CZ45798A3 - Inhibitory prolylendopeptidasy - Google Patents
Inhibitory prolylendopeptidasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ45798A3 CZ45798A3 CZ98457A CZ45798A CZ45798A3 CZ 45798 A3 CZ45798 A3 CZ 45798A3 CZ 98457 A CZ98457 A CZ 98457A CZ 45798 A CZ45798 A CZ 45798A CZ 45798 A3 CZ45798 A3 CZ 45798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
- C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
- C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Inhibitory prolylendopeptidasy
Oblast techniky
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a-b-c-d-L dále farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují a způsob výroby uvedených látek. Dalším předmětem je dle tohoto vynálezu použití nových sloučenin obecného vzorce I při léčbě centrálního nervového sastemu inhibovánmia:.některých enzymů, popisovaných zde ještě dále.
Dosavadní stav techniky
Se zřetelem na výzkyt a sociální dopad nemocí centrálního nervového systému, což je doprovázeno amnesií, dementií a progresivním úpadkem rozpoznávacích a intelektuálních funkcí, jako je tomu například u Alzheimerovy nemoci, dementii v souvislosti s AIDS, senilní dementií a to různého půvo du (hypoxye, ischaemie) je zde naléhavá potřeba nových farmaceutickýchnprostředků pro léčbu i prevenci onemocnění, jak zde byla výše uvedena.
Prolylendopeptidasa ΡΞ nebo PEP je postprolinový štěpící enzym (PPCE). Je velmi rozšířen v oblasti savců a dá se nalézt v různých orgánech těla. Nejvyšší hladina enzymu je v mozku, varlatech a v kostrovém svalstvu, viz Yoshimoto T., Ogita K., Walter R., Koida M a Tsuru D., Biochim. Biophys.
Acta 569; 184-192 (1978).
PEP hraje důležitou úlohu při postupu zapamatování si, to se zřetelem na to, že jeho substráty jsou biologicky aktivními
V , , g neupeptidy (látka P, hormon uvolňující thyrotropin, Arg -vaso• ··
-2presin). Tyto neuropeptidy jsoumpříčinou charakteristických farmakologických účinků na centrální nervovou soustavu: jsou schopné změnit způsobilost zvířat i lidí při učení se a pamatování si, viz Toide K·, Iv/amoto Z., Fujiwara T a Abe H.,
J.Pharm.Exp.Therapeutics 274. 1370-1378 (1995); Riedel W. a Jolles J., Drugs and Aging 8, 245-274 (1996)o Neuropeptidová látka P předchází neuronální ztrátě, indukované p-amyloidy i expresi proteinů Alz-50 v mozkové kůře, viz Konali H., Beal M.P., Busciglio J. a Duffy L.K., Proc.Ratl.Acad.Sci. 88, 7247t-7251 (1991). Je dobře známo, že v mozku pacientů s Alzheimerovou nemocí se sníží cerebrální obsah ACh a mozková funkce tím utrpí značné škody, viz 0ÚLeary R., 0*Connor B., J.Reurochem. 63, 953-963 (1995). Inhibitor PEP může zvýšením hladiny TRH indukovat uvolnění ACh v mozku a důsledkem toho je lepší rozpoznávací způsobilost. Dá se předpokládat, že vysoce specifický inhibitor PEP by se mohl ukázat jako užitečný při léčení nemocí centrální nervové soustavy při neurodegenerativních onemocněních.
Rový inhibitor PEP jako nový lék by byl:
1. nootropní lék s účinkem na podporování paměti i antiamnestickým a mohl by se proto používat při léčení poklesu rozpoznávacích možností ve vztahu ke stáří,
2o neuroprotektivní činidlo, použitelné v therapii
a. akutních příhod (ischemie/hypoxie),
b. progresivních neurodegenarativních nesnází Alzheimerova nemoc, dementia AIDS Huntingtonova nemoc
Senilní dementie a Alzheimerova nemoc se styla vážným a rychle narůstajícícm problémem stárnoucí populace a inhibitor PEP by byl vhodný z hlediska celkového a obecného léčení výše uvedených vážných onemocnění.
Podstata vynálezu
Vytkli jsme si jako úkol připravit nové inhibitory PEP s výhodnými charakteristickými vlastnostmi, které by mohly být • ·
• · · · • · · · • · · 4 · • 4 4 4 · · *
-3·· ·· 4444 účinnými složkami nových léčiv. Pod pojmem výhodné složky míníme kromě silného REP-enhibičního účinku selektivitu, snadný průchód barierou krev/mozek, dlouhý poločas, dobrou orální resorpcí, zvýšenou chemickou i biologickou stálost i výhodný therapeutický profil se zahrnutím nízké toxicity a malou pravděpodobností postranních účinků.
Během příprav a biologických testování četných nových slov čehin jsme zjistili výhodné vlastnosti hových sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená nesubstituovanou, nebo případně jednou či vícekráte substituovanou organickou cyklickou skupinu, obsahující jeden dusíkový atom s jednou volnou valencí, a případně jeden či více dalších heteroatomů ze skupiny, kterou tvoří dusík, síra nebo kyslík a zvláště pak se to týká skupin obecných vzorců (1), (la), (25, (2a),(3), (3a), (4), (5), ¢6),()7), 58), (9). (10), (11a), (11b), (12), (12a), (12b), (13), (13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19a), (20), (20a), (21), (22), (23), (23a), (23b), (24), (25), (25a), (2.6$, (27), (28), (28a), (28b), (29), (29a), (30), (31), (32), (32a), (33), 534), (35), (36), kde
R znamená v9dík, akupiny alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo arylovou nebo arglkylovou se šestí-až dvanácti a torny uhlíku,
3 4
R , R . Ra R vzájEmně nezávisle znamenají vodík, halogen, přímou či větvenou skupinu alkylovou, alkenylovou či alkinylovou nebo alkoxylovou, alkenylsoxylovou či alkinyloxylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, nitroakupinu, aminoskupinu, monoalkylamino- nebo monoacylaminoskupinu s jedním až dvanácti atomy uhlíku, dialkylamino- nebo diacylaminoskupinu se dvěma až čtyřadvaceti atomy uhlíku, kdeže acylová skupina je typu alkylového, aralkylového, cykloalkylového nebo arylového, dále kyanovou skupinu, merkaptoskupinu, skupinu karboxylovou, esterifikovanou karboxylovou se dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, acylovou s jedním až sedmi atomy uhlíku, acyloxylovou s jedním až sedmi atomy uhlíku, fenylovou či benzylovou, anilinovou,
-4benzoylovou, fenoxyloovou, benzyloxylovou, isokyanátovou, isothiokyanátovou, alkylthioskupinu s jedním ažbšesti atomy uhlíku, sulfaminovou nebo sulfamoylovou, thiokyanátovou nebo kganátovou, a r° znqmenají vždy vzájemně nezávisle vodík, skupinu hydroxylovou, fenylovou nebo alkylovou s jedním až čtyřmi v 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří R a R oxoskupinu,
Z V v Z
R‘ znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,
Q
R znamená v<hdík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi až deseti atomy uhlíku, tečkovaná čára znamená případnou chemickou vazbu, n znamená 0, 1, 2 nebo 3
X znamená skupinu -CHg-, -ΚΉ-, atom uhlíku, vodíku, kyslíku nebo aminoskupinu, nebo
A znamená skupinu R-Y-R= nebo R -Y-N- , kds R znamená skupinu alkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, aralkylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, difenylmethylovou, alkoxylovou, arylalkyloxylovou se sedni až deseti atomy uhlíku, fenylovou nebo fě^xylovou či fenylalkylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, nebo fenylaikyloxyalkylovou rovněž se sedmi až deseti atomy uhlíku, s případnou substitucí atomy halogenů nebo alkylovými skupinami s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo nitro skupin^1»
Y znamená chemickou vazbu nebo oxoskupinu, sulfonylovou či sulfinylovou skupinu, R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že v případě vzorců (20) a (33) X nemůže znamenat skupinu -CHg-, -IJH-, kyslík či síru a v případě vzorců (30) a (31)-X nemůže znamenat skupinu -Cí^- kyslík, síru nebo aminoskupinu
B znamená skuninu -(CIL·) -C- , kde m znamená 1 až 21, nebo m n 0 skuninu -0-(CIL·) -C- , kde p znamená 1 až 3, nebo
P-g · · · · ·
-5r!2 r13 r14
-c-cΓ, w l 0 ÓR11 vždy vzájemně nezávisle vodík, alkylovou či alkoxylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, případně substituovanou jednou či dvakráte alkylovými zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou, fenoxylovou, arylalkylovou se sedmi až dvanácti atomy uhlíku nebo arylalkoxylovou rovněž se sedmi až dvanácti atomy uhlíku s tím, že každá z nich může být případně substituována jednou, dvakráte či třikráte týmiž nebo ,1 r>2 -.3 ώ4
,9 nlC kde R< R R11 ,12
R^a R^ znamenají různými substituenty ve smyslu R* ,9 „10 Ώ11 ώ12 dva ze symbolů R p'
RR, E nebo R , nebo
R^ a R^ znamenají dohromady oxoskupinu nebo epoxidovou skupinu či další chemickou vazbu nebo čtyři z nich tvoří dohromady dvě další chemické vazby a zbývající skupiny znamenají vodík, nebo
R^, R^O, R^, R*^, R^a R^ tvoří s uhlíkovými atomy řetězce nasycený či nenasycené homocyklický kruh se třemi až osmi atomy uhlíku nebo nasycený či nenasycený heterocyklus se dvěijia až sedmi uhlíkovými atomy a atomem dusíku, kyslíku či síry, na který je případně nakondenzován aromatický kruh s šesti až deseti atomy uhlíku, a w znamená 0 nebo 1,
C znamená prolylovou skupinu nebo některou ze skupin vzorců (37). (38), (39), (40) nebo (41), kde n znamená nulu, nebo 1 či 2, Hlg znamená fluor, chlor, brom nebo jod, R^ a R znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu, hydroxylcovou, fenylovou nebo alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo R r6 a spolu dohromady tvoří oxoskupinu
R1 znamená alkoxylovoumskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo skupinu -ííH-CHg^CN nebo -NH-CH^-COOR^^ R? raá významy, jak zde byly již uvedeny dříve, nebo strukturní jednot D či L, nebo jednu ze skupin vzorců (42), (43) či (43a), kde tečkovaná Čára znamená případně přítomnou chemickou vazbu, s znamená 1, 2 nebo 3 nebo skupinu vzorce (44), kde R znamena
-6vodík, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, fenylovou či naftylovou skupinu, nebo skupinu vzorce (45), kde Z znamená NH-skupinu, kyslík či síru,
D znamená kovalentní chemickou vazbu, skupinu prolylovou či thioprolyl&vou nebo jednu ze skupin vzorců (37) nebo (38), (39), (40) či (41), l· znamená skupinu pyrrolidinovou či 2-kyanpyrrolidinovou, thiazolidinovou nebo 2-kyan-thiazolidinovou či piperidinovou, případně substituovanou atomem halogenu nebo geminálně dvěma atomy halogenů, nebo skupinu vzorce (46), kde R znamená vodík nebo kyanovou skupinu, n znamená nulu, 1 nebo 2, nebo skupinu vzorce (47), (48) či (49) a případně isomery cis-trans, geometrické, epimery, tautomety, soli, výchozí předchozí sloučeniny a lidské i zvířecí metabolity. Ty mají významný inhibiční prolylendopeptidasový účinek a jednu Či více z výhod, jak o nich byla výše zmínka. Některé z výhodných skupin sloučenin obecného vzorce I jsou nárokovány v nárocích 3, 8 a 9.
Výraz ” jednou či vícekráte substituovaná organická cyklická sloučenina, obsahující jeden dusíkový atom s jednou volnou valencíia případně s jedním či více dalšími heteroatomy ze skupiny, kterou tvoří dusík, síra nebo kyslík”v případě A kryje všechny známé monocyklické nebo polycyklické skupiny, vyhovující uvedené definici·
V případě polycyklických skupin mohou být kruhy kondenzovány a/nebo mohou být ve spiro-cyklickém uspořádání· Některé příklady výše uvedených cyklických skupin jsou zachyceny v dále uvedených vzorcách:(1), (la), (2), (2a), (3), )3a), (4), (5), )6), (7), (8), (9), (10), (11a), (11b), (12), (12a), (12b), (13), (13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19a), (20), (20a), (21), (22), (23), (23a), (23b), (24), (25), (25a), (26), (27). (28), (28a), 28h), (29),(29a), 30), 31), (32), (32a), (33), (34), (35), (36).
Alkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku obecného vzorce I znamená přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s tako• · · · * * ··· ·· ·· ····
-7vým počtem uhlíkových atomů, jako jv? tedy skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, terco-bůtylová, pentylová, neopentylová a hexylová. Arylovou skupinou se šesti až deseti atomy uhlíku se míní například skupina fenylová, tolylová nebo nafylová
Arylkylovou skupinou s šesti až deseti atomy uhlíku může být nepříklad skupina benzylová, 1-fenylethylová, 2-fehylethylová a 1 fenylpropylová. Alkenylová skupina se dvěma až šesti atomy uhlíku je třeba skupina s přímým nebo větveným řetězce^, jako je vinylová, allylová, methallylová, krotylová, 3-butenylová, 2-pentenylová, 4-pentenylová, 2-hexenylová, 5-Hexenylová<> Alkinylovou skupinou se dvěma až šeyti atomy uhlíku může být větvená nebo přímá skupina, jako je ethinylová, propargylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 2-pentinylová, 4-p^entinylová, 2-hexinylová, 5-hexinylová a 4-methyl-2-hexinylová.
Cykloalkylovou skupinou jako částí acylůvých skupin s jedním až dvanácti atomy uhlíku”se míní například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová nebo cyklooktylová. Podobné definování lze použít pro skupiny alkyloxylové, alkenyloxylové, alkinyloxylové, aryloxylové, aralkyloxylové, fenylalkyloxylové, alkylaminoskupiny a acylaminoskupinyo
Sledovali jsme PBP-inhibiční účinnost a biologickou stabilitu sloučenin obecného vzorce I za použití těchto postupů: Měření účinnosti PEP na extraktu z mozku krys:
Po odstranění mozečku byl celý mozek samců krys (SpragueDawley), hmotnost 180_200g, homogenizován v dvojnásobném objemu pufru 0,1 M Tris/HCl, ImM kyseliny ethylendiamintetraoctové, pH = 7,5 (tzv.PBP-pufr). Homogenát byl odstřeďován 30 minut při 4 °C, 40 000 g a kapalný podíl nad sedlinou s obsahem enzymu byl odebrán. Pevné podíly byly znovu suspendovány ve stejném objemu pufru jako předtím a odstředění provedeno za shodných podmínek. Oba kapalné podíly byly spojeny a uskladněny v objemech po 1 ml při -70 °C (nejméně po 3 měsíce). Zmrzlá kapalina byl3 roztátá těsně před měřením účinnosti, zředěna v poměru 1 : 15 pufrem PEP^ účinnost enzymu byla potom změřena použitím
-8• · ·
fluorometrickéhé postupu, viz Atack J.R. a spol., Eur.J.Pharmacol 205. 157-163 (1991). Enzymová reakce byla provedena za teploty místnosti během 15ti minut za přítomnosti 62,5 jam Z-glycyl-proIyl-7-amino-4-methylkumarinu (Bachem Biochem) za použití syntetického substrátu, vysoce specifického pro PEPo Inhibiční účinek sloučenin byl testován za týchž podmínek za přítomnosti 100 až Ο,ΟΟΙηΜ sloučeniny. Tvorba 7-amino-4methylkumarinu byla sledována a zjištována spektrofluorometricky při extinkci 370 nm a emisní vlnové délce 440 nm. 50%ní inhibiční koncentrace sloučenin (ΙΟ^θ) byla propočtena z křivky nanášením 5% inhibování enzymu proti koncentraci enzymu (M) použitím Hill-ovy rovnice» Hodnoty ΙΟ^θ sloučenin obecného vzorce I jsou v rozmezí 100 nM - IpM.
Měření účinnosti ΡΞΡ za použití mozku prasete
Čištěná prolyl-endopeptidasa byl laskavý dar Láe,szlo Polgár-a (Enzymology Institute of the Hungarian Academy of Sciences), Roztok enzymu byl zředěn v reakční směsi 400 OOOx. Měření byla provedena stejně, jako in vitro-měření mozku krys. Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účnnými látkami s přihlédnutím k účinnosti PEP mozku prasat.
Studie metabolizmu in vitro
Biologická účinnost inhibitorů prolyl-endopeptidasy byla studována na mikrosomálních přípravcích jater myší, krys a lidí (příprqvky z Central Chemistry Institute of the Hungariah Academy of Sciences). Játra myší a krys byla po shromáždění homogenizována ve čtyřnásobném objemu pufru Tris/HGl (pH 7,4) s obsahem 1,15 % chloridu draselného a 1 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové. Homogenáty byly odstřev dovány 30 minut při 10 000 g, látka nad pevný® podílem byla dále ještě odstřelována hodinu při 105 000 g. Pevné podíly byly v
znovu hmonogenizovány, odstřelování opakováno, pevné podíly byly znovu homogenizovány a zředěny pufrem na konečný objem 0,5 g jater/ml. Vzorky byly zmrazený v podílech po 2 ml při -80 °G. Přípravky byly potom charakterizovány z hlediska cxzochromních účinností isoenzymu P45O.
Nové inhibitory obecného vzorce I byly testovány za dále uvedených podmínek;
Reakční směs obsahovala 2 mg jaterního mikrosoraálního proteinu, 0,1 M pufru Tris-HCl (pH = 7,4), 2 ml.l NADP, 20 mil disodné soli kyseliny D-glukosyl-6-fosforečné, 10 mM chloridu horečnatého, 5 U D-glukosyl-6-řosforyldehydrogenasy a 50 inihibitoru PEP na konečný objem 1,5 ml. Po inkubačních dobách 0, 10, 20 a 40 minut byla reakce zakončena přidáním v
acetonitrilu. Vzorky byly odstředovány 10 minut při 3000 rpm, a kapalina nad sedlinou byla analyzována použitím vysokotlakové kapalinové chromatogrgfie (Supelcosil G 18). Bylo stanoveno množství nezměněného substrátu a propočten poločas sloučenin.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I měly poločas z hlediska mikrosomů lidských jater nad 7 hodin. Tak dobrá biolo gická stabilita jde ve prospěch dlouhotrvsjícího účinku in vivo a je výhodná ve srovnání s jinými inhibitory PEP peptidic kého typu, o nichž je známo, že jsou biologicky nestálé.
Zveřejněná Bvr.pat.přihláška 0 232 849 A2 popisuje četné ΡΞΡ-inhibitory čítaje v to SUAM-122^., t j. Ν-|Ν-(^-ίβnyl)-butyryl-L-propyí^-pyrrolidin. Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují vysokou inhibiční účinnosti na prolylendopeptidasu a ta je větší, to ve srovnání s výše uvedenou referenční látkou SUAIví-1221 při měření systEmem výše popsaných testů;
Sloučenina příklad 123
171
SUAM-1221
ΙΟ,-ρίΜ) extrakt z mozku krvs -10
2,78.10
3,6O.1O10
4,51.10-10 ’3,12.1O“8
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I se postupuje dle způsobů, dobře známých z literatury, nebo jejich chemickými obdobami ve vztahu k syntézám látek typu peptidů.
Části A a B sloučenin obecných vzorců A-B-C-D-L (I), kde výrazy A, B, C, D a L jsou popisovány zde dále, se spojí reakcí s anhydridem vhoďné kyseliny nebo jiným aktiv-
-10ním derivátem kyseliny a aminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, když A a B mají výše uvedené významy. Napojení částí C a D se provede obdobně reakcí vhodně aktivovaného derivátu kyseliny, například odpovídajícího anhydridu s aminem. Spojením jednotek CD a L vznikne sloučenina vzorce III, kde CD a L mají výše uvedené významy, a provede se to reakcí vhodného smíšeného anhydridu s aminem, nebo esteru s organokovovou sloučeninou.
Výchozí látky vzorců A, B, C, D a L jsou běžně dostupné, nebo snadno dosažitelné použitím upravených postupů dle Chem.Pharm.Bull. 41. 1583-1588 (1993).
Připravili jsme sloučeniny obecného vzorce I reakcí aktivovaných derivátů sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III za podmínek amidového própojení, jak je to obvyklé v chemii peptidů. Aktivovaným derivátem sloučenin obecného vzorce II může být například chlorid kyseliny,, který se dá připravit použitím obvyklého halogenačního činidla, třeba thionylchloridu. Aktivovaný ester lze připravit použitím 1-hydroxybenzotriazolu za přítomnosti N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, viz Chem.Ber. 103. 788 (1970). Smíšené anhydridy lze připravit použitím esteru kyseliny chloromravenčí nebo pivalové, viz Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/2, Synthese von Peptiden, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
Taková reakce se dá s výhodou provádět V prostředí organického rozpouštědla za teploty od -25°C do teploty varu reakční směsi. Použití činidla, vázajícího kyselinu, například organického aminu, se projeví při reakci přízniVě.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit, je-li to třeba a vhodné, běžnými postupy, běžnými postupy lze oddělit případné isomery a všechny látky lze převést, je-li to třeba, na odpovídající soli s farmaceutickými vhodnými kyselinami.
Mezi farmaceuticky vhodné kyseliny patří například chlorovodíková, sírová, vinná, fumarová, methansulfonová a další podobné.
• ·
-11Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky, obsahující jako účinnou složku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiČní sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou, buú jako takovou nebo v kombitnaci s jedním či více inertních a netoxických excipiens či nosičůo
Mezi farmaceutickými přípravky, o kterých je třeba se zmínit dle tohoto vynálezu, patří ty, které se hodí pro podávání orální, parenterální, rektální nebo nasální, a lze jmenovat jednoduché tablety či tablety s krycí cukernou vrstvou, sublinguální tablety, přípravky injikovatelné, infuzní, želatinové kapsle, čípky, krémy, masti, kožní gély apod.
Dávka se mění dle věku a hmotnosti pacienta v závislosti na stavu choroby a na podqvané cestěo
Tou může být postup orální, nasální, rektální nebo parenterální. Použitá dávka kolísá v rozsahu mezi 0,1 až 50 mg na kg tělesné hmotnosti za podávání jednou až třikráte během 24 hodin.
Vynález bude dále blíže popsán formou příkladů v tabulkách, nijak neomezujících rozsah vynálezu ve vztahu k podrobnému popisu v příkladu 4. Další možnosti jsou obeznámeným jasné a spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady -provedení vynálezu
Popis přípravy sloučeniny dle příkladu 4 (Tabulka I).
Do roztoku 1,17 g (5,0 mM) kyseliny 4-ftalimidomáselné a 0,56 g (5,5 mísí) triethylaminu v 20 ml chloroformu se přikapává za chlazení na -15 °C 0,6l g (5,0mM) chloridu kyseliny pivalové, za uvedené teploty se reakční směs míchá hodinu, načež se do ní přikapává roztok 1,03 g (5,0 mM) hydrochloridu L-prolylpyrrolidinu ve směsi 5 ml chloroformu a 1,5 ml (1,1 g, 11,0 milí) triethy laminu. Za teploty místnosti se reakční směs míchá 4 hodiny, promyje se pak postupně vodou, asi 30%ním roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným rozokem hydrogenuhličitanu sodného, znovu vodou a nasycenou solankou. Po vysušení organické
-12• · · · · · • · · · · · · • ··· · · · ···· ·· ···· · · · · vrstvy kalcinovaným síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí a krystalováním zbytku ze směsi 5 ml chloroformu a 10 ml petroletheru se získá 1,1 g (53%) N-(4-ftalimidobutanoyl-)-L-prolylpyrrolidinu, t.t. 148 až 149 °0« Sloučeniny obecného vzorce I se připravují postupem, jak byl popsán právě zde výše za použití vhodných výchozích sloučenin obecných vzorců II a III.
Struktury a fyzikální vlastnosti některý oh nových látek obecného vzorce I jsou zachyceny v tabulce 1«,
JUDr. Petr tíALENSKY advokát
A0VQKAŤ'W KAVIÁR SETECKA ZEUNV ÍVORČÍK KALENSKÝ
A PARTNEŘI !2o oo Praha 2, Málkova 2 česká republika
-13• · · · · ···· ·<
TABULKA
Příklad č,
Strukturní vzorec sloučeniny
T.t. G
o
No
N0
NÓ
NO
99-100
N~Y
O o
olej
Retenční faktor
0.31' ,N-,N r
o o
146-147
O O
148-149 r
„N— N
O O
n
olej
0.28'
131-132
206-207 olej
0.39
-14• ·· · · · · · · ···· ······ ·· ··· «· ·· ···· ·· ··
| Příklad | č„ h *ww | trukturní vzorec sloučeniny | T.t. °c | Retenční faktor | |||
| 9 | σ | 0 | YH 0 | 109-110 | |||
| 10 | 10 | a | 0 | 168-169 | |||
| 15 | 11 | a | 0 | a 0 | amorfní | 0.38a | |
| 20 | 12 | a | / - A ΥΎ 0 0 | c 0 | 186-187 | ||
| 25 | 13 | a | / Q O \ o o 0 | očhe j | 0.24a | ||
| 30 | 14 | a | Z Γ Cl O zve 0 | olej | 0.27a | ||
| ί CA | |||||||
| 35 | 15 | a | ----- ( θ 0 | A° 0 | olej | 0.21A | |
| z° CA | |||||||
| 16 | a | -1 0 0 | zJ 0 | olej | 0.22A |
-15• · ·
Ο,Ν
Ν56- 62
Me
ν—ς, jíο Ο
138-140
130-131
faktor
V/»
Příklad čo Strukturní vzorec sloučeniny Tot„ °G Retenční
| 5 | 1_1 L-í_1 | |||||
| ΑΥ°γη | ||||||
| 25 | 9 | oil | 0.32a | |||
| O,N | 0 | |||||
| 10 | Z O O kvd | oil | ||||
| 26 | d | 0.41a | ||||
| Λ 0 | 0 | |||||
| r | 0 | |||||
| 15 | ' Z | 1 O | ||||
| 27 | _z MeO—1¾. | X/-TrN_ | v | 77- 79 | ||
| MeO^- | •^Λ 0 | 0 | ||||
| 0 | ||||||
| o | o | |||||
| 20 | 28 | Cl-ττχ ci— ci—X | idv | vN° | 220-222 | |
| 0 | 0 | |||||
| o | ||||||
| Cl-^χ Cl—\ Cl—X | ,° A | |||||
| 29 | Ó^YN | YN° | 224-225 | |||
| 25 | Cl·^ | \ o o | 0 | |||
| 30 | Br-^ Br— Br—L | ψΥ | v° | 245-248 | ||
| Br^^ | o | |||||
| o | ||||||
| 30 - | 7 A | ó | ||||
| 31 | £ | ύ-Ά | v | 133-134 | ||
| Λ 0 | 0 | |||||
| o | ||||||
| 35 | 32 | X | 0 idv- | ίγΟ | 220-222 | |
| Λ 0 | 0 | |||||
| o |
* • ·
| Příklad čo | Strukturní vzorec sloučeniny | T.to °o | Retenční faktor |
| 33 10 | F o | 169-170 | |
| 34 | 0 | 138-139 | |
| 15 35 | 0/-ΤΎ°Ύ“0 0 | olej | 0.35a |
| 20 36 | Π O ΗΥΪ Y μΧίΡ“=β 0 | 68- 70 | |
| 25 37 | γ\θβ 0 0 Me^ II 0 | 107-109 | |
| 38 JO | Úl O (Ύ ' ^N—S<N— mZmyY* ° 0 | amorfní | 0.55b |
| 35 39 | MúúH o o N N-^ ,N-L .N-1 Ύ CO2Et | 105-112 |
-.18• · · · · ····' ··« ·.· · · ··· • ··· · · · ···· · ····· ··· • · · ·· ···· ·· ·· .
| 5--- Příklad čo | Strukturní vzorec sloučeni: | ly | T.t. °c | Retenční faktor |
| 40 | κ’γύΛ, Π íj 0 0 | 116-118 | ||
| 10 41 | O Q O N^YN Y 0 0 | olej | 0.63c | |
| 42 15 | O Q O ' u-Ν—-jN- 0 0 | °lej | 0.22° · | |
| 43 | o o o J1-N—\ .N-k N-1 Mt Y 0 0 | olej | ,036c | |
| 20 44 | o o o O 0 | olej | 0.50c | |
| 25 45 | o o o 0 . 0 | olej | 0.72c í | |
| 46 30 | O Π o Et^—N^YN—γΝ o o | 83- 86 | ||
| 47 | γ η o ph -'γ γ 0 0 | olej | 0.72f | |
| 35 48 | Piv T B • o o | olej | 0.70f |
• 9 • 99 • · ··· · · · · · · · · · · · 9 9
9 9 99 ·· 9999 99
| Příklad č„ | Strukturní vzorec | sloučeniny | T.t. °c | Retenční faktor | |
| 49 | ph | VQ | 55- 60 | ||
| 0 | 0 | ||||
| 10 | 50 | o O 0 | γ,Ν—1 0 | 60-62 | |
| 15 | 51 | σ<-γ | X 0 | 200-205 | |
| 20 | 52 | o/t | Ύ 0 | 85- 90 | |
| 25 | 53 | zu o O í N—\^\/N-- τ 1 °2 ' 0 0 | 122 | ||
| 54 | zU L JL /n~x-'x'x^n— °2 0 | VQ 0 | 107-110 | ||
| 55 | NH·,. zP Ccpv | V 0 | 185-190 | ||
| 35 | 56 | NO;. P 0 | v 0 | 87 |
-20• ·· • · • » · · r » · · ·' · · · · ·· • · · * ··· · · • · · · · · «· ·«·· ·< ·· ··>· ··
| _ Příklad č á5Í—k.. ~ | , Strukturní vzorec sloučeniny | T.t. °c | Retenční faktor v |
| 57 | >^ Sn 0 0 NOA °2 | 147 | |
| 10 58 | Q O £ £/ f Y NO<^^SO, 0 0 | 95-100 | |
| 15 59 | 0 0 | 250 | |
| 60 20 | ΓϊΥ A q' kArYř' ύν 0 0 | 155-157 | |
| 61 25 | o2 ''o' | 245 | |
| 62 | rrV a o -Cn-1 θ2 O O | 60 | |
| 30 63 | <Α° - π o 0 0 | 116 | |
| 35 64 | rrV. A O 0 0 | 85 | |
9; 9
9 99
9 9 9 9 9
9999 9 '9 ·
9 9 9 9 · 9
999 99 99 9999
| ΪΖΗΧΗ Příklad č. | Strukturní vzorec sloučeniny | * Tet· °C 85 | Retenční faktor | |||
| 65 | b | V ( ίΆ'” 0 | 0 | |||
| 10 | H | |||||
| cky^- | /V r | Y YY | ||||
| 66 | ΪΙ í | _1 r_j | 194 | |||
| V^-v | -y | |||||
| 0 | 0 | |||||
| H | ||||||
| 15 | 67 | li í | TO | 95 | ||
| Λί”^γ | Ύ | |||||
| 2 0 | 0 | |||||
| H | ||||||
| 68 | ciY^ | rY í | Y o | 225-226 | ||
| 20 | cr | Υ~^ΎΝ· | ~Y | |||
| 0 | 0 | |||||
| H | ||||||
| ί rY | ||||||
| 69 | Γ T í | —L LJ | 120 | |||
| Υ^Ύ | Ύ | |||||
| ος | 0 | 0 | ||||
| ZJ | ||||||
| H | ||||||
| N' ^0 . | x\ | |||||
| > r Y | ||||||
| 70 | f 1 | T í | _j í_j | 138 | ||
| y-h | An | |||||
| 0 | 0 | |||||
| 30 | H _bk Ό . | -S- | ||||
| 71 | i 1 | T I | _j Γ_J | 117 | ||
| \Y^\/vY | —YN— | |||||
| I | s ir | |||||
| o2 II | II | |||||
| 0 | 0 | |||||
| H | ||||||
| yV | ||||||
| 35 | 72 | Ο,Ν'^Α' | YYJ | Λ·° | 113-118 | |
| * | Oj II | |||||
| 0 | 0 | |||||
-22·· 4·· · · Λ · · · « « • · · ·*· · · · ··· ·· 99 9999 99 99
| J | |||
| Příklad c„ -T-s | Strukturní vzorec sloučeniny | ί/í.t. °C | Retenční faktor |
| 73 | 0 oo | olej | 0.70° |
| 10 74 | 0 | 199-202 | |
| 15 75 | CQVV 0 | 197-198 | « l |
| 20 76 | Ki <XxA Me II 0 0 0 | 122-124 | |
| 25 77 | m° o o | 230-232 | t |
| 78 30 | Ph,.. /° f-S ΪΚ Ύ | 95- 97 | |
| 79 35 | f,.j Π o —</N— PhT/^f Ύ Η Λ 0 0 0 | 127-129 |
• * · ·· «· ·· o ··· ···«··· ř- > ········· w · »9« · · · · · · ·
| Příklad č. Strukturní vzorec sloučeniny | Tot. °o | Retenční fak tor | |
| 80 | M„. / o o μ'Χ/ν^Ύ tT H 0 0 0 | 172-173 | |
| 10 81 | ΎΥγ^Υ°y° 0<^N'X^n 0 0 1 Me | 204-205 | |
| 15 82 | Me.. JL Kf_ YlW T (/S^N 0 0 1 Me | 195-196 | |
| 20 83 | η π YYs^V Ύ 1 O 0 0 | olej | 0.20a |
| 84 25 | Π o Y°VS'^YN V 1 0 0 0 | 139-140 | Λ |
| 85 | y^OyOyO 1 Ó 0 o | olej | 0.1 9a |
| 30 86 | 4 Π Π A-íí^v τ 0 0 0 | olej | 0.25a |
| 35 87 | 0 0 | olej | 0.40b |
-24c
| Příklad č0 | Strukturní vzorec sloučeniny| T.t. °G | Retenční faktor |
| 88 | l ο1θ3 ° H 0 0 -HCI | 0.45® |
| 89 | Γ _ _ O olej 0 0 0 | 0.45® |
| 90 | oxl, o o | 0.50® |
| 91 | - | 0.10A |
| 92 | 4χΑ~Ύ°ϊη | |
| 93 | I oleá | 0.40e |
| 94 | \ -Ljl.X0.Me olej <r«íí | 0.45e |
| 95 | ve O O 0—Hfr | 0.34a |
| 96 | 15S-160 0 0 0 | |
-25(··· · · · · ··· • · · · · · · ···· · • · · ··· · a · ·«· ·· ·· ···· ·· ··
| Příklad č„ | Strukturní vzorec sloučeniny | Toto °C | k Retenční faktor |
| 97 | 0 0 o | 163-164 | |
| 10 98 | 0 0 0 | olej | 0.50® |
| 99 15 | 0 0 0 | olej | 0.55® |
| 100 | 1 O O 0 | olej | 0.55e |
| 20 101 | Π o ΥυγΓτν—V' 1 0 Ph O O | olej | 0.24a |
| 25 102 | ϊ o o íWAn 0 O | olej | 0.55f |
| 103 30 | Á-—Ύ”°Ύ° ΐς^Ν o o | olej | 0.60f |
| 104 35 | ν.^νΑ-Ο ď*· ” ” | 70-74 |
-26• flfl · · · · · · · · «··· · · fl · flflfl • fl flflfl · fl · flflflfl · ··· flflfl flflfl ··· flfl flfl flflflfl flfl flfl
| Příklad -* ies | v C O | Strukturní vzorec sloučeniny L | /τΛ.°0 | Retenční faktor |
| 105 | Cl 0 | 188-189 | ||
| 10 106 | OH 0 | 164-165 | ||
| 15 107 | SÍ-W 0 | amorfní | 075a | |
| 108a 20 | 0 | amorfní | 0.26l | |
| 109a | cAr' 0 | 142-143 | 0.1 8l | |
| 25 110 | A-AA 0 | 163-164 | ||
| 30 lil | A ψ y 0 | amorfní 4 | 0.34a | |
| 112 35 | A Ar 0 | amorfn; | 0.24a | |
• 4 · · · 4 · · 4 • · · 4 ' · · · 4 4 4
I··· 4 · · ···· ·
9 9 9 9 9 9 • «4 44 4444 44 44
-28• 00 0 · · · · · · 0 0 0 0 0 0 ' 0 · · 0 · 0 00 000 0 00 000 0 · • 00 000 000
000 «0 00 0000 00 00
| Příklad o. jStrukturní vzorec sloučeniny | φ 4- θΓΙ ÍO b« V | Retenční faktor | |
| 120 | \=/\> 0 0 | 58-60 | |
| 10 121 | gWý \\ //—{ 0 o '-' o | 168-169 | |
| 15 122 | < /“i 0 0 | 105-109 | |
| 123 20 | GÍ-vV' /7 0 o \ J 0 | 173-175 | |
| 124 25 | 0 0 0 | taje postupu - | 1 0.32a |
| 125b | 188-189 | - | |
| 126b | ď° | taje ! postup) ......... | 0.42a |
| 35 |
-29• · • · · · • ♦ • t • · · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · 9 9 ·, ·· · · » · · · · ·
| *— Příklad č„ Strukturní vzorec sloučenin 5, ' t Z<r | y T.t. °C J | Retenční faktory | |
| 127e 10 | čř° | 127-131 | |
| 128c 15 | o X ϊ (X0 | 181-183 | |
| 129 | 0 0 0 | olej | 0.41a |
| 20 130 | XX ó 0 | 47-49 | |
| 25 131 | χζ -NÍ 0 0 0 | amorfní | 0.29a |
| 132 30 | 05--3/.0 v 0 0 | olej | 0.28a |
| 133 | 37 -ní 0 0 0 | ano rfnj | 0.29a |
| 35 |
-30• · 4 · · · · 4 4 4 4 ···· · '· · · 4 4 4
4 · · 4 · * 4 4 4 4 4 4 «44 4 9 44 4444 44 44
-31• · · · · · · • · · · · · · • · 9 · 9 9 · • · * · · ·
9 9 · · ·· «···
| / Příklad δ. i | Strukturní vzorec sloučeniny | T.to °c | Retenční faktor |
| t—- 141d | aC | 78-79 | 0.29K |
| 10 142 | o | 173-174 | |
| 15 143 | ArA o o M 0 | 68-72 | |
| 20 144 | 80-82 | ||
| 145 25 | 0r\ s i | 72-75 | |
| 146 30 | fiť ° O 1 lj o | 160-165 | |
| 147 35 | °Aa° o | 260-262 | |
| * |
i
• » 4 · 4 • · « · · · 4
4 · ·
444« 4· 4
| Příklad čo. c 1 | Strukturní vzorec sloučeniny | Tot. °c | Retenční faktor |
| 148 | hN>zn ř Λ o o o | 140-145 | |
| 10 149 | op HY^YNV 0 0 0 | 268-270 | |
| 15 150 | O o o | 208-211 | |
| 20 151 | i’ ΗΝ^Ν^γΝ-ΥΝ^ O O o | 236-240 | |
| 25 152 | xc O 0 o | 245-250 | |
| 30 153 | Cl Cl X P ,v. ΗΎΝ'^ΎΝ Ύ O o o | 274-280 | |
| 154 35 | CH, η H’cY~f o o ΗΝγΝχ^γΝ >γΝ 0 Oo | 172-173 |
| - přikládá č í | Strukturní vzorec sloučeniny | T.t. °0 | -M—0 < * ·· ·· Retenční faktor |
| 5 | |||
| 155 | CH3 q H-cŤ-f o o ΗΝγΝ_\χ~γΝ—C.N-7 0 0 0 | 173 | |
| 10 156 | ΥίγγΥ' O Oo | 95-97 | |
| 15 157 | CH, | 105-107 | |
| 158 20 | M-nAo 0 O H | 137-139 | |
| 159 | -<N\N ^ΛΝΛ0 o I ch3 | 201-203 | |
| 25 160 | H,c CH, ° | 167-169 | |
| 30 161 »» | 0 | 78 | |
| 162 35 | 9 ^ύ° o o γ-'-ΐΥ’ | 159-160 |
• ·
• · · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··
| Příklad č. Strukturní vzorec sloučeniny | T„t. °c | ?lít!8šní | |
| 163 | o o | 221-226 | |
| 10 164 | 9 A’ q Λ'^γ’Λ 0 0 | 246-248 | |
| 15 165 | O-k ° ° 0 | 95 | - |
| 166 20 | 55-59 | ||
| 167 25 | ΛΥΥ kY 0 0 | 99 | |
| 168 | 65 | ||
| 30 169 | YYĎ </ *0 0 0 | 110 | |
| 35 170 | % 00 | 78 | |
| • |
| -35- | • 99 · · · · 9 9 9 9 9 99 · · 9 9 9 · • · 9 9 9 9 · · · 9 9 · .· · · , M*· ···· ·· | |||
| Příklad č. | Strukturní vzorec sloučeniny | T.t. °c | Retenční faktor | |
| 171 | # A o o O O 0 | 181-1 | 84 | |
| 10 172 | O o 0 | olej | 0.52F | |
| 15 173 | XAP 0 0 0 | 114-115 | 0.66f | |
| 174 20 | ΑΛ° o o ΑγνΛν 0 0 | 94-96 | ||
| 175 25 | X-.X5 A 0 0 | 158-160 | ||
| 176 | o | 95-100 | ||
| 177 | dc;xť° o —X1 -·. N | 217-222 | ||
| -36- | • · · • · · · • · « • · | * · · · · · · · · • · · · · · · • · · | |
| Příklad čo | Strukturní vzorec sloučeniny | T.t. °c | Retenční faktor |
| 178 10 | 1 . o 0 --- o o | 144 | |
| 179 15 | οΎ-1—. ř | 174-178 | - |
| 180 20 | 0 'S=^Z-AZA> O | 95-105 | |
| 181 25 | cYY ó | 132-135 | |
| 182 | MY 0 0 | 237-238 | |
| 30 183 | gYY o | 137-138 | |
| 35 184 | 0 | 148-150 | |
| * | i |
| -3Ί- · ·· · · · • · · · • · · · • · · · · | • · · · · · · • · · · · · • · · ···· 4 • · ···· ·· ·· | |||
| Příklad IVd | Co | Strukturní vzorec sloučeniny I | T.to °c | Retenční faktor 1 |
| 185 | /)—% ° o \—f □ | 0.26A f 1 | ||
| 10 186 | \λ ° o \-/ Q | 191-Γ92 | í | |
| 15 187 | p-rio V? 0 | 176-180 | ||
| 20 188 | O 0 UCnAo o^s Ó Ů | 143-145 | ||
| 25 189 | I 0 0 N N A. ' ó | 178-180 | ||
| 190 | 1 0 0 N N X 0.^—' ' ó | 181-183 | ||
| 191 35 | ftVio \_í 0 | 95-105 |
Zkratky rozpouštědel:
| A | CM201 | chloroform : methanol | = 20 : 1 |
| B | BM 41 | benzen : methanol = 4 | : 1 |
| G | CM 41 | chloroform : methanol | = 4 Ϊ1 |
| D | DM 101 | dichlormethan : methanol = 10 : 1 | |
| E | CM 955 | chloroform : methanol | = 95 : 5 |
| F | CM 91 | chloroform : methanol | = 9:1 |
| G | DM 91 | dichlormethan f methanol =9:1 | |
| I | HA 21 | n-hexan : aceton = 2 : | 1 |
| J | HA 31 | n-rhexan : aceton = 3 : | 1 |
| K | CA 101 | chloroform : aceton = | 10 : 1 |
a, b, c, d :
pokusné označení epimerů
• ·
-40_ ·· · ·· • · · · ; ···· ·· ·· i
R5 R6
[10]
R8
RR
O
N—R8
R-2
R3 · R4 02 [Ha]
R3 R4 O, [lib]
sR^
[15]
R
[l9«] [20] [20a]
[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
[27]
[36] • · · • A « · A · Λ A
A A
R17
[46] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]
A—B—OH [Π]
H—CDL etr ad vok
-44^57-Qdř • ·· ·· ·· ·· • 9 · · · · · ···· • ··· · · · · · ·· ······ ·· ···· · ··· ··· ··· ··* ·· ·· ···* ·* ·»
Claims (12)
- PATENTOVÍ NÁROKY1„ Sloučeniny obecného.vzorce IA-BZ2-D-L kde A znamená nesubstituovanou nebo jednou či vícekráte substituovanou organickou cyklickou skupinu, obsahující jeden dusíkový atom s jednou volnou valencí a případně jeden či více dalších heteroatomů ze skupiny, kterou tvoří dusík, síra a kyslík, zvláště pak skupinu obecného vzorce (1), (la), (2), (2a), (3), (3a), (4), (5), (6), (7), (8), (0), (10),(11a), (11b), (12), (12a), (12b), (13)$a (13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19a), (20), (20a),(21), (22), (23), (23a), (23b), (24), (25), (25a), (2$), (27), (28), (28a), (28b), (29), (29a), (30), (31), (32), (32a), (33), (34), (35), (36), kdeR znamená včhdík, alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu arylovou či aralkylovou s šesti až dvanácti ato my uhlíku,1234R , R , R a R znamenají vzájemně nezávisle vodík, halogen, skupinu hydroxylovou, přímou či větvenou alkylovou, alkenylovou. či alkinylovou, nebo alkoxyoxylovou, alkenyloxylovou či alkinyl oxylovou, obsahující jeden až šesti atomů uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo monoacylaminoskupinu s jedním až dvanácti atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu nebo diacylaminoskupinu se dvěma až dvacetičtyřmi atomy uhlíku - kde acylová skupina obsahuje zbytek alkylový, aralkylový, cykloalkylový nebo arylový - dále skupinu kyanovou, merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s jedním-4j• · » · · « » · · · • · · · « * · « • · · · as sesti atomy uhlíku, acylovou skupinu s jedním až sedmi atomy uhlíku, acyloxylovou skupinu s jedním sž sedmi atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo bonzylovou, anilinovou, benzoylovou, fenoxylovou, benzyloxylovou, isokyanátovou, isothiokyanátovou, alkylthioskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinu sulfaminovou nebo sulfsmoylovou, thiokyanátovou nebo kyanátovou,E?a R znamenají vzájemná nezávisle vodík, skupinu hydroxy lovou, fenylovou nebo alkylovou s jedním až čtyřmi atomyZ Ó Z n uhlíku, nebo íY a E znamenají spolu dohromady oxoskupinu, znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, sesti atomy znamená vodík, alkylovou skupinu s jedním až uhlíku nebo aralkylevou, skupinu se sedmi až deseti atomy uhlíku, tečkovaná čára znamená případnou chemickou vazbu, n znamená nulu, 1, 2 nebo 3,X znamená skupinu -CíY-, -NH-, uhlík nebo vodík, dále kyslík nebe aminoskupinu, nebo A znamenáT ΛΤ cupinu ít -ϊ-iiss nebo R -Y-H- ; kde R znamená alky> c lovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se sedmi až deseti atomy uhlíku, skupinu difenylmethylovou, alkoxylovou, arylalkyloxylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, fenvlovou, fenoxylovou nebo fenylalkylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku nebo fenylaikyloxylovou tKuoinu se )dmi až deseti atomy uhlíku s případnou substitucí atomy halogenů či alkylovými skupinami s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo nitroskupinami; Y znamená chemickou vazbu nebo oxoskupinu či skupinu sulfonylovou či sulfinylovou, R' znamená vodík nebo alkylovou skupinu ε jedním sž čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že v případe vzorců (20) a (33) nemůže X znamenat skupinu -CH?-, -XH-, kyslík nebo síru a v případě vzorců (30) a (31).X nemůže znamenat skupinu -CH?-, kyslík, sír nebo aminoskupinu;-4$i? známena skupinu )^-0-, kde m znamená celá kladné číslo 0 od 1 do 21, nebo skupinu vzorce -O-(CHQ) -C-, kde p znamená číslo od 1 do 3, nebo skupinu vzorceXí l-c1 9P.R13 lpio ,14 ! r ,.,1Q p9 nlO -H r,12 P13 *y*y“j ~ íu , iv 9 *i 9 i* , íH11r. 14 znamenají vzacm ne íávicle vodík, alkylovou či alkoxylovou skután ec nim až šesti atomy uhlíku, halogen, sminoskupinu, připadne substituovanou jednou či dvakráte alkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku, nebo skupinu feny lovou, řenoxylovou, arylalkylovou se sedmi až dvanácti atomy uhlíku, arylalkoxylovou se sedmi až dvanácti atomy uhlíku s tím, že každá z nich může případně obsahovat jeden, dva nebo tři stejné či různé substituenty ve významech totožných s R , R“, K nebo o i η π dva ze substituentů R', Rx , Rx .·, Ctného- 12 — 13 -14 n , R s n znamenají vzajemne dohromady oxoskupinu nebo epoxidovou skupinu aaisi vazbu, nebe čtyři z nich tvoří dohronsdy dvě další chemicpak vodík, nebo ké vazby a zbývající skupiny znamenají 11 -12 pR13 □ 14 znamenají dohronsdy s uhlíkovými atomy řetězce nasycený či nenasycený homocyklický útvar se třemi až osmi atomy uhlíku, cyklus obsahující dva až síry či kyslíku, nebo nasycený či nenasycený heterosedm atomů uhlíku a atom dusíku, nebo ' je případně nakondenzován aromatický cest í až de:uhlí ku, v/ zněměná nulu či 1,0 znamená skupinu prolylovou nebo jednu ze skupin vzorců (37), (38), (39), (40), (41), kde n znamená nulu, 1 nebo 2, Hlg známeX XUOj R5 s vou,3 316 hnlcr, jod nebo brom, ,6R znamenají vzájemně nezávisle vodík, skupinu hydroxylofenylovou nebo alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku marnénají dohromady oxoskupinu, znamená alkoxylovou skupinu s jedním sž čtyřmi atomy uhlíku, nebo skupinu vzorce -ΤΙΗ-ΟΗ^-ΟΝ nebo -NH-C^-COOR , kde R má výše uvedené významy, nebo strukturální jednotku D nebo L, ,7 nebo jednu ze skupin vzorců. (42), (43) nebo (43a), kde tečkovaná čára znamená případně přítomnou chemickou vazbu, s znamená _ 151, 2 nebo 3, nebo skupinu vzorce (44), kče znamená vodík, alkylovou skupinu s jedním as šesti atomy uhlíku, fenylovou či naftylovou skupinu, nebo skupinu vzorce (45), kde Z znamená skupinu -KH, kyslík či síru, chemickou vazbu nebo prolvlovou či thiprou znamenaKováren cn:L znamená lylovou skupinu nebo jednu se skupin vzorců (37), (38),(39) iebo (41), skupinu pyrrolidinovou nebo 2-kyanpyrrolidinovou, thiazolidinovou či 2-kyanthiszolidinovou či piperidinovou, připadne substituovanou jedním atomem halogenu nebo dvěma geminállogenů, nebo kqg R. znamena vocis něco kvanovou skupí nu mmr a Tomy n skupinu vzorAč), a n znamená nulu, 1 nebo 2, nebo skupinu vzorce (47), (48) nebo (4r,8 optické, cis-trans-,geometrické isomery, epinery, tautomery, soli, výchozí látky a jejich živočišné či lidské metsbolity.
- 2 o Sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená jednu ze skupin obecného vzorce (1), (Is), (2), (2a), (3), )3a), (4), (5), (6), (7), 58), (9), (10), (11a), tllb), (12), (12a), (12b), (13), 13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19a), (20), (20a), (21), (22), (23), (23a), (23h), (24), (25), (25a), (26), (27), (28), (28a), (28b), (29), (29a), (30), (31), (32), (32a), (33), (34), (35), (36), kde R znamená vodík, alkylovou skupinu s jedním až čtyžmi atomy uhlíku, arylovou či aralkylovou skupinu se šesti až dvanácti atomy uhlíku,R~, R^, R'' a R^ znamenají vzájemně nezávisle vždy vodík, halogen, skupinu hydromylovou, přímou nebo větvenou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou, alkoxylovou, alkenyloxylovou či alkinyloxylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu či monoacylaminoskupinu s jedním as dvanácsti atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu nebo diacylaminoskupinu se dvěma až čtyřiadvaceti atomy uhlíku, kde acylová skupina je typu alkylového, aralkylového, cykloalkylováho nebo arylovsho, kyanovou skupinu, merkaptoskupinu, karboxylovou skupinu, esterifikovanou karboxylovou skupinu se dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxyylkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, acylovou skupinu z jedním až secími atomy uhlíku, acylomylovou skupinu s jedním, až sedmi atomy uhlíku, skupinu fenylovou či bensylovou, anilinovou, benzoylovou, fenoxylovou, bencyloxylovou, isokyanátovou, isothio kynátovou, alkylthioskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, sulfaminovou nebo culfamoylovou skupinu, thiokyanátovou nebo k^anátovou skupinu,R·'’ a Ru znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, skupinu hydroxy lovou, fenylovou nebo alkylovou s jedním cž čtyřmi atomy uhlíku, nebo R a R spolu dohromady znamenají oxos kuuinuj 7 ”R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, sR znamená vodík, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, nebo aralkylovou skupinu se sedmi až deseti atomy uhlíku, tečkovaná čára znamená případnou chemickou vazbu, n znamená nulu, 1, 2 nebo 3Z znamená skupinu -CI^-, -1Π1-, uhlík, vodík, kyslík nebo aminoskupinu, nebo ^>9A znamená skupinu R '-Y-R= nebo R , kde R'znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se sedmi až deseti atomy uhlíku, skupinu difenylmethylovou, alkoxylovou, arylalkyloxylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, fenylovou, fenoxylovou nebo fenylalky lovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, nebo fenylaikyloxylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, připadne vždy substituovanou atomy halogenů či alkylovými skupinami s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo nitroskupinami,Y znamená chemickou vazbu nebo oxoskupinu, sulfonylovou či o sulfinylovou skupinu, R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za onezenj, ae v případě-ηvzorců. (20) a (33) Z nemůže znamenat skupinu -GKg-, -XH-, kyslík nebo síru, a v případě vzorců (30) a (31) X nemůže znamemat skupinu -GH2-, kyslík, síru nebo aminoskupinu,B znamená skupinu -(CHo)^-C-, kde m znamená 1 až 21, neboI · - — i.I» li oskupinu -0-(0.1-,) -0-, kde p znamená 1 aš 3, nebo skupinu vzorce
R3 i 'r13' R14' r·. ’x> M i 1 —Ο- Ι l | 1 O R-' r13 E11 Ví ' z,ny vzájemně C-.o kde ull4. V a J- LE13 a E14 jávisle vodík, skupinu alkylovou či alkoxylovou c jedním až šesti atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, případně substituovanou jednou či dvakráte alkylovou skupinou s jedním až češti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou, fenoxylovou, arylaikylevou se sedmi až dvanácti atomy uhlíku, nebo arylalkoxylovou se sedmi až dvanácti atomy uhlíku s tím, ž každá z nich může být substituována ubstituenty ve jedním, cvems ci třemi shodnými ci různými1-2 3 pmyslu R , R , R nebo o c, dva ze substituentu R^.ne do R11 ,12 ,13 znamenají dohromady oxoskupinu nebo epoxyskupinu nebo další chemickou vazbu, nebo čtyři z nich tvoří dohronaáy dvě další chemické vazoy zbývající skupiny pak znamenají vodík, nebo , R10, R1, R12, R^a R14 znamenají dohromady s řetězovými uhlíkovými atomy nasycený nebo nenasycený homocyklický kruh se třemi až osmi atomy uhlíku, nebo nasycený či nenasycený heterocyklus, obsahující dva až sedm atomů uhlíku s atom dusíku, síry nebo kysloku, na který je případně nakondenzován aromatický kruh se šesti až deseti atomy uhlíku, a / znamená nulu či I,C znamená prolylovou skupinu jebo jednu ze slupin vzorců (37), (38), (39),(40) nebo (41), kde n znamená nulu, 1 nebo 2, Hlg5 S xz z znamená fluor, chlor, brom nebo jod, R a R~ vzájemně nezávisle znamenají pak vždy vodík, skupinu hydroxylovou, fenylovou ne/ z 5 bo alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo R a R spolu dohromady tvoří;; oxoskupinu, • · • · • · • · ··· · · · ···· • · · · · · · · »· · · · · · ···· · * <-50ζ jedním až čtyřmi atomy -RH-CH9-COOR7, kde R7 má (42), (43) ne bo (43a), čí chemickou vazbu, s znamená 1, 2 nebo 3 nebo 1 c (44), kde Ih“ znamená vodík, skupinu alkylovouR·^ znamená alkoxylovou skupinu uhlíku, skupinu nebo výš o uvedené významy, nebo strukturální jednotku D nebo L, nebo jednu ze skupin vzorců mená případnou d< o skupinu vzorce jedním až češti atomy uhlíku, fenylovou či naftylovou skupinu, nebo skupinu vzorce (45), kde S znamená skupinu km-, kyslík nebo sítu,D znamená kovalontní chemickou vazbu nebo prolylovou či thioprolylovou skupinu, nebo jednu ze skupin vzorců (37) či (38), (39), (40) nebo (41),L znamená skupinu pyrrolidinovou, nebo 2-kyanpyrrolidinovou, thiazolidinovou nebo 2-kyanthiszolidinovou, nebo skupinu piperidinovou, připadne substituovanou jedním atomem halogenu nebo geminálnČ dvěma atomy halogenů, nebo skupinu vzorce (46), kde R znamená vodík nebo kyanovou skupinu, n znamená nulu, 1 nebo 2, nebo skupinu vzorce (47), (48) nebo (49) a optické, cis-trans-, geometrické isomery, epimery, tautomery, soli, výchozí látky a jejich lidské i zvířecí metabolity. - 3 o Sloučeniny podle nároku 2, kde k znamená skupinu obecného vzorce (20a) nebo (23a), kde R zhsmená vodík, skupinu alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo grylovou či aralkylovou se Šesti až dvanácti atomy uhlíku, •3 /! 12 3 —AR , R , Rm a R' znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, halogen, skupinu hydroxylovou, přímou či větvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou Si alkoxylovou, alkenyloxylovou či alkinyloxylovou vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu či monoacylamino skupinu s jedním až dvanácti atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu nebo diacylaminoskupinu se dvěma až čtyřiadvaceti atomy uhlíku, kde acylová skupina může být typi alkylového, aralkylo • 4
- 4 4 4 4-ϊί• 4 4 4 4· vého, cykloslkylového nebo arylového, dále skupinu kyanovou, merkaptoskupinu, skupinu karboxylovou, estarifikovanou karbony lovou se -dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, acylovou s jedním až sedmi atomy uhlíku, acyloxylovou c jedním až sedmi atomy uhlíku, fenylovou, ylovou, anilinovou, bsnzoylovou, fenoxylovou, benzyloxylovou, isokyanátovou, isothiokyanátovou, alkylthioskupinu s jídním sž šesti atomy uhlíku, skupinu sulfaminovou nebo sulfamoylovou, thiokyanátovou nebo,kyanátovou,R a R znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, skupinu hydroxylovou, fenylovou či alkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo R5 a R' spolu dohromady znamenají oxoskupinu,ΓΤRř znamená. alkylovou skuuinu s jedním až šesti atomy uhlíku, εR znamená vodík mebo alkylovou skupinu ε jedním až šesti atomy uhlíku nebo aralkylovcu skupinu se sedmi až deseti uhlíku, torny car ková na X znamená ε a mi nos kupínu, E znamená ε linka znamená případnou chrmickou vazbu, kupinu -CE^-, -NH-, uhlík nebo vodík, kyslík či kupinu -(CKO)„~Cí- iii li 0 ede m znamená 2 nebo 3C znamená skupinu, prolylovou nebo skupinu obecného vzorce (38) či (41), kde n znamená 1 nebo 2 D znamená kovalentní chemickou vazbu,L znamená skupinu pyrrolidinovou nebo thiazolidinovou, a optické, cis-trans, geometrické isomery, epimery, tautomery, soli, výchozí látky a lidské i zvířecí mstabolity uvedených ·4. Farmaceutický přípravek, obsahující jednu sIouí ci více icenin obecného vzorce i, kde význam symbolů. A, B, C, D a L je uveden v nároku 1 a 2 a/nebo odpovídající optický, cis-tran:geometricky isomer, epimery, tautomery.soli, výchozí látky a jejich lidské i zvířecí metabolity, bud jako takové nebo spolu s obvyklým nosičem a/nebo pomocným materiálem, obvykle používaným ve farmaceutickém průmyslu· • · • · · · · · * ······ ·· • · · · · ·I·· ·· ·· ····
- 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde význam symbolů A, B, C, D a L je uveden v nárocích 1 nebo 2 s jejich optických, tautomerů a solí, vysnaČující se tím, karboxylová cis-trans-, gepmetrických isomerů, epimerů, e se racemická nebo opticky aktivní kv se lina obecného vzorce II α-Β-0Ι+ (II) kde významy symbolů A a B byly uvedeny v nároku 1 8 2, převede na odpovídající halogenid, aktivní ester nebo smíšený anhydrid nebo na karbodiimid, a na získanou sloučeninu se působí racemickou nebo opticky aktivní sloučeninou obecného vzorce III nebo její solíH-CDL kde významy C, D a L jsou uvedeny v nároku 1 a takto připravená sloučenina obecného vzorce I, kde významy symbolů A, B,C, D a L jsou uvedeny v nárocích 1 a 2, se případně dělí na odpovídající optické, cis-trans, geometrické isomery, epimery Či tautomery nebo se připraví sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli.
- 6o Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 k inhibování prolyl-endopjptidasového enzymu u savců, čítaje v to lidi.Sloučeniny obecného vzorce I, kdeA znamená skupinu obecného vzorce (1),’.$2), (2a), (3), (3a), (4), (5), (6), (
- 7), (8), (9), (10), (11a), (11b),(12), (12a), (13), (13a),(14), (15), (l6), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25a), (26), (27), (28), (28a), (29), • · ·-5?ft · 9 9 9 ·I 9 9 9 • · · 9 «9 9 '9 9 9 9 (30), (31), (32), (32a), )33), (34), (35), (36), KdeR znamená vodík, sk uhlíku, s kup i nu atomy uhlíku, η O n «·Ό 1 pa P 2 n ϋ K , ií J K c; Xt kupinu alkylovou s jedním sž čtyřmi atomy rylovou či aralkylovou se šesti až deseti znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, halogen, skupinu hydroxylovou, přímou nebo větvenou alkylovou, alkenylovou, slkinylovou, nebo alkoxylovou, slkenyloxylovou :i alkinyloxylovou ec mm se;torny uhlíku, nitroskuomu, . n o o xupmu, mo no a.laminoskuoinu nebo monoacylaminoskupinu z jedním až dvanácti atomy uhlíku, dialkylaminoskupini nebo diacylaminoakupinu se dvěma až čtyřiadvaceti atomy uhlíku, kd;cykloalkylového nebo arylového, dále skuoinu kvanovou, acylová skupino muže být typu alkyloveho, i 1 kýlového, mer xa skupinu, skupinu karboxylovou, esterifikovanou kcrboxylovou se dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou s jedním sž šesti atomy uhlíku, acylovou s jedním až sedmi atomy uhlíku, acyloxylovou s jedním až sedmi atomy uhlíku, fonylovou či benzylovou, anilinovou, bonzoylovou, fenoxylovou, benzyloxylovou, isokyanátovou, isothiokyanátovou, alkylthioskupinu s jedním ihlíku, skupinu sulfcmiaovou nebo sulfsmoylovou, až šesti atome thiokyanátovou nebo kyanátovou,R' ájemně nezávisle znamenají vodík, skupinu hydroxylovou, fonylovou nebo alkylovou s jedním sž ku, nebo RJ a R tvoří spolu dohromady oxoskupinu, * !R1 znamená sikylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, vodík, skupinu alkylovou s jedním sž'šesti uhlíku nebo aralkylovou se sedmi až 10 atomy uhlíku, háčkovaná čára znamená případnou chemickou ve zbují n znamená nulu, 1, 2 nebo 3, —1111—, uhlík, vodík, kyslík,Čtvřmi atomy uhlítorny o- sname nc, s xuprnu pinu neboA znamená skunmnu Η *-Υ-ΖΤΗ= neboOlm-.oR-7 =mrnosxu3 kde R znamená skuoinu alkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, aralkylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, difenylmethylovou, alkoxylovou, ž deseti atomy uhlíku, fenylovou, arylalkvloxylovou se sedmi a-ήfenoxylovou nebo fenylalkylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, nebo fenylaikyloxylovou seami as aeset:torny uhlíku, připadne substituovanou atomy halogenů či slkylovými skupinami jedním az čtyřmi a torny uhlíku nebo nm o skupinami,Y znamená chemickou vazbu, oxoskupinu, dále skupinu nsulfonylovou či sulfinylovou, znamená hodili nebo alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že v případě vzorců (20) a (33) nemůže X znamenat skupinu -GHg-, -NK-, kyslík nebo síru a v případe vzorců (30) a.) nemůže X znamenat skupinu ami no s kupinuřB znamená s kuní nu -(CIL,) -C- ~ c. m o p 0-O-(GIm) -dá 1 o :yslík, síru nebo snuOinu vzorce .Q m znamená 1 až 21 nebe mámená 1 až 3, nebo skupi o 12AU l-C~RS v 2iG.J ^13( p14 plh ;mnS nezávisleG- kde R , (i „10 „11 „12 „13 n p14Xv a ± w β X L . iCj J.;znamena?v z ay v o a. 1 x, vou s jedním sž šesti atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, případně substituovanou jednou či dvakráte alkylovou skupinou s jedním as šesti atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou, fenoxylovou, arylalkylovou se sedmi až dvanácti atomy uhlíku, kuninu alkylovou či alkoxylo
yi alkoxylovou se sed mi až dva n Z _l_ · H C o i atomy uhlíku a mů ze bys prips dne- Ξu U _ J_ J 4. U· 8 u i u uován a je Q n0u, dv akrát či £ tejnými či r Ů’ 17 yp τ η c- ~ - r« s, uj %x·. L· *-,· titu.e nty V o 8^’slu p1 P^ nebo 9 pXO „11 P12 _.p „J „14 su bstituentu K 9 j > -2 s h známe na .3 dy oxoskupinu nebo e poxys kupin u, n p bo další chemie G -J bo čtyři z n iich tv ν' Z on c alší dva G hemické vazby a zbývající pak znamenají vodíkové atomy, nebo , R^ a R“Zr tvoří dohromady s uhlíkovými ^10 „11 XL · XL , atomy řetězce nasycený či nenasycený homocyklický kruh se tře mi sž osmi atomy uhlíku, nfebo nasycený či nenasycený heterocyklus s obsahem dvou až sedmi atomů uhlíku a s atomem dusíku, nebo síry nebo kyselíku, na který může být případně nakondenzován aromatický kruh s šesti es deseti atomy uhlíku, a vi znamená nulu nebo 1,G znamená prolylovou skupinu nebo jednu ze skupin (37), nebo (38), (39), (40) nebo (41), kde n znamená nulu, 1, nebo 2, hlg známe na.fluor, chlor, brom, jod.τ,ϊ „ τ·£ xl Cd i v ne nezávisle vodík, skupinu hydroxylovou, lovou jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo R' mamona 31 vzay vza^emvou nebo alkytvoří spolu dohromady oxoskupinu, R znamená ε jedním as čtyřmi atome uhlíku, nebo skupinu -hh-CH -ChW V . ? ·*· f~\Π ‘ l „ n I ne no na vvse uvede ne v;· pinu s1kory1ovou-Ch nebo ' Τ;Ά’UJY -PíW { 1ΎΓχ·~^> Ά-'. 9 iaui b! x1. mim·. ¥ j <- w. v '-· υλ <-i-. ~ zj uuíu.v fD nebo L strukturální jednotku nebo jednu ze skupin vzorců.(42) nebo (43), kde tečkovaná čára znamená případně přítomnou - lí; chemickou vazbu, nebo skupinu vzorce (44), n J vodík, a1kýlovou skupinu ε jedním až šesti nvlovou nebo naftylovou skupinu, nebo kae íí ' z na měna atome uhlíku, feskupinu vzors síru,D znamená kovalentní chemickou vazbu nebo prolylovou či thioprolylovou skupinu, nebo jednu ze skupin vzorců (37) nebo (38), (39), (40) nebo (41),L znamená skupinu pyrrolidinovou nebo 2-kysnpyrrolidinovou, thiazolicinovou nebo 2-kyanthiazolidinovou či piperidinovou, připadne substituovanou jedním atomem halogenu nebo geminálnš dvěma atomy halogenů, nebo skupinu vzorce (46), kde tí* znamená vodík nebo kyanovou skupinu, n znamená nulu, 1 nebo 2, nebo skupinu vzorce (47) či (48), a případně optické, cis-trans, geometrické isomerv, epimery, tauto mery, soli, výchozí látky a jejich metsbolity lidská i zvířecí. - 8. Sloučeniny podle nároku 7, kdeA znamená skupinu obecného vzorce (I) nebo (9), nebo (11a) nebo (11b) nebo (13), nebo (22) kde R znamená vodík , , ’ ’ ’skupinu axkýlovou lovou s šestíR1, R„>3» (45), známe na skupínu-hh-, kyslík í čtyřmi atomy uhlíku, arylovou nebo i atomy uhlíku, sralkyznamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, halo·· · · · gen, skupinu hydromylovou, přímou nebo vetvendu skupinu šikulovou, alkenylovou či alkinylcvou, nebo alkoxylovou, alkenyloxylovou Si alkinyloxylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu či monoacylaminoskupinu s jedním sž dvanácti atomy uhlíku, dislkylaminoskupinu nebo άiacylsminoskupinu se dvěma až uniiku, i?/levá skupi je typu alkvlového, aršíky levého, cy kKalkvlového nebo ary levého, kyanovou slupinu, merkaptoskupinu, skupinu karboxylovou, esterifikovanou karboxylovou se dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, acylovou s jedním až sedmi atomu uhlíku, acyloxylovou s jedním až sedmi atomy uhlíku, fenylovou ci benzylovou, anilinovou^, benzoylovou, fenoxylovou, benzvloxylovou, isokyanátovou, isothiokyanátovou, alkylthioskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinu sulfaminovou nebo sulfamoylovou, thiokyanátoVou nebo kyanátovou, 56Em a R žnamenají vždv vzájemná nezávisle vodík, skupinu hydroxylovou, fenylovou nebo alkylovou ε jedním až čtyřmi atomy uhlí ku, neb o h Ό τ-,7 znamenají spolu dohromady oxoskupinu, znamená šikulovou skupinu s jedním ,8 šesti a t omy uh1í ku, znamená vodík nebo clkvlovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se sedmi až deseti atorný uhlíku, tečkovaná čára znamená případnou chemickou vazbu, n znamená nulu, 1, 2 nebo 3,X znamená skupinu -CPU-, uhlík, vodík, kyslík nebo aminoskupinu, u znamana skuoinu (GR) -C0 kde m znamená 2 nebo 3C znamená^ skupinu prolylovou nebo obecného vzorce (38) či (41), kde n znamena ..nulu, 1 nebo 2,D znamená kovalentní chemickou vazbu,L znamená skupinu pyrrolidinovou, a jejich optické, cis-trans ,499 9 9999 999999 9 9
- 9 9 499 99 geometrické isomory, epimer'·;, tautomery, soli, výchozí látky a j9oA znamená (11a) nebo tllb), alich metabolity lidské i zvířecí.Sloučeniny podle nároku 7, kde skupinu obecného vzorce (1) nebo (4) nebo (9) nebo jedním až čtyřmi atomy uhlíku, arylovou ieseti atomy uhlíku, > ,* a R‘r znamenají vady vzájemné halogen,skupinu hydroxylovou, lovou nebo alkenylovou či či alkinylomyiovou · má vodík, skupinu alkylovou s )bo aralkylovou s loHrnou ci větvenou skupinu slkyalkinylovou, alkoxylovou, alkenyloxyšdy s jedním as šesti atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo mor.oscyl aminoskupinu s jedním až dvanácti atomy uhlíku, nebo dialkylaminoskupinu či diacylaminoskupinu se dvěma :riadvaceti storny uhlíku, kde acylová skupina je typu slkyloveho, aršíkylovčho, cykloalkylového či arylového, skupinu...kyanovou, merkaptoskupinu, skupinu karboxylovou, esterifikovanou karboxylovou se dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxyalkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, acylovou skupinu s jedním až sedmi atomy uhlíku, acyloxylovou s jedním až sedmi atomy uhlíku, skupinu fenylovou, bensylovou, anilinovou, benzoylovou, fenoxylovou, benzyloxy lovou, isokyanátovou, isothiokyanátovou, alkylthiošesti atomy uhlíku, skupinu sulfaminovou ne bo sulfamovlovou, - cPY4- Ί--, g 1 r τ u i x v xv^ yanátovou nebo kyanátovou, amenají vždy vzáj p rr; n tm Gi.Ui nezávisle vodík, skupinu hydroxylovou nebo fenylovou či alkylovou s jedním až čtyřmi atomy ihlíku,R tvoří spolu dohromady oxoskupinu, k ( znamená alkýlovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, θR znamená vodík, skupinu alkylovou a jedním až šesti atomy uhlíku nebo aralkylovou se sedmi až deseti atomy uhlíku, čára znamená případnou chemickou vazbu, nulu, nebo 1, 2 či 3,X znamená skupinu GHg-, -NH_, uhlík, vodík, kyslík nebo aminoskupinu, t o č kovaná n znamená známe na skupinu vzorce -(01/)^-0-, ·· ···· • · • « »· · • · nebo 3,0 znamená skupinu prolylovou nebo skupinu, obecného vzorce (38) nebo (41), D znamenáL znamená kde n znamená nulu, 1 nebo 2, kovalontni chemickou vazbu, skupinu pyrrolidinovou nebo thiazolidinovou, a :eome triC:)me ry, epimery,ÍUtOmery, soli, výchozí látky a jejich metabolity lidské i zvířecí o
- 10o sloučenin uvedena vFarmaceutický přípravek, obsahující jednu či více obecného vzorce I, kde významy A, 3, 0, B a L jsou nároku 7 a/nebo jejich optické, cis-trans, geometrické isomery, epimery, tautomery, soli a výchozí látky i jejich metabolity lidské i zvířecí, a to jako takové, nebo spolu s obvyklým nosičem s/nebo pomocným prostředkem, v e f s r ma c e u t i c kéra pr ů$iy s lu 03ak se pousrvav
- 11« Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde významy A, B, C, D a L jsou uvedeny v nároku 7, a jejich optických, cis-zrans, geometrických isomerů, epimerů, tautomerů, i jejich solí, vyznačující se tím, že se převede racemická nebo opticky aktivní karboxylová kyselina obecného vzorce II, kde významy symbolů A a B jsou. uvedeny v nároku 7, na odpovídající halogenid, nebo na aktivní ester, smíšený anhydrid nebo karbodiimid, a na získanou látku se působí rgcemickou nebo opticky aktivní sloučeninou obecného vzorce III Či odpovídající solí, jestliže symboly C, D a L mají významy, jak byly uvedeny v nároku 7 o získaná sloučenina obecného vzorce I, kde symboly h ε L mají významy, jak byly uvedeny v nároku 7 se připadne dělí na odpovídající optické, cis-trans, geometrické isomery, epimery či tautomery nebo se převede na sůl sloučeniny obecného vzorce I, nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní z formy její solio
- 12o Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce III.·· ·· ·· ··-5f • ·· • · · • · ·· • · « • · I ··· ♦· ·· ···· ·· ··Způsob jbodle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije smíšený reaktivní anhydrid připravený se sloučeniny obecného vzorce II s chloridu kyseliny pivalové.
14. Způsob podle eakce pr ovádi v pr o s t ř 15. 2j Li O 0 »J podle e reεkce provádí za te ční směs X o lo. r-> 0 i Zj pus ob podle podle nároku 11, vyznačující se tím, ~ A., _ OC Z _ A,. —I _A.. ________ co ku 11, vyznačující se tím, se reakce provádí za přítomnosti činidla, vázajícího kyselioužití sloučenin obočného.vzorce I dle nároku6 pro inhibování prolyl-endopeptidasového enzypa u savců, Sítsdo v to lidioÍC QSloučeniny podle nároků 1 či 7 v podstatě jak3 sou
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9502426A HUT76640A (en) | 1995-08-17 | 1995-08-17 | Compounds of pharmaceutical activity cyclic amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ45798A3 true CZ45798A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=10987143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98457A CZ45798A3 (cs) | 1995-08-17 | 1996-07-26 | Inhibitory prolylendopeptidasy |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191161B1 (cs) |
| EP (1) | EP0861246B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11514970A (cs) |
| KR (1) | KR19990037669A (cs) |
| CN (1) | CN1092193C (cs) |
| AR (1) | AR009225A1 (cs) |
| AT (1) | ATE252096T1 (cs) |
| AU (1) | AU725429B2 (cs) |
| BG (1) | BG102323A (cs) |
| BR (1) | BR9610075A (cs) |
| CA (1) | CA2235677A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ45798A3 (cs) |
| DE (1) | DE69630391T2 (cs) |
| EA (1) | EA001399B1 (cs) |
| EE (1) | EE9800044A (cs) |
| HR (1) | HRP960375B1 (cs) |
| HU (1) | HUT76640A (cs) |
| IL (1) | IL123268A0 (cs) |
| IS (1) | IS4668A (cs) |
| MX (1) | MX9801190A (cs) |
| NO (1) | NO980643L (cs) |
| NZ (1) | NZ313751A (cs) |
| PL (1) | PL325013A1 (cs) |
| SK (1) | SK18998A3 (cs) |
| TR (1) | TR199800243T1 (cs) |
| TW (1) | TW486476B (cs) |
| WO (1) | WO1997007116A1 (cs) |
| YU (1) | YU47096A (cs) |
| ZA (1) | ZA966554B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9700442A1 (hu) * | 1997-02-14 | 1999-09-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Gyűrűs amidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
| CA2319554C (en) | 1998-03-31 | 2005-06-28 | Warner-Lambert Company | Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin |
| CA2312953A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Warner-Lambert Company | Quinolones as serine protease inhibitors |
| US8642051B2 (en) | 2000-03-21 | 2014-02-04 | Suzanne Jaffe Stillman | Method of hydration; infusion packet system(s), support member(s), delivery system(s), and method(s); with business model(s) and Method(s) |
| EP1657238A4 (en) * | 2003-08-22 | 2008-12-03 | Takeda Pharmaceutical | CONDENSATE PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ITS USE |
| US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| CA2539476C (en) * | 2003-09-23 | 2011-04-19 | Merck & Co., Inc. | Quinazoline potassium channel inhibitors |
| EP1824846A2 (en) | 2003-11-03 | 2007-08-29 | Probiodrug AG | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
| AU2006239929B2 (en) * | 2005-04-22 | 2011-11-03 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| EP2730571A1 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-14 | Universitat De Barcelona | 1-[1-(benzoyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives |
| US9392814B2 (en) | 2014-06-06 | 2016-07-19 | Nicholas J. Singer | Delivery system for drinks |
| USD773313S1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-06 | Nicholas J. Singer | Package |
| JOP20170113B1 (ar) * | 2016-05-09 | 2023-03-28 | Bayer Pharma AG | مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1320734C (en) | 1986-02-04 | 1993-07-27 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
| CA2004028C (en) * | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
| WO1990012005A1 (fr) * | 1989-04-13 | 1990-10-18 | Japan Tobacco Inc. | Nouveaux derives aminoacides possedant une activite d'inhibiteur de la prolylendopeptidase |
| EP0468469A2 (en) * | 1990-07-27 | 1992-01-29 | Japan Tobacco Inc. | Proline derivatives |
-
1995
- 1995-08-17 HU HU9502426A patent/HUT76640A/hu unknown
-
1996
- 1996-07-26 EE EE9800044A patent/EE9800044A/xx unknown
- 1996-07-26 TR TR1998/00243T patent/TR199800243T1/xx unknown
- 1996-07-26 EA EA199800200A patent/EA001399B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 PL PL96325013A patent/PL325013A1/xx unknown
- 1996-07-26 SK SK189-98A patent/SK18998A3/sk unknown
- 1996-07-26 NZ NZ313751A patent/NZ313751A/xx unknown
- 1996-07-26 EP EP96925926A patent/EP0861246B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 JP JP9509080A patent/JPH11514970A/ja not_active Ceased
- 1996-07-26 CN CN96197030A patent/CN1092193C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 DE DE69630391T patent/DE69630391T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 KR KR1019980701148A patent/KR19990037669A/ko not_active Ceased
- 1996-07-26 AU AU66279/96A patent/AU725429B2/en not_active Ceased
- 1996-07-26 CZ CZ98457A patent/CZ45798A3/cs unknown
- 1996-07-26 US US09/011,703 patent/US6191161B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 WO PCT/HU1996/000041 patent/WO1997007116A1/en not_active Ceased
- 1996-07-26 AT AT96925926T patent/ATE252096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 BR BR9610075A patent/BR9610075A/pt unknown
- 1996-07-26 IL IL12326896A patent/IL123268A0/xx unknown
- 1996-07-26 MX MX9801190A patent/MX9801190A/es unknown
- 1996-07-26 CA CA002235677A patent/CA2235677A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-01 ZA ZA9606554A patent/ZA966554B/xx unknown
- 1996-08-13 HR HR960375A patent/HRP960375B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-15 TW TW085109928A patent/TW486476B/zh active
- 1996-08-15 YU YU47096A patent/YU47096A/sh unknown
- 1996-08-16 AR ARP960104018A patent/AR009225A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-16 IS IS4668A patent/IS4668A/is unknown
- 1998-02-16 NO NO980643A patent/NO980643L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-03-12 BG BG102323A patent/BG102323A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5424256B2 (ja) | アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法及びそのジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤としての用途 | |
| DE60319711T2 (de) | Acylamino-substituierte heteroaromatische verbindungen und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP1133477B1 (de) | Substituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren | |
| KR101646858B1 (ko) | 아제티딘 화합물, 조성물 및 가용성 에폭사이드 가수분해효소의 억제제로서의 이의 용도 | |
| CZ45798A3 (cs) | Inhibitory prolylendopeptidasy | |
| EP1131302B1 (de) | Substituierte 4-amino-2-aryl-cyclopenta [d]pyrimidine, ihre herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate | |
| DE69522703T2 (de) | Aminotetrazol-derivate verwendbar als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren | |
| PL212119B1 (pl) | Acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenyloaminy, zastosowanie ich jako środków leczniczych, zastosowanie ich do wytwarzania środka leczniczego oraz preparat farmaceutyczny | |
| WO2000009496A1 (de) | Substituierte 4-amino-2-aryl-pyrimidine, ihre herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate | |
| DE69228069T2 (de) | 4-Phenyl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxochinolin Derivate, als antihypercholesterolemische und antiatherosklerotische Mittel | |
| DE19904710A1 (de) | Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| MXPA98001190A (en) | Inhibitors of prolil endopeptid | |
| Koga et al. | 2 (1H)-quinolinone derivatives as novel anti-arteriostenotic agents showing anti-thrombotic and anti-hyperplastic activities | |
| US20100113549A1 (en) | Pyrrolidine compounds | |
| DE19916460B4 (de) | Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung | |
| US20100311776A1 (en) | Novel sEH Inhibitors and their Use | |
| JP2011510996A (ja) | 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用 | |
| US3539626A (en) | Substituted urea derivatives | |
| US7008955B2 (en) | (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| JP2006527211A (ja) | ホルモン感受性リパーゼの阻害剤として使用するための１−アリール−４−（アリールオキシカルボニル）−ピペラジン誘導体 | |
| JP2011510997A (ja) | 新規ｓＥＨ阻害剤およびその使用 | |
| JP2019522651A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン | |
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| KR102585194B1 (ko) | Lrrk2에 대해 저해 활성을 갖는 신규한 페닐아미노피리미딘화합물 및 이의 용도 | |
| KR20250100559A (ko) | 신규한 유비퀴틴 특이적 펩티드 분해효소 1 저해제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |