CZ464299A3 - Želatinové zapouzdření roztokové dávkovači formy sertralinu - Google Patents

Abstract

Dávkovači formy sertralinu zapouzdřené s vodou nemísitelnýmvehikulemzkracují TnHX a/nebo snižují postranní účinky a/nebo snižují srážení sertralinu v prostředích využití obsahujících chloridové ionty, jakoje gastrointestinální trakt.

Description

Želatinové zapouzdřené .roztokové dávkovači formy sertralinu

Vynález se týká zapouzdřené roztokové dávkovači formy sertralinu, která vykazuje vzhledem ke konvenčním bezprostředně uvolňovacím dávkovacím formám kratší dobu pro dosažení vrcholových krevních hladin po orálním dávkování a která také vykazuje snížené postranní účinky. Vynález se dále týká způsobu léčení psychiatrických a jiných namoci zahrnujícího podávání sertralinu v takovéto dávkovači formě savcům včetně lidského pacienta při potřebě takovéhoto léčení.

Oblast vynálezu

Sertralin je selektivní znovuvychytávací inhibitor serotoninu (SSRI), který je vhodný jako antidepresivní a anorektický prostředek, a při léčení obsasivně kompul živní cli poruch, posttraumatické stresové poruchy, úzkostných poruch a paniky. Sertralin je také vhodný pro léčení předčasné eja-kulace, chemických závislostí, premenstruální dysforické poruchy a obezity.

Sertralin se většinou běžně předepisuje pro léčení depresivních nemocí v obecném dávkovém rozmezí 50 - 200 mg na den. Sertralin má poločas eliminace 23 hodin a dávkuje se jednou denně. Absolutní orální biodostupnost sertralinu dávkovaného jako Zoloft " tablety je 54%ní. Tak je sertralin dobře absorbovaným léčivem a není zde obecně žádná motivace pokusit se zlepšit orální absorpci sertralinu. V případě známých orálních dávkovačích forem bezprostředního uvolňování sertralinu je známo, že T , to je doba, ΙΪ13.Χ ve které se dosáhne maximální koncentrace sertralinu v plasmě, je přibližně 6 až 7 hodin. - 2 - - 2 - • « · · • · · · • · · • · · • · · • · · * Μ •· ·· ·· • · · « · · • · · · · • * ··· ·Μ

Obecná řečeno, takovéto několikahodinové trvání vytváří dlouhou T . Bylo by užitečné mít dávkovači formy, které by byly dostupné, které by dodávaly sertralin způsobem, který působí že T je menší než T 7 hodin, typicky zjišťovaný pro běžně dostupné orální dávkovači formy bezprostředního uvolňování .

Zkrácení T může vést ke snížení začátku antidepre-max ť sivního působení. Zkrácený T by byl zvlášť užitečný při akutních indikacích jako je panika a předčasná ejakulace a také by mohl být užitečný při více chronických indikacích jako je deprese.

Pacienti jsou obecně zaváděni na sertralin pro deprese při dávkách 50 rag/den. Pacienti, kteří neodpovídají při 50mg dávce, dostávají vyšší dávky. Iniciace při dávkách větších než 50 mg je obecně nevhodná a nedává se, když je to možné, poněvadž se má obecně zato, že postranní účinky, jako je nausea, průjem a regurgitace jsou vážnější při vyšších dávkách. Když je to nutné, například vzhledem k toleranci na sertralinové postranní účinky vyskytlé u pacienta, mohou být dosaženy vyšší dávky pomalou titrací nahoru z nižších dávek. Dávkovači forma, která vede ke kratší T by mohla max zvýšit účinnost, zvláště při akutních indikacích a tak takováto dávkovači forma může vytvořit další výhodu účinnosti při nižší dávce než dávkovači forma, která vede k další T .

ITiclX Při dávkování nižších dávek mohou být určité postranní účinky tinální postranní účinky, zprostředkovány místním kon zlepšeny, například gastrointes které jsou částečně nebo hlavně taktem sertralinu se stěnami gastrointestinálního traktu. nu jí ΓΤ1 1 Ο.Λ. orální zlepšené dávkovači formy sertralinu, které umož dávkování sertralinu s relativně sníženými postranními účinky a zkrácenou T by umožnily širší tera-peutickou aplikaci sertralinové terapie a v souhlase s tím by vytvořily významné zlepšení v dávkovači šíři a výhodě.

Formulace léčiv v roztoku v měkkých želatinových nebo tvrdých želatinových tobolkách jsou známy a dobře se o nich ví ve stavu techniky. Tyto dávkovači formy zahrnují ve vodě rozpustnou měkkou nebo tvrdou želatinovou vnější schránku, která zapouzdřuje vehikulum, ve kterém je léčivo rozpuštěno a/nebo suspendováno. Popis, který následuje, se týká výhodnosti uvádět "měkké gely" jako zkratku pro měkké želatinové tobolky. Rozumí se, že se diskuse týká stejně všech typů želatinových tobolek bez ohledu na tvrdost, měkkost atd.

Bylo určeno, že kapacita tenkého střeva absorbovat sertralin je vysoká. Při humánní duodenální infuzi bylo určeno, že konstanta sertralinové vnitřní absorpční rychlosti (ARC) je větší než 0,025 min Poločas absorpce může být vypočten jako 0,693/ARC, což dává hodnotu menší než 27,7 min. Protože většina absorpčního procesu by byla vyšší o 3 absorpční poločasy, teoretická T „ pro intestinální dávkovaný sertralin je menší než 83 minut. Umožnění pro žaludeční vyprázdnění orálně dávkovaného roztoku, by měla být T pro orálně dáv-kovaný sertralin pod 1,5 hodiny. Tak by měl sertralin vykazovat velmi krátkou T max Dála bylo určeno, že dávkování vodného roztoku sertra-linu přímo do žaludku lidí vede k T 7 hodin, jak je de-monstrováno v příkladu 1. Tento výsledek by vedl někoho--3c závěru, že orální dávkování mčkkogelově zapouzdřených roztoků sertralinu by nemělo účinkovat na snížení T , ve vztahu k běžně známým dávkovacím formám tuhých tablet. Havíc v příkladu 1 je demonstrováno, že přímé dodání jakéhokoli vodného sertralinového roztoku do dvanáctníku vede k T 3,7 hodin, ΙΪ1&Χ - 4 - ·· Μ ··

• » · · * * * « · · · • * ··· · · · • ♦ · • · · · · · «« což je asi polovina T hodnoty zjištěné po žaludečním dávkování roztoku (7 hodin) ale stále mnohem delší než je teoretická T očekávaná od 0,693/ARC.

ítlclX

Velmi málo léčiv je formulováno jako roztoky v želati-nových tobolkách vlivem rozpustnostních omezení. Léčivo/ aby bylo kandidátem pro měkce gelové formulace, potřebuje být vysoce rozpustné a chemicky stabilní v měkce gelovém použitém vehikulu. Většina běžných měkce gelových rozpouštědel nebo vehikulů jsou s vodou nemísitelné triglyceridové rostlinné oleje jako je sezamový olej, kukuřičný olej a olivový olej, s vodou nemísitelné rafinované a syntetické a semi-syntetické oleje jako jsou triglycaridy známé jako Migly-oly , s vodou mísitelne alkoholy glycerin a propylenglykol a s vodou mísitelné polyethylenglykoly (PEG), které jsou kapalné při teplotě místnosti, jako je PEG- 400.

Volba měkkogalového vehikula pro příslušné léčivo je obecně založena na dosažení rozpuštění terapeutické dávky v objemu tohoto vehikula, který vyhovuje při rozumně rozměrné měkce želatinové tobolce (například 0,8 ml nebo méně). Například pro 50 mg dávku léčiva, která by se hodila Q,8ml měkkého gelu, by se vyžadovala rozpustnost alespoň 50 mg/-0,8 ml nebo 62,5 mg/ml.

Není však praktické ukládat léčivo v roztoku do měkkého gelu při nasycené rozpustnosti léčiva, protože měkce želatinové pouzdro obsahuje vodu, která sa může dostat do vehikula, což má za následek vysrážení léčiva, obecně zjišto-vaného jako krystalizace léčiva na vnitřním povrchu tobolko-vého pouzdra. Tak jako obecné pravidlo je žádoucí udržovat rozpuštěna léčivo na přibližně 75 % nasycení (nebo méně) v roztoku v měkce gelové tobolce. 50mg dávka diskutovaná výše by měla tudíž mít rozpustnost v měkce gelovém vehikulu 5 alespoň 62,5 mg/ral děleno 0,75/ tedy 83 mg/ml.

Toto rozpustnostní omezení je vážným omezením, které se zřídka odstraní a tudíž je to důvod, že velmi málo léčiv je formulováno jako roztoky v želatinových tobolkách.

Podstata vynálezu

Tento vynález vytváří zapouzdřená roztokové dávkovači formy sertralinu (1), které vykazují T , která je nižší ve vztahu k vykazované běžně známými bezprostředně uvol ňovacími sertralinovými tabletovými dávkovacími formami, které dodávají ekvivalentní přijímanou dávku (2) a/nebo které snižují jeden nebo více gastrointestinálních postranních účinku sertralinu a/nebo (3) které snižují ve vztahu ke srovnávací dávkové formě, vyrobené s vodou mísitelným vehikulem, srážení sertralinu v prostředí obsahujícím chloridové ionty, jako je žaludek, tenké střevo nebo in vitro zkušební kapalina, která simuluje takovéto prosředí.

Specifičtěji tento vynález vytváří dávkovači formu zahrnující želatinově zapouzdřenou kompozici obsahující sertra-lin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl ve s vodou nemísitelném vehikulu. Vehikulum je výhodně kapalné při teplotě místnosti, ačkoli polotuhá vehikula, která jsou kapalná nebo obsahují kapalná fáze při savčí tělesné teplotě, napři-C, jsou také akceptovatelná. Výhodná vehikula tohoto vynálezu mají rozpustnost sertralinu, která umožňuje požadované terapeutické dávkování, aby bylo rozpuštěno při 75%ním nasycení v 0,8 ml při teplotě místnosti. Jak je popsáno výše, pro dávkování 50 mg výhdné vehikulum bude mít rozpustnost sertralinu alespoň 83 mg/ml. Podobně pro lOmg nebo lOOmg dávku výhodnější vehikulum bude - 6 - mít rozpustnost sertralinu alespoň 15,7mgA/ml nebo alespoň 167mgA/ml.

Tak jsou výhodná vehikula ta s vodou neutišitelná vehikula, va kterých sertralin nebo jedna z jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, je dosti rozpustný, aby se vytvořila dávka lOmgA nebo větší při 75%ním nasycení, v 0,8ml rozpouštědla. Tak výhodná vehikula vykazují rozpustnost sertralinu asi 16,7 mgA/ml nebo větší. Také vhodná v tomto vynálezu jsou vehikula, ve kterých sertralin tvoří suspenzi, pokud 50 % začleněného sertralinu je v roztoku ve vehikulu při savčí tělesné teplotě.

Vynález je překvapující, poněvadž zapouzdřené roztokove dávkovači formy jsou typicky formulovány pro léčiva a vitamíny které mají extrém,ně nízkou rozpustnost ve vodě, například cyklosporin (6 mikrog/ml při 37 °C) a vitamin E (prakticky nerozpustný ve vodě). Je tudíž překvapující, že zapouzdřené roztoky sertralinu by byly hodnotné, poněvadž sertralin je považován za ve vodě rozpustnou sloučeninu. Rozpustnost sertra linhydrochloridu při pIí žaludku je asi 3 mg/ml.

To je výtečná rozpustnost léčiva ve vodě, která by obecně byla větší než dostatečná pro podporu rozpuštění a absorpce léčiv v dávkách stovek mg (viz Johnson a Sv/indell (1995), Pharmaceutical Research 13, 1795-1733, pro analýzu požadavků vodné rozpustnosti pro absorpci léčiva). Dále aspartat, acetat a laktatová sůl sertralinu mají vyšší rozpustnosti va vodě, přičemž laktat má nejvyšší rozpustnost z nich (125 mg/ml). Tak by nebyl žádný náklon k přípravě měkce želatinových formulací sertralinu nebo jeho solí, poněvadž sertralin není nízkorozpustné léčivo.

Bylo určeno, že rozjtoky určitých sertralinových solí * * · · · • · · · · * · · mohou tvořit špatně rozpustné gely v přítomnosti chloridového iontu. Například nasycený vodný roztok sertralinlaktatu (125 mg/ral) tvoří gel, kde koncentrace chloridového iontu překračuje asi 0,06 mol. Fyziologické koncentrace chloridu (0,15 M) vedou k tomu, že nasycený roztok sertralinlaktatu nebo sertralinacetatu se stává hustou pastovou tuhou látkou, která neteče. Toto zjištění chloridem vyvolaného sertralino-vého gelovatění bylo neočekávané. Dále, sertralin je báze, která má nižší rozpustnost při intestinální pl-l než při žaludeční pH. Navíc, rozpustnost sertralinu je závislá na chloridovém iontu, s nižší zjištěnou rozpustností v přítomnosti chloridu. Neočekávaná tvorba sertralinových gelů, jak se má zato, je usnadněna, když vodná koncentrace sertralinu je vysoká, například když se rozpustí vysokorozpustný aspartat, acetat a laktatové soli. I když neexistuje přání být vázán teorií, kdekoli v tomto popisu, má se zato, že měkce gelové formulace mohou zkrátit sertralinovou T interferencí s chloridem vyvola- max ným gelovatěním sertralinu in vivo nebo interferencí se srážením nízkosrozpustných sertralinových solí při intestinál-ním pH. Například měkce gelové vehikulum může působit při maskování sertralinu od prostředí obsahujícího chloridové ionty GI traktu až dokud nedosáhne tenkého střeva, kde se uvolní a rychle absorbuje, čímž se zkrátí T „ . * J max Dávkovači forma podle tohoto vynálezu je tedy tvrdo-gelová nebo měkce gelová tobolka obsahující roztok nebo suspenzi obsahující sertralin nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl sertralinu, rozpuštěnou ve s vodou nemísitelným vehi-kulem. "S vodou nemísitalný" znamená, že vehikulum, tvoří oddělenou fázi, když se přidá do vodného prostředí. - 3 ♦ · *« • * · · I · · · ··* ·♦· • · Příslušná s vodou nemísitelná fáze vytvořená vehikulem nebo název použitý k identifikaci táto fáze se nepovažuje za zvlášt důležitý. Tato fáze může být emulze, mikroemulze, nebo může jinak tvořit fázově oddělené kapičky ve vodném prostředí gastrointestinálního traktu.

Jak je dále diskutováno^popsáno, vehikulum může také tvořit ravcely ve vodném prostředí. Micely, protože mají polární zevnějšek a nepolární vnitřek, tvoří micelární roztoky a jsou ne zcela technicky popsány jako s vodou nemísitelné. Avšak, i když neexistuje přání se vázat teorií, má se zato, že nepolární hydrofobní vnitřek mícely působí k maskování sartralinu ve vodném GI traktu a že vzhledem k jejich hydrc-fobnímu vnitřku jsou micely operativně ekvivalentní nebo funkčně podobné jinak fázově separovaným, ve vodě nemísitel-ným vehikulům pro účely tohoto vynálezu. Tak jakékoli vahi-kulurn, které tvoří mrčely ve vodném prostředí, se považuje za "s vodou nemísitelné" pro účely tohoto vynálezu. Výraz "požívání" jak je zde použit, je v podstatě synonymní s "polykáním".

Množství sertralinu, zapouzdřeného jako roztok neabo suspenze, v tvrdých nebo měkkých želatinových tobolkách, je výhodně alespoň 10 mgA a může být tak vysoké, jako 300mgA nebo více. Množství obsažené v dávkovači formě je výhác(ně 10 mgA až formel může dvěma nebo dohromady, 150 mgA, výhodněji 10 mgA až 100 mgA. Dávkovači být jednotná nebo rozdělena, například tvořená více jednotkami (jako jsou tobolky, které vzaty tvoří dcivkovací formu), které jsou brány buá ve stejné době nebo v přibližně stejné době.

Sertralin může vynálezu ve formě své solí a také v bezvodé být pooužit v dávkovačích formách tohoto báze nebo farmaceuticky aceptovatelných stejně jako hydratovaných formách. - 9 - «· ·· • · · · I f · « I · Ψ • # · ««·· ·· t ·· • t · · • ♦ ♦ · ♦ • f ♦ · ·· • · · · • · · · ··· ·♦· • · ·♦ ·♦ Všechny takovéto formy mohou být použity v rozsahu tohoto vynálezu. Použitý sartralin je výhodně volná báze, hydro-cnlorid, aspartat/ acetat nebo laktat. Poslední tři soli jsou popsány v běžně postoupené přihlášce registrační číslo PC9337JTJ, což je PCT přihláška a ta se zde začleňuje odkazem ve svá celistvosti.

Odkaz na "sertralin" ve výrazech terapeutických množ ství v nárocích se vztahuje aktivnímu sertralinu, což je zdí ráčeno jako "mgA", to je aktivní sertralin, to je na solná, na hydratovaná volná báze, mající molekulovou hmotnost 306,2. "mgA" muže být snadno převedeno na ekvivalentní mhmotnost pro jakoukoli solnou nebo hydratovou formu,když je třeba. V dalším aspektu vynález vytváří způsob léčení nemoci přístupné léčení sertralinem, zahrnující podávání osobě při potřebě takovéhoto léčení, dávkovači formy obsahující zapouzdřený roztok nebo suspenzi terapeuticky účinného množství sertralinu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli ve s vodou nernísitelným vehikulem. Takovéto namoci zahrnují nemoci známé ve stavu techniky jako neraoce, které mohou být léčeny sertralinem včetně těch, které byly uvedeny výše.

Je cílem tohoto vynálezu vytvořit dávkovači formu sertralinu, která má kratší T než konvenční sertralinové man dávkovači formy, čímž se umožňuje rychlejší objevení sertralinu v krevním proudu a potenciálně rychlejší terapeutický účinek. Rychlejší terapeutický účinek je zvlášť. důležitý při akutních indikacích jako je ameliorace, paniky nebo předčasné ejakulace.

Dalším cílem tohoto vynálezu je vytvoření dávkovači formy sertralinu, která snižuje srážení sertralinu v zažíva cím prostředí obsahujícím chloridové ionty, jako je žaludek - 10 - - 10 -

* · · • · · «»· • · ·» lf ·· *·

• · · · t « I « « t • ♦ · ••«i ·· nebo tenké střevo nebo v in vitro simulovaných žaludečních tekutinách obsahujících chloridové ionty, ve vztahu k dávková cí formě identické k této dávkovači formě s výjimkou toho, že obsahuje s vodou neraísitelné vehikulum namísto s vodou nemísitelnšho vehikula.

Detailní diskuse

Požadovaná rozpustnost sertralinu nebo příslušné far maceuticky akceptovatelné soli v příslušném použitém vehiku-lu závisí na množství sertralinu požadovaného pro měkký gel. Tobolky tohoto vynálezu typicky mají objem 1,5 ml nebo menší. Výhodné tobolky tohoto vynálezu mají objem 1 ml nebo menší. VýH&nější tobolky mají objem 0,8 ml nebo menší. Více než 1 tobolka mohou být dávkovány současně k dosažení terapeutické dávky. Dávkovači forma tohoto vynálezku v jeho nejjednodušší formě může být připravena rozpuštěním terapeutického množství sertralinové báze nebo jedné z jeho solí, výhodně hydrochlo-ridu, aspartatu, acetatu nebo laktatové soli, ve vhodném vehikulu a zapouzdření tohoto roztoku v měkké nebo tvrdě želatinové tobolce konvenční metodologií.

Sertralinová vehikula tohoto vynálezu zahrnují rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, které tvoří neraísitelné kapičky mikroemulze nebo mycely, když jsou přidány do vody. Jednotlivá rozpouštědlová vehikula, ve kterých se rozpouštědlo rozpouští ve vodě jako molekulární monomery, nejsou vhodná jako vehikula v tomto vynálezu. Takováto jednoduchá s vodou mísitelná rozpouštědla jako je ethanol nebo PEG-400, která se rozpouštějí molekulárně ve vodě, nejsou vhodná. - 11 -

Avšak takováto s vodou mísitelná rozpouštědla mohou být obsazena v sertralinovém vehikulu (například k zvýšení rozpustnosti sertralinu) jako menší složky, například méně než asi 30 % celkového objemu vehikula. hrnují % «· ·· • · ·· • · · « • · • t · ♦ ♦ # · ♦ · ♦ • # ♦ • ♦ t ♦·· • • ♦ ♦ ♦ · • ·· ·· S vodou nemísitelná rozpouštědla tohoto vynálezu za-s vodou nemísitelné oleje včetně glyceridových rostlin ných olejů, jako je saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej, ricinový olej, kokosový olej, bavlní-kový olej, sojový olej a podobně. Také zahrnují syntetické a semisyntetické středně řetězcové triglvceridově oleje jako jsou oleje prodávané pod ochrannou značkou Miglyol'1 (Kuls-

R

America, Piscataway, New Jersey) nebo Captex (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Příklady triglyceridů kaprylové/kapr}nové 1? O tj kyseliny (Miglyol -810, Miglyol -312, Captex -300, Captex1'-355) a triglyceridy kaprylové/kaprinové/linoleové kyseliny (Miglyol -818). Také jsou zahrnuty dlouhoretezcove trigly-ceridové oleje jako je triolein a jiné směsně řetězcová triglyceridy, které jsou kapalné při teplotě místnosti. Je také zahrnut minerální olej. S vodou nemísitelná rozpouštědla také zahrnují raono-glyceridy a diglyceridy jako jsou ty, které jsou prodávány T-> pod ochrannými značkami Capmul"v (Abitec Corp., Columbus, Ohio) a Imwitor (Huls America, Piscataway, Ne;; Jersey). Příklady jsou monoolein (Capmul-GMO), mono a diglyceridy oktanové a děkanové kyseliny (Imwitor-742, Capmul-MCM) a monooktanoin (Imwitor-303) a podobně.

Mohou být také použity směsi mono-, di-, a/nebo triglyceridů.. Výhodné oleje jsou kapalné při teplotě místnosti. Výhodná mono-, di- a triglyceridy jsou ty, které mají průměr- - 12 - • ♦ · t f • · • « ···· ♦ ♦ • ♦ ♦ ·· ·· • · · · • · f · « t·· ♦ ·· ♦ · ·♦ ·* ný acylový řetězec o délce 4 až 18 uhlíků, výhodněji 6 až 14 atomů uhlíku.

Vhodná vehikula dále zahrnují různé kapalné estery krátkořetězcových kyselin a alkoholů, jako je propylenglykol-ester, kaprylové a/nebo kaprinové kyseliny (Miglyol-840, Captex-200). Mastné kyseliny, které jsou kapalné při teplotě místnosti nebo tělesné teplotě, jako je kyselina kaprylová, kaprjnová, laurová kyselina, kyselina olejová nebo kyselina linoleová, jsou také vhodné. Dále vhodná vehikula zahrnují polotuhá vehikula jako jsou vehikula prodávaná pod ochrannou značkou Gelucire . Příklady jsou PEG-32-glyceryllaurat (Gelucire 44/14) a gly-cerolestery mastných kyselin (Gelucire 33/01). Dále výhodná vehikula také zahrnují surfaktanty a emulgátory, které mají kapacitu rozpouštět sertralin. Tyto surfaktanty a emulgátory tvoří mlčely, když se smíchají s vodným mediem. Příklady jsou polysorbat-80, nonylfenoxypoly-oxvethyleny, dioktylsulfosukcinat sodný, PEG-S glycerylmono-oleat (Labrafil M-1944-CS), PEG-6 glyceryllinoleat (Labrafil M-2125-CS) a podobně.

Jak je popsáno výše, výhodná vehikula jsou ta, která mohou rozpustit sertralin nebo kteroukoli z jeho farmaceuticky akceptovatelných solí v koncentraci asi 16,7 mgA/ml nebo větší. Jak je uvedeno v příkladu 4, který je uveden dále, určitá zapouzdřovací vehikula mají vyšší kapacitu než jiná pro udržení sertralinu v roztoku po smísení formulace s prostředím obsahujícím chloridové ionty jako jsou simulované gastrointestinální obsahy. Výhodnější vehikula jsou ta, která inhibují srážení - 13 - ·· · » · * · · • · · · · * • · • · ♦ ··· • · · ·····« • · · · »·» ·#·· ·· ·· sertralinu v přítomnosti bučí. 0,1N HC1 nebo fosfátem pufrova-ného solného roztoku, pH 5,8, určeno jak je popsáno v příkladu 4. Tato zapouzdřovací vehikula jsou výhodnější, poněvadž minimalizují srážení nebo gelovatění sertralinu v prostředí použití, například při gastrointesfinálním průchodu, čímž se maximalizuje rychlost, se kterou se sertralin může objevit v krevním proudu po dávkování. Dokonce, když tato výhodná vehikula ne úplně nebo téměř úplně zabraňují srážení sertralinu, když se smíchají s modelovými fyziologickými tekutinami obsahujícími chloridová ionty, jakýkoli účinek na míru sertralinového srážení je výhodný.

In vivo, intestinální stěna má vysokou kapacitu pro rychlé absorbování sertralinu, vyjádřenou vysokou konstantou absorpční rychlosti (ARC). Jakákoli formulace, která pomáhá udržet sertralin v roztoku, dokonce dočasně, bude užitečná, poněvadž srážení a absorpce soutěží v dostupnosti rozpuštěného sertralinu. Výhodnější vehikula podle tohoto kriréria jsou rostlin né oleje jako je saflorový olej a olivový olej, středněře-tězcová triglyceridy, jako jsou kaorylové/kaprjnové triglyce-ridy, mono- a diglyceridv zahrnující středně řetězcové mono-a diglyceridy, acylované polyoly, jako je propylenglykol-dikaprylat/kaprat, mastné kyseliny jako je kyselina olejová a surfaktanty jako je polysorbat-80. nejvýhodnější vehikula,jak je znázorněno v příkladu 4, jsou ta, která inhibují srážení sertralinu v 0,1N HC1 a v fosfátem pufrováném solném roztoku, pH 5,3. Ta zahrnují středně řetězcové (to je 6 až 14 atomů uhlíku na řetězec) triglyceridy, jako jsou kaprylové/kaprinové triglyceridy, mono- a diglyceridy včetně středněřetězcových mono- a di- - 14 - - 14 - • 0 • · • 00 • 0 • 0 · • 00 · · • · • * • · 0 • • • 0 # 0 • · • 0 • 0 0 000 000 • · 0 • · 0 • • 000 00 00 » 0000 0 0 00 glyceridů, acylované polyoly jako je propylenglykol, di--kaprylat/kaprat, mastné kyseliny jako je kyselina olejová, a surfaktanty, jako je polysorbat-80. Nejvýhodnější vehikula mají kapacitu solubilizovat sertralinhydrochlorid v prostředí použití, čímž se minimalizuje srážení této soli ve fyziologických roztocích obsahujících chloridy, bez ohledu na to, zda sertralin byl původně dávkován jako volná báze, hyd-rochloridová sůl nebo jiná farmaceuticky akceptovatelná sůl. 'Mejvýhodnější vehikula vykazují rozpustnost hydrochloridově soli sertralinu větší než asi 0,1 mgA/ml (pro inhibici srážení sertralinu ve fyziologických tekutinách), navíc k vykázání rozpustnosti sertralinu větší než asi 16,7 mgA/ml pro jakoukoli formu sertralinu (pro umožnění dávkování 10 mgA nebo více v 0,3ml želatinové tobolce).

Tak vehikula, vhodná v tomto vynálezu, jsou s vodou nemísitelná a mohou být obecně řazena ve vzrůstajícím pořadí preference následovně: 1. vhodná s vodou nemísitelná vehikula, 2. výhodná - kategorie (1) - vehikula, ve kterých jakákoli forma sertralinu (to je volná báze nebo jakákoli adiční sůl s kyselinou) vykazuje rozpustnost alespoň 16,7 mgA/ml, 3. výhodnější - kategorie (2) - vehikula, která ve vztahu k s vodou rnísitelným vehikulům, snižují srážení jakékoli sertralinu v simulované žaludeční tekutině obsahující chloridové ionty, jako je 0,1N HC1 nebo v intestinální tekutině, která je simulována a obsahuje chloridové ionty, jako je 50 mil fosfátový pufr, pil 5,8, obsahující 0,15 M chloridu sodného, - vehikula, která ve vztahu snižují srážení jakékoli žaludeční tekutině obsahují nejvýhodnější - kategorie (2) k s vodou rnísitelným vehikulům formy sertralinu v simulované - 15 - • · ·» • · · f « · • · · · • ·· ·* · · • « • * · • « ··« ···· ·· ·« • · · · • · · · «· » · · ♦ • · ·· ·♦ c£ chloridové ionty, jako jo 0,1M HC1 a v simulované intestinální tekutině obsahující chloridová ionty, jako je 50mM fosfátový pufr, pí-I 5,8, obsahující 0,15M chloridu sodného. S vodou nemísitelná rozpouštědla mohou být smísena se surfaktanty a emulgátory, aby se vyvolala spontánní formace malých nebo mikroskopických kapiček vehikula, například mikroemulze, když sa s vodou nemísitelné rozpouštadlo/emul-gátorové vehikulum smíchá s vodou jako v gastrointestinálním traktu. Takovéto směsi zahrnují směsi triglyceridů nebo mono a diglyceridů s polysorbaty, například Capmul®-MCM a poly-sorbat-80 nebo směsi Miglyol^-812 a polysorbat-80 v poměrech od 99:1, resp. až 50:50. Dále vhodné směsi zahrnují směsi mono-, di- a triglyceridů s polysorbaty, například Capmul-MCM/Miglyol-812/polysorbat-80, ve kterých Capmul-MCM vytváří 40 až 80 % vehikula, se zbytkem, kterým je jakákoli kombinace íliglyclu-812 a polysorbatu-80. Dále vhodné směsi zahrnují rostlinný olej a surfak-tant, například olivový olej/polysorbat 80 v poměrech 99:1 až 50:50 nebo kukuřičný olej/Labrafil-M-2125-CS v poměrech 99:1 až 50:50. Polyethylenglykoly (typicky o průměrné moleku lové hmotnosti 200 až S00) a jiná s vodou mísitelná rozpouštědla jako glycerin, ethanol, propylenglykol, mohou být zahrnuta v množstvích až do 30 % vehikula, aby se optimalizovala rozpustnost sertralinu ve vehikulu nebo pro zvýšení viskozity vehikula k pomoci při plnění tobolky.

Roztoky sertralinu ve vehikulech výše popsaných typů jsou zapouzdřeny v měkce želatinových tobolkách nebo jsou zapouzdřeny v tvrdých želatinových tobolkách. Jestliže jsou zapouzdřeny v tvrdých želatinových tobolkách je výhodné, aby spára mezi dvěma kusy pouzdra byla utěsněna, například - 16 - ·· ·· • ·· ·· »· • · * ft · · ♦ · • · • f 1 • « · · • · • » * · • 1 · ··· Ml • • ♦ • ♦ · • ·· ··» ···♦ ·· • * proužkem želatiny k prevenci úniku. Zapouzdření v měkké želatině je dobře známé a je popsáno v "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" od L.Lachmana, H.Liebermana a J.Kani-ga, Lea and Febiger, vydavatel. Dávkovači formy tohoto vynálezu pro orální podávání vedou ke snížení Tm-,x o alespoň 0,5 hodiny, výhodně alespoň 1 hodinu, výhodněji alespoň 1,5 hodiny ve vztahu s bezprostředně uvolňovacími sertralinovými tabletami, například ZoloftP^ tabletami. K testování, zda dávkovači forma snižuje f může být provedena křížová klinická studie u 12 nebo více zdravých vyhladovělých lidských dobrovolníků. Jedna polovina skupiny obdrží testovanou sartralinovou dávkovou formu a jedna polovina skupiny obdrží bezprostředně uvolňovací setralinovou dávkovači formu (například Zoloft tablety) ve stejné dávce. Odebere se krev v příslušných dobách před a po dávce a krevní koncentrace sertralinu se určí příslušnou zkouškou jak je popsáno dále v příkladech.

Po vyraývací periodě alespoň 1 týden každá skupina obdrží alternativní dávkovači formu a sertralinové koncentrace v krvi se určí jako dříve. T (pro bezprostředně uvolňovací msix. dávkovou formu) minus ΐ (pro testovanou dávkovači formu)

ma>: L se určí pro každý subjekt, ryto rozdíly se pak zprůmšrují, čímž se získá průměrný T rozdíl. Jestliže je tato hodnota větší než 0,5 hodiny, pak je dávkovači forma dávkovači formou tohoto vynálezu. .Jestliže je tato hodnota větší než 1 hodina, pak je dávkovači forma výhodnou dávkovači formou tohoto vynálezu .

Pro objasnění je opatřena následující informace: 1. specifikace množství v procentech (¾) znamená hmotnostní procenta vztažená na celkovou hmotnost, pokud není stanoveno jinak, - 17 - - 17 - • · · · • · · I · · I • · · ···· »· Μ ·· ♦· ·· ř · · · · · • 9 · ♦ · • · · ··· ··· • · ♦ · |Μ <*·€· ·· ·· 2. "prostředí použití" znamená vodné prostředí gastrointes-tinálního traktu, 3. "mgA" se týká miligramů aktivního sertralinu, ekvivalentního volné bázi. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 se liší

Tento příklad demonstruje, že absorpce sertralinu , když je sertralin dávkován přímo do různých částí gastrointestinálního traktu. Zejména tento příklad demonstruje, že dodávání sertralinu přímo do duodena vede k rychlejšímu dosažení vrcholových hladin sertralinu v plasmě ve srovnání s obvyklejším orálním dávkováním do žaludku. To ukazuje, že T může být snížena změnou formulace sertralinu a není omezena na 6 až 7 hodin postabsorpčními metabolický-mi jevy. Tento příklad dála demonstruje, ša dodávka vodného

roztoku sertralinu přímo do žaludku nevede ke snížení T £ max ks dávkováním bezprostředně uvolňovacích tablet, dodávání sertralinu v zapouzdřeném roztoku, který ve vztahu Tak orální k běžně létám. nemá za následek snížení T ve vztahu max je s vodou mísitelný, známým bezprostředně uvolňovacím sertralinovým tab-

Dvě skupiny 5 dobrovolníků byly dávkovány 200 mg sertralinu nebo placeba rozdílnými čtyřcestnými křížovými režimy. Dávkování bylo pomocí (1) orálních tablet nebo (2) infuzí roztoku skrz nasoenterickou trubici do žaludku, duode- na neboilsoce]^ln£ oblasti tenkého střeva nebo (3) infuzí do příčného tračníku pomocí anální intubace. ežitostech skupina A obdr-ostřadně uvolňovací tablety Při čtyřech rozdílných příl čela (1) orální sertralinové bezpr olus roztok placeba infuzovaný do žaludku, nebo (2) orální placebo tablety plus roztok sertralinu infuzovaný do žaludku nebo (3) orální placebo tablety plus sertralin infuzovaný (4) orální do tenkého do tenkého střeva v ileocekálním spojení, nebo placebo tablety plus placebo roztok infuzovaný střeva v ileocekálním spojení. Při čtyřech rozdílných příležitostech skupina B obdržela (1) orální sertralinové bezprostředně uvolňovací tablety plus placebo roztok infuzovaný do duodena nebo (2) orální placebo tablety plus roztok sertralinu infuzovaný do duodena nebo (3) orální placebo tablety plus sertralin infuzovaný do příčného tračníku nebo (4) orální placebo tablety plus placebo roztok infuzovaný do příčného tračníku.

Orální dávka sertralinu byla podávána jako dvě lOOmg Zoloft tablety. Infuze byly podávány jako 2 rag/ml roztok rychlostí 20 ml za minutu po dobu 5 minut.

Vzorky krve byly odebírány před dávkováním a 0,5, 1, 1,5, 2, , 8, 10, 12, 1S, 24, 3o, 48, 72, 36, 120, 144, 132 a 240 hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě byly určovány extrakcí sertralinu ze základní lidské plasmy do metnyl-tec.butyletheru, načež následovala deri-vatizace k vytvoření trifluoracetvlového aduktu. Analýza byla provedena kapilární plynovou chromatografií s detektorem elektronového záchytu.

Celková systemická expozice sertralinu byla určena -19- -19- • » » « • · · • · • · • · • · • · · · • · • · • • · • · • · • · • • · · • · • Ml Ml • • · • · • • • · · · • · • · · ···· • · • · mčřením oblasti pod koncentrací sertralinu v plasmě proti časové křivce (AUC) pro každý subjekt v dané skupině a pak byla vypočtena střední AUC pro skupinu. C je nejvyšší ΪΤ10.Χ max koncentrace sertralinu v plasma dosažená v subjektu. je doba# ve litera byla dosažena C J max

Plasmové farmakokineticks údaje pro tento příklad jsou prezentovány v tabulce 1.

Tabulka 1-1 představuje zjištěné průměrné C , T a AUC oro různé dávkovači režimy. Infuze do žaludku dává C. . , T a AUC hodnoty/ které jsou podobné hodnotám

filclX ITIciX získaným po orálním dávkování tablet (skupina A). To indikuje, že technika infuze není samotná příčinou jakékoli podstatné zrněny v farmakokinetice sertralinu. Dále to ukazuje, že doba požadovaná pro desintegraci a rozpuštění sertralinových tablet není faktorem při vyvolání dlouhé (7hodinové) T .

Infuze do duodena dává hodnotv C „ a AUC, které jsou podobné hodnotám zjištěným po orálním dávkování tablet.

Avšak infuze do duodena (skupina B) poskytuje T , které ie překvapivě kratší než T zjištěné po orálním dávkování tablet nebo žaludeční infuzi vodného roztoku sertralinu.

To indikuje, že alterace metody orálního dávkování léčiva může vést k požadovanému snížení T

Tento příklad ukazuje, že maskování orální sertrali- nová dávky, dokud nevstoupí do duodena, může vést ke snížení T · To také demonstruje, že T , zjištěná při přímém duode-max max J c nálním dávkování (3,7 hodiny) je další než T teoreticky možná pro léčivo s intsstinální permeabilitou stejnou, jako ja vykazovaná sertralinem (viz popis).

Tabulka 1-1

Barmakokinetika 200 mg sertralinu dodávaného do různých částí gastrointestinálního traktu

Skupina A způsob dávkování C mas (ng/ml) T max (h) AUC o-trv. (ng.h/ml} orální tablety 33,3 7,0 1174,5 žaludeční infuze 35,6 7,0 323,1 ileocekální infuze 27,3 5,0 727,1

Skupina B způsob dávkování c raax T max AUC o-trv. (ng/ral) (h) (ng.h/ml) orální tablety 44,7 6,7 1153,4 duodenální infuze 43,8 3,7 1270,3 střevní infuze 10,3 4,4 179,4 - 21 -

«ΜΙ · » Příklad 2

Rozpustnosti sertralinová volné báze, sertralinhydro-chloridu a sertralinlaktatu byly určeny v řadě rozpouštědel, jak následuje. 75 mg sertralinove báze nebo soli bylo odváženo do odstředivkové zkumavky a bylo přidáno 250 mikrog rozpouštědla. Jestliže se celých 75 mg nerozpustilo, bylo přidáno rozpouštědlo v 250 mikrog přídavcích až se sertra-lin rozpustil. Koncentrace rozpuštěného sertralinu byla určena pomocí HPLC. Rozpuštěné sertralinove vzorky byly také uskladněny při teplotě 5 °C přes noc, a pak ohřátý na teplotu místnosti. Všechny rozpuštěná vzorky zůstaly v roztoku po tomto teplotním ošetření. Určené rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce 2-1.

Jak je popsáno v části popisu "oblast vynálezu", výhodná vehikula pro 50 mg2\ dávku vykazují rozpustnost sertralinu větší než 83 mg/ml. Tak pro dávku 50 mgA jsou vhodné sertralin/vehikulum kombinace sertralinlaktat v Capmul-MCM, a sertralinová báze v Capmul-íICM saflorovém oleji nebo poly-sorbatu-80. Výhodná vehikula pro 10 mgA dávku vykazují rozpustnost sertralinu větší než 16,7 ragA/ml. Tak pro dávku 10 nai jsou vhodné kombinace sertralin/vehikulum sertralinlaktat nebo hvdrochlorid v Capmul-MCM a sertralinová báze v Cap-mul-riCM saflorovém oleji nebo polvsorbatu-80. PEG-40 není sertralinová vehikulum vhodné pro tento vynález, poněvadž je mísitelné s vodou. • φ

• · · • ·» · · • · · • · · · • · · * · Ml ·»·· - 22 - • · · ··· Ml • · ·· ··

Tabulka 2-1

Rozpustnosti sertralinu (jako báze nebo hydrochloridová sůl nebo laktatová sůl) ve vybraných vehikulech sůl nebo báze rozpust, v ΡΒΞ-400 (mgh/rnl) rozpust.v Capmul-ΐΌΊ (mg?s/ml) rozpust.v saflor. oleji (mgh/ml) rozpust.v polysorbat-80 (mgh/ml) volná báze 285<K<572 150<X<300 200<X<4QQ ^ 102 hydrochlorid 13<X<18 ~45 <9 <14 laktat ~ 23 97<X<193 <8 <12

Tento příklad demonstruje/ že polysorbat-80 je sertra-1inovým vehikulem, které zabraňuje sázení sertralinu v přítomnosti chloridového iontu. Gertralinová báze byla rozpuštěna v PEG-400 nebo polysorbatu-80. 1 ml tohoto testovaného roztoku byl přidán do 15 ml normálního solného roztoku (0,9 %

HaCl, pH 4,2) a byl živě míchán. Po 15 minutách a 2 hodinách byly odebrány alikvoty, zfiltrovánv a vyzkoušeny na sertralin pomocí HPLC.

Tabulka 3-1 demonstruje, že po přídavku PEG-400 roztoku sertralinu do solného roztoku se část sertralinu sráží. Když se přidá polysorbat-80 roztok sertralinu do roztoku ITaCl, žádné srážení se nevyskytuje. • · • · • · • · « · · • · · · · · • · · ·

Tabulka 3-1 Řadaní PEG-400 nebo pólysorbat-80 roztoku sertralinová báze do 0,9%ního MaCl vehikulum koncentrace ve vehikulu (mgA/ml) očekávaná koncentrace po zředění v sol .roztoloi (mgVrrd) zjištěná koncentrace po zíea.v sol.roztoku po 15 min. (ragA/ml) Z j ÍSCGRci koncentrace po zřeel.v sol.roztoku po 2 hod. (mcjA/;al) P3G-400 50 3,1 0,9 2,1 PEG-iOO 100 6,25 0,7 1,8 polysorbat-80 50 3,1 3,1 3,1 polysorfoat-80 100 5,25 5,25 6,25 Příklad 4

Tento příklad ilustruje in vitro zkušební metodologii pro výběr vhodnějších vehikul pro sertralin. Jak bylo dříve popsáno, výhodná vahikula jsou ta s vodou naraísitalná vehiku-la, která mohou rozpouštět sertralin nebo jednu z jeho solí v koncentraci dostataačné pro umožnění zapouzdření terapeutické dávky v tobolce rozměru, která může být snadno polknuta. Jak je znázorněno v tomto příkladu, výhodnější vehikula jsou ta, která snižují srážení sertralinu v přítomnosti (a) 0,111 kyseliny chlorovodíkové a/nebo (b) 50mM fosfátového pufru oři oíí 3,5 obsahujícího 0,5 mol chloridu sodného. - 24 - • · · · · · * • ·· · · ·· · ♦ · t · · · v · · ······ • · · · ······· · · ··

Roztok (a) jo simulovanou žaludeční tekutinou a roztok (b) ja simulovanou intestinální tekutinou. Rychlá absorpce sertralinu je usnadněna in vivo sníženou rychlostí srážení nízkorozpustných sertralinových solí a sníženou rychlostí tvorby nízkorozpustných sertralinových gelů.

Sertralinová báze byla rozpuštěna v následujících třech vehikulech v koncentraci 50 mg/ml: (1) polyathylen-glykol-400 (PEG-400), (2) Capmul-lIClí a (3) safiorový olej. PEG-400 ]2 mísitelný s vodným mediem# zatímco Capmul-MCM a soflorový olej nejsou. 1 r.il testovaného roztoku byl přidán do 10 nl (a) ο,ΐίϊ HC1 roztoku a (b) fosfátem pufro-vaneho solnano roztoku (PBS) pil 8/5 a byl živě míchán. Po 15 minutách a 2 nodinách byly odebrány alikvotní vzorky a pak byly odstředěny oddělení tuhých látek, stejně jako vodné a nevodne vrstvy. Alikvoťy vodné a nevodné vrstvy byly odebraný, zrilurovany a zkoušeny na sertralin pomocí HPLC. Experimentální design je schematizován v tabulce 4-1.

Tabulky a 4-j sumarizují výsledky z těchto výzkumů, výsledky indikují, koncentrace sertralinu v 15 minutách a 2 hodinacíi no jsou od sebe výrazně odlišné. Údaje v ucento tabulkách demonstrují, že přídavek PEG-400 rozboru sertralinu do buá 0,117 HC1 nebo fosfátem pufrovanano solueho roztoku vede k srážení velkého podílu sertralrnu· v případ a Capnul-MCM údaje demonstrují, že hlavní podíl (vetší nez 95 ¾ přidaného množství) sertralinu zůstává v roztoku. Audiz neexistuje v podstatě žádné srážení sertralinu. V případe saflorového oleje v přítomnosti 0,1N HC1 dochází u významnému., ale neúplnému (31%nímu) srážení sertralinu. Avsa#. malé nebo žádné srážení se zjistí, když rozbol', sertralinove báze v saflorovém oleji se přidá do fosfátem pufrovaného solného roztoku. - 25 - • · ► · · 1 ·· · ··< ···· ·«

Tyto výsledky demonstrují/ že s vodou raísitelná sortrali-nová vehikula jako je PEG-400 nemají schopnost udržovat sertra-lin v roztoku za fyziologických podmínek. S vodou neraísitel-ná vehikula tuto schopnost mají.

Capmul-liCM (mono- a diglyceridy, oktanové a děkanové kyseliny) mají schopnost udržovat sertralin v roztoku v přítomnosti simulované žaludeční tekutiny a v přítomnosti simulované intestinální tekutiny. Tak středně řetězcové mono-a diglyceridy jsou členy nejvýhodnější skupiny sertrali-nových zapouzdřovacích rozpouštědel. I když neexistuje přání být vázán teorií/ je pravděpodobné, Se tato nejvýhodnější skupina má schopnost rozpouštět hydrochloridovou sůl ssrtra-linu, čímž se udržuje rozpustnost sertralinu v přítomnosti simulované žaludeční tekutiny obsahující chloridy nebo simulovaná intestinální tekutiny bez ohledu na formu sertralinu původně dávkovanou.

Tabulka 4-4 představuje rovnovážnou rozpustnost sertra-linhydrochloridu v různých s vodou němísitsiných sertrali-nových rozpouštědlech vhodných pro použití v zapouzdřených sertralinových roztokových dávkovačích formách. Tabulka 4-4 demonstruje, že Capnul-říCM, Miglyol-810 (kaprylové/kapri-nové triglyceridy), Captax-200 (propylenglykolový dikaprylat/-kaprat) a olejová kyselina mají schopnost rozpouštět serera-linhydrochlorid ve větším podílu, než 0,1 mgA/ml, olivový olej a saflorový olej tuto schopnost nemají. tabulka 4-1

Blokové schéma srážecích studií sertralinovou bází

- 97 - «· • · * · ···· · · ·· ·· ► ♦ * ♦ » · · · ·« · ·t« • · ·* 'tabulka 4-1 (ookračcvání) sertralinovou bází

Bloková schéma srážecích studií

Tabulka 4-2 Výsledky z HPLC analýzy pro sertralin ve srážecích studiích/ 15 minut po přídavku roztoku sartralinové volné báze do roz-pouštěcího media počáteční koncentrace sartralin. volné báze v rozpoustací madium (10 ml) koncentrace sertralinu ve vodné vrstvě (mgA/ml) koncentrace sertralinu v nevadné vrstvě (mgA/ml) očekávaná koncentrace sertralinu va vodné vrstvě (mgA/ml) P33-400 50 mgA/ml (1 ml přidán do 10 ml rozpouštacího media) 0,11-1 HC1 0,5 W 4,55 fosfátem pufrovaný solný roztok pH 5,8 0,16 4,55 Capmul-IiGlí 50 mgA/rnl (1 ml přidán do 10 ml rozpouštacího media) 0,111 HC1 0,33 44 5,00 fosřatan pufrovaný solný roztok pH 5,8 0,18 43 5,0 saflorový olaj 50 mgft/iiíl (1 ml přidán do 10 ml rozpouštacího media) 0,111 HC1 0,43 4,8 5,0 fosfátem pufrovaný solný roztok pH 5,8 0,19 45 5,0

Tabulka 4-3 Výsledky z HPLC analýzy pro sertralin ve srážecích 120 minut po přídavku roztoku sertralinové volné bá rozpouštěcího media studií ze do ch / počáteční koncentrace sertralin. volné báze v rozpouštěcí medium (10 ml) koncentrace sertralinu ve vodné, vrstvě (mgA/ml) koncentrace sertralinu v nevadné vrstvě (mgA/ml) očekávaná koncentrace sertralinu ve vodné vrstvě (mgA/ml) PEG-400 50 mgA/ml (1 ml přidán do 10 ml rozpouštěcího media) 0,111 HG1 0,35 XX 4,55 fosfátem pufrovaný solný roztok 5,8 0,12 XX 4,55 Capmul-íiQ-1 50 mgA/ml (1 ml přidán do 10 ml rozpouštěcího media) 0,111 HC1 0,31 44,2 5,00 fosfatan pufrovaný solný roztok pH 5,0 0,16 48,6 5,00 saflorový olej 50 mgA/ml (1 ml přidán do 10 ml rozpouštěcího media) 0,1N HC1 0,48 3,2 5,00 fosfátem pufrovaný solný roztok pil 5,8 0,19 44,6 5,00 - 30 - ♦ · ♦♦ * · ♦ · ♦ t · • · ♦ * • ♦ · ···♦ «♦ ** »« ♦ · · 9 9 9 9 9 999 999 99 99

Tabulka 4-4

Rovnovážná rozpustnost sertralinová báze a hyárochloridu ve vybraných vehikulech vehikulum roztok volné báze v mgA/ml hydrochloridový roztok v mgA/ml Capmul-MCM >50 O ύ f 0 Miglyol-810 >50 42,0 Captex-200 >50 0,63 kyselina olejová >50 0,82 olivový olej >50 k 0,01 (pod detekč.hranici) saflorový olej >50 k0,01 (pcd detekč.hranici) HPLC zkouška pro sertralin

Reversní fázová vysokovýkonnostní kapalinová chroma-tografie (HPLC) byla použita k využita k vyhodnocení koncentrace sertralinu.

Podmínky HPLC

Mobilní fáze: na litr mobilní fáze: 270 ml tetrahydro- furanu, 230 ml nethanolu a 400 ml pufru. Pufr obsahoval 25 mm triethylaminťosfatu. Byl připraven přidáním 1,7 ml kyseliny fosforečné a 3,5 ml triethylaminu do 1 litru vody.

Hodnota pil konečné mobilní fáze byla nastavena na zjevnou pH hodnotu 8,0 + 0,1 triethylaminem. - 31 -

Průtoková rychlost mobilní fáze: 1/0 ml/min Kolona: Předsytič kolony: Waters Symmetry, C-18, 3,0.4,6 mm ochranná patrona umístěna za čerpadlem a před autovzorkovacem.

Ochranná kolona: Waters Symmetry, €-13, 3,0.4,5 mm ochranná patrona uložena za autovzorkovačarn a před analytickou kolonou.

Análytická kolona: Waters Symmetry, C-18, 250.4,6 mm Detekce: UV při 230 nm

Ohřívač kolony: 35 °C

Injekční objem: 20 rnikrolitrů

Rasponzní faktor pro standardní roztok byl použit k výpočtu koncentrace sertralinu ve vzorku.

Α„ . DP

Responzní faktor (RF) = ——- r-7 p R * ť kde

Ar = plocha píku u standardu WR = hmotnost pracovního standardu O. 'o = 0,992) • 9 · · 9 99 99 99 * 9 9 » 99 9 9 9 9 9 9 t t 1 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 9 9999 99 99 P = čistotní faktor pracovního standardu v desetinách (například 99,2 DF = ředicí faktor 0 ·« I» · • · · ♦ · · * t · t » I I · · • · · · ♦ ♦·♦ ♦♦ ·· ·· ·· ·· • « ♦ · · ♦ • f I · « • ♦ ··· 9t4 • 9 · 9999 99 99 - 32 - Příklad 5

Roztoky sertralinové báze se připraví v Capmul-MCM v koncentraci 50 a 100 mgA/ral. Tyto roztoky se zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,5 ml, čímž se získá jednotková dávka 25 a případně 50 mgA. Příklad 6

Roztok sertralinové báze se připraví v Capmul-MCM v koncentraci 125 mgA/ml. Roztok se zapouzdří ve měkké želatině v plnicím objemu 0,8 ml, čímž se získá jednotková dávka 100 mgA. Příklad 7

Roztoky sertralinové báze se připraví v saflorovém, sazamovém, olivovém nebo a 100 mgA/ml. Roztoky se cím objemu 0,5 ml, čímž kukuřičném oleji v koncentraci 50 zapouzdří ve měkké želatině v plni-se získá jednotková dávka 25 a 50mgA. Příklad 3

Roztoky sertralinové báze se připraví v saflorovém, sezamovém, olivovém nebo kukuřičném oleji v koncentraci 200 mgA/ml. Roztoky se zapouzdří v měkké želatina v plnicím objemu 0,5 ml, čímž se získá jednotková dávka 100 mgA. Příklad 9

Roztoky sertralinové báze se připraví v polysorbatu 80 v koncentracích 37,5 a 75 mgA/ml. Roztoky se zapouzdří ve měkké želatině v plnicím objemu 0,57 ml, čímž se získá jednotková dávka 25 a případně 50 mgA. - 33 - ·· ·· • · « « • · · • * · • 9 ♦ #··· ·* « ·· ·· · · • 9 * · · • · ··· ·**· ·· ·· • · « · • 9 · 9 • ··· ··· • · • 9 *· Příklad 10

Roztoky sartralinlaktatu se připraví v Capmul-iiCM v koncentraci 37/5 a 75 mgA/ml. Roztoky ss zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,37 ml, čímž se získá jednotková dávka 25 a 50 mgA. Příklad 11

Roztok sertralinové báze se připraví v sařlorovém ole ji/PEG-400 (80/20 obj/obj) v koncentraci 62,5 ngA/ml. Roztok so zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,Sral, čímž ss získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří 31,25 mgA/ml roztoku, čímž se získá dávka 25 mgA. Příklad 12

Roztok sertralinové báze se připraví v saflorovém oleji/polysorbat-30 (30/20 obj/obj) v koncentraci 62,5 mgA/-ml. Roztok, ss zapoouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,3 ml, čímž se získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří 31,25 mgA/ml roztoku, čímž se získá dávka 25 mgA. Příklad 13

Roztok sertralinové báze se připraví v Capmul-MCM/poly sorbat-30 (30/2C obj/obj) v koncentraci £2,5 mgA/ml. Roztok se zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,3 ml, čímž se získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří 31,25 mgA/ml roztoku, čímž se získá dávka 25 mgA. Příklad 14

Roztok sertralinové báze se připraví v Miglyol-810/-polysorbat-30 (30/20 obj/obj) v koncentraci 52,5 mgA/ml. 34 - 34 - ·· «# • 9 · · • · · • 9 9 9 • · · 9999 99 »» ·· ·· • · 9 9 9 « • 9 9 9 · • 9 999 #99 • · · • 9999 ·9 99

Roztok se zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,8rnl, čímž se získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří 31,25 mgA/ml roztoku, čímž se získá dávka 25 mgA. Příklad 15

Roztok sertralinové báze se připraví v Capmul-IICM/-Miglyol-31Ci/polysorbat-80 (50/20/20 ob j/ob j/ob j ) v koncentraci 52,5 mgA/ml. Roztok se zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,8 ml, čímž se získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří roztok 31,25 mgA/ml, čímž se získá dávkc 2 5 mgA. Příklad 15

Sertralinové roztoky z příkladů 5 až 15 se připraví v koncentraci 20 mgA/ml a 0,5 ml se zapouzdří v měkkých žela-tlnových tobolkách, čímž se získá dávka 10 mgA. Příklad 17 16 se zapouzdří spára mezi dvěma

Sertralinové roztoky z příkladů 5 až v tvrdých želatinových tobolkách a spojovací tobolkovými polovinami se utěsní želatinou.

Claims (14)

1. »« ·· • · » ♦ • · · • · · • · ♦ ···· »· ♦ • ♦ • 4 • · 4 • · 4 4·· • 4 · 44 ··♦ • 4 PATE II T o V É N Á R O X Y 1. Dávkovači forma vyznačená tím, za obsahuje kompozici zapouzdřenou v želatině, obsahující sartralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a s vodou nemísitelné vehi-kulum.
2. 2. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že sni- žu je T alesooň o 0,1 max 5 hodiny. 3. Dávkovači forma podle nároku 2 vyznačená tím, že snižuje T ale: J max spon o 1 hodinu. 4. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, v 2 0 obsahu je 10 mgA až 300 mgA s< ertralinu. 5. Dávkovači forma podle nároku 4 vyznačená tím, Z 0 obsa- hu je 10 mgA až 250 mgA sertralinu. 6. Dávkovači forma podle nároku 5 vyznačená tím, že obsa- hu je 10 mgA až 100 mgA sertralinu. 7. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že vehi- kul um obsahuje mono-, di- nebo triglycerid nebo jejich ε ;mšs. n u . Dávkovači forma podle nároku 7 vyznačená tím, v ze acy- lovy řetězec nebo acylové řetězce uvedeného mono-, di- nebo triglyceridu mají v průměru délku 4 až 3 atomů uhlíku. 9. Dávkovači forma podle nároku 8 vyznačená tím, že — 35 — — 35 — «· «· • · · · • « » • ♦ · • · · ···· ·· ·♦ ·· • » * · • · * * ··· ··♦ • · ♦ · »* • ·· ·· · · • · • · · • ♦ ··* ·»·· acylový řetězec nebo řetězce uvedeného mono-, di- nebo tri-glyceridu mají průměrnou délku 6 až 14 atomů uhlíku.
3. 10. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že ve-hikulem je kapalina při 37 °C.
4. 11. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že vehi-kulum obsahuje rostlinný olej.
5. 12. Dávkovači forma podle nároku 11 vyznačená tím, že rostlinný olej se vybere z kukuřičného oleje, arašídového oleje, sezamového oleje, olivového oleje, ricinového oleje, kokosového oleje, bavlníkovšho oleje, sojového oleje nebo saflorového oleje.
6. 13. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že vehiku-lum obsahuje surfaktant nebo emulgátor.
7. 14. Dávkovači forma podle nároku 13 vyznačená tím, že surfaktant nebo emulgátor se vybere ze skupiny zahrnující polysorbat-80, nonylfenoxypolyoxyethylen, dioktylsulfosukci-nat sodný, PEG-S-glycerylmonooleat nebo PEG-S-glyceryllino-leat.
8. 15. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že vehi-kulum obsahuje mastnou kyselinu.
9. 15. Dávkovači forma podle nároku 15 vyznačená tím, že mastná kyselina se vybere ze skupiny zahrnující kaprylovou kyselinu, kaprinovou kyselinu, laurovou kyselinu, olejovou kyselinu nebo linoleovou kyselinu.
10. 17. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že dávkovači forma obsahuje kapalný ester alkoholu s krátkým řetězcem a kyseliny. L 1 ·» ·» • « · ·· • « • • ·· · « • · • · • • • • • • · • 4 • • • * • • · M· • 44 • • * • • • • ···· ·· «*· ··«» ·· ·· - 37 -
11. 18. Dávkovači forma podle nároku 17 vyznačená tím, že tento ester je vybrán z propylenglykolesterů kaprylove a/nebo kaprinové kyseliny.
12. 19. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, za vehi-kulum navíc obsahuje alkohol.
13. 20. Dávkovači forma podle nároku 19 vyznačená tím, ze alkoholem je polyethylenglykol, glycerin, sthanol nebo propy-lenglykol.
14. 21. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tírn, že snižuje srážení sertralinu v prostředí použití obsahujícím chloridové ionty, ve vztahu k srovnávací dávkovači forma vyrobená s vodou mísitelným vehikulem. léčitelné sertralinem vyznačený potřebě takovéhoto léčení dávko- 22. tím, vací Způsob léčení nemoci že se podává osobě při forma podle nároku 1. Z as tupu-j a:......JUDr Ing. M-i-lan Hoře j s * » I