednu hodinu. Acetát sodný (0,24 mol) a kyselina karbamová, (1,3-dioxo-l,3-propandiyl)-bis-, diethylester (0,088 mol) byly přidány v jedné části. Výsledná reakční směs byla míchána po 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs byla nalita do ledové vody, a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, potom rozpuštěna v CH2C12. Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Vzorek zbytku (2 g) byl purifikován přes silikagel na skleněné fritě (eluens: CH2C12/CH3OH 99/1). Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v DIPE, zfiltrován, promyt a sušen, bylo získáno 0,95 g diethyl (A)-N, N'5-dichlor-4-/T-/4-chl°r-3-(trifluormethyl) fenylý-l-kyanoethyl/fenyl/hydrazono/-!,3-dioxo-l, 3-propandiyl/dikarbamatu (meziprodukt 42);
~ + 37,83° ; 20,3 mg/2 ml v methanolu).
b) Roztok meziproduktu 42 (0,08 mol) a acetatu draselného ···· ·
• ··· • 4
9 4 * «4 999
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 ·
99 • · (0,08 mol) kyselině octové (350 ml) byl míchán a refluxován po 4 hodiny Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl získán ethyl (A) -/72-/3,5-dichlor-4-/l-/4-chlor-3- (trifluormethyl) fenylý-l-kyanoethyl/fenyl7-2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l, 2,4-triazin-6-yl/karbonyl/karbamat (meziprodukt 43).
c) Roztok meziproduktu 43 (0,08 mol) a koncentrované kyseliny chlorečné (100 ml) a kyseliny octové (350 ml) byl míchán a refluxován přes noc. Reakční směs byla nalita do ledové vody, a získaná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, potom rozpuštěna v CH2C12/CH3OH 98/2. Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, byla získána kyselina (A)-2-/3, 5-dichlor-4-/l-//l-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl/-l-kyanoethyl/fenyl/ “2,3,4,5-tetrahydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxylová (meziprodukt 44; /*a J 20 D = + 37,76° ; 20, 38 mg/2 ml v methanolu).
(B) -2-/5,5-dichlor-4-/l-/4-chlor-3-(trifluormethyl)-fenyl/-l-kyanoethyl/fenyl7-2,3,4,5-tetrahydro-3, 5-dioxo-l,2, 4-triazin-β-karboxylová kyselina byla připravena analogickým postupem (meziprodukt 45).
B, Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs meziproduktu 6 (0,044 mol) v merkaptooctové kyselině (23 ml) byla míchána při 175 °C po 2 hodiny. Směs byla ochlazena, nalita na led, bazifikován K2CO3 a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 99,5/0,5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 3,7 g (17,2%)
4 4 4 · ·
4·· *· ♦· • ·
4 4 444 ··
4 4 4 4 4
444 44 « (+)-2,6-dichlor-a-^4-chlor-3-(trifluormethyl)-feny^7~4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitrilu (sloučenina 1,7).
Přiklad B.2
Bromid boritý (0,01932 mol) byl přidán po kapkách při -70 °C do roztoku meziproduktu 23 (0,00322 mol) v CH2C12 (20 ml).
Směs byla míchána při -70 °C po 5 hodin, potom nalita do ledové vody, bazifikována K2CO3 a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatograf ií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 97,5/2,5). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl sušen, bylo získáno 0,30 g (+)-4-chlor-a-/~2-chlor-3- (4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2,4-triazin-2 (3H) -yl) fenyl/-a-methyl-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (sloučenina 1,36).
Příklad B.3
2-methyl-2-propanol, draselná sůl (0,0428 mol), byl přidán v jedné dávce při 10 °C pod průtokem dusíku do směsi l-/~( isokyanomethyl) sulfonyl/-4-methylbenzenu (0,0155 mol) v dimethylsulfoxidu (19 ml). Směs byla míchána po 10 minut. Byl přidán meziprodukt 29 (0,0119 mol) a methanol (0,9 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny, potom nalita do vody, neutralizována HC1 (3N) a extrahována EtOAc.
Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 2,39 g ( 46%) (i)-4-chlor-a-/2-chlor-3-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-ylj feny1/-3-(trifluormethyl)benzenacetonitrilu (sloučenina 1,38).
• · ·τ
Μ* ··· ·· ··· • · · · ···· · · · · • · · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · ······ • · · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··
Příklad Β.4
Směs meziproduktu 32 (18,4 g) a kyanidu měďného (6,7 g) byla míchána po 30 minut při 180 °C. Po ochlazení byla reakční směs odebrána ve směsi CHC13/CH3OH (90:10). To celé bylo filtrováno a filtrát byl odpařen. Zbytek krystalizoval ze směsi CHC13/CH3OH (98:2). Produkt byl odfiltrován, promyt 2,2'-oxybispropanem a sušen, bylo získáno 6,7 g (37,3%) a- (4-chlorfenyl )-4-(4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazin-2 (3H) -yl)benzenacetonitrilu; (sloučenina 1,41; teplota tání 206,3 °C) .
Příklad B.5
Směs 2-chlor-a-^4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitrilu (0,01 mol) a triethylaminu (0,01 mol) v pyridinu (115 ml) byla zahřívána při 60 °C. Směs byla probublávána 5 hodin sirovodíkem. Potom byla směs míchána při 60 °C po 16 hodin. Po dalších 8 hodin byla směs opět probublávána sirovodíkem a potom byla směs míchána při 60 °C po 48 hodin. Sirovodík probublával směs po 3 dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl odebrán v CH2C12, promyt HCI (3N) a vodou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 1,5 g (36%) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-a-methyl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenethanthioamidu (sloučenina 1,21).
Příklad B.6
a) Sloučenina 2,8 (0,00474 mol) byla přidána po částech do H2SO4 (5 ml), kyseliny octové (ml) a vody (5 ml). Směs byla míchána při 140 °C po 14 hodin a potom byla nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou, odebrána v EtOAc, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo • · Λ · *
7<
·· ············ ·· · · ··· ····
9 9 9 999 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 99 odpařeno. Zbytek krystalizoval z EtOAc a diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 0,7 g (33 %) ( + )-2, 6-dichlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitrilu (sloučenina 1,11).
b) Směs 2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2, 4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetonitrilu (0,026 mol) v H2SO4 (75 ml), kyselině octové (75 ml) a vodě (75 ml) byla míchána při 140 °C po 24 hodiny. Opět byla přidána H2SO4 (25 ml) a kyselina octová (25 ml). Směs byla míchána a refluxována po 18 hodin a potom nalita na led. Sraženina byla odfiltrována, odebrána v EtOAc, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH2C12, promyt vodou, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část tohoto zbytku (1 g) byla odebrána ve vodě a 3N NaOH, zpracována s aktivním uhlím, filtrována přes celit, extrahována CH2C12 a rozdělena na své vrstvy. Vodná vrstva byla okyselena 3N HC1 a extrahována CH2C12. Spojená organická vrstva byla promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 0,56 g (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl) -4- (4,5-dihydro-3,5-dioxo- -1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenoctové kyseliny (sloučenina 1,12).
Příklad B.7
a) Směs 2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenoctové kyseliny (0,0178 mol) v thionylchloridu (30 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 6,5 g (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3, 5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetylchloridu (sloučenina 1,5).
• · · · · · ·· ·*·
9* η • · · * • · · ·
b) Směs sloučeniny 1,56 (0,0038 mol) v thionylchloridu (11 ml) byla míchána a refluxována po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, byl získán (+)-2,6-dichlor-a-^4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl^-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)ylý-benzenacetylchlorid (sloučenina 1,57).
Příklad B.8
Směs sloučeniny 1,5 (0,0158 mol), O,N-dimethylhydroxylaminu (0,0237 mol) a triethylaminu (0,0521 mol) v CH2C12 (150 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 12 hodin. Směs byla promyta K2CO3 (10%) a vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH2C12, promyt HC1 (3N) a vodou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12 / CH3OH 98/2). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek rekrystalizoval z CH3CN a diethyletheru. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 2,15 g (34 %) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-N-methoxy-N-methyl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzenacetamidu (sloučenina 1,6).
Příklad B.9
Roztok (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetylchloridu (0,007 mol) v CH2C12 (20 ml) byla přidána při teplotě místnostido methanaminu 40% ve vodě (0,105 mol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny, potom byla nalita do vody, okyselena HC1 (3N) a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12 /CH3OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 1,25 g • ·
(43%) ( + )-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a,N-dimethylbenzenacetamidu (sloučenina 1,14).
Přiklad B.10 n-Butyllithium (1,6M roztok v hexanu; 0,0575 mol) bylo přidáno při -70 °C pod průtokem dusíku do roztoku benzothiazolu (0,0575 mol) v THF, a směs byla míchána při -70 °C po 30 minut. Sloučenina 1,6 (0,0115 mol) v THF (100 ml) byla přidávána po kapkách, směs byla míchána při -70 °C po 3 hodiny, nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12/CH3OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (1,7 g) krystalizoval z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 1,35 g (+)-2-/4-^2-(2-benzothiazolyl)-1-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl/-3-chlorfenyl/-l,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)dionu (sloučenina 1,20).
Příklad B.ll
Kyselina octová, amonná sůl (3 g) byla přidána při teplotě místnosti do roztoku (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-methylbenzenacetylchloridu (0,007 mol) ve 2-propanolu (30 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Amonná sůl kyseliny octové byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl odebrán v CH2C12 , promyt vodou, sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12 /CH3OH 97/3). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 1,6 g (57%) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2, 4-triazin-2(3H)-yl)··· ··· ·« · t*
-α-methylbenzenacetamidu (sloučenina 1,18)
Příklad B.12
Směs sloučeniny 1,68 (0,031 mol) v HBr v kyselině octové (110 ml; 33% roztok) a HBr (64 ml; 48% vodný roztok) byla míchána a refluxována přes noc a potom nalita do ledové vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a odebrána do CH2C12 a malého množství CH3OH. Organický roztok byl sušen, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 13,6 g ( + )-2, 6-dichlor-a- (4-chlorfenyl) -4- (4,5- -'dihydro-3, 5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl-a-methylbenzenoctové kyseliny; (sloučenina 1,69).
Přiklad B.13
Směs meziproduktu (41) (0,00457 mol) v koncentrované HC1 (25 ml) a kyselině octové (44 ml) byla míchána a refluxována přes noc. Směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, nalita na led, bazifikována K2CO3 a extrahována CH2C12 a malým množstvím CH3OH. Organická vrstva byla oddělena, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (2,1 g) byl purifikován chromatografií na koloně přes silikagel (eluens: CH2C12 /CH3OH/NH4OH 90/10/1 a 70/30/1) . Čisté frakce byly spojeny a rozpuštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z EtOAc a 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 0,95 g (45%) (+)-2-chlor-a-(4-chlorfenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-l,2,4-triazin-2(3H)-yl)-a-^3-(dimethylamino) propyl7-benzenacetonitrilu; teplota tání 140 °C (Kofler)(sloučenina 1,58).
Příklad B.14
Směs sloučeniny 1,5 (0,05 mol) v THF (350 ml) byla míchána při -75 °C. Roztok chlor(fenylmethyl)magnesia (0,1 mol; 2 M/THF) v THF (50 ml) byl přidáván po kapkách při -75 °C ·· * ···
Φ »4
ΦΦ ···· ΦΦ ΦΦ • · · Φ · Φ φ
Φ Φ··· φ φ · φ ρο 4 hodiny, potom byla teplota zvýšena na -20 °C a po kapkách byl přidáván nasycený roztok NH4OH (50 ml) po dobu 15 minut. Byla přidána voda a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v CH2C12 /CH3OH 90/10. Organická vrstva byla sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán v CH2C12. Pevná látka byla odfiltrována, filtrát byl odpařen a zbytek byl filtrován přes silikagel použitím směsi CH2C12/CH3OH 98/2 jako eluens. Požadovaná frakce produktu byla spojena a rozpouštědlo bylo odpařeno, bylo získáno 4,3 g (+)-2-^3-chlor-4-^í-(4-chlorfenyl) -2-oxo-3-fenylpropyl/fenyl/-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dionu (sloučenina 1,67)
Tabulky 2 až 5 uvádějí seznam sloučenin vzorce (I), které byly připraveny podle některého z výše uvedených příkladů (sloupec Př.č.).
ΦΦΦ ··· φ* ’ · »φ φ · · ·φ · φ φ ·· · • Φ · 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9
Tabulka 2
| flOLÍČ. č. | R1 | R2 | R3b | R3c | R4a | r4c | R4d | |
| 1.1 | B.l | ch3 | CN | H | H | Cl | H | H |
| 1.2 | B.5 | H | s —c-nh2 | H | H | H | H | H |
| 1.3 | B.l | ch3 | CN | H | H | och3 | H | H |
| 1.4 | B.l | ch3 | CN | H | CH3 | cf3 | H | H |
| 1.5 | B.7a | H | 0 II —C-Cl | H | H | H | H | H |
| 1.6 | B.8 | H | 1 0=0 1 'Z'o sc | H | H | H | H | H |
| och3 | ||||||||
| 1.7 | B.l | ch3 | CN | Cl | H | cf3 | H | H |
| 1.8 | B.8 | H | S zCH3 —C-N OCHj | Cl | H | H | H | H |
| 1.9 | B.l | ch3 | CN | Cl | H | Cl | H | H |
| 1.10 | B.9 | H | HO n \ | H | H | H | H | H |
| —C-NH— | ||||||||
| 1.11 | B.6a | ch3 | 0 II —c-nh2 | Cl | H | H | H | H |
| 1.12 | B.6b | ch3 | 0 II —C-OH | H | H | H | H | H |
| 1.13 | B.7a | ch3 | O II —c-ci | H | H | H | H | H |
| 1.14 | B.9 | ch3 | V zCH3 -C-N | H | H | H | H | H |
| H | ||||||||
| 1.15 | B.10 | H | 0 M -Mj) | H | H | H | H | H |
| ZN ch3 | ||||||||
| 1.16 | B.5 | ch3 | s II —c-nh2 | Cl | H | H | H | H |
| 1.17 | B.l | ch3 | CN | H | H | ch3 | H | H |
| 1.18 | B.ll | ch3 | o II —c-nh2 | H | H | H | H | H |
| 1.19 | B.l | ch3 | CN | H | H | H | H | Cl |
·*· ···
• · • « · «· · • 4 · • · · · · • · * • · · • · φ • 4 4 • ·
>4 4 444
| • | 4 | 44 | 44 4 4 | 4 4 | 4 4 | ||||
| 4 4 | 4 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | • | 4 | 4 | |
| 4 | 4 | 4 | 4 | 4 4 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |
| 4 | |||||||||
| 4 4 4 4 | 4 4 4 4 | 4 | 44 | 4 | 4 44« | 4 4 4 | 4 | 4 | 4 44 |
| flVuc\ | er. | R* | R2 | R3b | r3c | R4a | r4c | R4d |
| 1.60 | B.5 | H | s II —c-nh2 | Cl | H | CH3 | H | H |
| 1.61 | B.14 | H | —c-ch2-^~~^ | Cl | H | H | H | H |
| 1.62 | B.14 | H | 0 —c-ch2-ch3 | Cl | H | H | H | H |
| 1.63 | B.l | ch3 | CN | Cl | H | F | H | H |
| 1.64 | B.5 | ch3 | s II —c-nh2 | Cl | H | F | H | H |
| 1.65 | B.l | H · | CN | Cl | H | CH3O | H | H |
| 1.66 | B.5 | H | s II —c-nh2 | Cl | H | ch3o | H | H |
| 1.67 | B.14 | H | 0 y-. —£-ch2-{J | H | H | H | H | H |
| 1.68 | B.l | ch3 | 0 II —c-o-ch2-ch3 | Cl | H | H | H | H |
| 1.69 | B.12 | ch3 | o II —C-OH | Cl | H | H | H | H |
| 1.70 | B.7a | ch3 | 0 II —c-ci | Cl | H | H | H | H |
| Slouč.č. | Př.č. | R1 | R3a | R3b |
| 1,35 | B.2 | ch3 | H | Cl |
| 1,36 | B.2 | ch3 | Cl | H |
| 1,37 | B.3 | H | H | Cl |
| 1,38 | B.3 | H | Cl | H |
Tabulka 4
o ··· ·»·
| * | • | • 4 | • 4» 4 | 4 4 | 4 4 | |||
| • 4 | • · | • | • | 4 | 4 | 4 | • | • |
| • | • | • | • | • 4 · | • | • | 4 | 4 |
| 4 | ||||||||
| • • · · | 4 4 4· | • • 4 | • | • 44.4 | 4 • · | • | 4 ·· | 4 |
| s. | R1 | R3a | R3b | R4a | R4b | R4C | R4d | |
| 1.39 | B.l | H | Cl | Cl | H | H | H | H |
| 1.40 | B.l | H | Cl | Cl | H | OCH3 | H | H |
| 1.41 | B.4 | H | H | H | H | Cl | H : | H |
| 1.42 | B.l | ch3 | CI | H | och3 | OCH3 | H | H |
| 1.43 | B.l | ch3 | Cl | H | H | och3 | H | H |
| 1.44 | B.l | ch3 | Cl | H | Cl | och3 | H | H |
| 1.45 | B.l | ch3 | och3 | H | cf3 | Cl | H | H |
| 1.46 | B.l | ch3 | Cl | H | och3 | och3 | och3 | H |
| 1.47 | B.l | ch3 | Cl | H | ch3 | och3 | H | H |
| 1.48 | B.l | ch3 | H | H | H | Cl | H | Cl |
| 1.49 | B.l | ch3 | ch3 | H | cf3 | Cl | H | H |
| 1.50 | B.l | ch3 | Cl | H | H | .enyl | H | H |
| 1.51 | B.l | H | Cl | Cl | cf3 | Cl | H | H |
| 1.52 | B.2 | Cl | H | H | Cl | H | H | |
| -ch2_^ | ||||||||
| 1.71 | B.l | H | ch3 | ch3 | Cl | Cl | H | H |
| 1.72 | B.l | H | Br | Br | H | Cl | H | H |
označený exp.) tak teoretických (sloupec označený teor.) hodnot elementární analýzy uhlíku(C), vodíku(H) a dusíku(N) u sloučenin, připravených ve výše uvedené experimentální části.
*♦· ·*· • · ♦····· ·· ·· • · · · ··· · * · » • <6 ····· · · · « • · · · · ··«··* • · · · ····· ··· ··· ·· ··· ·· ··
Tabulka 6
| Sl. č. | Uhlík | Vodík | Dusík | |||
| Exp. | Teor. | Exp. | Teor. | Exp. | Teor. | |
| 1.1 | 51.27 | 51.28 | 2.63 | 2.21 | 13.29 | 13.06 |
| 1.2 | 50.13 | 49.72 | 2.97 | 2.62 | 13.76 | 12.95 |
| 1.3 | 54.69 | 54.04 | 3.38 | 3.44 | 13.43 | 12.96 |
| 1.4 | 51.19 | 51.3 | 2.79 | 2.71 | 11.94 | 11.75 |
| 1.6 | 52.43 | 52.25 | 3.71 | 3.89 | 12.87 | 12.69 |
| 1.7 | 46.60 | 46.8 | 2.06 | 2.00 | 11.44 | 11.3 |
| 1.8 | 48.59 | 48.22 | 3.22 | 2.90 | 11.93 | 11.45 |
| 1.9 | 47.40 | 47.25 | 2.21 | 2.22 | 12.28 | 11.95 |
| 1.11 | 49.17 | 49.47 | 2.98 | 3.11 | 12.74 | 11.92 |
| 1.12 | 53.22 | 51.73 | 3.23 | 3.17 | 10.34 | 9.88 |
| 1.14 | 54.43 | 53.2 | 3.85 | 3.88 | 13.36 | 12.85 |
| 1.15 | 55.28 | 54.18 | 3.31 | 3.39 | 15.35 | 14.83 |
| 1.17 | 56.87 | 56.33 | 3.52 | 3.46 | 13.96 | 13.43 |
| 1.18 | 53.35 | 51.78 | 3.48 | 3.53 | 13.83 | 13.17 |
| 1.19 | 51.27 | 51.38 | 2.63 | 2.67 | 13.29 | 13.15 |
| 1.20 | 56.59 | 56.45 | 2.77 | 2.66 | 11 | 10.77 |
| 1.21 | 51.32 | 49.63 | 3.35 | 3.35 | 13.3 | 12.62 |
| 1.22 | 52.3 | 54.18 | 2.63 | 2.9 | 12.2 | 11.54 |
| 1.23 | 53.47 | 52.5 | 4.04 | 3.93 | 12.47 | 12.14 |
| 1.25 | 51.4 | 51.48 | 2.88 | 2.98 | 14.27 | 13.91 |
| 1.30 | 58.33 | 58.25 | 3.01 | 3.04 | 10.46 | 10.27 |
| 1.35 | 50.13 | 50.21 | 2.44 | 2.35 | 12.31 | 12.12 |
| 1.36 | 50.13 | 50.19 | 2.44 | 2.51 | 12.31 | 11.79 |
| 1.37 | 49 | 49.34 | 2.06 | 1.88 | 12.7 | 12.45 |
| 1.42 | 58.19 | 58.31 | 4.15 | 4.23 | 13.57 | 13.44 |
| 1.43 | 59.61 | 57.79 | 3.95 | 3.87 | 14.64 | 14.19 |
| 1.44 | 54.69 | 54.78 | 3.38 | 3.46 | 13.43 | 13.06 |
| 1.45 | 53.29 | 53.3 | 3.13 | 3.08 | 12.43 | 12.14 |
| 1.46 | 56.96 | 56.13 | 4.32 | 4.13 | 12.65 | 12.4 |
| 1.47 | 60.53 | 60.78 | 4.32 | 4.41 | 14.12 | 13.63 |
| 1.48 | 55.83 | 55.83 | 3.12 | 3.08 | 14.47 | 14.30 |
| 1.49 | 55.25 | 55.36 | 3.25 . | 3.21 | 12.89 | 12.90 |
| 1.50 | 67.21 | 65.87 | 4.00 | 4.13 | 13.06 | 12.68 |
| 1.52 | 59.35 | 59.39 | 3.14 | 3.04 | 12.82 | 12.63 |
| 1.53 | 46.60 | 46.62 | 2.06 | 1.95 | 11.44 | 11.37 |
| 1.54 | 46.60 | 46.51 | 2.06 | 1.96 | 11.44 | 11.44 |
| 1.58 | 57.65 | 56.55 | 4.62 | 4.65 | 15.28 | 14.12 |
| 1.61 | 57.56 | 57.62 | 3.22 | 3.22 | 8.39 | 8.45 |
| 1.71 | 56.87 | 56.69 | 3.52 | 3.58 | 13.96 | 13.41 |
·»· *♦· ·· ··♦· • · · • · · · · • · ·
C. Farmakoloqické příklady
Příklad C.l: In vitro inhibice IL-5 produkce v lidské krvi
Celková stimulace lidské krve
Periferní krev zdravých mužských dárců byla odebrána do heparinizovaných injekčních stříkaček (12,5 U heparinu/ml). Krevní vzorky byly trojnásobně zředěny v RMPI 1640 mediu (Life Technologies, Belgie), doplněny 2 mM L-glutaminu, 100
U/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu, a 300 μΐ frakce byly rozděleny do 24-prohlubňových vícedeskových ploten. Krevní vzorky byly předinkubovány (60 minut při 37 °C) ve zvlhčené 6% CO2 atmosféře se 100 μΐ rozpouštědla léčiva (výsledná koncentrace 0,02 % dimethylsulfoxidu v RPMI 1640) nebo se 100 μΐ příslušné dávky testované sloučeniny předtím, než byla stimulována přídavkem 100 μΐ fytohemaglutininu HA 17 (Murex, UK) ve výsledné koncentraci 2 μρ/πιΐ. Po 48 hodinách byly bezbuněčné tekuté supernatanty spojeny odstředěním a uloženy při -70 °C, až do testování přítomnosti IL-5.
Stanovení IL-5
Stanovení IL-5 byla prováděna postupem, jak je popsán Van Wauwe a kol. (1996, Inflamm Res, 45, 357-363) na str. 358 použitím ELISA.
Tabulka 8 uvádí procenta inhibice produkce IL-5 ( sloupec % inhibice) při testovaných dávkách 1 x 10'6M, nebo v případě procentické inhibice označené * 1 x ΙΟ'5 M u sloučenin z předloženého vynálezu zahrnujících sloučeniny vzorce (I), které byly popsány v US 4 631 278 (odkaz A) nebo US 4 767 760 (odkaz Β), jak je shrnuto v tabulce 7.
·♦· »*· »
| flout. | Ref | R1 | R2 | R3a | R3b | R3c | R4a | R4b |
| 2.1 | A | ch3 | CN | H | H | H | H | H |
| 2.2 | A | ch3 | CN | Cl | H | H | H | F |
| 2.3 | A | ch3 | CN | cf3 | H | H | H | Cl |
| 2.4 | A | 4-chloroý enyl | CN | Cl | H | H | H | Cl |
| 2.5 | A | (CH2)2-CH3 | CN | Cl | H | H | H | Cl |
| 2.6 | A | (CH2)3-CH3 | CN | Cl | H | H | H | Cl |
| 2.7 | A | ch3 | CN | Cl | H | H | cf3 | Cl |
| 2.8 | A | ch3 | CN | Cl | Cl | H | H | Cl |
| 2.9 | A | H | CN | Cl | H | H | H | Cl |
| 2.10 | A | ch3 | CN | Cl | ch3 | H | H | Cl |
| 2.11 | A | ch3 | CN | Cl | H | ch3 | H | Cl |
| 2.12 | A | H | CN | Cl | Cl | H | H | Cl |
| 2.13 | A | H | CN | Cl | H | H | H | F |
| 2.14 | A | H | CN | Cl | H | H | H | ch3 |
| 2.15 | A | ch3 | CN | F | H | H | H | f |
| 2.16 | A | H | CN | Cl | Cl | H | H | F |
| 2.17 | A | H | CN | Cl | ch3 | H | H | F |
| 2.18 | A | H | CN | ch3 | ch3 | H | H | F |
| 2.19 | A | H | CN | ch3 | ch3 | H | H | Cl |
| 2.20 | B | H | C(=O)NHCH3 | Cl | Cl | H | H | Cl |
| 2.21 | B | H | II /~\ —C—N N—CH, \_y 5 | Cl | Cl | H | H | Cl |
| 2.22 | B | H | C(=O)CH3 | Cl | Cl | H | H | Cl |
| 2.23 | B | H | C(=S)NH2 | Cl | Cl | H | H | Cl |
• ♦ · »·* ·» 4··* • · 4
4 444
4 »
4 4 ·< 444
44 • 4 4 4
4 4 4 » 4 4 4 4
4 4 4
4« • * ·· »· • · * • · ··· ·9·
Tabulka 8
| Sl.č. | % inhibice |
| 1.1 | 63 |
| 1.2 | 11 |
| 1.3 | 40 |
| 1.4 | 87 |
| 1.6 | 49 |
| 1.7 | 92 |
| 1.8 | 42 |
| 1.9 | 84 |
| 1.11 | 12 |
| 1.14 | 9 |
| 1.15 | 70 |
| 1.17 | 63 |
| 1.19 | 49 |
| 1.20 | 80 |
| 1.21 | 33 |
| 1.23 | 62 |
| 1.24 | 12 |
| 1.25 | 6 |
| 1.35 | 33 |
| , 1.36 | 44 |
| Sl.č. | % inhibice |
| 1.37 | 12 |
| 1.39 | 31 |
| 1.41 | 13 |
| 1.42 | 22 |
| 1.43 | 5 |
| 1.44 | 46 |
| 1.45 | 41 |
| 1.46 | 33 |
| 1.47 | 38 |
| 1.48 | 2 |
| 1.49 | 69 |
| 1.50 | 24 |
| 1.53 | 95 |
| 1.54 | 95 |
| 1.58 | 28 |
| 1.61 | 72 |
| 1.71 | 23 |
| 2.1 | 14 |
| 2.2 | 22 |
| .2.3 | 37 |
| Sl.č. | % inhibice |
| 2.4 | 16 |
| 2.5 | 67 |
| 2.6 | 81 |
| 2.7 | 85 |
| 2.8 | 87 |
| 2.9 | 21 |
| 2.10 | 81 |
| 2.11 | 53 |
| 2.12 | 37 |
| 2.13 | 48* |
| 2.14 | 37 |
| 2.15 | 14 |
| 2.16 | 10 |
| 2.17 | 23 |
| 2.18 | 9 |
| 2.19 | 20 |
| 2.20 | 31 |
| 2.21 | 25 |
| 2.22 | 83 |
| 2.23 | 47 |
D. Příklady prostředků
Následující složení jsou příklady typických farmaceutických prostředků vhodných pro systémové nebo topické podávání živočichům nebo lidem v souladu s předloženým vynálezem.
Účinná složka (A.I.,) jak se používá dále v těchto příkladech, označuje sloučeninu vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.
Příklad D.l: Tablety potažené filmem
Příprava jádra tablety:
Směs 100 g A.I., 570 g laktosy a 200 g škrobu je dobře promísena a potom zvlhčena roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného • · ·· ·· · · · · · · · • · ····· ···· • · · · · · · · ·· · • · · · ····· ··· ··· ·· ·»· ·· ·· a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs byla prošita, sušena a opět prošita. Potom byla přidána mikrokrystalická celulóza (100 g) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. To celé bylo dobře smíseno a lisováno do tablet za získání 10 000 tablet, každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak:
Do roztoku 10 g methylcelulozy v 75 ml denaturovaného ethanolu byl přidán roztok 5 g ethylcelulozy ve 150 ml dichlormethanu. Potom bylo přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml
1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu bylo roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok byl přidán do předchozího a sem bylo potom přidáno 2,5 g oktadekanoatu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v zařízení pro potahování.
Příklad D.2: 2% topická mast
Do roztoku hydroxypropyl-p-cyklodextrinu (200 mg) v purifikované vodě byla za míchání přidána A.I. (20mg). Byla přidána kyselina chlorovodíková až do úplného rozpuštění a potom byl přidán další hydroxid sodný do pH 6,0. Za míchání byl přidán glycerol (50 mg) a polysorbat 60 (35 mg) a směs byla ohřátá na 70 °C. Výsledná směs byla přidána do směsi minerálního oleje (100 mg), stearylalkoholu (20 mg), cetylalkoholu (20 mg), glycerolmonostearatu (20 mg) a sorbatu 60 (15 mg), majících teplotu 70 °C, za pomalého míchání. Po ochlazení pod 25 °C byl přidán zbytek purifikované vody q.s. do 1 g a směs se mísí, až je homogenní.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny vzorce (I),N-oxidu, její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo stereochemicky isomerní formy, kde: p je celé číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;q znamená celé číslo 0, 1, 2, 3 , 4 nebo 5;R1 je vodík, C^galkyl, mono- nebo di (C^alkyl) aminoCx.galkyloxyskupina, merkaptoskupina, C^alkylthioskupina, C3.7cykloalkyl, aryl nebo C^alkyl substituovaný mono nebo di (C/.galkyl) aminoskupinou, C^galkyloxyskupinou, arylem nebo Het;R2 znamená kyanoskupina nebo radikál vzorce -C(=X)-Y-R5, kde X znamená O nebo S;Y znamená O, S, NR'' , nebo přímou vazbu;R5 znamená vodík; C^galkyl; C3.7cykloalkyl; aryl nebo C^galkyl substituovaný arylem, hydroxyskupinou nebo Het; a kde Y je přímá vazba R5 může také být halogen nebo Het;R6 znamená vodík, Cj.galkyl, C^galkyloxyskupina nebo arylCi.galkyl;Každé R3 nezávisle znamená halogen, haloC^galkyl, C^galkyl, hydroxyskupina, Cx-galkyloxyskupina, C^galkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, Cx.galkylthioskupina, Ci.galkylsulfonyl, Cx.galkylsulfinyl, haloC^galkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo di (C^alkyl)aminoskupina nebo (C1.6alkylkarbonyl) ΧΦ Χ« aminoskupina;každé R1 nezávisle znamená halogen, haloC^ealkyl, C^alkyl, hydroxyskupina, C^alkyloxyskupina, C^alkylkarbonyloxyskupina, merkaptoskupina, C^alkylthioskupina, Cx.galkylsulfonyl, C^alkylsulfinyl, haloCj-galkylsulfonyl, aryl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mononebo di (Cx-galkyl) aminoskupina nebo (C^al kyl karbonyl) aminoskupina;aryl znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, C^galkyl, Cx.galkyloxyskupinu, haloC^alkyl, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, Cx.galkylthioskupinu, C^galkylsulfonyl, Cx.galkylsulfonyloxyskupinu, Cx.galkylsulfinyl, haloCx.galkylsulfonylskupinu,, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- a di (Cx.galkyl) aminoskupinu nebo (C^al kyl karbonyl) aminoskupinu; aHet znamená heterocyklus vybraný z pyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, imidazolylu, imidazolinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, triazolylu, tetrazolylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu, dioxolanylu, oxazolylu, oxazolinylu, isoxazolylu, thiazolylu, thiazolinylu, isothiazolylu, thiadiazolylu, oxadiazolylu, pyridinylu, pyrimidinylu, pyrazinylu, pyranylu, pyridazinylu, piperidinylu, piperazinylu, morfolinylu, thiomorfolinylu, dioxanylu, dithianylu, trithianylu, triazinylu, benzothienylu, isobenzothienylu, benzofuranylu, isobenzofuranylu, benzthiazolylu, benzoxazolylu, indolylu, isoindolylu, indolinylu, purinylu, benzimidazolylu, chinolylu, isochinolylu, cinnolinylu, ftalazinylu, chinazolinylu, chinoxalinylu a thiazolopyridinylu;uvedené heterocykly, každý nezávisle, mohou být substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, C^alkylu,C^alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, mono- nebo di (Cx^alkyl)aminoskupiny, mono- nebo di (C^alkyl)aminokarbonylu, mono- nebo di(aryl)aminoskupiny, halogenskupiny, halogene^,,alkylu, C1.4alkyloxykarbonylu, arylu, furanylu, thienylu, pyridinylu, piperidinylu, C1.4alkylkarbonylpiperidlnylu a C1.4alkylu substituovaného hydroxyskupinou, Cwalkyloxyskupinou, arylem, piperidinylem, aminoskupinou, mono- nebo di (C1.4alkyl) aminoskupinou nebo C3_7cykloal kýlem;pro výrobu léčiva vhodného pro léčení zánětlivých onemocnění závislých na oezinofilu.
- 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, závislou na eozinofilu je bronchiální kde zánětlivou nemocí astma.
- 3. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde zánětlivou nemocí závislou na eozinofilu je atopická dermatitida.
- 4. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde zánětlivou nemocí závislou na eozinofilu je alergická rinitida.
- 5. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde zánětlivou nemocí závislou na eozinofilu je alergická konjunktlvitida.
- 6. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 5, kde 6-azauracilová část je v para pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; p je 1 nebo 2 a jeden R3 substituent je chlor umístěný v pozici orto vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; q je 1 nebo 2 a jeden R4 substituent je chlor v pozici 4.
- 7. Sloučenina vzorce • · · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · ·N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a jejich stereochemicky isomerní formy, kde p, q, R1 , R2, R3 a R4 jsou definovány v nároku 1, s následujícími podmínkami týkajícími se proměnných R3a , R: >3bR3R4R4R4R1 a R2 ve sloučeninách s obecnou strukturou:a) jestliže R3a , R3B jsou chloro-; R4a je 4-chloro-; a R1, R3c,R4b, a r4c jsou vodík; potom R2 je jiný než aminokarbonyl, karboxyl, chlorkarbonyl, 1-piperidinylkarbonyl, methoxykarbonyl, methylaminokarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, 4-methyl-l-piperazinylkarbonyl, methylkarbonyl, NH2-C(=S)-, fenylkarbonyl; ab) jestliže R3a je chloro-; R4a je 4-chloro-; a R1, R3B, R3c,R4b, a R4c jsou vodík; potom R2 je jiný než aminokarbonyl, karboxyl, NH2-C(=S)-, chlorkarbonyl, methylaminokarbonyl,(4-methylkarbonyl-l-piperazinyl)karbonyl, (4-fenylmethyl-l-piperazinyl)karbonyl nebo methyloxykarbonyl; ac) jestliže kombinace R1, R3a , R3b, R3c , R4a, R4b , a R4c je jedna z následujících:999 • · ··99 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9999 9 9 9 9
R1 R3a R3b R3c R4a R4b R4c 4-chloro^' enyl Cl H H H 4-C1 H 1 -propyl Cl H H H 4-C1 H 1-butyl Cl H H H 4-C1 H ch3 Cl H H H 4-C1 H ch3 H H H H 4-H H ch3 H Cl H H 4-F H ch3 cf3 H Ή H 4-C1 H ch3 Cl H H 3-CF3 4-C1 H ch3 Cl Cl H H 4-C1 H ch3 Cl ch3 H H 4-C1 H ch3 F H H H 4-F H H Cl ch3 H H 4-C1 H H Cl H H H 4-F H H Cl H H H 4-CH3 H H Cl Cl H H 4-F H H Cl ch3 H H 4-F H H ch3 ch3 H H 4-F H H ch3 ch3 H H 4-C1 H H Cl Cl H H 4-C1 H H Cl H H H 4-C1 H H Cl H H 2-C1 4-C1 H H Cl H H 2-C1 4-C1 6-C1 H Cl H H H 4-Br H H Cl Cl H H 4-Br H H Cl Cl H H 4-CH3C(=O)O H H Cl Cl H H 4-OH H H OH H H H 4-C1 H H Cl H H H 4-CH3S H H Cl Cl H H 4-CH3S H H ch3 ch3 H H 4-CH3S H H Cl H H 3-CH3 4-CH3S H H Cl Cl H 3-CH3 4-CH3S H H Cl H H H 4-CH3SO H H Cl Cl H H 4-CH3SO H • * ·*···· ·· ··9· ·· · · · · · · · • · · · ··· « · « * • ···· ···»··R* R3a R3b R3c R4a R4b r4c H Cl H H H 4-CH3S(O)2 H H Cl Cl H H 4-CH3S(O)2 H H Cl H H H 4-SH H H Cl Cl H H 4-SH H ch3 Cl H ch3 4-C1 H H H H H och3 4-C1 H H potom R2 je jiné než kyanoskupina. - 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R2 je kyanoskupina nebo radikál vzorce -C (=X)-Y-R5, kde R5 je vodík, C^alkyl nebo aryl, zatímco Y je 0, S nebo NRS, kde R6 je vodík nebo Ci.galkyloxyskupina; nebo R5 je aryl, C^alkyl, halogen, Het nebo C^alkyl substituovaný arylem, přičemž Y je přímá vazba.
- 9. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, kde R3 a R4 , každý nezávisle, jsou halogen, halogenC^alkyl, hydroxyskupina, C^alkyl, C^alkyloxyskupina, C^alkylkarbonyloxy nebo aryl.
- 10. Sloučenina podle některého z nároků 7 až 9, kde6-azauracilová část je v para-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; p je 1 nebo 2 a jeden R3 substituent je skupina chloru umístěná v orto-pozici vzhledem k centrálnímu chirálnímu atomu uhlíku; q je 1 nebo 2 a jeden R4 substituent je skupina chloru na 4-pozici.
- 11. Sloučenina podle nároku 7, kde R2 je radikál vzorce -C(=X)-Y-R5 , přičemž Y je přímá vazba a R5 je Het.
- 12. Sloučenina podle nároku 7, kde R1 je mono- nebo di (C^galkyl) aminoCi.galkyloxyskupina, merkaptoskupina,Ci.galkylthioskupina nebo C^alkyl substituovaný mono nebo di (Ci.galkyl)aminoskupinou, C1.6alkyloxyskupinou nebo Het.99* »9 999 9999 99 99 • 9 * · · · <• · · · 9 9 99 <
- 13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I')podle nároku 7 vyznačující sea) cyklizací meziproduktu vzorce (II) a eliminací skupiny E z takto získaného dionu vzorce (III);eliminace :i')c) konvertováním funkce meziproduktu vzorce (V) na vhodnou odstupující skupinu W, jako je například halogen nebo sulfonyloxyskupina, a následnou konverzí uvedené odstupující skupiny W v takto vytvořeném meziproduktu vzorce (VI) na nitrilovou funkci; takto se vytvoří sloučenina vzorce (I'-a);·♦· • ·d) reakcí skupiny v meziproduktu vzorce (VII) s vhodným reakčním činidlem 1-/(isokyanomethyl)sulfonyl/-4-methylbenzenem nebo jeho funkčním derivátem;e) konvertováním sloučenin vzorce (I') navzájem ze stavu techniky známými transformačními reakcemi; a dále, pokud je to vhodné, konvertováním sloučenin vzorce (I') na terapeuticky účinnou netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky účinnou netoxickou zásaditou adiční sůl zpracováním s bází, nebo obráceně, kyselá adiční sůl se konvertuje na formu volné báze zpracováním s alkálií, nebo se konvertuje zásaditá adiční sůl na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a, pokud je to vhodné, se připraví jejich stereochemicky isomerní formy nebo N-oxidové formy.
- 14. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 11 nebo 12.
- 15. Prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, společně s návodem na její užívání při léčení zánětlivých onemocnění závislých n& eozinofilu.
- 16. Sloučenina podle nároku 11 nebo 12 pro použití jako léčivo.··· ** »··99999 99999 9 9 9 99
- 17. Způsob značení receptoru vyznačujíc! se tím, že zahrnuje kroky:a) radioaktivní značení sloučeniny podle nároku 1;b) podávání této radioaktivně značené sloučeniny do biologického materiálu,c) detekci emisí z radioaktivně značené sloučeniny.
- 18. Způsob zobrazení orgánu vyznačující se tím,že se podává postačující množství radioaktivně značené sloučeniny vzorce (I) ve vhodném prostředku, a detekují se emise z radioaktivní sloučeniny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994576A CZ457699A3 (cs) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994576A CZ457699A3 (cs) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ457699A3 true CZ457699A3 (cs) | 2000-09-13 |
Family
ID=5468211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994576A CZ457699A3 (cs) | 1998-07-02 | 1998-07-02 | Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ457699A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-02 CZ CZ19994576A patent/CZ457699A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100795484B1 (ko) | 인터루킨-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체 | |
| AU756637B2 (en) | 6-azauracil derivatives as IL-5 inhibitors | |
| US6498158B1 (en) | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives | |
| US20020010177A1 (en) | IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives | |
| US6803364B1 (en) | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives | |
| CZ457699A3 (cs) | Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky | |
| US6469001B1 (en) | IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives | |
| MXPA00000362A (en) | 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |