CZ459499A3

CZ459499A3 - Způsob výroby léčiv, obsahujících inhibitory HMG-CoA-reduktasy

Info

Publication number: CZ459499A3
Application number: CZ19994594A
Authority: CZ
Inventors: Fritz Schückler; Karl Geisen; Norbert Pöllinger; Samir Samaan
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 1998-06-03
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby léčiv, obsahujících inhibitoiy HMG-CoA-reduktasy, ve formě svých solí, při kterém se z odpovídajícího předstupně účinné látky vyrobí zpracováním s vodnou basí vlastní účinná látkave vodném roztoku/suspensi a buď se tento účinnou látku obsahující roztok/suspense potom bez izolace účinné látkyjako pevná látka bezprostředně nastříká na neutrální pomocnou látku a Γ2 souběžně se suší, nebo se po smísení účinnou látku obsahujícího roztoku s vhodnými pojivý granuluje s pomocnými látkami a potom se suší.

Description

Způsob výroby léčiv, obsahujících inhibitory HMG-CoA-reduktasy

Oblast tecniky

Vynález se týká způsobu výroby léčiv, obsahujících inhibitory HMG-CoA-reduktasy, obzvláště ve formě, granulátů, tablet a pelet.

Dosavadní stav technikv

Je známé, že inhibitory HMG-CoA-reduktasy se používají jako účinné látky v léčivech pro ošetření hyperlipoproteinemie a arteriosklerosy. Většina těchto látek pochází ze řady statinů obecného vzorce I

OH OH

I I

R-X-CH-CH₂-CH-CH₂-COOM (|) ve kterém

R značí organický zbytek,

X značí skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH- , obzvláště v (E)-formě a

M značí fyziologicky přijatelný kationt, například z řady kationtů alkalických kovů, výhodně sodíku nebo draslíku, jakož i iont amonia.

• ·· • · • ·

Kromě toho je známé, že většina účinných látek z řady statinů se používá ve formě svých solí. K tomu se účinné látky zpravidla ve vodném roztoku vyrobí nejprve z odpovídajících esterů nebo kyselin jako předstupeň zpracováním s basemi a tento roztok se potom pro získání vlastní účinné látky lyofilisuje (EP 547 000).

Tento způsob je přirozeně velmi časově a cenově náročný a vyžaduje mimo jiné náklady, týkající se sledování procesu, jeho řízení a optimalisaci. Kromě toho je produkt lyofilisace velmi těžko manipulovatelný, neboť vykazuje velmi silné hygroskopické vlastnosti. Toto může, také přes opatrné udržování klimaticky příznivých podmínek (nízká vlhkost vzduchu) nebo použitím zvláštních, proti vlhkosti chránících balících prostředků, vést k závadným problémům při skladovávní a výrobě, (například nepřesnosti při navažování a odchylky v obsahu v tabletách přijímáním vlhkosti v granulátu).

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby léčiv, obsahujících inhibitory HMG-CoA-reduktasy statinové řady obecného vzorce I

OH OH

I l

R-X-CH-CH₂-CH-CH₂-COOM (l) ve kterém značí organický zbytek

·« ·· ·· • · · · · • · · · · • · ··· ··· • · ·

X značí skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH- , obzvláště v (E)-formě a

M značí fyziologicky přijatelný kationt, jehož podstata spočívá v tom, že se z odpovídajícího předstupně účinné látky nejprve vyrobí zpracováním s vodnou basí vlastní účinná látka ve vodném roztoku/suspensi a buď se tento účinnou látku obsahující roztok/suspense potom bezprostředně nastříká na pomocnou látku a souběžně se suší, nebo se po smísení účinnou látku obsahujícího roztoku/suspense granuluje s vhodnými pojivý a pomocnými látkami a potom se suší.

Způsob podle předloženého vynálezu tedy popisuje výrobu léčiv bez toho, že by se účinná látka isolovala ve své pevné formě, popřípadě jako pevná substance, ale přímo se dále zpracovává jako roztok.

Celkový proces výroby se tím výrazně zjednoduší, obzvláště když odpadne problematický a drahý lyofillsační krok pro isolaci účinné látky. Toto znamená také výrazné zlepšení manipulovatelnosti a bezpečnosti výroby léčivého přípravku.

Jako base se všeobecně používají takové base, které obsahují ionty alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Výhodné jsou hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, obsahující ionty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou například ionty sodné, draselné, lithné, berylné, vápenaté nebo hořečnaté. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, v závislosti na tom, • ·· φ φ · • φ φ φφ

- 4 φφ φφ ·· φ φ · φ φ φφ φφ zda se u vlastní účinné látky jedná o sodnou nebo draselnou sůl.

Množství base činí alespoň ekvimolární množství, vzta ženo na použité množství předstupně účinné látky.

Jako předstupně se při tom rozumí odpovídající kyseliny nebo estery obecného vzorce II °^H OH

R-X~CH-CH₂— CH-CH—COOR¹ (H) nebo odpovídající laktony obecného vzorce III

(III) ve kterých značí organický zbytek, značí skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH- a

Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo vodíkový atom.

Výhodně se jako předstupně používají laktony obecného vzorce III , přičemž vlastní účinné látky se vyrobí bezprostředně v roztoku štěpením laktonového kruhu pomocí base.

• · •

Φ· ·· • * * • · ·

ΦΦΦ ΦΦΦ • Φ · 99

Obzvláště výhodné- vhodný je cerivastatin-lakton, který se v roztoku nechá reagovat s hydroxidem sodným na účinnou látku cerivastatin.

Způsob podle předloženého vynálezu je vhodný pro výrobu pevných a kapalných, obzvláště pevných lékových forem, jako jsou například prášky, granuláty, tablety nebo pelety, obsahující účinnou látku. Při tom je možné prášky, granuláty nebo pelety lisovat na tablety, nebo je plnit do kapslí.

Jako pojivá pro granulaci se používají všechna obvyklá, farmaceuticky přijatelná, pojivá, například polyvinylpyrrolidony, želatina a deriváty škrobu a celulosy (přírodní nebo syntetické).

Výhodně se používají polyvinylpyrrolidony, například polyvinylpyrrolidon 25 .

Jako další pomocné látky se mohou použít všechny obvyklé farmaceutické pomocné látky, tedy například jako plnidla deriváty celulosy (například mikrokrystalická celulosa) , cukry (například laktosa) , alkoholické cukry (například mannitol a sorbitol) a anorganická plnidla (například fosforečnany vápenaté) , jakož i všechny další pomocné prostředky, které jsou potřebné pro výrobu lékových přípravků požadovaných vlastností. K těmto patří kluzné prostředky (například stearát hořečnatý) , bubřidla (například příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon a natriumkarboxymethylcelulosa) , smáčedla (například natriumlaurylsulfát), stabilisátory, aromatické látky a barevné pigmenty.

Výhodně se jako plnidlo používá laktosa, mannitol a

- 6 • · · · · · • · ·' · ··· ··· • · · · ······· · · · · mikrokrystalická celulosa.

Podíl pojivá v celkové směsi činí výhodně 0 až 20 %, podíl plnidel a pomocných látek v celkové směsi činí výhodně 70 až 99 % .

Teplota při sušení činí všeobecně 40 až 120 °C , výhodně 60 až 100 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný pro účinné látky obecného vzorce I , ve kterém substituent R značí popřípadě substituovaný p-Xrimidinový, indolový, indolizinový, pyrrolo-pyridinový, chinolinový, dihydrochinolinový, pyrazolo-pyridinový, pyridazinový, imidazolový, pyrrolo-isochinolinový, pyridinový, pyrrolový a tetrazolový zbytek.

Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný pro následující účinné látky obecného vzorce I :

pravastatin, sodná sůl kyseliny 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-f luorjáfenyl)-6-(l-methylethyl)-2-dimethylaminopyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-7-[3-(4-fluor^fenyl)-spiro[cyklopentan^-1,1’-lH-inden]-2’-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[3-(4-fluor^fenyl)-1-(l-methylethyl) -indozilin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[3-(4-fluortffenyl)-1• ·

-(1-methylethyl)-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-2-yl]-3,5-dihydroxy-8-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-f luorjáfenyl)-2-(l-methylethy1)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[1-(4-fluor^fenyl)-3-(1-methylethyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluor^fenyl)-6-(1-methylethyl)-3-methyl-lH-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[3-(1-methylethyl)-5,6-difenyl-pyridazin-4-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluor^fenyl)-6-(l-methylethyl)-2-fenyl-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-1-(1-methylethyl)-3-fenyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-f luorofenyl)-2- (1-methylethyl) -1-oxo-l,2-dihydro-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-7-[4-(4-fluorpfenyl)-2-(1-methylethyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-7-[1-(4-fluorofenyl)-3-pyrrolo-[2,1-a]isochinolin-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny eryth.ro-(±) - (E)-7-[4-cyklopropyl-6-(4-fluor^fenyl)-2-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluor^fenyl)-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-8-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluor/fenyl)-6-methyl-2-fenyl-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-8-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[4-(3,5-dimethylfenyl)-6-methyl-2-fenyl-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-7-[3,4-bis-(4-fluor/fenyl)-6-(lmethylethyl)-pyridazin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±) - (E)-7-[ 1-(4-f luor^řfenyl)-3-(l-methylethyl)-5-fenyl-lH-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-9,9-bis-(4-fluor0fenyl)-3,5-dihydroxy-8-(-l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-3,5-dihydroxy-9,9-difenyl-6,8-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-7-[4-(4-fluor^fenyl)-1,2-bis-(l-methylethyl)-3-fenylpyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

• ·· · · · · • · • ·· sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[4-(5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-l-yl] - 3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-2,6-bis-(l-methylethyl)-5-methoxymethyl-pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové; (cerivastatin) sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-[4-(4-fluor^fenyl)-2-(1-methylethyl)-6-fenyl-pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-[2-(4-fluorýfenyl)-4,4,6,6-tetramethyl-cyklohexen-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±) - (E)-7-[4-(4-f luor^ífenyl)-2-cyklopropyl-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

sodná sůl kyseliny erythro-(±)-(E)-7-[4-(4-fluorpfenyl)-2-(1-methyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenové;

Obzvláště vhodný je způsob podle předloženého vynálezu pro sodnou sůl kyseliny 3R, 5S-(E)-7-[4-(4-f luorjzífenyl)-2,6-bis-(l-methylethyl)-5-methoxymethyl-pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy- 6 -heptenové .

Popsaný způsob je obzvláště vhodný při tom, když se účinná látka používá ve velmi nepatrném množství, například méně než 5 % , obzvláště méně než 1 % (hmotnostní podíl v konečném přípravku) . Dalším zpracováním roztoku, popři99 ·9 • 9 9 • 99 • 9 pádě suspense účinné látky na granulační kapalinu a následujícím potažením nosiče se dají vyrobit přípravky léčiv, které se vyznačují výbornou jednotností rozdělení účinných látek. Všeobecně známé problémy, které se vyskytují při konvenčním (suchém) míšení komponent se silně rozdílnými podíly v celkové směsi, se takto jednoduchým způsobem odstraní .

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do vhodné nádoby se předloží určité mnbožství předstupně účinné látky cerivastatin-pyridinlaktonu. Množství hydroxidu sodného, potřebné pro kvantitativní reakci cerivastatinu (počítáno jako molární poměr mezi cerivastatinpyridinlaktonem a hydroxidem sodným) , který se vyskytuje ve formě vodného roztoku (například 2,5% (hm./hm.)), jakož i další vypočtený přebytek vody (například 6,6-násobné množství navážky cerivastatin-pyridinlaktonu) , se spojí a přidá se k pevné látce. Vsázka se za vhodných podmínek ponechá po určitou dobu, přičemž proběhne reakce předstupně na účinnou látku cerivastatin. Úplnost reakce se kontroluje.

Po ukončení transformace se vsázka přefiltruje, načež se přidá polyvinylpyrolidon 25 a voda. Jako příklad je možno uvést následující složení (údaje [mg] , vztaženo na konečnou směs) :

cerivastatin polyvinylpyrrolidon 25

0,1

1,8

·· 44 • · · 4 4

4 4 4 4

4 444 444

4 4

444 44 44 voda

q.s.

Při tom vzniklá granulační kapalina se přímo nanese na vhodný nosný materiál, například mannitol, což se může provádět pomocí dosavadního stavu techniky buď směsnou granulací, například pomocí rychloběžného mísiče, nebo granulací ve vířivé vrstvě (údaje [mg] , vztaženo na konečnou směs) :

mannitol

83,95.

Po sušení se produkt prošije a mísí.

Vzniklý granulát se může například také po prosetí smísit s přídavkem kluzných prostředků (například stearát horečnatý) a bubřidel (například příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon) , dále zpracovat na tablety (hmotnost 90 mg; průměr 6 mm) a potom lakovat (ochrana účinné látky proti působení světla).

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladě 1 , avšak kapalina se negranuluje na práškovitý nosič, avšak ve vhodné aparatuře, například v přístroji s vířivým ložem, se nanáší na pelety.

Příklad 3

Postupuje se stejně jako v příkladě 1 , avšak práškovitý základ se ve vhodné aparatuře, například zařízení s vířivou vrstvou, rotačním granulátoru nebo podobném přístroji, nanáší na pelety s obsahem účinné látky.

··

Příklad 4

Postupuje se stejně jako v příkladě 1 , avšak kapalina se v práškovém potahovači nanese na přáškovitý nosný materiál, přičemž vznikne účinnou látkou potažený prášek.

Příklad 5

Postupuje se stejně jako v příkladech 1 až 4 , avšak účinnou látkou potažený prášek, granulát, popřípadě pelety, se naplní do připravených kapslí, například z tvrdé želatiny nebo jiných vhodných materiálů.

Příklad 6

Postupuje se stejně jako v příkladě 1 , avšak koncentrace účinné látky pro dávkovou jednotku se sníží až na 0,01 mg , popřípadě se zvýší až na 5,0 mg .

Příklad 7

Postupuje se stejně jako v příkladě 1 , avšak do granulační kapaliny se přidá stabilisátor, například hydroxid sodný.

Příklad 8

Postupuje se stejně jako v příkladě 1 , avšak do nosného materiálu se přidá stabilisátor, například uhličitan sodný.

Β B B

B BB

Β ΒΒ ΒΒ ΒΒ

Β Β β · Β Β Β Β

Β Β Β Β Β Β

Β ΒΒΒΒΒ ΒΒΒ

Β Β Β Β

ΒΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ

Příklad 9

Pro kapalný přípravek (vodný) s opcí, při potřebě titrovat hodnotu pH zpět (upravit, neboť je po hydrolyse alkalická) .

Claims

1. Způsob výroby léčiv, obsahujících inhibitory HMG-CoA-reduktasy statinové řady obecného vzorce I

OH OH

I I

R-X-CH-CH₂- CH-CH₂-COOM (|) ve kterém

R značí organický zbytek,

X značí skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH- a

M značí farmakologicky přijatelný kationt, vyznačující se tím, že se z odpovídaj ícího předstupně účinné látky vyrobí zpracováním s vodnou basí vlastní účinná látka ve vodném roztoku/suspensi a buď se tento účinnou látku obsahující roztok/suspense potom bez isolace účinné látky jako pevná látka bezprostředně nastříká na neutrální pomocnou látku a souběžně se suší, nebo se po smísení účinnou látku obsahujícího roztoku s vhodnými pojivý granuluje s pomocnými látkami a potom se suší.

2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se jako předstupně použijí kyseliny nebo estery obecného vzorce II φ · φ ··· ··· ···

- 15 - OH OH 1 i i R-X-CH—CH—CH-CH—COOR • · · · · · • · · · · • · · · ······· (II) nebo odpovídaj ící laktony obecného vzorce III Λ R-X^O^O (lil) ve kterých R značí organický zbytek, X značí skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH- a R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy

nebo vodíkový atom.

3. Způsob podle nároku 1 a 2 , vyznačující se tím, že se jako base použije hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

4. Způsob podle nároků 1 až 3 , vyznačující se tím, že se jako pojivo použije polyvinylpyrrolidon, želatina a deriváty škrobu a celulosy.

5. Způsob podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se jako pomocná látka použijí deriváty celulosy, cukry, alkoholické cukry • «· • · · • ♦·· • · · * • · · • · ·· • ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · • · · ··· ·· · • · · · ··»·»·· ·· · · nebo anorganická plnidla.

6. Způsob podle nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že se jako pomocná látka použije mannitol nebo sorbitol.

7. Způsob podle nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že podíl pojivá v celkové směsi činí 0 až 20 % .

8. Způsob podle nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že že podíl pojiv a pomocných látek v celkové směsi činí 70 až 99 %.

9. Způsob podle nároků 1 až 8 , vyznačující se tím, že se použije alespoň ekvimolární množství base, počítáno na předstupeň účinné látky.

10. Způsob podle nároků 1 až 9 , vyznačující se tím, že množství účinné látky činí méně než 5 % celkového množství konečné formy léčiva.