CZ466099A3 - Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein - Google Patents
Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein Download PDFInfo
- Publication number
- CZ466099A3 CZ466099A3 CZ19994660A CZ466099A CZ466099A3 CZ 466099 A3 CZ466099 A3 CZ 466099A3 CZ 19994660 A CZ19994660 A CZ 19994660A CZ 466099 A CZ466099 A CZ 466099A CZ 466099 A3 CZ466099 A3 CZ 466099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition according
- composition
- caffeine
- ethanol
- present
- Prior art date
Links
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 claims description 20
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims description 3
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 4
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims 1
- IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N 0.000 abstract description 19
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical group CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004678 mucosal integrity Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předložené řešeníje vytvořeno vodnou farmaceutickou
kompozicí obsahující od 5 do 200 mg/ml
eletriptanhemisulfatu a od 0,5 do 2,0 hm./obj. kofeinu.
Description
Farmaceutické kompozice obsahující eletriptanhemisulfat a kofein
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutických kompozic obsahujících eletriptanhemisulfat. Zejména se týká vodných farmaceutických formulací obsahujících eletriptanhemisulfat, které jsou stabilizovány kofeinem.
Dosavadní stav techniky
Eletriptan (UK-116 044), 3-[(l-methylpyrrolidin-2(R)yl)methyl]-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indol je selektivním
5-HT^ agonistou, který je vyvinut pro lečem migrény.
eletriptan
Eletriptan je popsán ve WO-A-92/06973.
Eletriptanhemisulfat (molekulová hmotnost = 431,6) má vyšší rozpustnost ve vodě (více než 100 mg/ml při 4 °C) než eletriptan samotný a alfa- a beta-polymorfní formy jsou specificky popsány v WO-A-96/06842.
Avšak eletriptan^hemisulfát je hydrolyticky nestabilní a degraduje se hydrolýzou a oxidací ve vodných roztocích. Skutečně roztok této soli při pH 8 vodného pufru degraduje, řřičemž zanechává méně než 85 % (ve vztahu k původní hmotnosti) eletriptanu při stání po dobu 12 týdnů při 50 °C. Alespoň 5 degradačních produktů bylo zjištěno pomocí HPLC.
Tato úroveň stability je velmi nevhodná pro vodné farmaceutické formulace eletriptanu, které musí mít dlouhý skladovací čas. Výhodně by takovéto formulace neměly degradovat, aby zanechaly méně než 95 % (ve vztahu k původní hmotnosti) eletriptanu při stání při pH 8 vodného pufru po 12 týdnů při 50 °C a navíc celkové zjistitelné nečistoty by neměly být nad 2 % hmotnostní po této době.
Cílem tohoto vynálezu je vytvořit stabilní vodnou farmaceutickou formulaci obsahující eletriptan^iemisulfat.
Dalším cílem je vytvořit stabilní vodnou farmaceutickou formulaci obsahující eletriptan^Jiemisulfat, která je vhodná pro intranasální a subkutánní podávání a která umožňuje, aby léčivo mělo dobrou biodostupnost a rychlou absorpci a nástup působení, když je takto podáváno.
Higuchi a j., J.Am.Pharm.Association, XLIV (9), 521 (1955) popsal, že kofein podstatně snižuje hydrolytický rozklad benzokainu ve vodném roztoku.
Samie a j., Pharm.Acta Helv., 58(1), 28(1983), ukázal, že kofein může zlepšit fotochemickou stabilitu určitých fenothiazinů. Avšak to není obecný účinek pro tuto třídu sloučenin. Podobně bylo zjištěno, že kofein má také proměnlivý účinek na nefotochemický rozklad zkoušených fenothiazinů.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že kofein stabilizuje vodné farmaceutické formulace obsahující eletriptan^hemisulfat a také zlepšuje jejich rozpustnost.
Dále eletriptan^hemisulfat má dobrou biodostupnost a rychlou absorpci a nástup působení, když je podáván jako kofeinem stabilizované formulace intranasálně a subkutánně.
Bylo překvapivě zjištěno, že stabilita takovýchto formulací se dále zvýší přídavkem antioxidantu (výhodně kyseliny citrónové a kyseliny askorbové) a/nebo korozpouštědla (výhodně ethanolu).
Podstata vynálezu
Předložený vynález vytváří vodnou farmaceutickou kompozici obsahující od 5 do 200 mg/ml eletriptanhemisulfatu a od 0,5 do 2 % hmotnost/objem kofeinu.
Případně může být přítomen antioxidant. Vhodné antioxi danty zahrnují kyselinu citrónovou a kyselinu askorbovou. Výhodně může být přítomno až 1,0 % hmotnost/objem kyseliny citrónové nebo kyseliny askorbové.
Případně může být přítomno korozpouštědlo jako je ethanol. Výhodně může být přítomno až 20,0 % hmotnost/objem ethanolu.
| Výhodně | je | kompozice | pufrována | na | pH od | 4,0 | do | 9,0. |
| Výhodně | je | kompozice | pufrována | na | pH od | 7,0 | do | 9,0. |
| Výhodně | je | kompozice | pufrována | na | pH od | 7,5 | do | 8,5. |
| Výhodně | je | kompozice | pufrována | na | asi pH | [ 8. | ||
| Výhodně | je | kompozice | pufrována | na | pH od | 4,0 | do | 5,0. |
| Výhodně | je | přítomno | od | 5 do 150 | |
| Výhodně | je | přítomno | od | 10 do | 100 |
| Výhodně | je | přítomno | od | 40 do | 160 |
| Výhodně | je | přítomno | od | 40 do | 140 |
| Výhodně | je | přítomno | od | 60 do | 120 |
| Výhodně | je | přítomno | od | 1,0 do | 2, |
| Výhodně | je | přítomno | od | 0,1 do | 1, |
| Výhodně | je | přítomno | od | 0,2 do | 1, |
| Výhodně | je | přítomno | od | 0,3 do | 1, |
| nové. | |||||
| Výhodně | je | přítomno | od | 0,2 do | 0, |
| citrónové. | |||||
| Výhodně | je | přítomno | až | 1,0 % | hm. |
| Výhodně | je | přítomno | od | 0,3 do | 0, |
Pro intranasální podávání je výhodně přítomno od 1,0 do 20,0 % hm./obj. ethanolu, výhodněji od 2,0 do 10,0 % hm/obj. ethanolu a nejvýhodněji od 2,0 do 6,0 % hm./obj. ethanolu.
Pro subkutánní podávání je nejvýhodněji přítomen ethanol až do 10 % hm./obj.
Kompozice předloženého vynálezu mohou být připraveny kovenčními způsoby, například jak je popsáno ve zde uvedených příkladech. Kompozice jsou pufrovány na požadované pH.
Pro kompozici o pH 7,0 až 9,0 může být použit vhodný pufr jako je tris(hydroxymethyl)methylamin. Když je použit tris(hydroxymethyl)methylamid, jeho koncentrace se výhodně udržuje při asi 0,05M nebo asi 0,02M a vhodná zásada, například vodný roztok hydroxidu sodného, se použije k dosažení požadované úrovně pH.
Pro kompozici o pH od 4,0 do 6,0 může být použit vhodný pufr jako je kyselina citrónová.
Oceňuje se, že může být použita jakákoli polymorfní nebo solvatová (například hydratová)forma eletriptanhemisulfatu pro účel tohoto vynálezu.
Oxidace je jednou z hlavních cest degradace eletriptanhemisulfatu ve vodných roztocích. Kyselina citrónová a kyselina askorbová jsou dobře známými antioxidanty. Avšak výsledky ukázaly, že další přítomnost antioxidantu jako je kyselina citrónová nebo kyselina askorbová s kofeinem dále zvyšuje stabilitu eletriptanhemisulfatu ve vodných roztocích, přičemž tento účinek je větší, než přisouditelný pouze antioxidačním vlastnostem.
Ethanol je především přítomen jako korozpouštědlo. Avšak bylo zjištěno, že další přítomnost ethanolu s kofeinem vyvolá další neočekávaný vzrůst stability eletriptanhemisulfatu ve vodných roztocích.
Předložené kompozice jsou vhodné pro léčení lékařského stavu, pro který se indikuje selektivní agonist 5-HT^ receptorů a zejména pro léčení migrény, hypertenze, deprese, zvracení, úzkosti, jídelní poruchy, obezity, zneužívání drog, klastrové bolesti hlavy, bolesti, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojené s vaskulární poruchou.
Předložené kompozice jsou zvlášt vhodné pro intranasální podávání. Nasální cesta nabízí mnoho výhod, jako je snadné podávání, vyvarování se prvního průchodu hepatickým metabolizmem a zejména rychlá absorpce a nástup působení.
Normální pH nasálních sekrecí u zdravých dospělých • φ·· ΦΦΦ φ φ φφ · φ φ φ φφφφ· • φ φ φ φ φ φφφφ·· • · φ · · φ φφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ je v rozmezí od 5,5 do 6,5. Pro intranasální formulaci, aby měla minimální účinek na celistvost sliznice, musí být osmolarita a typ a koncentrace pufru optimalizovány. Hodnota pH od 4,0 do 9,0 je fyziologicky akceptovatená a hypertonické a isotonické roztoky, jak se zdá, vytvářejí minimální poškození nosní sliznice.
Nasální epitel je vysoce vaskulární tkáň pokrytá řasnatým pseudostratifikovaným cylindrickým epitelem. Nasální mukociliární čištění vlivem koordinovaného pohybu řas je jednou z hlavních bariér účinné intranasální dodávky. Nasální čištění probíhá průměrnou rychlostí asi 5 až 6 mm/min a následkem toho je doba zdržení uvnitř nosní dutiny jen 20 až 30 minut. Tudíž nasální depozice, stejně jako koncentrace objem, viskozita a velikost částic formulací musí být uvažová ny jak by mohly ovlivnit dobu styku formulací v nosní dutině.
Dále jsou omezeny koncentrace kofeinu, antioxidantu (například kyseliny citrónové) a použitého korozpouštědla (například ethanolu) úrovní závažnosti dráždění nebo poškození, která mohou být vyvolána v nosní sliznici. Výhodně je požadovaná koncentrace eletriptanhemisulfatu pro intranasální kompozice asi 120 mg/ml. Skladovací doba alespoň 2 let při teplotě místnosti je také žádoucí.
Ilustrativní intranasální kompozice je vodná kompozice obsahující:
mg/ml eletriptanhemisulfatu,
1,5 % hmotn./obj. kofeinu,
0,3 % hm./obj. kyseliny citrónové a % hm./obj. ethanolu, přičemž tato kompozice je pufrována od pH 7,5 do 8,5, výhodně asi pH 8,0, výhodně použitím tris(hydroxymethyl)methylaminu (při koncentraci 0,02M) a hydroxidu sodného.
• · · · · « · ·· · ···
Výhodná intranasální kompozice je vodná kompozice obsahující:
120 mg/ml eletriptanhemisulfatu,
1,5 % hm./obj. kofeinu,
0,3 % hm./obj. kyseliny citrónové a % hm./obj. ethanolu, přičemž tato kompozice je pufrována na pH od 7,5 do 8,5, výhodně asi pH 8,0, výhodně za použití tris(hydroxymethyl)methylaminu (v koncentraci 0,05M) a hydroxidu sodného.
Výhodné podíly excipientů uvedených výše mohou v intranasální kompozici kolísat, například koncentrace kofeinu může být od 1,0 do 2,0 % hm./obj., koncentrace kyseliny citrónové může být od 0,1 do 1,0 % hm./obj. a koncentrace ethanolu od 0 do 20 % hm./obj.
Intranasální kompozice mohou být podávány za použití nasálních dodávacích rozprašovacích zařízení. Takováto zařízení mohou mít formu aerosolových sprejů s odměřovanými dávkami nebo sprejů s mechanickým čerpadlem, které neobsahují žádný propelent.
Zařízení použité přímo ovlivňuje usazování a dobu zdržení kompozice v nosní dutině. Rozměry kapiček vytvořených rozprašovacím zařízením by měly být výhodně 60 až 80 mikrometrů, aby se optimalizovala doba zdržení kompozice v nosní dutině. Odměřovací rozprašovací zařízení (buá jednodávková nebo vícedávková) mají přednost, protože umožňují přesné a reprodukovatelné dodávání dávek.
Bezvzdušná mechanická čerpací zařízení mají přednost, protože jsou určena k ochraně formulace před oxidací, prachem a/nebo bakteriální kontaminací. Také vyhovují ekologickým zájmům spojeným s chlorfluoruhlíkatými (CFC) propelenty.
• · · * *
Takováto čerpací zařízení zabraňují vstupu vzduchu do prostoru léčiva a vytvářejí vakuum po každé oddělené dávce Vakuum může způsobovat deformaci obalu, což by snižovalo objem obalu s každým uvedením v činnost.
Takováto zařízení mohou být také uspořádána k udržování léčiva a zbývajícího roztoku v oddělených komorách, dokud není čerpadlo aktivováno, v kterémžto bodě dochází k míšení a kompozice se podává.
Výhodná individuální dávka eletriptanhemisulfatu, když se podává intranasální cestou, je od 1 do 50, výhodněji od 1 do 20 a nejvýhodněji od 4 do 16 mg na subjekt. Tudíž výše uvedená rozprašovací zařízení jsou obvykle uspořádána k dodání od 25 mikrolitrů do 100 mikrolitrů eletriptanhemisulf atu v každé odměřované dávce nebo vyfouknutí.
Předložené kompozice jsou také vhodné pro subkutánní podávání, které má výhody jako je rychlý nástup působení léčiva a zábrana prvního průchodu hepatickým metabolismem. Jsou podávány injekčními jehlovými zařízeními pod kůži ve vhodném místě těla, například v oblasti stehen.
Lékaři určí skutečné dávkování, které je nejvhodnější pro individuálního pacienta, a to bude záviset na věku, hmotnosti a odezvě příslušného pacienta. Výše uvedené dávky jsou příkladné v průměrném případě. Mohou ovšem existovat individuální případy, kde se odměřují vyšší nebo nižší dávky.
Oceňuje se, že reference k léčení zahrnují kurativní, paliativní a profylaktické léčení.
9·9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 999
9 9 9 9 9
9999 999 999 9999 99 99
- 9 Příklady provedení vynálezu
Vynález je objasněn následujícími příklady provedení.
Příklady 1 až 5
Kompozice v následující tabulce 1 byly připraveny přídavkem tris(hydroxymethyl)methylaminu (dostatečné množství k dosažení 0,02M koncentrace v požadované kompozici), kofeinu (když je vyžadován) a kyseliny citrónové (když je vyžadována) do vody (dostatečné množství k zaujetí 80 % celkového objemu požadované kompozice).
Směs byla míchána do rozpuštění tuhých látek a výsledný roztok byl nastaven na požadované pH za použití IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Byl přidán eletriptanhemisulfat a míchání pokračovalo až se dosáhlo rozpuštění. Hodnota pH pak byla znovu nastavena na požadované pH, když to bylo nutné, za použití IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Ethanol, (když byl požadován) byl pak přidán a roztok upraven na požado váný konečný objem vodou.
·· * · · · » · »· 99 9 9 • · · · 9 9 9 9 ·
9 9 9
9999 999 999 9·99
99
9 ·
9 9
9 999
9
99
Tabulka 1
| příklad č. | PH | eletriptan- hemisulfat (mg/ml) | kofein (% hm./obj.) | kyselina citrónová (%hm/obj) | ethanol (% hm/obj) |
| 1 | 8,0 | 60 | 1,5 | 0,3 | 15 |
| 2 | 8,0 | 10 | 1,5 | 0,3 | 15 |
| 3 | 8,0 | 10 | 1,0 | - | - |
| 4 | 8,0 | 10 | 1,0 | 0,3 | - |
| 5 | 8,0 | 10 | 1,0 | 0,3 | 10 |
| referenční A1 | 8,0 | 10 | - | - | - |
| referenční B2 | 8,0 | 10 | — | 0,3 | — |
| referenční C | 8,0 | 10 | - | - | 10 |
| referenční D | 8,0 | 10 | 0,3 | 10 |
Poznámky:
1,2 u těchto kompozic se vyskytovalo srážení roztoků při skladování (viz tabulka 2)
| • 4 | • | ♦ | 4» 44 |
| • | • | • | 4 4 4 · |
| • 4 | • | 4 4 444 | |
| • | • | • | 4 4 |
| • * 4 · | • 4 4 |
Příklad 6
Vodná kompozice o pH 8 obsahující 120 mg/ml eletriptanhemisulf atu, 1,5 % hm/obj kofeinu, 0,3 % hm/obj kyseliny citrónové a 5 % hm/obj ethanolu byla připravena jak je dále uvedeno.
Tris(hydroxymethyl)methylamin (dostatečné množství k získání 0,05M koncentrace v požadované kompozici), kyselina citrónová, ethanol a kofein byly přidány do vody (dostatečné množství k zaujetí 80 % celkového objemu požadované kompozice). Směs byla míchána do rozpuštění tuhých látek a výsledný roztok byl nastaven na pH 8 za použití 5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Byl přidán eletriptanhemisulfat a míchání pokračovalo až se dosáhlo rozpuštění. Hodnota pH pak byla znovu nastavena na požadované pH, když to bylo nutné, za použití 5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Pak byl roztok upraven na požadovaný konečný objem vodou.
Příprava 1
Eletriptanhemisulfat
Míchaný roztok eletriptanu (90,0 g, 0,235 mol) v acetonu (3 195 ml) byl ochlazen na 0 až 4 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (11,77 g, 0,118 mol), po kapkách během 30 minut pod atmosférou dusíku, přičemž se udržovala teplota 0 až 4 °C během přidávání. Výsledná suspenze byla granulována při 0 až 4 °C po dobu 2 hodin, zfiltrována a tuhá látka promyta acetonem (2.90 ml). Produkt byl vysušen za sníženého tlaku při 40 °C přes noc (93,7 g).
Eletriptanhemisulfat získaný výše uvedeným postupem může být vykrystalizován jak je uvedeno dále.
| · | • ·· | ||
| • | ♦ | • · | • · · |
| • | • · | • · · | ·· · |
| • | • | • · | 9 |
| ···· | ··· | 99 |
Eletriptanhemisulfat (104,3 g) byl rozpuštěn v demineralizované vodě (188 ml) za míchání a byl přidán aceton (1043ml). Roztok byl zahřát k refluxní teplotě a reflux byl udržován během přídavku acetonu (1 564 ml) po dobu 40 minut. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a naočkován. Míchání pokračovalo po dobu 30 minut a pak byl přidán další aceton (2 085ml) do suspenze během 30 minut. Směs byla ochlazena na teplotu 0 až 4 °C a granulována po dobu 1,5 hodiny. Tuhá látka byla odfiltrována, promyta acetonem (2.130 ml) a vysušena za sníženého tlaku při 40 °C (93,21 g).
Studie stability
Vzorky kompozic uvedených v tabulce 1 byly uskladněny po dobu 12 týdnů při 50 °C.
Po této době byl každý vzorek analyzován pomocí HPLC za použití podmínek uvedených níže a výsleky jsou uvedeny v tabulce 2.
Chromatografické podmínky:
kolona: vnitřní průměr 15 cm.0,46 cm z nerezové oceli obsahující Hypersil BDS C 8 (ochranná značka), mikrometrová náplň, nebo ekvivalent mobilní fáze: O,O2M vodný roztok octanu amonného/methanol (65:35, objemově). Hodnota pH směsi byla nastavena na 6,0 ledovou kyselinou octovou pracovní teplota:
°C průtoková rychlost:
1,0 ml/min
detekce:
velikost vzorků:
doba zdržení:
doba provádění:
ultrafialový spektrofotometrický detektor pracující při 225 nm mikrolitrů, vhodným injekčním promývacím roztokem je methanol/voda (50:50, objemově) za popsaných podmínek eletriptan eluuje přibližně 12,5 až 14,5 minut po vstřiku minut pro typické stanovení stability
Tabulka 2
| příklad č. | zbývající eletriptan (hmotn.%) | celkově zjistitelné „ 4 nečistoty (hmotn.%) |
| 1 | 96,7 | 1,7 |
| 2 | 97,0 | 2,0 |
| 3 | 90,7 | 2,5 |
| 4 | 91,8 | 3,0 |
| 5 | 95,1 | 2,4 |
| referenční A1'^ | - | - |
| referenční | - | - |
| referenční C | 90,2 | 2,4 |
| referenční D | 52,9 | 1,4 |
Poznámky:
1, 2 měření významné stability nemohla být provedena u těchto kompozic, protože se vyskytlo srážení roztoků před skončením skladovací periody.
v paralelní studii byl získán stabilní roztok při přípravě kompozice odpovídající přesně referenci A v tabulce 1 stejným konkrétním způsobem. Po uskladnění po dobu 12 týdnů při teplotě 50 °C použití výše uvedené analytické metody ukázalo, že 80,49 % hmotnostních eletriptanu zůstalo a celkové zjistitelné nečistoty byly 3,0 % hmotnostních.
ne všechny nečistoty takto vytvořené byly zjistitelné použitou analytickou metodou.
Diskuse výsledků z tabulky 2
Tyto výsledky jasně ukazují, že kofein stabilizuje vodné formulace obsahující eletriptanhemisulfat a také zlepšuje jeho rozpustnost.
Tyto výsledky také ukazují, že kyseliny citrónová a ethanol, když jsou přítomny odděleně nebo společně, vyvolávají zvýšenou stabilitu těchto formulací.
Výsledek pro referenci C ukazuje, že ethanol má stabilizační účinek na vodné formulace eletriptanhemisulfatu.
Claims (25)
1. Vodná farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje od 5 do 200 mg/ml eletriptanhemisulfatu a od 0,5 do 2 % hm/obj kofeinu.
2. Kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že obsahuje od 40 do 160 mg/ml eletriptanhemisulfatu.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, že obsahuje od 60 do 120 mg/ml eletriptanhemisulfatu.
4. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků
1 až 3 vyznačená tím, že obsahuje od 1,0 do 2,0 % hm/obj kofeinu.
5. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejích nároků 1 až 4 vyznačená tím, že obsahuje antioxidant.
6. Kompozice podle nároku 5 vyznačená tím, že antioxidantem je kyselina citrónová.
7. Kompozice podle nároku 6 vyznačená tím, že obsahuje až 1,0 % hm/obj kyseliny citrónové.
8. Kompozice podle nároku 7 vyznačená tím, že je přítomno 0,2 až 0,4 % hm/obj kyseliny citrónové.
9. Kompozice podle nároku 5 vyznačená tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.
10. Kompozice podle ktekréhokoli z předcházejících nároků 1 až 9 vyznačená tím, že dále obsahuje ethanol.
- 16
11. Kompozice podle nároku 10 vyznačená tím, že je přítomno až 20,0 % hm/obj ethanolu.
12. Kompozice podle nároku 11 vyznačená tím, že ethanol je přítomen od 2,0 do 10,0 % hm/obj.
13. Kompozice podle nároku 12 vyznačená tím, že je přítomno od 2,0 do 6,0 % hm/obj ethanolu.
14. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 13 vyznačená tím, že je pufrována na hodnotu pH od 4,0 do 9,0.
15. Kompozice podle nároku 14 vyznačená tím, že je pufrována na hodnotu pH od 7,5 do 8,5.
16. Kompozice podle nároku 14 vyznačená tím, že je pufrována na hodnotu pH od 4,0 do 5,0.
17. Kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že obsahuje 120 mg/ml eletriptanhemisulfatu,
1,5 % hm/obj kofeinu,
0,3 % hm/obj kyseliny citrónové a
5 % hm/obj ethanolu, přičemž je pufrována na hodnotu pH od 7,5 do 8,5, výhodně asi na pH 8,0.
18. Kompozice podle nároku 17 vyznačená tím, že je pufrována použitím tris(hydroxymethyl)methylaminu a hydroxidu sodného
19. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 18 pro použití jako léčiva.
20.
Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 18
- 17 pro výrobu léčiva pro léčení nemoci nebo stavu, pro který je indikován selektivní agonist 5-HT^ receptorů.
21. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 pro výrobu léčiva pro léčení nemoci nebo stavu vybraných ze skupiny zahrnující migrénu, hypertenzi, depresi, zvracení, úzkost, jídelní poruchy, obezitu, zneužívání drog, klastrovou bolest hlavy, bolest, chronickou paroxysmální hemikranii a bolest hlavy spojenou s vaskulární poruchou.
22. Použití podle nároku 21 pro léčení migrény.
23. Způsob léčení lidí trpících nemocí nebo stavem, pro který je indikován selektivní agonist 5-HT^ receptorů, vyznačený tím, že se podává takovémuto člověku účinné množství kompozice jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 18.
24. Způsob léčení lidí trpících nemocí nebo stavem vybraným ze skupiny zahrnující migrénu, hypertenzi, depresi, zvracení, úzkost, jídelní poruchy, obezitu, zneužívání drog, klastrovou bolest hlavy, bolest, chronickou paroxysmální hemikranii a bolest spojenou s vaskulární poruchou, vyznačený tím, že se člověku podává účinné množství kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 18.
25. Způsob podle nároku 24 vyznačený tím, že je určen pro léčení migrény.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994660A CZ466099A3 (cs) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994660A CZ466099A3 (cs) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ466099A3 true CZ466099A3 (cs) | 2000-04-12 |
Family
ID=5468292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994660A CZ466099A3 (cs) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ466099A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-01 CZ CZ19994660A patent/CZ466099A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6166025A (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptran hemisulphate and caffeine | |
| KR101546596B1 (ko) | 베포타스틴 조성물 | |
| RU2762725C2 (ru) | Композиции, содержащие триптановые соединения | |
| KR100718760B1 (ko) | 로티고틴의 비내 제형 | |
| KR100345824B1 (ko) | 성적 장애를 치료하기 위한 비내용 제제 | |
| KR100810872B1 (ko) | 감기 치료용 조성물 | |
| JP5759553B2 (ja) | ベポタスチン組成物 | |
| HU199678B (en) | Process for producing aerosols containing nitroglicerol | |
| US4885305A (en) | Nasal compositions | |
| CN1969814B (zh) | 褪黑素鼻腔给药制剂 | |
| CZ466099A3 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein | |
| AP1100A (en) | Pharaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate. | |
| WO1998013001A1 (en) | Intranasal formulations for promoting sleep and method of using the same | |
| GB2114001A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| MXPA99011299A (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine | |
| IE54532B1 (en) | Improvements in or relating to nasal pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |