CZ463890A3

CZ463890A3 - Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití

Info

Publication number: CZ463890A3
Application number: CZ19904638A
Authority: CZ
Inventors: Soth Samreth; Veronique Barberousse; Patrice Renaut; Francois Bellamy; Jean Millet
Original assignee: Founier Industrie Et Sante
Priority date: 1990-09-24
Filing date: 1990-09-24
Publication date: 2000-01-12
Also published as: CZ286343B6

Description

Oblast techniky

Vynález se týká benzopyranon-p-D-thioxylosidových sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako venálních antitrombotických přípravků.

Dosavadní stav techniky

Z patentového spisu EP-B-0 051 023 jsou známy benzoylfenylosidové a alfa-hydroxybenzylfenylosidové deriváty jakožto protizánětové, antiulcerosní, antiagregační, antitrombotické a cerebrálně oxidační účinné látky.

Z patentového spisu EP-A-0 133 103 jsou rovněž známé benzylfenylosidy, které mohou být použity jako hypocholesterolemicky a hypolipidemicky účinné látky, přičemž některé z popsaných benzylfenylosidových derivátů, zejména produkt z příkladu 1, vykazují také antitrombotické účinky.

Konečně z patentového spisu EP-A-0 290 321 jsou známé benzoylfenylthioxylosidové, alfa-hydroxybenzylfenylthioxylosidové a benzylfenylthioxylosidové deriváty, které byly navrženy jakožto antitromboticky účinné látky.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu byly nově nalezeny benzopyranon-p-D-thioxylosidové sloučeniny které jsou strukturně odlišné od dosud známých obdobných sloučenin a které jsou použitelné pro léčbu a prevenci chorob spojených s poruchami krevního oběhu, přičemž uvedené sloučeniny jsou zejména použitelné jakožto venální antitrombotika.

Podstatu předmětného vynálezu představuj í benzopyranon-p-D-thioxylosidové sloučeniny obecného vzorce

I :

ve kterém :

- jeden ze substituentů R nebo R’ znamená atom kyslíku připojený dvojnou vazbou k odpovídajícímu cyklickému atomu uhlíku a druhý ze substituentů R nebo R’ znamená skupinu R^, symbol - - - znamená dvojnou vazbu konjugovanou se skupinou CO vytvořenou jedním ze substituentů R nebo R’,

X znamená atom síry nebo atom kyslíku,

Rl a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo R-^ a R2 mohou společně s benzopyranovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 7,8,9,10-tetrahydro3

-dibenzo[b,d]pyran-6-onovou nebo l,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a

Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.

Výhodné jsou podle vynálezu thioxylosidové sloučeniny obecného vzorce la :

ve kterém :

X znamená atom síry nebo kyslíku,

Rl a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Ri a R2 mohou společně s benzopyran-2-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit

7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou skupinu, a

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné thioxylosidové sloučeniny obecného vzorce lb :

cr (lb) ve kterém :

X znamená atom síry nebo kyslíku,

R-£ a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo R-l a R₂ mohou společně s benzopyran-4-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 1,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a

V těchto uvedených sloučeninách je výhodně X vázán na 7-polohu benzopyranonového kruhu a R^ a R₂, které jsou stejné nebo odlišné, každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu.

Výhodné jsou rovněž thioxylosidy výše uvedených obecných vzorců, ve kterých Y znamená skupinu CH^CO.

Jako konkrétní výhodné thioxylosidové sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující sloučeniny: 4-methyl-2-oxo-2H-l-bezopyran-7-yl-l,5-dithio-p-D-xylopyranosid,

3-chlor-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7~yl-l,5-dithio-β-D-xylopyranosid, a 4-ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-p-D~

-xylopyranosid.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou látku přinejmenším jednu sloučeninu podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, Ia nebo lb v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití výše uvedených thioxylosidových sloučenin obecného vzorce I Ia nebo Ib při potírání poruch venózni cirkulace.

Do rozsahu předmětného vynáelzu rovněž náleží postup přípravy benzopyranon-p-D-thioxylosidů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že (i) se sloučenina obecného vzorce II

(II) ve kterém X, R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, uvede do reakce s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující

- acylthioxylosylhalogenidy obecného vzorce III

Kal (III)

- peracylované thioxylosové sloučeniny obecného vzorce

IV:

- a acylthioxylosyltrichloracetimidáty obecného vzorce V:

ve kterých :

Hal znamená atom halogenu, jako například atom chloru nebo bromu, výhodně atom bromu, a

Y znamená alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti akceptoru kyseliny a/nebo Lewisovy kyseliny, přičemž se na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II použije 0,6 až 1,2 molu sloučeniny obecného vzorce III, IV nebo V, (ii) načež v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, případně deacyluje při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem v reakčním médiu, kterým je alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně v methanolu, v přítomnosti alkoholátu kovu,

Ί výhodně v přítomnosti methylátu hořečnatého nebo methylátu sodného.

Podle alternativního postupu pro přípravu benzopyran-2-on~p-D-thioxylosidů obecného vzorce la:

(la)

YO ve kterém :

X znamená atom síry nebo atom kyslíku,

7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou skupinu, a

Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II:

HX

(II) '2 ve kterém :

R ’ znamená R-^ ,

R znamená atom kyslíku, a

X a R£ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Podle dalšího alternativního postupu pro přípravu benzopyran-4-on-β-D-thioxylosidů obecného vzorce Ib:

ve kterém :

X znamená atom síry nebo atom kyslíku,

R-£ a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo R^ a R2 společně s benzopyran-4-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvoří

1,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a

'2 ve kterém :

R znamená R^,

R’ znamená atom kyslíku, a

X a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Z výhodných alifatických acylových skupin podle vynálezu lze zmínit skupiny, které obsahují celkem 2 až 5 atomů uhlíku, přičemž výhodnou alifatickou acylovou skupinou je skupina CH3CO.

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se zde rozumí lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je methylová skupina.

Pod pojmem atom halogenu se zde rozumí atomy chloru, fluoru a bromu, přičemž výhodným atomem halogenu je atom chloru.

Sloučeniny obecného vzorce I a odpovídající acylované sloučeniny mohou být připraveny glykosylační reakci, jejíž podstata spočívá v tom, že se (a) sloučenina výše uvedeného obecného vzorce II, ve kterém X, R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, uvede v reakci s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnuj ící:

(1) acylthioxylosylhalogenidy výše uvedeného obecného vzorce

III, (2) peracylované thioxylosy výše uvedeného obecného vzorce

IV, a (3) acylthioxylosyltrichloracetimidáty obecného vzorce V, ve kterých Hal znamená atom halogenu, jako například atom chloru nebo atom bromu, přičemž výhodným atomem halogenu je zde atom bromu, a Y znamená acylovou skupinu, zejména alifatickou acylovou skupinu obsahující celkem 2 až 5 atomů uhlíku, výhodně acetylovou skupinu, v inertním rozpouštědle v množství 1 molu sloučeniny obecného vzorce II na asi 0,6 až 1,2 molu sloučeniny obecného vzorce III, IV nebo V, zejména v přítomnosti akceptoru kyseliny a/nebo Lewisovy kyseliny, (b) načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, případně podrobí deacylační reakci při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou 0°C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, v nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku (výhodně v methanolu) v přítomnosti alkoholátu kovu (výhodně v přítomnosti methylátu hořečnatého nebo methylátu sodného) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená vodík.

Sloučeniny obecných vzorců III, IV a V mohou mít buď konfigurací alfa nebo beta anebo se mohou vyskytovat ve formě anomerní směsi obou těchto konfigurací.

Glykosylační reakce sloučenin obecného vzorce II se provádí buď reakcí se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například sůl nebo oxid stříbra, rtuti nebo zinku, nebo reakcí se sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti Lewisovy kyseliny, zejména v přítomnost etherátu fluoridu boritého nebo chloridu zinecnatého, anebo reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti Lewisovy kyseliny.

Při výhodném provedení postupu podle vynálezu se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II kondenzuje s asi 1,1 až 1,2 molu acylthioxylosylhalogenidu obecného vzorce III v inertním rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnuj ící polární nebo apolární rozpouštědla, jako například dimethylformamid, dioxan, acetonitril, nitromethan, benzen, toluen, xyleny a vzájemné směsi těchto konkrétních rozpouštědel, v přítomnosti kyanidu rtufnatého.

S výhodou se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-Dxylopyranosylbromid ve směsi benzenu a nitromethanu v objemovém poměru 1 : 1 nebo v dichlorethanu v přítomnosti 1,1 až 1,3 molu kyanidu rtufnatého při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného teplotou 0 Ca teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě 40 až 50 C, po dobu jedné hodiny až 4 dnů.

Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II kondenzuje s asi 1,1 až 1,2 molu acylthioxylosylhalogenidu obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan nebo acetonitril, v přítomnosti imidazolátu stříbrného a chloridu zinečnatého.

S výhodou se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-Dxylopyranosylbromid v dichlormethanu nebo ve směsi dichlormethanu a acetonitrilu v přítomnosti 1,5 až 1,7 molu imidazolátu stříbrného a 2 až 2,2 molu chloridu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě asi 40 a 60 C, po dobu 18 až 48 hodin.

Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II kondenzuje s asi 0,6 až 1 molu acylthioxylosylhalogenidem obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, jakým je například toluen a/nebo acetonitril, v přítomnosti oxidu zinečnatého.

S výhodou se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-Dxylopyranosylbromid ve směsi toluenu a acetonitrilu v přítomnosti 0,5 až 1,2 molu oxidu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou okolí a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě asi 40 až 60 °C, po dobu 18 až 48 hodin.

Podle dalšího výhodného provedení způsobu podle vynálezu se 1 mol sloučeniny obecného vzorce II kondenzuje s asi 1,1 až 1,3 molu acylthioxylosyltrichloracetimidátu v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan nebo acetonitril, v přítomnosti etherátu fluoridu boritého nebo chloridu zinečnatého.

S výhodou se použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-Dxylopyranosyltrichloracetimidát v dichlormethanu v přítomnosti 0,1 až 0,4 molu etherátu fluoridu boritého v roztoku v dichlormethanu nebo acetonitrilu nebo v přítomnosti chloridu zinečnatého při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou -40 *C a teplotou okolí (15 až 25 °C), s výhodou při teplotě v rozmezí od asi -20 až 0 °C, po dobu 1 až 5 hodin.

Uvedená glykosylační reakce vede ve všech případech ke směsi isomerů s konfigurací alfa a beta v různých vzájemných poměrech.

Isomer s konfigurací beta může být izolován známými metodami, jakými jsou například frakční krystalizace nebo chromatografie, zejména rychlá chromatografie (tj.

chromatografie na sloupci silikagelu prováděná pod tlakem postupem popsaným v publikaci W.C. Still a kol. J, Org.

Chem. (1978), 42 (č. 14) 2923).

Získané deriváty se případně podrobí deacylaci, obzvláště deacetylaci, která se provádí při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, v nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti odpovídajícího alkoholátu kovu. S výhodou se jako nižší alkohol použije methanol a jako alkoholát kovu se s výhodou použije methanolát sodný nebo methanolát hořečnatý.

Uvedená deacylační reakce může být s výhodou provedena bezprostředně po glykosylaci, aniž by se přitom izolovala vytvořená meziproduktová acylová sloučenina.

Deacylační reakce může být také provedena enzymatickou cestou, například působením esterázy z vepřových jater.

Za účelem získání sloučenin obecného vzorce II, které tvoří meziprodukty postupu podle vynálezu a ve kterých X znamená atom síry, se:

(1) kondenzuje v silně bazickém prostředí dimethylaminothiokarbamoylchlorid vzorce VI:

CH.

Cl (5)

se sloučeninou obecného vzorce Ila

ve kterém R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

ve kterém R, R* a R2 mají výše uvedený význam, (2) načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce VII se podrobí Newmannovu přesmyku (viz. publikace J. Org. Chem. (1966) 31, str. 3980) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII

'2 ve kterém R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, (3) a potom se na takto získanou sloučeninu obecného vzorce VIII působí alkoholátem kovu, výhodně methanolátem sodným nebo methanolátem hořečnatým, v nižším alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu, dimethylformamidu nebo dioxanu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry.

Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry, R znamená atom kyslíku připojený dvojnou vazbou k cyklickému atomu uhlíku, R’ znamená skupinu R^ a symbol - - - znamená dvojnou vazbu konjugovanou se skupinou CO tvořenou substituentem R, mohou být také získány nukleofilní substitucí příslušné halogenbenzopyran-2-onové sloučeniny provedenou postupem popsaným v publikaci L. Testaferri v Tetrahedron Letters, sv. 21, str. 3099-3100 (1980).

2-Ethyl-7-hydroxy-4H-1-benzopyran-4-onový meziprodukt je novou sloučeninou, která rovněž spadá do rozsahu vynálezu.

Meziprodukty obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry jsou rovněž novými sloučeninami s výjimkou 7-merkapto-3-fenyl-2H-l-benzopyran-2-onu, který již byl popsán v patentu Velké Británie GB-A-1154272.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít pro přípravu antitromboticky účinných léčiv a farmaceutických prostředků, určených pro terapeutické použití při léčení poruch venálního krevního oběhu.

16-21

Příklady provedení vynálezu

Postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu bude blíže ilustrován pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilutrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Tyto příklady se zejména týkají přípravy sloučenin obecného vzorce I a potvrzení jejich terapeutické účinnosti farmakologickými testy.

V následujících příkladech provedení je u připravovaných sloučenin uvedena jejich konfigurace a nebo β, což platí pro případy, kdy byla tato konfigurace určována. V případech, kdy u připravovaných sloučenin není tato konfigurace uvedena, se jedná o produkt tvořený anomerní směsi konfigurací α a β v poměrech, které nebyly stanoveny.

Příprava I

Získání 4-ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyrsny-7-yl-2,3,4-tri -O-Bcetyl->-thio-/3 -D-xylopyranosidA(příkled la)

Suspenze 2,28 g (12.IO“³ molu) 4-ethyl-7-hyúroxy2H-l-benzopran-2-onu, 4,7 g (13,2.1Q~³ molu) 2,3,4-tri-Oacetyl-5-thio-D-xylopyrenosylbromida a molekulárního síta (0,4 na) ve 129 ml toluenu a 120 ml acetonitrilu se míchá pod inertní atmosférou ě za nepřístupu světla v přítomnosti 3,28 g (24.1Ο^-*³ molu) chloridu zinečnatého a 4,2 g (14,1ο*³ stolu) imidazolátu stříbrného. Po zahřívání na teplotu 55 °C po dobu 24 hodin se reakční směs zfiltruje přes celit (tj. rozsivková zemina pro filtraci) v octanu ethylnatém. Filtrát se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, IN roztokem hydroxidu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hoře Sňatým a zbaví rozpouštědel zs sníženého tlaku.

Po chromatografickém přečištění na silikagelu zs použití eluční soustavy tvořené směsí octanu ethylnatého

Χά a toluenu v objemovém poměru 1:6 a po vysréženl v etheru bq zí ekápoiadovený produkt.

..

*

XXiX·· ' :··

Výtěžek produktu: 0,93 (17%) j '•7: ^r >

/3 AK-:,G ... . ; ,.·.

,‘j:· .7 ··?'· .-'3 . <· -?

J ·. ·'

XA/rl ::

- 23 teplota tání: 1S9 °C;

Z“°L7Í°^e - 73,8° íc = 0,25; CKCip.

Při šachováni téhož postupu se připraví následují cí sloučeniny :

4-methy1-2-oxo-AH-l-benzopyr©n-6-y1-2,3,4- tri-O-ace tyl~5-thio-/3-D-xylopyronosid (příklad 2a) ''•>^179-184 °C

Zc<7d° * 47,9° ^(c * θ»33ϊ CHC1₃);

4-tr ifluorme thyl-2-oxo-2H-l-henzopyran-7-yl-2,3,4- tri-O-ace tyl-5-thio- β -D-xylopyranoeid (příklcd 3a) teplota tání « 184 °C;

ZX7|° * ♦ 29,2° ^{tc s} °»55j CHC1₃);

4-me thyl-2-oxo-2K-l-benzopyrsn-8-yl-2,3,4-tri-O-ace tyl-5· -thio- β-D-xylopyranosid přiklad 4») teplota tání '» 220-223 °C

- 121,9° (c » 0,21; CSC1₃)}

- 24 2-oxo-4-propyl~2H-l-b©n»opyrsn-’7-yl-2,3,4-tri-3-acetyl-5-thio-fi-D-xylopyranosid (příklad 5a)

M _o teplotě tání = 1651*167 °C;

ZX7d°^s “ 71,2° íc = 0,11; CHCKlj);

4-ir>e thyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-5-yl-2,3,4- tri-O-aeetyl- 5-thio-/3 -D~xylopyrcnosid (příklad 6a) teplota tání - 167 °Cj = - Sl° (c = 0,15; CSClj);

4-íaethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4- tri-C-scetyl-5- thio-β-D-xylopyrsnosid (příklad 16a) teplota tání « 193 °C;

Z“°£7|° ⁼ - 72° (c = 0,5; CHClj);

3-chlor-4~methyl-2-oxo-2H-l-benzopyřan-7-yl-2,3,4-trio -acetyl-5-thio-fi-D-xy lepyránosid (příklad 17a) • teplota tání = 227 ⁰C;

Z7^7p° “ “ 50,7° (e « O,27{ CHCl^i

-254-iaethyl-2-oxo-3-íenyl-2H-l-benzopyrGr--7-yl-2,3,4-tx’i-6-acetyl-5-thio- /3 -V-xylopyranosid (příklad 18e) teplota tání - 210 °C;

ZX7b^7,5si “ 5M° íc * 0,1 j CKCl₃)j

4- (l-iaethylethyl )-2-oxo-2H-l-beneopyr?n-7-yl-2,3,4-tri~C-©cetyl-5-thio-/3-0-xylopyranoald (příklad 19«) teplota tání « 144-145, °C; .

Z~°£7p° “ - 26,4° (e χ 0,1 ; CHjOH);

2-methyl-4-oxo-4K-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-aeetyl- 5-thio-^3-D-xylopyr8noeid (příklad 20a) teplota tání » 188 °C;

“ 77,4° íc χ 0,47; díCl-^)

2-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyren~7-yl-2,3,4-tri-C-scetyl - 5-thio-^ -D-xylopyranosid ses

-ΛΚΐ···&< ·· -‘f:í :Ά·/ (příklad 21a) teplota tání « 150-151 °C;

Z^Zp^{1 e} “ ⁶*° <« * 0,54; CHCl^);

χτ.

v,

2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyr?.n-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thlo-^-D-^/lcpyr^nonid (příklad 22a) S teplota tání » 203+205 °C;

^ΠΧζ/^^{1 s} “ 65° íc » 0,6} CHGl-j)

2- aethyl-4-oxo~4K-l~benzopyran-6-yl-2,3-4-tri-Q-acetyl-5—thlo-^-D-xylopyranosid (příklad 24a) S ^;.. teplota: tání » 168+180 °C;

/oC_7²⁵ = “ θ!»9° íc - 0,3} CHCI.);

4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyrsn-Y-yl-2,3,4«tri-O-ecetyl-p— thio-/3-D-xylopyronoeid (příklad 25a) teplota tání * 215 °C;

Ζ^Τρ⁴* - ⁶²° í« * 0,51; CHC1₃)

3- broBt-2-methyl~4-oxo-4H-l~be»zopyrsn-7-yl-2,3,4-tri-0- acetyl-5-thio-^ -D-xylopyranoaid (příklad 28a) c/ 6tx teplotatání » 192+194 Cj 7¾^ * * 54® (c « 0,54; CHeip.

Příprava IT

Získání 4-methyl-2-oxO-2H-l-benzopyrpn-5-yl-2,3,4-tri-0 — acetyl-1,5-dithio- β-D-xylopy ranos idu (příklad 7a)

Suspenze 420 mg (2,2.10 ^J inolu) 5-merkrpto-4-nethyl-2H-l-benzopyrsn-2-onu, 970 mg (2,7·10~^ molu) 2,3,4^tri-Ó-ecetyl-5-ihio-D-xylopyrenosylbromidu, 550 mg (2,2.10“^ molu) kyanidu mtutnatého a molekulárního síta (0,4 nm) v 50 ml nitromethenu a 50 ml benzenu ee míchá při teplotě 45 °C pod inertní atmosférou po dobu 24 hodin. Reskční směs se potom zfiltruje přes celit v octěnu ethylnstésu Filtrát se potom promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, -IN roztokem hydroxidu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Filtrát se potom vysuSÍ nad síranem hořečnetým, načež se odpeří za sníženého tlaku.

SJ ·>-ί>

Po přečištění chrometografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí octěnu ethylnntého o toluenu v objemovém poměru 1:5 s vy srážením v etheru seziská požadovaný produkt.

Výtěžek produktu: 250 mg (25 %)j teplota tání: 187 °C;

- 28 zT°£Žd^{2 =} * 34,5° (c = 0,11; CFCip.

Při zachování analogického postupu ne připraví následující sloučeniny ϊ

4-me thyl-2-oxo-2K-l-benzopyran-8-yl-2,3,4-tri-O-acetyl -1,5-dithio-^ -D-xylopyranoaid (příklad$s) teplota tání - 205 °C;

+ 86,25° (c «0,3? 0HC1₃)j

4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl-2,j , 4-tri-0-ace tyl -1,5-dithio-^ -D-xylopyrenosid (příklad 10®) teplota tání » 1394140 °C ^e - 66,13° (c » 0,3; CHC1₃);

7,8,9,10-te trnhydro-6-0xo-6K-aiberiZo/”b, d_7pyrsn-3-yl— 2,3,4-tri~O-ňcetyl-l,5-dithÍ0-^ -D-xylopyranosid (příklad 15a) t.plote Mní = 191 °C,

Z“Ky|³ » ♦ 14,5® (o = 0,3j CHC1₃)j

- 29 2-£Otiiyl-4-OÁO-4H-l-ben2opyran-7~yl-2,3,4- tri-O-sce tyl~l_t5-dithio~/3-D-xylopyran0sid (příklad 23a) teplota tání » 171 °C;

/TV*¹ “ ⁺ ?⁴3° ^{(c s} °»¹⁴; CKC1₃);

2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-b9nzopyrsn-7-yl-2,3,4-tri-O-seety 1-1,5-di thio--D-xylopyrano sid (příkled 26a)

- Οχχ XXtďk teplota tání « 169+173 °C;

Ζ“θθ7^⁰« ♦ 55,5° (c * 0,38; CHCI·*);

2-ethyl-4-'OXO-4H~l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-O-ace tyl- 1,5-ČLí tbio- /3-D~xylopyr8nosid (příklsd 27®) teplota tání » 65f«90 - G$ /¾¾⁰ « ♦ 53° (č = °,5; CHC1₃)

Zlákání 4-®ethyl-2-oxo-2B-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri“Ó-ace týl-l,5*di thio-/3 -D-xylopy renosidu .·.. 2κι··.·.·_·4<ΓΛ4 žSSeeíi

- 30 Směs 8 g (41,6.10”^ mola) 7-H'erkspto-4-ffiethyl-2K“l l-benzopyrsn-2-onu, 17,7 g (50.10*”^J molu) 2,3,4-tri-O__ acetyl-5-thio-t£-D-xylopyrenosylbromidu e 3,4 g (42,10~^ molu) oxidu zineČnatého ve 160 ml toluenu a 160 ml acetonitrilu ae zahřívá po dobu 12 hodin při teplotě 45 °C. Po filtraci přes celit a promy^tí získaného zbytku oct&nem ethylnatým se organické fáze promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom IN roztokem hydroxidu sodného a konečně nasyceným roztokem chloridu sodného· Získsná organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým © odpaří ze sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá po vysrážení přídavkem ethyXetheru požadovaný produkt ve formě žlutého prášku.

Výtěžek produktu: 14,2 gremu (73 %)>

teplota tání: 168 °C

Z“°£7d² “ 46,4° (c « 0,7; chci₃).

Při použití analogického postupu se připraví následujícísloučeniny :

4-trif luormethyl-2-oxo-2H-l-benzopyren-7-yl-2,3,4- tri-0-acetyl-l_y 5-dithio-β -D-xylopyrenoeid (příklad Ha) teploto táníí 1^4 °C;

r-vj? = + 80,25° ÍC « 0,5; CHClj);

3-chlor-4-aae thyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4- tri-0- acetyl-1,5-dithio-β-D-xylopyrsnoeid (příklad 12 a ) / fv _rt teplota tání: ÍSO-j-162 °C;

/O07p³ = * 70,2° íc = 0,5; CHC1₃);

4-ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-2,3,4-tri-0-scetyl-l,5- di thio- ^-Ď-xylopyranosid (příkled 13a) teplota tání s 153 °C;

/oG/jp ^{s +} 28,11° (c » 0,5; CTTClj);

2-oxo-4-propyl-2H-l-benzopyren-7-yl-2,3 > 4- trí-O-ace tyl1,5-di thio- -D-xylopyranoeid (přiklad. 14a) teplota tání: 137 °C;

« + 3Í,17° (e « 0,5 ; CHCip.

;·£< - -!·*£?·’.< ,*:Λ : C-. . ·- :

S«i Í/J ,Λ -/ň-Y -i ,S $ *0? ' ‘ ' fy J ‘ ‘ V '

ΑΐΛ*'' · J, *

V*·* ‘ T Λ

5*v ⁾ ( i* ·«

Xáýíí&eVA’-^ '‘‘ν» » í

- 32 Příprava IV

Získáni A-ethyl-S-oxo-žH-I-benzopyrsn-V-yl-^-thio-/3-Z— xylopyrsnosidu (přiklad 1)

K roztoku 0,45 g (0,97·10~3 aiolu) 4-ethyl-2-oxo-2R-l-benzopyrsn-7-yl“2,3,4-tri-0-scetyl-3-thio-^ -D-xylopyrenoeidu v 3 ml methanolu ee přidá 60/Ul methylétu sodného (8 % Ke (hmot./ebj.) v methanolu). Po 24 hodinovém míchání ^T při teplotě okolí se reekční směs neutralizuje přídavkem pryskyřice Amberlit Ift 120H+, solubilizuje te trahydrof uraném, zfiltruje s zpracuje aktivním uhlím. Aozpouátědls se potom odeženou ze sníženého tisku, načež se po lyofilizaci získá poŽedovsný produkt.

Výtěžek produktu: 0,263 grémia (87 %); teplota tání: 192 °Cj ³⁶ - 69° (c ^s 0,21 j dime thyl sulf oxid).

/·' A: h

.. f, · i

-í·

Při použití analogického postupu se připraví následující sloučeniny :

- 33 4-me thy l-£~o xo-2H-l-benzopyran-6-yl-p- thio- $-D-:<ylapyrsnosid (příklad 2) teplota tání ~ KCsíll3 °C;

/“οθ/ρ° ^s - 63,3° (c = ^,24 ; dimethylsulfoxid);

4-trif luonrethyl-2-o'-;o-2H-?_k.-benzopvr9r_i-7-’.vl-5-tbio- β-Σ>- xy lo py ráno s i d (příklad 3) /cC7p° = + 34,1° (c = 0,3 ; CH.OH);

4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6“y1-5-thio- β -D-xylopyrsnosid (příklad 4) teplota tání » 1202125 « - 16° (c= 0,12 ; dimethylsulfoxid)

2-oxo-4-propyl-2H-l-benzopyran-7~yl“5~thio-/3-D-xylopyrs nosid ý--.·.

(příklad 5) teplota tání » 192 °C;

Α;-_:Α-β·.

. ty : £A&J?q - 61,3° (c « 0,15 ; dimethylsulfoxid);

\ , - ť

4-methyl-2-oxo-2H.-l-ben2opyrGn-5-yl-5-thio- /3-r-xylopyrsnoeid (příkled 6) fl, Λ teplots tání - 1S4ý18E ⁼ - 65,2° (c » 0,11 ; dimethylsulfoxid);

4-n:ethyl-2-oxo-2H-l-ben2opyran-5-yl-l, 5-dithio- β -o- xylopyrsnoeíd (příklad 7) 'T , teplotatání' « 203 °C;

/^-¾^² * ^{+ 2Í,}.3° te = 0,12 : ch₃oh);

4-eethýl-2-o>to-2H-l-bei»opyrsn-7~yll| b-dithio- P-S-xylopyrenosid (příklad 8) teplete tání « 216 °C;

» - 19,4° (e « 0,3 ; diaethylefclfoxid);

4-J»e tfayl-2-oxo-2H~l-benzopy ran-8-y 1-1,5-d i thio- β -I>-xy lopyranodeid (příklad 9) teplota tétií «178 °C;

⁸⁵ - 61,5° (c « 0,2 $ dimethyl sulf oxid);

I

- 35 4-me thyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl-l,5-di thio- /3-D-xylopyranosid (příklad 10) teplete tání = 182 °C;

£<£7^ - ♦ 6,9° (c « 0,6 ; tetrahydrofuran);

4-trif luorase thyl-2-oxo-í.^:K-l~benzopyrtm-7-y 1-1,5-di thio·' β-D-xylopyrproeÍd (příklad 11) ít _Λ teplota tání » 1784180 °C;

£f££9 ~ + 40,8° ÍC = 0,26 ; CE^OE);

3- chlor-4-Kethyl-2-oxo-2H-l-behhopyTeň-7^,,”yl~l» 5-dithio- . - β -D-xylopyrenoeid (příkled 12) teplota tání - 230 °C;

/~00_7p^ = + 32,7° (c ⁸⁸ 0,3 > dimethylsulfoxid);

4- e thyl-2-oxo-2i:-l-benzopyren-7-yl-l, 5-di thio- /3-E—xylopyrenoeíd (příklad 13) teplotě tání « 184 °C;

/oC7J^? « + 0,6° (c - 0,3 ; tetrehydrofuren);

- 36 2-oxo-4-propyl-2H-l-benzopyran-7-y1-1,5-dithio-/S-D-xylopyrenoaid (příklad 14) o

teplota tání ³⁵ 176^178 C;

* 3*0° (<s “ 0,3. > tetrahydrofuran);

7,3,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo/~b jdJZp.yran-j-yl-1,5-dithio- /3-0-xylopyranosid (příklad 15);

' . -‘'Jj. ·λ'—ί·.·._Γ . C>F teplotp tálií - 182^183 °C; >

~ ^{+ 2σ}>6° íc = 0,3 ; dimethylsulfoxid);

4-me thyl-2-oxo-2H-l-benzop,yrsn- 7-y1-5- thio- β -D-xylopyranosid (příklad 16);

o teplota tání ^s 190/206 G;

³ * 72° (o ³ 0,5 ; dimethyl sulf oxid);

,ϊ> **

........

W·.'/

3-chloro-4-ne thyl-2-oxo-2H-l-bensopyrsn-7-yl->- thio-β —D-xylopyranosid / 'j'·''','·'λ/·, .f <příkládH7) teplota tání » 208^10 °C;

/θζΤ^° » - 22,9° (c χ 0,24 ; dimethylsulf oxid);

- 37 4-methyl-2-oxo-3-fenyl-23-l-benzopyrnn-7-yl-5-thio- β -S~ —xylopyranosid (příklad 18) o

teplota tání = l?6f200 °C;

Ζ“°ζ7β² = - ^»²° '^c = ^ΰ»¹² > CK-OK);

4-(l-msthylethyl)-2-oxo-2H-l-benzopyr?’n-7-yl-5-thio- β- D-xylopyranosid (příklad 19) teplota tání = 136-190 °C;

Z7°í7j)² = - ⁷⁴>³° ^íc 7 °»¹⁴ i ^OH);

2-niethyl-4-oxo-4H-l-benzopyren-7‘-yl-5-thio-^-D-xylopyranoeid (příklad 20) teplota tání * 193+195 °C;

* ”92° (c » 0,5 . methanol);

2-ethyl-4-oxo-4H-l-benzopyrsn-7-yl“3-thio-^-D-xylopyrenoeid

Λ »« 7-.

v'ť'f·'

Λ * « A >. V⁴

A, V 14 J ^r

V>í' *>> » Wl*. * , i fy.

(příklad 21) ' teploteténí* 1304137 ^VC;

/7^7^ « - 84° (e - 0,54 ; methanol);

- 3ε 2,3-dittethyl-'‘-nxo-dH-l-fcenzopyrrn-T-yl-y-thio- β-u-y/Lopyrrnooid (příklad 22) teplota tání = 177tl94 °C;

/~CC/p - - 66, δ íc » 0,45 ; tetrahydrofuran);

2-nethyl-4-oxo~4H~l-ber.ropyrf , í?-di thio- /3-D-sylopyrsnosid (příklad 23) teplotatání = lS4-Al9oC;

ZT^7p²~ ⁺ 3.9,1° (c = 0,2 ; dicie thyl oulf oxid);

2-me thyl-4-oxo-4K-l-ber.zopyrr.n-6-yl-5-thio- β-D-xylopyrsnoaid (příklad 24) teplote tání » 108 °C (rozklad: 200-240 °C);

/dC.7p⁵ « - 107,7° (c « 0,3 ; methanol);

4-ozo-2-íOnyl-4H-l-benzopyran-7-.yl-j-íhio- β-D-xylopyranooid y;d(příklad teplota tání - 222 °C;

4¾^⁰ » - 90° (c « 0,5 ; tetrahydrofuran);

·* ££ > > ’ ν/ ' ’ 'Šy **γ pí.

’’· ' V·*' *££** '·’

-3,2,3-dimeWyl~4-exo~4H-l-ben£opyren-7-yl-I,>-dithio~y3 xylopyrenoeid (příklad 26) _x <?t teploto tůní ~ ?ϋ4*+200 °C;

ZÓ£/p° ⁼ * 26,3° ie « 0,33 j methcnol);

2- ethyl-4-oxo-4H-l-ben2opyr©n-7-yl-l,3-dithio-^-D- xylopyranoeid (příklad 27) teplota tání » 155 <0?

£cC7$° = + 26,2° (c » 0,53 ; methanol);

3- brom-2-me thyl*-4-o;<o-4n-l-benzopyrsn-7-yl-3-thio-β -b-xylopyrenoeid (příklad 28) teplota tání - 135tl3S °Cj /οΟ/β¹ ® - 43° (c » 0,5 · dinethyleulfoxid) ·

Přípreve V

Získání 0- (4~Eethyl-2-oxo-2R-l-benzopyran-5-yl-dic»thylkarbemátu •

' ' v _vl-* /AA

- ,·« .

i

- 40 -3

K suspenzi 1 g (5,7.10 ^J c.olu) 5-hydroxy-4-a:ethyl-2H-l-benzopyren-2-onu v 10 ml vody © 10 e1 acetonu ae —3 pod ftmosférou inertního plynu přidá 410 cg (7,3.10 ^J molu) hydroxidu draselného. Po 10 minutách při teplotě okolí se při teplotě 0 ^cC přidá 770 mg <6,2.10”^ molu) dimethy1thiokerbaaoylchloridu v 10 ml ecetonu. heskční směs se udržuje ze míchání při teplotě okolí po dobu dvou hodin, načež se po odpaření acetonu požadovaný derivát vysrňží . ve vodě.

Výtěžek produktu: 1,35 gramu ($0 &)· teplota tání: 166+168 C.

Z© ppužití analogického postupu se připraví sloučeniny uvedené v dále uvedených tabulkách III a I

Příprav© VI

Zí ©kání S-(4-me thyl-2-oxo-2K-l-benzopyran-3-y1)dime thy 1thiok&rbsmátu *· 14 ·ί

-tA, i ^rf4g *» , ^A + “ * ΪΖ “V.* Roztok 3,7 g (14.1O*”3 molu) 0-(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyren-5-yl) dime thyl thiokerbemátu v 50 ml 1,2,3,4-tetrehydronef talenu se udržuje při teplotě 220 °C po dobu

14 hodin. Po ochl&zení se požadovaný produkt vysráží v etheru. Takto získané krystaly se promyjí eyklohexenem.

Výtěžek produktu; 2,95 gramu (£0 %);

teplota tání: 129 °C.

2a použití analogického postupu se připraví sloučeniny uvedené v déle uvedených tabulkách V a VI.

Příprava VÍI

Získáni methylesteru kyseliny 3-(2-hydroxy-b-ýdiaxe th.vlsminokarbonylthio)fenyl) -2-butenové

X roztoku 2 g (7,6.10”^ molu) S-(4-methy1-2-oxo~2H-l-benzopyrer.-5-yl)dÍEetbylthiokerbsffiátu ve 20 ml methenolu se pod inertní atmosférou přidá 4,4 ml methylátu sodného (8 % Na (hmotn./obj.) v methanolu). Po 4 hodinách při teplotě okolí se reakčni směs hydrolyzuje směsi ledu s kyselihy chlorovodíkové a vyloučená sraženina se odfiltru*

je, přičemž se získá požadovaný produkt·

Výtěžek produktu; 1,7 gramu (76 %); teplota tání; 152 °C.

«! (.

Příprava VIII

Získání 7-aierk&pto-4-methyl-2H-l-benzopyren-2-onu

K roztoku 1 g <3,4.10““* molu) methylesteru kyseliny 3- (2-hydroxy-6- (dime thy laainoksrbonyl thio) fenyl )-2—butenové v 10 rol bezvodého dimethylforaiRinidu se při teplotě 60 °C přidají 4 ml methylátu sodného (8 % Ne (hmotn./ obj.) v methanolu). Po 6 hodinách při teplotě 60 °C se hydrolyzuje směsí kyseliny chlorovodíkové a ledu, přičemž se získá požadovaný produkt.

Výtěžek produktu: 0,550 gramu (85 %); teplota tání: 136 °C.

Přípravě IX

Získání 7-meřkapto-4-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu

,3 g (0,1 molu) S-(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyron-7-yl)dimethyíthiokerbamátu se pod atmosférou duáíku suspenduje ve 300ml methanolu. K rezultující suspenzi se při teplotě okolí přidá 0,2 molu methylátu sodného (8% roztok Na (hmotn./obj.) v methanolu a směs ee zahřívá

nu teplotu

výchozího produktu co průběžně kontroluje ehrosiGtograficky no tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené smčcí octanu ethy lna tého a toluenu v objeraovéa po-Eěru 1:4. ko ochlazení ee reakční směs hydrolyzuje směsí ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nečež se po 3C eínutovéia ní cháni vyloučená sraženina odfiltruje y proityje vodou. Po vysušení nad oxidem fosforečným ee získá požadovaný produkt.

Výtěžek produktu: 15,2 graizu. íténěř 100 ;

teplota tání; 132 °C.

Za použití ©nelogického postupu se připraví sloučeniny uvedené v dále uvedených tebulkáeh VII e Vlil.

Příprava X

Získání 2-ethyl-7-íl-oxopropoxy)-3-(l-oxopropyl)-4H-l^benzopyřehr-4-*on

Roztok 5 g (32,2.1O~3 molu) l-(2,4-dihydro2yfenyl>* ‘A z·.*·;

¹ ;♦ c - -Vt;, pod inertní rtcosférou n? teplotě 170 Teskční sxěs se potom hydrolyzuje v přítornoctí hydregenuhličitsnu sodného s produkt se extrshuje octsnec ethylnatým, nsčel se promyje vodou. Takto získsná orgsnieká fáze se vysuší ηεά sírane® hořečnatým. Rozpouštědlo se odpnří ze Sníženého tisku. Po přidání toluenu se zbývající rozpouštědle opět odpaří z© sníženého tisku. Po chro&stogrsfickéai přečištění n« siliksgelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a octěnu ethylnstého v objemovém poměru 6:1 ae získá požadovaný produkt.

Výtěžek produktu: 2 g (20 <&);

teplota tání: 84 °C.

Příprsva XI

Získáni 2-ethyl-7-hydroxy-4H-l-benzopyren-4-onu

Suspenze 6,5 g (21,5.10**^ molu) 2-ethyl-7-(l-oxopropoxy)-3-(l-oxopropyl)-4H-l-benzopyrsn-4-onu a 5 g (47*ί#Ά abiíi) uhlíčitenu sodného v 65 vl vody ee udržuje ne teplotě 150 ®C po dobu 9 hodin. Reakční směs ee potom hydrolyzuje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Produkt ee extrahuje ethylacetátem. Po chromatograf ickém přečištění

- 'Q tfts&íto*;·.· \xt <» nr- silikagelu z·» noužití eluční nount.^v*’· tvořená eněaí etheru a dichlormethanu v objemovém poměru 1:2 ne získá požadovaný produkt.

Výtěžek produktu: 2,45 gremu (61 Ό;

teploto tání: lf# °C.

Přípravo XII

Získání 7-eceíyl-3~brom-2-methyl~4H-l-benzopyren-4-onu.

K roztoku 8,8 g (40,10^-^ molu) 7-ecetyl-2-methyl- 4K-l.-benzopyrftn-4~onu v 80 sl kyseliny octové se přidá při teplotě 60 °C a pod inertní atmosférou 77,5 ml ICá» roztoku bromu v kyselině octové, -teakční směs se potom udržuje po dobu dvou hodin na teplotě 60 °C, načež se odsta ví na dobu 12 hodin. Pot022 se zahustí ζε sníženého tlaku a zbytek se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze ae promyje vodou až do neutrální reakce, načež se vyeuSí nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu.

Po chromátografické» přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethenu a methafaolu v objemovém poměru 12:1 se získá požadovaný produkt·

- 46 Výtěžek produktu: tep3.otr tůní: 124 ΐ?£pr?vs XIII

2,3 yrrnu (1$

V ♦

Získání 3-brom-7-hydroxy-2-methyl-4H-l-benzopyi^>an-4-onu

X suspenzi 2,3 g (7,7»1O~^J molu) 7-ficetyl-3-brom— 2-methyl-4H-l-benzopyrsn-4-onu ve 40 ml methanolu se přidá 2,2 ml methanolátu sodného 18& roztok Ne (hmotn./obj.) v methanolu) pod inertní atmosférou. Po 3o minutách se reakční eměs hydrolyzuje ledovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a potom promyje ež do neutrální reakce, přičemž se získá požadovaný produkt.

Výtěžek produktu: 1,9 g ($6 $);

M n teplota táni: 30>f310 C (za rozkladu).

V dále uvedených tabulkách I a Π jsou uvedeny některé sloučeniny podle vynálezu, přičemž výčet těchto sloučenin je pouze ilustrativní s nemá žádný omezující význeis.

Antithrombotická účinnost sloučenin obecného vzorce

I byla i.luslrcv;r^rl&éujícím postupem;

bylo proveden© venální stosa účinkem ?;y perko rguleíního ťútidii.· rs-sliř-ovor-á technikou popranou U/essler-em a kol. xv f. ./poiied Physiol. etr. 94j-94u). iřoužitýs kougulnční® činidle©, byl (stejně j&ko při technice pope©rté f. H.«up€.rr*-ei' e kol., Thromboois ar.d ex-ostasis

S i K ~ ) 19 1 Sul’· ile) X Oz-f CX cí. ti . C . í;íisJtiO x ;> &. Lo X‘U λ . . n ) komerčně dostupný u firmy flow hoboratories (71 Knot pro 12, > ml fysiologického sér?).

fest byl proveden s krysími samečky druhu M/iot?r, s tělesnou hmotností 250 až 220 gx-amů. l&to pokusné zvířata nebyla podrobeno půstu. Zvírstn byle rozdělenr do skupin po deseti jedincích, testované produkty byly podávány perorálně ve foxiaě suspense v fůG 400. 4 hodin;/ po podání testovaného produktu bylo indukována thrombóze o vytvořený thrombue byl isolován s svážen.

Výsledky tohoto testu získené pro dávku 3 Eg/ktf jsou rovněž uvedeny v následujících tabulkách .1 s II

- 48 Tabulke

® o > Ό
•H *4	4#*S
ft
Φ tí	ííl
•rt X> •H •S	í
β W

a\ ε— να ω ra

- 49 O co

H tfs

ÍM SO Ό cf\ CM

ÍM » rř

CO i m

r-l as	m ffi	r-l ffi	f* T ·**
8		o O		O O		o o
o	ffi	O	ffi	o	ffi	o
1	1	1	1	1	t	t

r-t

O

O t

ffi í

Tabulka 1 (pokračováni) ao t

ffi i

ffi

I ffi

I ffi t

ffi

I

Í*S m

η» o

&* o

I m

«

ffi

O »

sO i> t* «0

CO ooo ffi o

i

CM ffi

ÍM o

ÍM

CM ffi

O *W*

I r-k ffi r-l ffi r-l ffi

O «

{«~ i— W\ &

LTS ΙΛ •Λ if\ ifs

O O ffi ffi c- cÍS

SO s©

- 50 ιΛ Ο s£) 'V

Η «Μ trn m m ι

Ό ίη £Μ ¢0 πΙ Ό ίί\

m		ΡΠ	<*3
35		35	35
8		Ο Ο	8
ο 1	**5 Τ	ϋ 1	ο 1

f*3				«•Ί
35		35
Ο		Ο		Ο
Ο		Ο		Ο
ο	35	ο	3!	ο
1	1	I	1	1

Χ8 >

Ο χ>

Μ ο

ο.

W es

JQ «

Η

Τ *?

I » 3!

I

I r-4 r-t 35 Ο Ο ι ι ι

I

Ο

I

η	m	ί*3	<*3	η	η	<*»	<η		I*»	ο,
	3$	25	35	35	35	Si»	a»		35	35
ο	Ο	Ο	Ο	Ο	ϋ	ο	ο	ο	Ο	Ο
♦	1	1	1	1	«	I	I	1	1	1

C— ř* 03 <0

ΚΟ κθ

C— ρ- Ρ~

Ct'W 05 03

03

03 «

« « Ο £3\ ΟΚ »-Ι α

r4 a α ο» ο» η mJ » »

- 51 xť m !A CM <a ra xt· cy κ <a ra ¢ra co m>

xr co o

CM <a

X o

I ra x

o o

o ♦

sa cs

I o

o o

t •a

X o

o o

I «a

X

Tabulka I (pokračování)

I t

CM se o

« <M *ÍM se o

»

ÍM rH

O

I

ra δ

I

ÍM <a w

o

I

CM ra w

o t

ra «

O (

ÍM x-x.

ÍM «

a

I

CM se o

ÍM se o

I

I o

t <M

X

O t

ca x

o

I ra <a ra ra x x x o o o

I I » cn <Λ «0 co es xr ffi

Lf\ iPi ®

co cO ce ř~ £2.

«r

·«.	r-t	#“k
r-l		ÍM


«$·	0*	O
r-í		CM

Tabulka I (pokračování)

7/

X t

irt

O rt m

rt

O

I ·* ¢4 «

•rt

C.

<8

O

A

Ό ►

ss ©

♦» n

CM o

rt !Λ

O o

tí

Ό «

f*»

X o

I

CM «—I. <*»

S3

O rt %

Qt >

f=1

Š •rt

O.

o o

A g

+» «

a, tCh

JS

Ό «1 rt

Λ!

rt

MU

O, ,-S

CM n

o σ»

ÍM o

I i

j4 a

cs •rt

a.

®

Je

S o

+» c

©

4» ©

e.

n a

Ό ©

rt

J4 rt *»

O.

& v

O		«	«
t	«	«	ra
O.	a.	0.
	o n	o a.	a
	p	4»	+»
	3		•s
	Ό O		Ό O
	«4 O,	1,	fc a.
ί-	rt	rt	rt
	o	o	o
	«	at	®
	►	►	>
	MB β	MB £	XB £
Ο	£ a	£ «0	£ ra

1) produkt testovaný při perorální dávce 12,5 mg/kg

2) produkt testovaný při perorální dávce 3 mg/kg «0

O\

Tabulka II

X-S i ₆ /31 \l λ ' /

j \ í i 'i YO	/ i I 1 OY	0
Příklad	X	Poloha	Y	«1	«2	Inhibice při dávce 3 mg/kg /*/
20a	0	7	-COCH^	-ch₃	—H	20
20	0	' 7	-K	-CH_?	-H	53
2la	0	7	-CXH₃	~°2^Η5	-H	42
21	0	7	-H	^2^B5	-H	70
22a	0	7	-coch₃	-CH₃	-ch₃	66
22	0	7	-H	-CH₃	-ch₃	36

- 54 Tabulka II /pokračování/

23a	S	7	-CXH_}	-ch₃	-H
23	s	7	-H	-cb₃	-H	26
24a	0	6	-COCB-j	-CH-	-a	«·»
24	0	6	-E	-CHj	-H	36
25a	0	7	-COCH₃	-C^		M
25	0	7	-Π	-°6«5	-H	28
26a	s	7	-CXH, 3		-CH^	w»
26	s	7	-H	-ch₃	-ch₃	27
27 a	s	7	-CXH, 3	^*2^5	-H	23
27	s	7	-fí	-CjHg	-H	26
28a	0	7	-CXH^	-ch₃	-Br	49
28	0	7	-H	-ch₃	-3r	49
A	srovnávací produkt popsaný	v pří-	14 /1/

kladu 1 patentového spisu EP-A-0133 103

B srovnávací produkt popsaný v pří- 5*5/1/ kladu 97 patentového spisu SP-B091023

- 55 Tabulka II /pokračování/

C srovnávací produkt popsaný v pří- 20 /2/ kladu 3 patentového spisu £P-A-.)290 321

Tabulka III

Poloha		*2	Teplota tání
5	-CB₃	-H	166-168
7		-H	216
8	-ch₃	-H	154
6		-H	164
7	-C?₃		163
7	-CBL j	-Cl	184,5
7	•~CH₂~CB₃	-B	158-160

il

Tabulka III /pokračování/

-Cfíg-CHg-CHj -H 118-120

7/1/ -CHg-CBg-Cř^-CHg- 155-160 / <1-/718,9, 13-tQtrahydro-ó-Oxo-6B-dibenzo/~fa,d~7pyran3-yl/dimethylthiokarbamét «4

- 53 Tabulka IV

N—CH. J 3 /

/

CH.

Poloha	^E,	^S2	Teplota tání /°C/
7	-CH₃	-fi	13?
7	-ch₃	-cb₃	lóQ
7	~Cfí₂-CH₃	-H	140

Poloha

CHR«

-ch₃

-CH₃

-ch₃

-CP₃

Tabulka V

CHH

JS ‘

R.

m Teplota tání /°C/ «&

-CH₂-CH₃

-H

-Cl

-H

129

154

137

138

229

124

Tabulka V /pokračování/

7/1/ •CH₂-CH₂-CH₃ -H 99-100

-CH₂-CK₂-CK₂-CH₂- 132 /7,8,9,1 0-tetrahydro*6-oxo-6H-áibQnzo/f**b,d_7pyran •yl/d ime thyl thioksrbainá t

1/

- 61 Tabulka VI

β.

rs ⁿí

N CK,

B/ ch₃

Poloha	^S1	e₂	Teplota tání /°C/
7	-cu₃	-H	164
7	-CH₃	-ch₃	1 38
7	-CH₂-CH₃	-a	116

Tabulka VIT

⁶

Poloha	*1	k₂	Teplota tání /°C/
7	-Cfí₃	—ví	136
7	-CH-₃	-H	132
8	-ch₃	-H	114-115
6	-ch₃	—K	138-140
7	-CF₃	-H	115
7	-CBj	-Cl	153
7	-C^-C^	-H	152

-63-.

iabulka VII/pokrač ování/

-H 38-89

7/1/ -CÍL-CSk-CíL-CS*- 139 e~ <t ί. ύ.

/ 7,8,9,1 3-te trahydro-3-merkapto-6lí-d lber.zo/b, d_7pyr®n — 6-on

Tabulka VITI

O

Poloha	^K,	r₂	Teplota tání /°Cz
7	-CItj	-H	»20
7	-CS₃	-°^Η3	122
7	-CH₂-CH₃	-H	74

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzopyranon-p-D-thioxylosid obecného vzorce I ve kterém :

- jeden ze substituentů R nebo R’ znamená atom kyslíku připojený dvojnou vazbou k odpovídajícímu cyklickému atomu uhlíku a druhý ze substituentů R nebo R’ znamená skupinu R^, symbol - - - znamená dvojnou vazbu konjugovanou se skupinou CO vytvořenou jedním ze substituentů R nebo R’,

X znamená atom síry nebo atom kyslíku,

Rl a R₂ jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo Ri a R₂ mohou společně s benzopyranovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 7,8,9,10-tetrahydro-dibenzo[b,d]pyran-6-onovou nebo 1,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a

Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
2. Thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce (Iá) ve kterém :

X znamená atom síry nebo kyslíku,

R-£ a R£ jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo R^ a R2 mohou společně s benzopyran-2-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit

7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou skupinu, a

Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
3. Thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce /Ibý^· ve kterém :

X znamená atom síry nebo kyslíku,

Rl a R2 jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo R'i a R2 mohou společně s benzopyran-4-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit 1,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a

Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku.
4. Thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X je vázán na 7-polohu benzopyranonového kruhu a Ri a R2, které jsou stejné nebo odlišné, každá nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu.
5. Thioxylosid podle nároku 2 obecného vzorce Ia, ve kterém X je vázán na 7-polohu benzopyranonového kruhu a Ri a R2, které jsou stejné nebo odlišné, každá nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu.
6. Thioxylosid podle nároku 3 obecného vzorce Ib, ve kterém X je vázán na 7-polohu benzopyranonového kruhu a R^ a R2, které jsou stejné nebo odlišné, každá nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo fenylovou skupinu.
7. Thioxylosid podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu CH^CO.
8. Thioxylosid podle nárok 2 nebo 5 obecného vzorce la, ve kterém Y znamená skupinu CHjCO.
9. Thioxylosid podle nároku 3 nebo 6 obecného vzorce lb, ve kterém Y znamená skupinu CH^CO.
10. Thioxylosid podle nároku 2 obecného vzorce la, přičemž touto sloučeninou je

4-methyl-2-oxo-2H-l-bezopyran-7-yl-l,5-dithio-p-D-xylopyranosid.
11. Thioxylosid podle nároku 2 obecného vzorce la, přičemž touto sloučeninou je

3- chlor-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-l,5-dithio-β-D-xylopyranosid.
12. Thioxylosid podle nároku 2 obecného vzorce la, přičemž touto sloučeninou je

4- ethyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl-5-thio-β-D-xylopyranosid.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku jeden thioxylosid podle nároku 1 obecného vzorce

I v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že j obsahuje jako účinnou látku jeden thioxylosid obecného vzorce la podle nároků 2 a 10ýl2 v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku _ř jeden thioxylosid obecného vzorce Ib podle nároku 3 v kombinaci s fyziologicky přijatelným excipientem.
16. Thioxylosid podle použití při potírání poruch
17. Thioxylosid podle Ia pro použití při potírání nároku 1 obecného vzorce I pro venózni cirkulace.

nároků 2 a 10/l2 obecného vzorce poruch venózni cirkulace.
18. Thioxylosid podle nároku 3 obecného vzorce Ib pro použití při potírání poruch venózni cirkulace.
19. Způsob přípravy benzopyranon-p-D-thioxylosidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že (i) se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém X, R, R’ a R2 mají výše uvedený význam, uvede do reakce s thioxylosovým derivátem zvoleným ze skupiny zahrnuj ící

- acylthioxylosylhalogenidy obecného vzorce III

OY

- peracylované thioxylosové sloučeniny obecného vzorce IV:

(IV)

- a acylthioxylosyltrichloracetimidáty obecného vzorce V:

OY

NH

II

C-CCX₃ (V) ve kterých :

Hal znamená atom halogenu, jako například atom chloru nebo bromu, výhodně atom bromu, a

Y znamená alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti akceptoru kyseliny a/nebo Lewisovy kyseliny, přičemž se na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II použije 0,6 až 1,2 molu sloučeniny obecného vzorce III, IV nebo V, (ii) načež v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y znamená acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, případně deacyluje při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem v reakčním médiu, kterým je alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně v methanolu, v přítomnosti alkoholátu kovu, výhodně v přítomnosti methylátu hořečnatého nebo methylátu sodného.
20. Způsob podle nároku 19 pro přípravu benzopyran-2-on-p~D-thioxylosidů obecného vzorce laý ve kterém £

X znamená atom síry nebo atom kyslíku,

Rl a R₂ jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo R-£ a R₂ mohou společně s benzopyran-2-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvořit

7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-6-onovou skupinu, a

Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce II:

ve kterém :

R’ znamená R^,

R znamená atom kyslíku, a

X a R₂ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
21. Způsob podle nároku 19 pro přípravu benzopyran-4-on-£-D-thioxylosidů obecného vzorce Ib^ (Ib) ve kterém

X znamená atom síry nebo atom kyslíku,

Rl a R₂ jsou totožné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, nebo R^ a R2 společně s benzopyran-4-onovou skupinou, ke které jsou vázány, tvoří

1,2,3,4-tetrahydro-9H-xanthen-9-onovou skupinu, a

Y znamená atom vodíku nebo alifatickou acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se jako výchozí produkt použije sloučenina obecného vzorce 11½ ve kterém :

R znamená ,

R’ znamená atom kyslíku, a

X a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora

Zastupuje: