CZ473099A3

CZ473099A3 - Reversní hydroxamátové inhibitory matrixových metalloproteinás

Info

Publication number: CZ473099A3
Application number: CZ19994730A
Authority: CZ
Inventors: Michael L. Curtin; Steven K. Davidsen; Joseph F. Dellaria Jr.; Alan S. Florjanic; Jamie Giesler; Jianchun Gong; Yan Guo; Robin H. Heyman; James H. Holms; Michael R. Michaelides; Douglas H. Steinman; Carol K. Wada; Lianhong Xu
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-07-27
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Sloučeninymající obecný vzorec Ijsou inhibitory matrixových metalloproteinás. Dálejsou také popsány přípravky pro inhibici matrixových metalloproteinás a způsoby inhibice matrixových metalloproteinás u savců.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje na sloučeniny majícícjťaktivitu k inhibici matrixových metalloproteinas, na farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny a na lékařské způsoby ošetření. Podrobněji, tento vynález se týká reverzního hydroxamátu obsahujícího sloučeniny, které inhibují matrixové metalloproteinasy, farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny, a způsobu inhibice matrixových metalloproteinas.

Dosavadní stav techniky

Matrixové metalloproteinasy (MMP) jsou skupiny extracelulárních enzymů zahrnujících kolagenasy, stromelysin a gelatinasy, které -jak věříme- jsou zapojeny v odbourávání (ničení) tkání doprovázející velký počet stadií onemocnění od artritidy až po rakovinu.

Typické buňky pojivových tkání jsou uloženy uvnitř extracelulámího matřixu proteinů s vysokou molekulární hmotností a glykoproteinů. Ve zdravé tkáni jsou neustálé a jemně vyvážené série procesů, které zahrnují buněčné dělení, syntézu matrixu a degradaci matrix. Při určitých patologických stavech může vést nerovnováha těchto tří pťocesů k nevhodné restruktualizaci tkáně. Při artritidě např. mobilita zábrusu může být ztracena, pokud se vyskytne nevhodná přeměna zátěže nesoucí chrupavky. Při rakovině mohou vyústit nedostatek koordinace buněčného dělení a dvou procesů syntézy matrix a degradace v konverzi transformovaných buněk na invazivní fenotypy, v kterých zvýšená přeměna matrix dovoluje buňkám nádoru pronikat základem membrán sousedících kapilár, což může vest k následující metastazy: . / ^/1 &/

Byl značný zájem na tom, aby se objeví/terapeutické'agens, které'se vážou na MMP a inhibuje MMP. Objevení nových terapeutických agens vlastnících tutdaktivitu povede k novým lékům majícím nové mechanismy působení v boji proti onemocněním týkajíciWse degenerativních procesů tkání včetně např. revmatické artritidy, osteoartritidy, osteopeniázy takové jako osteoporózy, periodontitidy, zánětu dásní, komeální, epidermální nebo gastrické ulcerace a růstu nádoru a metastáze nebo invaze.

Podstata vynálezu í ^a

N rámci svého základního provedení se předložený vynález týká sloučeniny, které^ inhibujýrnatrixové metalloproteinasy, obecného vzorce (I):

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru léku, přičemž substituent A je vodík; index n je nula;

substituenty R] a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (1) vodíku (2) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

substituenty R2 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (1) vodíku;

(2) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(3) alkenylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(4) alkynylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(5) alkoxyalkylu;

(6) alkoxykarbonylalkylu, přičemž alkylenová a alkylová skupina mají nezávisle od 1 do 6 atomů uhlíku;

(7) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(8) hydroxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(9) -(alkylen)-S(O)_p-alkylu, přičemž alkylen má od 1 do 6 atomů uhlíku a alkyl má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(10) fenylu;

(11) fenylalkoxyalkylu, přičemž alkylenová a alkylová skupina mají nezávisle od 1 do 6 atomů uhlíku;

(12) fenylalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(13) fenoxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(14) -(alkylen)-N(R₅)SO2-fenyl, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku a substituent Rs je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) vodíku a (b) akylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(15) (heterocykl)oxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(16) -(alkylen)-S(O)_p-heterocykl, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(17) -(alkylen)-heterocykl, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku; a (18) -(alkylen)-NRéR7, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku; přičemž pro (15)-(17) je heterocykl vybrán ze skupiny sestávající se z (a) pyridylu, (b) pyrazinylu, (c) pyridazinylu, (d) furylu, (e) thienylu, (f) isoxazolylu, (g) oxazolylu, (h) thiazolylu, (i) isothiazolylu a přičemž pro (10)-(17) jsou fenyl, fenylové části fenylalkoxyalkylu, fenylalkylu, (alkylen)-N(Rs)SO2-fenylu, fenoxyalkylu a -(alkylen)-S(O)_p-fenylu, a heterocyklu, heterocyklických částí (heterocykl)oxyalkylu, -(alkylen)-heterocykl a -(alkylen)-S(O)_pheterocykl případně substituovány jedním, dvěmi nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(b) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(c) alkoxyalkylu, přičemž alkylová skupina a alkylenová skupina mají nezávisle od 1 do 6 atomů uhlíku;

(d) halogenu;

(e) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(í) hydroxy skupiny;

(g) hydroxyalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(h) -(alkylen)-heterocykl,;

(i) -(alkylen)-fenylu, (j) -N(R₅)SO₂-alkylu, (k) fenylu, přičemž fenyl je případně substituován 1,2, 3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) kyano skupiny (ii) nitro skupiny a (iii) halogenu, (l) -C(O)OR₅; a (m) -C(O)NR_xR_y, přičemž substituenty R_x a R_y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku, (ii) fenylu a (iii) fenylalkylu, přičemž pro (ii) a (iii) jsou fenyl a fenylová část fenylalkylu případně substituovány substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající s z halogenu a alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku; přičemž pro (18) jsou substituenty R$ a R7 nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (a) vodík;

(b) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(c) cykloalkylu majícího od 3 do 8 atomů uhlíku;

(d) cykloalkylalkylu, přičemž cykloalkylová skupina má od 3 do 8 atomů uhlíku a alkylenová skupina má od 1 do 10 atomů uhlíku;

(e) alkanoylu majícího od 1 do 10 atomů uhlíku;

(f) fenylu a (g) fenylalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 3 do 10 atomů uhlíku, přičemž pro (ť) a (g) jsou fenyl a fenylová část fenylalkylu případně substituovány jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

jí (ii) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iii) perfluoroalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iv) halogenu;

(v) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku a (vi) alkanoylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo substituenty R₆ a R₇ jsou spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, aby se vytořila definovaná skupina vybraná ze skupiny sestávající se z

(1)	m^folinylu
(2)	thiomorfolinylu;
(3)	thiomorfolinylsulfonu;
(4)	pyrrolidinylu;
(5)	piperazinylu;
(6)	piperidinylu;
(7)	sukcinimidylu;
(8)	maleimidylu;
(9)	glutarimidylu;
(10)	ftalimidylu;
(11)	naftalimidylu;

.0 (12)

N

CH₃

N-N (13) ^H’^C' '^CH3

o-^ch₃

CH, (15)

(19)

N

N^O

CH,

O

I N-

(21) • ·

přičemž pro (1)-(23) jsou skupiny definované substituenty Ró a R₇ spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, případně substituovány jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými za skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) alkylu, (c) alkoxyskupiny, (d) fenoxy skupiny, (e) fenylalkylu a (f) benzyloxy skupiny; nebo substituenty Ri a R2 jsou spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl kruh vybraný ze skupiny sestávající se z (1) spiroalkylu majícího od 3 do 8 atomů uhlíku (2) tetrahydropyranylu; nebo substituenty R₃ a R4 jsou spojeny s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, aby vznikla spiroalkylová skupina mající od 3 do 8 atomů uhlíku; nebo substituenty Ri a R₃ jsou spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl 5-, 6-, nebo 7-členný kruh;

substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) -O-;

(2) NR5SO2-;

(3) -S(0)_p-; a (4) -C(0)-;

přičemž každá skupina je nakreslena se svým koncem levé části, který je koncem připojeným na alkylenovou skupinu a se svým koncem pravé části, který je koncem připojeným na Ar,;

Ari je fenyl, který je případně substituován jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z

(a)	alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;
(b)	perfluoralkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;
(c)	halogenu;
(d)	halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;
(e)	alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;
(0	hydroxy skupiny;
(g)	hydroxyalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;
(h)	alkoxyalkylu, přičemž alkyl a alkylenová skupina mají nezávisle od 1 do 6
atomů uhlíku;
(i)	nitro skupiny;
substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z
(1)	kovalentní vazby;
(2)	-O-;
(3)	alkylenu majícího od 2 do 4 atomů uhlíku;
(4)	piperidinylu,
(5)	alkenylenu majícího 2 atomy uhlíku;
(6)	alkynylenu majícího 2 atomy uhlíku;
(7)	^S(O)_P- a
(8)	-C(O)-; a
substituent Ar₂ je arylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z
(1)	fenylu;
(2)	pyridylu; ^f
(3)	pyrazinylu;

* ·· ·· • · · · · · * · •9 9 · · · · (4) pyridazinylu;

(5) furylu;

(6) thienylu;

(7) isoxaloylu;

(8) oxazolylu;

(9) thiazolylu a (10) isothiazolylu, přičemž arylová skupina je případně substituovaná s jedním, dvěmi nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(b) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(c) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku substituované alkoxy skupinou mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(d) -alkyl-CO₂R₅;

(e) -alkyl-NR_xR_y;

(f) alkoxyalkylu, přičemž alkylová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(g) kyano skupiny;

(h) kyanoalkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(i) halogenu;

(j) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(k) hydroxy skupiny;

(l) hydroxyalkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(m) hydroxyalkylové skupiny, přičemž alkylová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(n) thioalkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(o) thioalkoxyalkylu, přičemž alkylová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(p) fenylalkoxy skupiny, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(q) fenoxy skupiny;

(r) fenoxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(s) (heterocykl)oxy skupiny;

(t) (heterocykl)oxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(u) perfluoralkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(v) perfluoroalkoxy skupiny, přičemž perfluoralkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(w) sulfinylalkylu, přičemž alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(x) sulfonylalkylu, přičemž alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku;

K

Y |-ο (y) , přičemž substituent X je vybrán ze skupiny -CH2-, -CH2O- a -O- a substituent Y je vybrán z -C(O)- a -(C(R“)2)v-, kde substituent

R je vodík nebo alkyl mající od 1 do 4 atomů uhlíku a index v je

1-3;

(z) -N(R₅(SO2)R5, přičemž substituent R5 je definován výše a substituent R₅- je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) vodíku a (ii) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku; a (aa) -SO₂N(R₅)(R₅), přičemž pro (s) a (t) jsou heterocyklické části (heterocykl)oxy skupiny a (heterocykl)oxyalkylu vybrány ze skupiny sestávající se z (i) pyridylu;

(ii) pyrazinylu;

(iii) pyridazinylu;

(iv) furylu;

(v) thienylu;

(vi) isoxazolylu;

(vii) oxazolylu;

(viii) thiaolylu a (ix) isothiazolylu a • ·· · ·* ·· ·· ···♦ « ♦ · · • ♦ · · · ··♦ • · · · · · · · · · • «·· · · · · ··· ·· «·· ·· ·» přičemž pro (s) a (t) jsou heterocyklické části (heterocykl)oxy skupiny a (heterocykl)oxyalkylu,případně substituovány jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(ii) alkoxy skupiny majícíod 1 do 6 atomů uhlíku;

(iii) perfluoroalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iv) halogenu;

(v) kyano skupiny;

(vi) kyanoalkylu;

(vii) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(viii) alkanoylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

přičemž pro (q) a (r) jsou fenylová část fenoxy skupiny a fenoxyalkylu případně substituovány jedním nebo dvěmi substiuenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(ii) alkoxy skupiny od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iii) perfluoroalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iv) halogenu;

(v) kyano skupiny;

(vi) kyanoalkylu;

(vii) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(viii) alkanoylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

V dalším aspektu předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V dalším aspektu předložený vynález poskytuje způsob inhibice matrix metalloproteinas u hostitelského savce při potřebě takového ošetření zahrnující, při potřebě takového ošetření, aplikování savci terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I).

Podrobný popis vynálezu Definice termínů

Následující termíny, které jsou užívány v těchto specifikacích a připojených patentových nárocích, mají tyto významy:

Termín „alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na monovalenční skupinu odvozenou z rozvětveného nebo nerozvětveného nasyceného uhlovodíkového řetězce odstraněním jedinného atomu vodíku. Příklady alkylu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl a tert-butyl, neopentyl, apod.

Termín „alkanoyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na skupinu výchozí molekuly přes karbonyl ovou skupinu. Příklady alkanoylu zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, apod.

Termín „alkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na monovalentní rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec skupin obsahujících dvojnou vazbu uhlík-uhlík, odvozenou od alkenu odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady alkenylu zahrnují ethenyl, 1-propenyl, 2propenyl, 2-methyl- 1-propenyl, 1-butenyl, apod.

Termín „alkoxy skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na skupinu výchozí molekuly přes atom kyslíku. Příklady alkoxy skupiny zahrnují methoxy skupinu, isopropoxy skupinu, tert-butoxy skupinu, apod.

Termín „alkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu, ke které je připojena alkoxy skupina.

Termín „alkoxykarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu esteru, jmenovitě alkoxy skupinu připojenou na skupinu výchozí molekuly přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylu zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, apod.

Termín „alkoxykarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše uvedenou alkylovou skupinu substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou.

Termín „alkylen“, jak je používán zde, se vztahuje na nasycenou divalentní uhlovodíkovou skupinu odvozenou od rozvětveného nebo nerozvětveného nasyceného uhlovodíkového řetězce odstraněním dvou atomů vodíku. Příklady alkylenu zahrnují methylen, ethylen, isopropylen, apod.

Termín „alkynyl“, jak je používán zde, se vztahuje na monovalentní nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec skupin majících od 2 do 6 atomů uhlíku, které obsahují trojnou vazbu typu uhlík-uhlík odvozenou od alkynu odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady alkynylu zahrnují ethynyl, 1-propynyl, apod.

Termín „benzyloxy“, jak je používán zde, se vztahuje na -(CH₂)-O-.

Termín „kyano skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na -CN skupinu.

Termín „kyanoalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na kyano skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkylovou skupinu.

Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na monovalentní nasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu. Příklady cykloalkylu zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, apod.

Termín „cykloalkylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes alkylenovou skupinu.

Termín „halogen“, jak je používán zde, se vztahuje na F, Cl, Br a I.

Termín „halogenalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu substituovanou jedním, dvěmi, třemi nebo čtyřmi atomy halogenu. Příklady halogenalkylu zahrnují chlormethyl, bromethyl, chlordifluormethyl, apod.

Termín „heterocykl“, jak je používán zde, se vztahuje na pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z dusíku, kysliku a síry. Pětičlenný kruh má 0 až 2 dvojné vazby a šestičlenný kruh a sedmičlenný kruh má 0 až 3 dvojné vazby. Heterocykly zahrnují indolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinosulfon, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, dihydroindolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, pyranyl, dihydropyranyl, dithiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, sukcinimidyl, maleimidyl, glutarimidyl, ftalimidyl, naftalimidyl, apod.

Heterocykly také zahrnují

Termín „(heterocykl)oxy skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na heterocyklickou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku.

Termín ,,(heterocykl)oxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na (heterocykl)oxy skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes alkylovou skupinu.

Termín „hydroxy skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na -OH skupinu.

Termín „hydroxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu substituovanou od 1 do 3 hydroxy skupinami s výhradou spočívající v tom, že ne více jak jedna hydroxy skupina může být připojena na jednotlivý atom uhlíku alkylové skupiny. Příklady hydroxyalkylu zahrnují hydroxymethyl, dihydroxypropyl, apod.

Termín „nitro skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na -NO₂.

Termín „perfluoralkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu, přičemž každý radikál vodíku vázaný na alkylovou skupinu byl nahrazen radikálem fluoridu. Perfluoralkylové skupiny jsou takové jako trifluormethyl, pentafluorethyl, apod.

Termín „perfluoralkoxy skupina“, jak je používán zde, se vztahuje na výše uvedenou perfluoralkylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes atom kyslíku.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v možnostech zdravého lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického působení, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a představují rozumný poměr užitek/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známy v oboru. Například S. M. Berge, et al., podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vynálezu nebo samostatně, a to reakcí volné báze reagující s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentativní příklady adičních solí kyselin zahrnují acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, bromovodík, chlorovodík, jodovodík, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurytsulfát, malát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, p-toluensulfonát, undekanoát, soli valerátu, apod. Reprezentativní soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují následující kationty sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, apod, jakož i netoxické amonium, kvartémí amonium a kationty aminu včetně, ale není to limitováno, amoniak, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin, apod.

Termín „fenoxy skupina “, jak je používán zde, se vztahuje na fenylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes atom kyslíku.

Termín „fenoxyalkyl “, jak je používán zde, se vztahuje na fenoxy skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly pře alkylovou skupinu.

Termín „fenyl “, jak je používán zde, se vztahuje na šestičlenný monocyklický aromatický karbocyklický kruh.

Termín „fenylalkyl “, jak je používán zde, se vztahuje na fenylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes alkylenovou skupinu. Příklady fenylalkylu zahrnují benzyl, fenethyl, apod.

Termín „fenylalkoxy skupina “, jak je používán zde, se vztahuje na fenylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes alkoxy skupinu.

Termín „fenylalkoxyalkyl “, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou fenylalkoxy skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes alkylovou skupinu.

Termín „prekurzor léčiva “, jak je používán zde, se vztahuje na sloučeninu, která se rychle transformuje in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Důkladný rozbor této problematiky lze nalézt v T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Deliveřy Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, E.,

Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde připojeno jako odkaz. Prekurzory léčiv sloučenin předloženého vynálezu, v rozsahu zdravého lékařského úsudku vhodné pro užití při kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších zvířat, jsou ty které nezpůsobující toxicitu, iritaci, alergické reakce, apod. úměrné rozumnému poměru užitek/risk a účinné pro jejich zamýšlené užití, jakož i možné formy zwitterionu.

Termín „spiroalkyl “, jak je používán zde, se vztahuje na alkylenový díradikál, oba konce, které jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku výchozí skupiny, formují spirocyklickou skupinu.

Termín „sulfinyl jak je používán zde, se vztahuje na skupinu -S(O)-.

Termín „sulfinylalkyl “, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes sulfinylovou skupinu.

Termín „sulfonyl jak je používán zde, se vztahuje na -SO₂- skupinu.

Termín „sulfonylalkyl “, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes sulfonylovou skupinu.

Termín „thioalkoxy skupina “, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí skupinu molekuly přes atom síry.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou existovat jako sterioizomery, přičemž jsou přítomná asymetrická nebo chirální centra. Tyto sloučeniny jsou označeny symboly „R“ a „S“ podle toho, jakou mají konfiguraci substituentů na chirální atomu uhlíku. Předložený vynález zamýšlí různé stereoizomery a jejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereomery a směsi enantiomerů nebo diastereomerů jsou označeny (±). Jednotlivé stereoizomery sloučenin předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra nebo přípravou racemické směsi následované štěpením v enantiomery - tyto techniky jsou dobře známy veřejné odbornosti. Tyto způsoby štěpení v enantiomery jsou takové jako například (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou skupinu, separací výsledné směsi diastereomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolněním opticky čistého produktu z pomocné skupiny nebo (2) přímá separace směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.

Výhodná provedení

Výhodné sloučeniny předloženého vynálezu mají vzorec (I), přičemž substituent A je vodík;

substituenty Ri, R3 a R4 jsou vodík;

část X je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) -O-;

(2) -C(O)-;

(3) -S(O)_P, přičemž index p je 2 a (4) -NR5SO2-; část Ari je fenyl;

část Y je vybrána ze skupiny sestávající se z (1) kovalentní vazby a (2) -O-;a index nje 0;

Výhodnější sloučeniny předloženého vynálezu majíc vzorec (I), přičemž substituent A je vodík substituent Ri, R₃ a R4 jsou vodík; část X je -O-; část Ari je fenyl; část Y je kovalentní vazba; a index nje 0.

Výhodné sloučeniny spadající do rozsahu vzorce (I) zahrnují, ale nejsou limitovány,: (±)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano- [ 1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-fenoxyethyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4^,-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(fenylthio)ethyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [[(4'-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,3 -dihydro-1,3 -dioxo-1 H-isoindol-2yl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l ,l'-bifenyl]-4-yl)oxy)methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-limidazobdinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[[[3'-(kyanomethyl)-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]pentyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[((4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-methylbutyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-methylbutyl]-N-hydroxyformamid,

(±)-N-[l -[[(4'-kyano-[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]pentyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[[(4'-kyano-[ [ l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4-methylfenyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[2-[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]-l-(4-fluorfenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano- [1,1 -bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4-fluorfenyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid,

N-[2-[(4'-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyacetamid,

N-[2-[(4'-kyano-[ l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[4-[(2E-fenylethenyl)fenoxy)methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[4-(2-furanyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl)N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-butoxy[l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-fluor[l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyI)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl) [Ι,Γbifenyl] -4-yl] oxy]ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-methoxy[ 1 ,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyfoimamid, (±)-N-[l-[[(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-butoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-ethoxy[l,r-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)fenoxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [[(4'-butoxy [ 1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(3 -methyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

(±)-N-[l-[[4-(3-thienyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[([ 1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(3'-chlor-4'-fluor-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-limidazo!idinyl)ethy!]-N-hydroxyformamid₅ (±)-N-[l-[[(2'-methyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2+(3,4,4-trimethyI-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano( 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-( 1,1 -dioxido-3 -oxo-1,2-benzisothiazol2(3H)-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (± -N-[l -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[ 1,1 'bifenyl]-4-yl] oxy)ethyl]-N-hydroxyformamid (±)-N-[ 1 -[[4-(4-fenyl-1 -piperidinyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-((4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l,rbifenyl]· 4-yl] oxy] ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(3’-kyano( 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl] -2- [methyl[(4methylfenyl)sulfonyl]amino]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-(3pyridinylmethyl)-1 -imidazo hdinyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[2-[(4'-kyano [1 ,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]-1 -methylpropyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(3'-kyano[l ,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazotidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[[4'-(methylthio)[ 1 ,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 i imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[4-[[4-(trifhiormethyl)fenoxy]fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4'-(trifluormethoxy)[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l imidazo lidinyl)ethyl]-2-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[([4'-(methylsulfonyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)-4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazobdinyl)propyl]]-N-hydroxyforniamid, (±)-N-[l-[[(4'-butoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (± )-N-[ 1 -[[(4'-kyano [ 1 ,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazobdinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4'-(methylsulfonyll)[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazoIidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(3'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l-pyrrobdinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (± )-N- [ 1 - [[(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl] -2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-1 piperidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Ν- [ 1S- [ [(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl] -2-(2,5 -dioxo-1 -pyrrolidinyl)ethyl] -Nhydroxyformamid,

Ν- [ 1R- [[(4'-kyano[ 1,1 ’-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-1 -pyrrolidinyl)ethyl] -Nhydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano [[ 1,1 ’ -bifenyl] -4-yl)oxy)methyl] -2-(3 -ethyl-3 -methyl-2,5 -dioxo-1 pyrrobdinyl )ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[4-[4-[[(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[[(2-methoxykarbonyl)fenyl)thio]ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-5-[(4-methyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-6yl)oxy]pentyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-4-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6yt)oxy]butyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-([(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-4-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7yl)oxy]butyl)-N-hydroxyformamid,

2i ...............

(±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-5 -[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7yl)oxy]pentyl]-N-hydroxyfonnamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3oxazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (± )-N-[ l-[[(4'-kyano[ l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (± )-N-[l-[[(4'-kyano[U'-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano( 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-chlor-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(3 '-kyanomethyl- [1,1 -bifenyl] -4-y)oxy]methyl] -2-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-1 imidazo lidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano- [1,1 '-bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-isopropylthioethyl] -Nhydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(3 '-kyanomethyl- [1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [[(4'-kyano- [Ι,Γ-bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(3 -ethyl-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-benzyl-4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyfortnamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [ [(4'-chlor( 1 ,Γ-bifenyl] -4-yl)sulfonyl]methyl] ethyl] -N-hydroxyformamid (±)-N-[l-[[[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)fenyl]sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1-[[ [4-(4-chlorfenoxy)fenyl] sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(4'-methoxy [ 1,1 -bifenyl] -4-yl)sulfonyl)methyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [l,l-dimethyl-2- [(4'-(trifluormethyl) [1,1 '-bifenyl] -4-yl] sulfonyl] ethyl] -Nhydroxyformamid,

Ί· ?

(±)-N-[l-[(fenylmethoxy)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N- [ 1 -(hydroxymethyl)-2-[[(4'-(trifluormethyl) [1,1 -bifenyl] -4-yl] sulfonyl)ethyl] -Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-irnidazolidinyl)methyI]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl ]4-yl ] thio]ethyl]-N-hydroxyformamid,' (±)-N- [ 1 - [(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazobdinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[ 1,1 'bifenyl] -4-yl] sulfonyl] ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2- [[4'-(trifluormethoxy) [1,1 -bifenyl] -4yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo1 -imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-butyl[l, 1 -bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-1 imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,r-bifenyl]-4yl] oxy] ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[4-[4-[(4'-chlor[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazo lidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyI]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (± )-N-[l-[[(4-butyl[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[((4'-butyl[ 1 ,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyi-2,5-dioxo-lirnidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[4-(2-thienyl)fenoxy]methyl)-2-[l -(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(3-nitro[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

• ·	• ·	• · • ·	• ·	• e	• · • · • ·
• •	• •

		• ·		•	. ·	• ·
·· ·	• · ·	• ·	• · ·	•	•	• ·

(±)-N-[l-[[(4'-methyl[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[[3-(methylsuIfonyl)amino]fenyl]ethyl]N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3-(diethylamino)karbonyl]fenyl]methyl]-2-[(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]N-hydroxyformamid,

N- [ 1 - [ [(4'-kyano [1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-[(4'-kyano [1,1 -bifenyl]-4yl)oxy] ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [[(4'-kyano [1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(4,4-dimethyl-2,5 -dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(2-methoxyethoxy)[l,rbifenyl)-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [(4,4-dimethyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2- [(4'-propoxy [ 1,1 '-bifenyl]-4yl)oxy] ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-pentyloxy[l,r-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[[3'-(kyanomethyl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]sulfonyl)methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-1 imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4^,-(trifluormethoxy)[l,l^,-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-l-imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[[3'-(kyanomethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxol-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [l-[[(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxyl]methyl]-2-( 1,6-dihydro-3-methyl-6-oxo-1 pyridazinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano [1,1 -bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5 -dioxo-1 imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [ [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] sulfo nyl] methyl] -2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [4-(4-pyridinyl)fenoxy]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl] N-hydroxyformamid, (S)-N- [ 1 - [(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl] -2- [ [4'-(trifluormethoxy) [ 1 ,Γbifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (R)-N-[l -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[ 1,1 'bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid,

N-[l-[[[4'-(trifluormethoxy))[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;

N-[l -[4-[(4-pyridinylthio)fenoxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid;

N-[ 1 -[[[(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;

N- [ 1 - [[(4'-kyano [1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy)methyl] -2-( 1,6-dihydro-6-oxo-1 -pyridazinyl)ethyl] -Nhydroxyformamid;

N-[ 1 -[[[4'-(aminosulfonyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl) ethyl] -N-hydroxyformamid;

N- [ 1 - [[[4'-(trifluonnethoxy) [1,1 -bifenyl] -4-yl] sulfonyl]methyl] -2-(4,4-dimethyl-2,5 -dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxvformamid;

N-[l-[4-[(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]]ethyl]-N-hydroxyformamid;

N-[ 1 -[[[(4-kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

N-[l-[[4-[[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid; a

N-[l-[[4-[[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid.

Farmaceutické přípravky

Předložený vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny předloženého vynálezu formulované dohromady s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmacutické přípravky mohou být speciálně formulovány pro perorální aplikaci v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekci nebo pro rektální aplikaci.

Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem nebo jeným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně nebo místně(tak jako zásypy, masti, kapky), bukálně nebo jako perorální nebo názální sprej. Termín „parenterální“ aplikace, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které

zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulámí injekci a infuzi.

Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí před použitím. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo přenašečů zahrnují vodu, ethanol, polyoly, (takové jako glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, apod.) ajejich vhodné směsi, rostlinné oleje (takové jako olivový olej) a injikovatelné organické estery takové jako ethyloleát. Vlastní tekutost může být udržována např. použitím látek pro povlaky takové jako lecithin, v případě disperzí udržováním požadované velikosti partikulí a použitím surfaktantů.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans takové jako ochranné prostředky, smáčecí prostředky, prostředky pro emulzifikaci a dispergující prostředky. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna inkluzí různých antibakteriálních a antifungálních agens např. parabenem, chlorbutanolem, fenolsorbovou kyselinou, apod. Může být také požadováno zahrnout izotonické agens takové jako cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena inkluzí agens (takové jako monostearát hlinitý a želatina), které zpožďují absorpci.

V některých případech, aby se prodloužil účinek léčiva, je požadováno zpomalení absorpce léčiva z podkožní nebo intramuskulámí injekce. To může být docíleno použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva, pak závisí na míře jeho rozpustnosti, která může záviset na krystalické velikosti a krystalické formě.

Jiným způsobem může být docíleno zpožděné absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém přenašeči.

Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikroopouzdřených matricí léčiv do biologicky odbouratelných polymerů takových jako polylaktid-polyglykolid. Míra uvolnění léčiv může být řízena v závislosti na míře léčiva polymeru a původu používaných polymerních partikulí. Příklady jiných biologicky odbouratelných polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formalace jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompaktibilní s tělovými. tkáněmi.

?«* ·· *·

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriálně zadržující filtr nebo inkorporací sterilizujícího agens do formy sterilního pevného přípravku, který může být rozpuštěn nebo dispergován ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu před užitím.

Formy pevné dávky pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina míchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem takovým jako citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly jako například škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý takovými jako například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina, c) zvlhčovacími prostředky takovými jako například glycerol, d) dezintegrujícími prostředky takovými jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků takovými jako například parafin, 1) akcelerátory absorpce takovými jako například kvartemí ammoniové sloučeniny, g) detergenty takovými jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty takovými jako například kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy jako například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslí použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokými relativními molekulovými hmotnostmi, apod.

Formy pevné dávky takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry takovými jako enterické povlaky a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. Formy pevné dávky mohou obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvedenými nosiči.

Formy tekuté dávky pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou formy tekuté • · ·

99

0 0

0 0 • 0 · • 0 00 dávky obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru takové například jako voda nebo jiné rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory takové jako ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol,

1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejné, kukuřičné, zárodečné, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.

Ve srovnám s inertními ředícími roztoky mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans takové jako detergenty, emulgátory a suspenzační prostředky, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky.

Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspenzační prostředky takové jako ethoxylované isostearyl alkoholy, polyoxyethylensorbitoly a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth a jejich směsi.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči takovými jako kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekutéuvnitř těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných látek lipidů. Lipozómy jsou formovány monolamelámími nebo multilamelámími hydratovánými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný formování lipozómů může být používán. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizační prostředky, ochranné prostředky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny), jak přírodní tak i syntetické. Způsoby k formování lipozómů jsou známy v oboru. K nahlédnutí například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 et seq.

Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují zásypy, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je přimíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem pufrem, nebo hnací látkou podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zamýšleny v rozsahu předloženého vynálezu.

²⁸

Skutečná hladina dávky složky aktivních sloučenin ve farmaceutických přípravcích tohoto vynálezu může být tak různá jak je potřeba k získání množství aktivní sloučenin(y), což je účinnost k dosažení požadované terapeutické reakce pro jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, které je ošetřován a stavu a předcházející lékařské anamnéze pacienta, který je ošetřován. Avšak, je v rozsahu znalostí v této oblasti, že pro dosažení požadovaného terapeutického účinku se začíná s dávkami sloučeniny v nižších hladinách než je požadováno a postupně se dávky zvyšují dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Obecně jsou hladiny dávek od asi 1 do asi 50, preferovanější jsou od asi 5 do asi 20 mg aktivní sloučeniny na kilogram tělesné váhy na den, pokud se aplikuje pacientovi (savci) perorálně. Pokud je požadováno může být účinná denní dávka rozdělena do více dávek kvůli účelům aplikaci např. od 2 do 4 separovaných dávek denně.

Stanovení inhibice Stromelysinu

Účinek sloučenin tohoto vynálezu jako inhibitorů matrixových metaloproteinas byl stanovován pomocí přemeření inhibice stromelysinu. Inhibice stromelysinu sloučeninami tohoto vynálezu byla stanovována následovně: rekombinantní upravený stromelysin (lidská sekvence) produkovaná E.coli se připravila expresí a purifakcí proteinu tak jak je popsáno v Ye et al. (Biochemistry, 1992, 31, 11231-11235, zde je uvedeno jako odkaz). Enzym se stanoví pomocí štěpení substrátu thiopeptidového esteru Ac-Pro-Leu-Gly-[2-merkapto-4methyl-pentanoylj-Leu-Gly-OEt jak je popsáno v Weingarten and Feder (Anal. Biochem., 1985, 147, 437-440 (1985), zde je uvedeno jako odkaz) jako substrátu kolagenasy obratlovce. Uveřejněné podmínky byly modifikovány tak, aby se dalo provádět stanovení v mikrotiterové plotně. Při hydrolýze thioesterové vazby reaguje rychle uvolněná thiolová skupina s 5,5'dithio-bis(2-nitrobenzoovou kyselinou) (DNTB) za vzniku žluté barvy, která je měřena na na přístroji snímacího zařízení mikrotriterové plotny. Míry štěpení substrátu stromelysinem za přítomnosti nebo absence inhibitorů byly měřeny ve 30 minutovém stanovení při pokojové teplotě. Roztoky sloučenin v DMSO byly připraveny a ty zředěny při různých koncentracích na stanovení a pufr (50 mM MES/NaOH pH 6,5 s 10 mM CaCb a 0,2% Pluroniku F-68), který se také použil pro zředění enzymu a substrátu. Účinnost sloučenin [IC50] byla vypočítána z koncentračních dat inhibice/inhibitor. Sloučeniny tohoto vynálezu inhibovaly stromelysin tak, jak je ukázáno v tabulce 1 na reprezentativních příkladech.

		• ·			• ·		• ·
• ·	• ·	• '·	• ·	•	•	•	•
		• ·		•	•	•	•
		• · ·		• 9	•	•	•
		• ·			•	•	•
• · ·	• · ·	• ·	• · ·		• *		• ·

Tabulka 1

Příklad	IC₅₀(nM)
1	130
2	36
3	21
4	9,1
5	17
6	30
7	120
8	170
9	100
10	1,500
11	300
12	180
13	310
14	4,000
15	620

Příprava sloučenin tohoto vynálezu

Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu budou lépe pochopeny ve spojení s následujícími schématy syntéz, které jsou zde pouze pro ilustraci způsobů, pomocí kterých mohou být sloučeniny tohoto vynálezu připraveny a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích. Reprezentativní postupy jsou navrženy v následujících schématech 1-5.

Zkratky

Zkratky, které byly použity v popisech schémat a příkladech, které následují jsou tyto: THF pro tetrahydrofiiran a DMF pro Ν,Ν-dimethylformamid.

Jak je ukázáno ve schéma 1, se deprotonací fenolové části sloučeniny 1 s bází, výhodně hydrid sodný nebo hydrid draselný, a alkylaci výsledného aniontu s přebytkem, výhodně 2 až 4

			• ·			• ·	• ·
• ·	• ·	•	•	• ·	•	•	•	•
		•	•		•	•	•	•
							•
• · ·	• · ·	•	• • ·	• · ·	•	• fc ·	• • ·	•

přebytku elektrofílu, výhodně epibromohydrin nebo epichlorhydrin, získá alkylovaný epoxid 2. Přebytek druhého nukleofilu, výhodně 2 až 4 přebytku, se deprotonizuje bází takovou jako hydrid sodný nebo hydrid draselný a kondenzuje sloučeninou 2 k získání alkoholu 3, který se nechá reagovat s bis-Boc-hydroxylaminem za podmínek Mitsunobuovy reakce k získání chráněného hydroxylaminu 6 skupinou bis-Boc. Odstraněním chránících skupin Boc kyselinou, výhodně HCl v dioxanu nebo trifluoroctová kyselina v methylenchloridu, a neutralizací soli aminu bází, výhodně hydrogenuhličitan sodný, se získá exponovaná hydroxylaminová část, která se nechá reagovat s formylačním činidlem, výhodně formiacetylanhydrid, v rozpouštědle takovém jako THF nebo dichlormethanu k získám hydroxamové kyseliny 7.

Jiným způsobem, sloučenina 2 se konvertuje na korespondující jodketon 4 pomocí dvou krokového postupu, který zahrnuje (a) reakci epoxidu s trifenylfosfinem a jodonačním činidlem, výhodně jód, v inertním rozpouštědle takovém jako dichlormethan k získám korespondujícího jódalkoholu následované (b) oxidací na korespondující jódketon 4 pomocí mírného oxidačního činidla, výhodně Dess-Martinův periodinan (Dess, D. B.; Martin, J. C., J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 7277-7287, zde je připojeno jako odkaz). Zavedení substituentu Ri je dosaženo alkylaci požadovaného derivátu fenolu nebo benzenthiolu sloučeniny 4 za přítomnosti báze, výhodně uhličitan sodný, v polárním rozpouštědle takovém jako DMF. Výsledný keton se konvertuje na korespondující oxim 5 reakcí s hydroxylaminhydrochloridu v hydroxylovém rozpouštědle, výhodně ethanol, s katalytickým množstvím báze, výhodně pyridin. Pokud substituent Ri obsahuje síru tak se alkohol oxiduje na korespondující keton použitím Dess-Martinova periodinanu v inertním rozpouštědle takovém jako dichlormethan a pak se konvertuje na sloučeninu 5, jak popsáno výše. Reakcí sloučeniny 5 s redukčním činidlem, výhodně boranpyridinový komplex, v hydroxylovém rozpouštědle, výhodně ethanol, a přidá se přebytek vodné kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá korespondující hydroxylamin, který se formyluje, jak je popsáno výše. Podle závislosti na tom jaká je skupina substituenta Ri je požadováno chránění a subsekvenční sejmutí chránící skupiny jiných reaktivních skupin k úspěšnému dovršení popsaných syntetických sekvencí. Běžně používané chránící skupiny jsou uveřejněny v Green, „Protective Groups In Organic Synthesis,“ (John Wiley & Sons, New York (1981)), zde je uvedeno jako odkaz.

Schéma 1

HO-Art-Y-Ar₂+ ^<J>_x^Br 1 '‘ArrY-Ara

I¹

Λζ».

Boc-N' '— 'Ar_rY-Ar₂O-Boc

1’

ΗΟ^-'θ'Ατ,.Υ-ΑΓ:

78°·

Αγ,-Υ-Αγ,

S ?’ _H'*k_NJx^O.

'Ar_rY-Ar₂

OH i

OH •Ar,-Y-Ar₂

Schéma 2 ukazuje alternativní přípravu meziproduktu 5. Alkylace sloučeniny 1 pomocí ethylbromacetátu je dosaženo za přítomnosti báze, výhodně uhličitan draselný, v polárním rozpouštědle, výhodně DMF, k získání sloučeniny 8, která je následovně hydrolyzována na sloučeninu 9 reakcí vodné báze, výhodně hydroxid lithný ve směsi rozpouštědla, výhodně voda a dioxan. Amid 10 se připraví kuplováním Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu na sloučeninu 9 pomocí kuplujícího činidla, výhodně chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny (BOP-C1). Reakcí sloučeniny 10 s Ri-MgX, přičemž označení X je Br nebo Cl, za redukované teploty, výhodně -78°C v inertním rozpouštědle, výhodně THF, se získá keton 11, který se konvertuje na sloučeninu 5 a konečně na sloučeninu 7, jak je popsáno ve schéma 1.

• ·

• ·	• 9	9 ·	9 9	9 ·	9 9
		* ·		« ·	9 9

		• ·		9 9	• ·
• 9 ·	• 9 9	9 9	9 9 9	• 9	• ·

ArrY-Arr-OH + Br^x'^v|f^cO

Schéma 2

ArrY-Arf

O

Af2-Y-Ar<^Ov^OH

Ar₂-Y-Ar<°'^x^^xN'^Me

OMe

Ar₂-Y-Arf°'^x-^'R,

Arg-Y-Arf ^H% ,ο^Λ.

R,

Schéma 3 ukazuje syntézu sloučenin, kde zanesení fenolové skupiny a skupiny substituenta Ri je reverzováno. Tato cesta se kříží s cestou popsanou ve schéma 1 u epoxidu 14 a cesta popsaná ve schéma 1 může být využita na konvertování sloučeniny 14 na hydroxamovou kyselinu použitím HO-Ari-Y-Ar₂ místo Ri-H. Heterocyklické deriváty Ri-H, výhodně ty, které mají příslušné hodnoty pKa, takové jako hydantoin v tomto schématu, se kondenzují pomocí požadovaných alkoholů olefínu za podmínek Mitsunobůovy reakce k získání korespondujího N-alkenylheterocyklu 12. Reakcí sloučeniny 12 s alkylačním činidlem, výhodně methyljodid, za přítomnosti báze, výhodně hydrid sodný, se získá N-methyl(alkenylheterocykl) 13, který se epoxiduje meta-chlorperbenzoovou kyselinou (MCPBA) v dichlormethanu k získání sloučeniny 14. Sekvence reakce popsaná ve schéma 1 se pak používá na konvertování na hydroxamovou kyselinu 5.

·· ··

Schéma 3 <^Jířx(alkylen )—NH₆R₇13 ^(alkylen )-0H ⁺

alkylen )—NR₆R₇

O

I přičemž alkylenová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, index n je 1 a substituenty Rř a R? jsou spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, aby vytvořili kruh vzorce

NMe

Schéma 4 ukazuje alternativní způsob syntézy substituovaných sloučenin hydantoinu 22 a 23. Alkylace sloučeniny 16 substituovaným hydantoinem 17 za přítomnosti báze, výhodně uhličitan draselný, poskytne enolether 18. Reakce sloučeniny 18 s bromačním činidlem takovým jako NBS v acetonu poskytne bromketon 19, který může být pak alkylován buď arylthiolem (20, X=S) a nebo substituovaným fenolem (20, X=O) k získání ketonů 21. Ketony 21, přičemž substituent Y je kovalentní vazba sé mohou také připravit ze sloučeniny 19 ve dvou krokové syntéze, což znamená nejdříve alkylovat buď bromthiofenoly (20a, X=S) nebo bromofenoly (20a, H=O) a pak kuplovat arylbromidy 10a s vhodnými aryly boronové kyseliny následně Suzuki protokolem a nebo vhodným arylstannanem. Sekvence reakce popsaná ve schéma 1 pak může být použita na konvertování sloučeniny 21 na hydroxamové kyseliny 22. Sloučeniny, kde X=S, mohou být konvertovány na sulfony 23 přes oxidaci s vhodnými oxidanty takovými jako m-chlorperbenzoová kyselina nebo oxon.

•	•		• ·	•		• ·		« ·
• ·	• ·	•	•	• ·	•	•	•	•
•	•	•	•	•	Φ	4	•	♦
							•
• • · ·	• • · ·	•	• • ·	« « · ·	•	4	•	• • ·

OMOM 'KxU ⁺ r₂ b

R₂1 Ν^Χ,Βγ ₊ HX-Ar_rY-Ar₂

R₂ o

4⁵

R₂ b _R ^^Ν'^Α^Χ-ΑΓίΥ-ΑΓ₂ \ HX—Ar_rBr

20a

Rr _R ^L^^N-^Á^^X~^Ar1~^Br

K r₂ o

19a

JY«

r₂ ó

Schéma 5 ukazuje alternativní syntézu sulfonů 29. Deprotonace sulfonů 25 bází takovou jako LDA následované adicí na keton nebo aldehyd 24 poskytne alkohol, který může být dehydratován buď reakcí se kyselinou takovou jako toluensulfonová kyselina a nebo postupem na dva kroky: první konvertování alkoholu na odstupující skupinu takovou jako methansulfonát přes reakci s mesylchloridem a triethylaminem, pak eliminací bází, výhodně l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en. Reakce olefínu s hydroxylaminem O-chráněním, výhodně O-benzyl, poskytne addukt 28. Formylace, jak je výše popsáno ve schéma 1, následovaná odstraněním chránicí skupiny, výhodně za podmínek hydrogenace pro sloučeniny, ve kterých substituent P je benzyl, se získá sulfon 29. Sulfon 28 může být také připraven přímo přes deprotonací sulfonu 25 bází takovou jako n-BuLi a následující adicí, výhodně za přítomnosti borontrifluoridetherátu, na O-chráněný oxim 30.

		Schéma 5
O A *	V ^x ''Arf Y—Ar₂	/W>ff Y—Ar₂
24	25	26
IV	op Λ ^H χ—''Aff Y—Ar₂ —— R R	h _RV
27		28	29

ζΟΡ

Ar_rY—Αγ₂

Následující bude lépe pochopeno ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být sloučeniny vynálezu připraveny a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.

Příklady provedení

Příklad 1 (±)-N-[l -[[(4'-kyano-[ 1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl]-2-fenoxyethyl]-N-hydroxyformamid,

Příklad IA (±)-3-fenoxypropan-[l,2]oxiran

Suspenze hydridu sodného (0,47 g, 11,7 mmol) v THF (20 ml) se nechá postupně reagovat s roztokem fenolu (1,00 g, 10,6 mmol) v THF (20 ml) pak s epibromhydrinem (2,73 ml, 31,8 mmol) v jediné dávce, refluxuje se po dobu 2 hodin, chládí se, nechá se reagovat s

20% vodným hydrogensíranem draselným pak se rozdělí mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se postupně promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší

se (Na2SO₄) a koncentruje k získání 1,65 g zlatého oleje, který se čisti na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 10 % ethylacetát/hexany (500 ml) a 20 % ethylacetát/hexany k získání 1,19 g (75%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 168 (Μ+ΝΗ0+ a 185 (M+NH4+NH₃)⁺.

Příklad IB (±)-1 -(4-(4 '-karbnitrilofenyl)fenoxy)-3 -fenoxy-2-propanol

Suspenze hydridů sodného (0,18 g, 4,39 mmol) v THF (4 ml) postupně reaguje s roztokem 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitriu (0,78 g, 3,99 mmol) v THF (4 ml), Příklad 1A (0,60 g, 3,99 mmol) v THF (2 ml), poté v DMF (6 ml), refluxuje se po dobu 1 hodiny vařen, zchlazen, smíchán s 20% vodným roztokem hydrogen sulfátu a rozdělen na ethylacetát a solanku. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 15% roztok hydroxidu sodného a solankou, vysuší (Na₂SO₄) a zakoncentruje na 1,04 g žlutého oleje, který se purifíkuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 25-30% ethylacetát/hexany k získání 0,42g (22%) jmenované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 363 (M+NH,)⁺ a 380 <M+NH+NH₃)⁺.

Příklad IC (±)-N,0-bis(t-butyloxykarbonyl)-l-(4-(4'-karbonitrilfehyl)fenoxy)-3-fenoxy-prop-2-yl-Nhydroxylamin

Roztok z příkladu IB (0,41 g, 1,19 mmol), trifenylfosfan (0,40 g, 1,54 mmol) a di-Bochydroxylamin (0,33 g, 1,42 mmol) v THF (5 ml) se nechá po kapkách reagovat s diethylazodikarboxylátem (0,24ml, 1,54 mmol), po dobul hodiny se míchá za okolní teploty a koncentruje se. Výsledný olej se znovu rozpustí v dichlormethanu (30 ml) a koncentruje se ve vakuu (2x), dokud nezmizí všechen přebytek THF. Dále se pročistí na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 15% ethylacetát/ hexany k získání 0.50 g (75%) požadované sloučeniny jako bezbarvé pěny.

Příklad ID (±)-l -(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-fenoxy-prop-2-yl-N-hydroxylamin

Roztok z příkladu 1C (0,45 g, 0,80 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (6ml), míchá se 15 minut za okolní teploty, vlije se do přebytku nasyceného, vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Výsledné organické fáze se promyjí solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentrují na výsledný hnědý olej 0,70 g, který se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát /hexany k získání 0,23 g (81%) nechráněného hydroxylaminu ve formě lehce žluté pěny.

Příklad IE (±)-N- [ 1 -[[(4 ’ -kyano- [1,1’ -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-fenoxyethyl] -N-hydroxyformamid

Roztok z příkladu ID (0,15 g, 0,41 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se zchladí na -10 °C a nechá působit s roztokem formacetylanhydridu (38 mg, 0,43 mmol) v dichlormethanu (1 ml) za stálého míchání 15 minut. Rozředí se etherem a postupně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentruje na 0,17 g hnědého sklovitého oleje, který se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 97,5% (40% ethylacetát/hexany)/2,5% methanol k získání 67 mg (42%) světle hnědé pěny. Po překrystalizování z ethylacetátu/hexanu/acetonu se utvoří narůžovělé shluklé krystalky, b.t. 133-135 °C

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) d 8,15 (br s; 1H), 8,07 (s; 1H), 7,69 (AB; 1H; J=9 Hz), 7,62 (AB; 1H; >9 Hz), 7,54 (d; 1H; >9 Hz), 7,32 (dd; 1H; >6,5, 8,0 Hz), 6,97-7,06 (m; 3H), 6,92 (d; 2H; J=7,5 Hz), 4,24-4,47 (m; 5H);

MS (DCI/NH3) m/e 345 (M+NHt-HCONHOH)*;

Analyticky vypočteno pro C₂3H₂oN₂0₄: C, 71,12; H, 5,19; N, 7,21. Zjištěno: C, 71,04; H, 5,16; N, 7,01.

Příklad 2 (±)-N-[l-[[(4’-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(fenylthio)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 2A (±)-3-(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)propan-[l ,2]oxiran

Zmíněná sloučenina se připravují postupem z příkladu 1 A, ale použitím místo fenolu

4'-hydroxy-4-bifenyIkarbonitrilu (10,0 g, 51,2 mmol). Purifikace triturací v etheru poskytne 9,13 g (71%) produktu ve formě křídovité pevné látky, b.t. 115-116 °C

MS (DCI/NH3) m/e 269 (M+NHt)⁺ a 286 (Μ+ΝΗ4+ΝΗ3Λ

Příklad 2B (±)-1 -(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-thiofenoxy-2-propanol

Roztok z příkladu2A (0,90 g), triethylamin (1,75 ml) a benzenthiol (1,10 ml) v absolutním ethanolu (14ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny, ochladí se a rozdělí mezi ethylacetát a 10% vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se postupně promyje 10% vodnou HCl, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a solankou, suší se (Na₂SO₄)a koncentruje na 1,27 g hustého zlatého oleje. Purifikací pomocí rekrystalizace z ethylacetátu/hexanu/methanolu se získají shluky bezbarvých krystalů produktu, b.t. 105-106 °C

MS (DCI/NH3) m/e 379 (M+NH,/.

Příklad 2C (±)-1 -(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-thiofenoxy-2-propanon

Suspenze Dess-Martinova periodika v dichlormethanu (25ml) se nechá reagovat s produktem z Příkladu2B (2,02 g) v dichlormethanu (15ml), míchá se za pokojové teploty 0,5 hodiny a pak se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se postupně promyje v nasycené roztoku thiosíranu sodného, nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, suší se (Na₂SO4) a koncentruje na 2,27 g oranžové amorfní pevné látky, které po přečištění na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexany poskytne 1,90 g křídového nažloutlého produktu.

MS (DCI/NH3) m/e 377 (M+NH4 )⁺.

Příklad 2D (±)-1 -(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-thiofenoxy-2-propanonoxim

Roztok z příkladu 2C (2,02 g) v methanolu (20 ml) a THF (10 ml) se nechá postupně reagovat s 10 kapkami pyridinu a poté s hydroxylamin hydrochloridem (0,78 g), zahřívá se při refluxu po dobu 1 hodiny. Poté se zchladí a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok

hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se postupně promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentruje na 1,90 g jmenované látky ve formě křídovití žluté pevné látky, která se použije bez další purifikace.

MS (DCI/NH₃) m/e 375 (M+H)⁺, m/e 392 (M+NH,)⁺.

Příklad 2E (±)-N-(4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-(thiofenoxyprop-2-yl)hydroxylamin

Roztok z příkadu 2D (1,90 g) v THF (10 ml) se nechá postupně reagovat s absolutním ethanolem (20 ml), boran-pyridinem (1,5 ml) a poté po kapkách s 6N vodným roztokem HCl, za stálého míchám při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Vlije se do přebytku nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se do ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou,suší se (Na₂SO4) a koncetrují na 2,25 g oranžového oleje, který po vyčištění na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexany poskytne 1,26 g produktu ve formě nazlátlého oleje.

MS (DCI/NH3) m/e 377 (M+H)⁺, m/e 394 (M+NH,)*.

Příklad 2F (±)-N- [ 1 - [[(4 ’ -kyano- [ 1,1’ -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(fenylthio)ethyl] -N-hydroxyformamid Roztok sloučenin z 2E (1,24 g) v THF (10 ml) se ochladí na -23 °C a nechá se reagovat s roztokem acetylanhydridu methanové kyseliny (280 μΐ) v THF (2 ml), míchá se po dobu 15 minut. Rozředí se etherem a postupně promyje v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 10% vodné HCl, nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Po vysušení (Na₂SO₄) a koncentrování na 1,27 g sklovitého oranžového oleje, se přečistí na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 97,5% (40% ethylacetát/hexany)/2,5% methanolu, čímž se získá 300 mg jmenované sloučeniny ve formě lehce oranžové pěny.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,95 (br s; 1H), 7,90 (s; 1H), 7,70 (AB; 1H; J=7,5 Hz), 7,62 (AB; 1H; >7,5 Hz), 7,51 (d; 1H; >9 Hz)), 7,20-7,43 (m; 5H), 6,95 (d; 2H; >9 Hz) , 4,33 (dd; 1H; >8,5,10,5 Hz), 4,17 (dd; 1H; >4,5, 10,5 Hz), 4,0 (m; 1H), 3,36 (dd; 1H; >8,5,14 Hz), 3,28 (dd; 1H; >6,14 Hz);

MS (DCI/NH₃) m/e 422 (M+NH)⁺;

Analyticky vypočteno pro C₂₃H2oN₂0₃ S: C, 68,30; H, 4,98; N, 6,73. Zjištěno: C, 68,19; H, 4,86; N, 6,73.

• ·	·· >·	·· • ''· ·· • · ·	·· ·· * l* · .·

		• · ·	• · · ·
• · ·	• · »	·· *··	·'· ··

Příklad 3 (±)-N-[l-[[(4’-kyano-[l ,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,3-dihydro-l ,3-dioxo-lH-isoindol-2yl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 3A (±)-3-(4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-jod-2-propanol

Roztok jodu (1,54 g, 6,0 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat 5 minut s trifenylfosfanem (1,58 g, 6,0 mmol), míchá se po dobu 5 minut, dále se přidá najednou 3-(4'karbonitrilfenyl)fenoxy)propan-[l,2]oxiran (1,0 g, 4,0 mmol) a míchá se při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Přidá se voda a roztok se rozdělí mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší (Na₂SO₄) a koncentruje na 3 g surového produktu, který se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexan na 1,38 g (91%) čistého produktu.

MS (DCI/NH₃) m/e 397 (M+NH4)⁺ a 414 (Μ+ΝΗ4+ΝΗ3Λ

Příklad 3B

3-(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-1 -jodpropan-2-on

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 2C, ale místo 3-(4-(4 karbonitrilfenyl) fenoxy)-l-thiofenoxypropan-2-olu se použije sloučenina z příkladu 3A (1,0 g, 2,63 mmol). Purifíkace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 20% ethylacetát/hexan poskytne 0,65 g (66%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+NH4)⁺ a 412 (M+NH4+NH₃)⁺.

Příklad 3C

-(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-ftaloylpropan-2-on

Roztok sloučeniny příkladu 3B (1,38 g, 3,66 mmol) v DMF (20 ml) se nechá reagovat s ftalimidem draselným (1,02 g, 5,50 mmol), míchá se po dobu 10 minut při okolní teplotě. Poté se přidá voda a roztok se rozdělí mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší (Na₂SO4) a koncentruje na 1,1 g surového produktu. Purifíkace na sloupci siliakagelu eluční soustavou v poměru ethylacetátem poskytne 0,98 g (67%) produktu.

MS (DCI/NH3) m/e 414 (M+NH4)⁺

Příklad 3D (±)-N-[l-[[(4’-kyano-[l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-2yl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Jmenovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2D, ale místo 1 -(4-(4 karbonitrilfenyl) fenoxy)-3-thiofenoxypropan-2-onu se použije produktu z příkladu 3C, k získání odpovídajícího oximu, který se redukoval podle příkladu 2E použitím 1-(4-(4'karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-ftaloylpropan-2-on oximu místo 1-(4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3thiofenoxypropan-2-on oximu. Výsledný hydroxylamin se formyluje podle příkladu 2F, ale použije se 1 -(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-ftaloyl-2-propylhydroxylamin místo 1-(4-(4 karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-thiofenoxy-2-propylhydroxylaminu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 60% ethylacetát/hexan poskytne 0,185 g (30%) jmenovaného produktu.

b.t. 199-202 °C;

’H NMR (300 MHz, CDCb) d 10,06 (s; 0,5H), 9,67 (s; 0,5H), 8,32 (s; 0,5H), 7,99 (s; 0,5H), 7,88 (m; 8H), 7,72 (m; 2H), 7,02 (m; 3H), 4,96 (m; 0,5H), 4,52 (m; 0,5H), 4,25 (m; 2H), 3,78-4,00 (m; 2H);

MS (DCI/NHs) m/e 459 (M+NK,)⁺;

Analyticky vypočtenopro C25H19N3O5: C, 67,96; H, 4,304; N, 9,51. Zjištěno: C, 67,43; H, 4,34; N, 9,04.

Příklad 4 (±)-N- [ 1 - [ [(4’ -kyano- [1,1’ -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin1 -yl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 4A (±)-l-(4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-((5,5-dimethyl)hydantion-3-yl)-2-propanol

Roztok 5,5-dimethylhydantionu (0,26 g, 1,99 mmol) v THF (20 ml) se nechá reagovat s tert-butoxidem draseným (1,99 ml, 1,99 mmol) za stálého míchání 5 minut. Přidá se najednou

3-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)-[l,2]oxiran (0,50 g, 1,99 mmol) a při teplotě 70 °C se 6 hodin míchá. Přidá se přebytek nasyceného vodného roztoku chloridu amoného a směs se rozděb mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje na žlutou pevnou i

látku. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou ethylacetátu se získá 0,70 g (93%) produktu.

MS (DCI/NH₃) m/e 397 (M+NH,)⁺.

Příklad 4B (±)-1 -(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3 -(3 -(5,5 -dimethyl)hydantion)-2-(tbutyldimethylsilyloxy)propan

Roztok produktu z Příkladu4A (0,40 g, 1,06 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá reagovat s tert-butyldimethylsilylchloridem (0,24 g, 1,60 mmol) a imidazolem (0,1 g, 1,6 mmol) za stálého míchání při pokojové teplotě 30 minut. Poté se smíchá s vodou a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje na pevnou látku, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát/hexan, čímž se získá 0,50 g (95%) produktu.

MS (DCI/NH3) m/e 511 (M+NH,)⁺.

Příklad 4C (±)-l-(4’-kyano-[l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidin-l-yl)-2t-butyldimethylsilyloxypropan

Roztok produktu 4B (0,60 g, 1,20 mmol) v THF (20 ml) se nechá reagovat s hydridem sodným (0,035 g, 1,40 mmol) a pak v jedné dávce s jodmethanem (0,26 g, 1,8 mmol), míchá se po dobu 30 minut při teplotě 70°C. Přidá se přebytek nasyceného vodného roztoku chloridu amoného a směs se rozdělí na část ethylacetátovou a vodnou. Organická vrstva se vysuší (Na2SO,t) a zakoncentruje na bílé krystaly produktu.

Příklad 4D (±)-l-(4’-kyano-[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidin-1 -yl)-2propanol

Roztok z Příkladu4C v THF (30 ml) se nechá reagovat s tetrabutylammonium fluoridem (1M v THF, 2,0 ml, 2,0 mmol) za stálého míchání při okolní teplotě 30 minut. Poté se smíchá s vodou a rozdělí na část ethylacetátovou a vodnou. Organická vrstva se suší (Na2SO4) a koncentruje na surový produkt, který se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou ethylacetátu, čímž se získá 0,47 g (100%) produktu.

	• 0 0 *	00	00
00	0·	0 ·	• 0	0	0	0	0
		• 0		0	0	•	0
							0
		0 0		0	0	0	0
• · ·	0 00	00	00 0	00		00

MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+NH)⁺.

Příklad 4E (±)-l-(4’-kyano-[l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2propanon

Produkt příkladu 4D (0,59 g, 1,50 mmol) se nechá reagovat podle postupů v příkladu 2C. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát/hexan poskytne 0,58 g (98%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 409 (M+NH)⁺.

Příklad 4F (±)-[l -(4’-kyano-[l, 1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-prop2-yl] hydroxylamin

Produkt příkladu 4E (0,57 g, 1,46 mmol) se zpracovává podle postupů v příkladech 2D a 2E. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 60% ethylacetát/hexany poskytne 0,31 g (52%) produktu.

MS (DCI/NH3) m/e 409 (M+NH)⁺.

Příklad 4G (±)-N- [ 1 - [[(4 ’ -kyano- [ 1,1 ’-bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxoimidazolidin1 -yl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Produkt příkladu 4F se zpracovává podle postupů v příkladu 2F. Purifikace surového produktu na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 60% ethylacetát/hexan poskytne 0,19 g (60%) požadované sloučeniny.

b.t. 65-67 °C

MS (DCI/NH3) m/e 437 (M+H )⁺ a 454 (M+NH)⁺.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) d 9,90 (s; 0,5H), 9,58 (s; 0,5H), 8,32 (s; 0,5H), 7,92 (s; 0,5H), 7,85 (m; 4H), 7,72 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,02 (dd; 2H; J=5,5, 2,5 Hz), 4,86 (m; 0,5H), 4,42 (m; 0,5H), 4,05-4,02 (m; 2H), 3,82-3,70 (m; 1H), 3,55-4,05 (m; 1H), 2,8 (s; 1,5H), 2,78 (s; 1,5H), 1,5 (s; 3H), 1,48 (s; 3H);

Analyticky vypočteno pro C23H24N4O5: C, 63,23; H, 5,50; N, 12,83. Zjištěno: C, 62,96; H, 5,55; N, 12,45.

Příklad 5 (±)-Ν-[1 -[ [(4 ’-kyano-[1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin1 -yl)propyl] -N-hydroxyformamid

Příklad 5A l-(prop-2-enyl)-4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin

Roztok 3-buten-l-olu (1 g, 13,9 mmol), trifenylfosfanu (4,73 g, 18 mmol) a 5,5dimethylhydantoinu (2,1 g, 16,7 mmol) v THF (50 ml) se nechá po kapkách reagovat s diethylazodikarboxylátem (3,13 g, 18,0 mmol) za stálého míchání při okolní teplotě 1 hodinu. Poté se smíchá s vodou a rozdělí na část ethylacetátovou a vodnou. Organická vrstva se suší (Na₂SO4) a koncentruje se na surový produkt, který se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát/hexany k získání 2,5 g (100%) požadované sloučeniny.

Příklad 5B

-(Prop-2-enyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin

Produkt Příkladu 5A (2,3 g, 18,9 mmol) v THF (50 ml) se nechá reagovat s hydridem sodným (0,45 g, 18,9 mmol) a poté najednou s jodomethanem (2,7 g, 18,9 mmol), refluxuje se po dobu 2 hodin. Poté se zchladí, přidá se voda a rozdělí se na část ethylacetátovou a vodnou. Organická vrstva se suší (Na₂SO4) a koncentruje na 3,5 g žluté pevné látky, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát/hexan, čímž se získá 2,4 g (98%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 214 (M+N H₄)*.

Příklad 5C (±)-l-((l ',2'-oxiranyl)propyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin

Roztok produktu 5B (3,0 g, 15,3 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se nechá reagovat 2 hodiny za okolní teploty s kyselinou m-chlorbenzoovou (4,4 g). Přidá se přebytek nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se rozdělí na část ethylacetátovou a vodnou. Organická vrstva se suší (Na₂SO₄) a koncentruje na pevnou látku, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 70% ethylacetát/hexan, čímž se získá 1,5 g (46%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 213 (M+l)⁺ a 230 (M+NHt)⁺.

Příklad 5D (±)-l-(2-hydroxy-3-jodo-propyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin

Roztok jodu (0,29 g, 1,88 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 5 minut míchá s trifenylfosfanem (0,3 g, 1,88 mmol), poté se přidá na jednou produkt z příkladu 5C (0,2 g, 0,94 mmol). Po 30 minutách míchání při okolní teplotě se přidá voda a směs se rozdělí na ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Organická vrstva se vysuší (Na₂SO₄) a zakoncentruje na žlutou pevnou látku, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 75% ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,26 g (80%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 342 (M+H)⁺ 358 (M+NH,)⁺.

Příklad 5E l-(3-jod-propan-2-onyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin

Produkt z příkladu 5D se zpracovává podle postupu v příkladu 2C. Purifikace surového produktu na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 60% ethylacetát/hexany poskytne 0,3 g (96%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 339 (M+H)⁺ a 356 (M+NH,)⁺.

Příklad 5F (±)-l-(3-[(4’-kyano-[l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy]-propan-2-on-l-yl)-3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin

Roztok 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilu (0,38 g, 1,9 mmol) v THF (50 ml) reaguje s uhličitanem draselným (0,5 g) a poté s produktem z příkladu 5E (0,44 g, 1,30 mmol), refluxuje se po dobu 7 hodin. Poté se zchladí, přidá se 10% vodný roztok HCl a směs se rozdělí na ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Organická vrstva se suší (Na₂SO₄) a koncentruje na žlutou pevnou látku, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 75% ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,52 g (99%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 423 (M+NH)⁺.

Příklad 5G (±)-1 -(3-[(4’-kyano-[1,1 ’ -bifenyl]-4-yl)oxy]-propan-2-oximo-1 -yl)-3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin ·· · 00 0«

9 ·9 9 9 9 9 • · * · « « · • * « 0 0 0 *0 ♦ · · 0 0 0 0

0« «00 00 «0

Příklad 5F se zpracovává podle postupů v příkladu 2E a 2F. Purifikace surového produktu na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 75% ethylacetát/hexany poskytne 0,68 g (1,60 mmol, 100%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH) m/e 439 (M+NH)⁺.

Příklad 5H /

(±)-N- [ 1 - [ [(4 ’ -kyano-[ 1,1’ -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -3 -(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxo-1 imidazo lidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 5G se zpracovává podle postupů v příkladu 2E a 2F . Purifikace surového produktu na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 75% ethylacetát/hexany poskytne 0,408 g (56%) produktu.

b.t. 68-70 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 468 (M+NH)*·

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) d 9,99 (s; 0,5H), 9,46 (s; 0,5H), 8,35 (s; 0,5H), 7,92 (s; 0,5H), 7,92 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,85 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,72 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,05 (d; 2H; J=5,6 Hz), 4,52 (m; 0,5H), 4,18-3,95 (m; 3,5H), 3,46 (m; 2H), 2,82 (s; 1,5H), 2,79 (s; 1,5H), 2,021,72 (m; 1H), 1,32 (s;6H);

Analyticky vypočteno pro C24H26N4O5: C, 63,93; H, 5,77; N, 12,43. Zjištěno: C, 63,38; H, 5,99; N, 11,97.

Příklad 6 (±)-N-[l-[[[3’-(kyanomethyl)-[l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]pentyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 6A

4-((t-butyldimethyl)silyloxy)fenylborová kyselina

Roztok (4-bromfenoxy)trimethylsilanu (69 g, 20,9 mmol) v THF (60 ml) se 15 minut míchá při -78 °C s n-butyllithiem. Poté 10 minut při -78 °C s triisopropylboratem. Dále se směs zahřeje na okolní teplotu a dalších 30 minut míchá. Přidá se voda a směs se rozdělí na ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Organická vrstva se vysuší (MgSO4) a zakoncentruje na 7,79 g (91%) produktu.

Příklad 6B '-hydroxy-3 -bifenylkarbonitrilmethan ·· • 0

0« 000

00 0 0 « • 0 ·

0 0

Směs z Příkladu 6A (4,8 g, 19,0 mmol), 3-bromfenylacetonitril (3,1 g, 16,0 mmol), uhličitan česný (7,8 g, 24,0 mmol) a komplex tetrakis(trifenylfosfan)palladia (0,55 g, 0,48 mmol) se smíchají a nechají reagovat pomocí stříkačky pod amosférou dusíku s DMF (30 ml) při teplotě 100 °C po dobu 10 h. Poté se přidá voda a směs se rozdělí na ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje na hnědý olej, který purifikací na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát/hexany poskytne 3,3 g (82%) produktu.

MS (DCI/NH3) m/e 227 (M+NH,)⁺.

Příklad 6C ethyl- [2-(4-(3 '-karbonitrilmethylfenyl)fenoxy)acetát]

Roztok z příkladu 6B (0,5 g, 2,4 mmol) v THF (20 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (0,5 g) a ethylbromacetátem (0,6 g, 3,6 mmol), refluxuje se po dobu 3 hodin. Po zchlazení přidáme 10% vodný roztok HCl a směs rozdělíme na ethylacetátovou a solanku. Organická vrstva se suší (Na₂SO₄) a koncentruje na žlutou pevnou látku, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,48 g (68%) produktu.

‘HNMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,52 (m; 4H), 7,40 (m; 1H), 7,36 (m; 1H), 7,00 (m; 2H), 4,65 (s; 2H), 4,30 (q; 2H; J=4,8 Hz), 3,80 (q; 2H; J=4,8 Hz), 3,80 (s; 2H), 1,32 (t; 3H; J=4,8 Hz).

Příklad 6D

2-(4-(3 '-karbonitrilmethylfenyl)fenoxy)octová kyselina

Roztok z Příkladu 6C (0,47 g, 1,6 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) a vodě (10 ml) se za pokojové teploty nechá 30 minut reagovat s hydroxidem lithným (0,5 g). Poté přidáme 10% vodný roztok HCl a směs rozdělíme na ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Organická vrstva se vysuší (Na₂SO₄) a zakoncentruje na žlutou pevnou látku, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,37 g (83%) požadované sloučeniny.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,60 (m; 4H), 7,46 (m; 1H), 7,32 (m; 1H), 7,02 (m; 2H), 4,72 (s; 2H), 4,08 (s; 2H).

Příklad 6E

N,O-dimethyl-2-(4-(3 '-karbonitrilmethylfenyl)fenoxy)acetyl hydroxylamin

• ·· •	··	··	• ·· •	• 4) • · • ·	·· • •	* •
• •	• •

•		•	•	•	• ·	•
···	···	·«		···	··	··

Roztok z příkladu 6D (0,35 g, 1,3 mmol), triethylamin (0,5 ml) a chlorid bis(2-oxo-3oxazolidinyl)-fosfanové kyseliny (0,78 g, 2,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se nechá za okolní teploty 2 hodiny reagovat s Ν,Ο-dimethyl-hydroxylamin hydrochloridem (0,25 g, 2,6 mmol). Poté se přidá voda a směs se rozdělí na ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Organická vrstva se suší (Na2SO₄) a koncentruje na žlutou pevnou látku, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,28 g (69%) požadované sloučeniny.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,59 (m; 4H), 7,46 (m; 1H), 7,32 (m; 1H), 7,02 (m; 2H), 4,96 «I (s; 2H), 4,08 (s; 2H) , 3,78 (s; 3H), 3,15 (s; 3H).

Příklad 6F

-(4-(3 '-karbonitrilmethylfenyl)fenoxy)-2-hexanon

Roztok z příkladu 6E (0,27 g, 0,85 mmol) v THF (10 ml) zchladíme na -78 °C a nechá se reagovat 1 hodinu se stejně chladným n-butylmagnesium bromidem (1 ml, 2,0 mmol). Poté se přidá voda a směs se rozdělí na vrstvu ethylacetátovou a solanku. Organická vrstva se suší (Na2SO₄) a koncentruje se na žlutou pevnou látku, která se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 25% ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,15 g (59%) požadované sloučeniny.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,52 (m; 4H), 7,42 (m; 1H), 7,28 (m; 1H), 6,98 (m; 2H), 4,60 (s; 2H), 3,82 (s; 2H), 2,62 (t; 2H; >5,5 Hz), 1,64 (m; 2H), 1,38 (m; 2H), 0,92 (t; 3H; >4,8 Hz).

Příklad 6G (±)-N-[l-[[[3’-(kyanomethyl)-[l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]pentyl]-N-hydroxyformamid »

Produkt z příkladu 6F (0,15 g, 0,50 mmol) se zpracovává podle podle postupů popsaných v příkladu 2D-F (včetně). Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 40% ethylacetát/hexany poskytne 0,07 g (41%) požadované sloučeniny, b.t. 99-101 °C;

MS (DCI/NH₃) m/e 352 (M+NH,/.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) d 8,58 (brs; 0,5H), 8,04 (brs; 0,5H), 8,0 (s; 1H), 7,48 (m; 4H), 7,42 (m; 1H), 7,26 (m; 1H), 6,98 (m; 2H), 4,05 (t; 1H; >5,6 Hz), 3,8-4,0 (m; 2H), 3,80 (s; 2H), 1,92 (m; 1H), 1,60 (m; 2H), 1,38 (m; 3H), 0,98 (t; 3H; >4,8 Hz);

Analyticky vypočteno pro C21H24N2O3: C, 71,50; H, 6,81; N, 7,94. Zjištěno: C, 71,44; H, 6,90; N, 7,80.

Příklad 7 (±)-N-[l-[[(4’-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-methylbutyl]-N-hydroxyformamid

4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitril (1,0 g, 5,12 mmol) se zpracovává podle podle postupů popsaných v příkladech 6C-G (včetně), ale místo n-butylmagnesia bromidu v příkladu 6F se použije isobutylmagnesium bromid. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexany poskytne 0,036 g požadované sloučeniny.

b.t. 112-113 °C;

MS (DC1/NH₃) m/e 356 (M+NH)⁺;

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,95 (s; 1H), 7,70 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,62 (d; 2H; J=5,8), 7,52 (d; 2H; J=5,8 Hz), 6,98 (d; 2H; J=5,8), 4,25 (m; 1H), 3,92-4,05 (m; 2H), 1,95 (m; 1H), 1,75 (m; 1H), 1,35 (m; 1H), 1,00 (d; 3H; J=4,8 Hz), 0,98 (d; 3H; J=4,8 Hz);

Analyticky vypočteno pro C2oH₂2N₂0₃: C, 70,92; H, 6,50; N, 8,27. Zjištěno: C, 70,91; H, 6,68; N, 8,13.

Příklad 8 (±)-N- [ 1 - [ [(4 ’ -kyano- [ 1,1’ -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl]-2-methylbutyl] -N-hydroxyformamid

Jmenovaná sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 7, ale použije se secbutylmagnesia chloridu na místo isobutylmagnesium bromidu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexany poskytne 0,10 g požadovanou sloučeninu, b.t. 96-98 °C;

MS (DC1/NH₃) m/e 356 (M+NH)⁺; ¹

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,95 (s; 1H), 7,70 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,62 (d; 2H; J=5,8), 7,52 (d; 2H; J=5,8 Hz), 6,98 (d; 2H; J=5,8), 4,32 (m; 1H), 4,15 (m; 2H), 3,65 (m; 1H), 1,98 (m; 1H), 1,62 (m; 1H), 1,02 (m; 3H), 0,98 (m; 3H);

Analyticky vypočteno pro 0,8 HO + 02οΗ₂2Ν₂0₃ : Č, 68,03; H, 6,69; N, 7,90. Zjištěno: C, 68,60; H, 6,58; N, 7,23.

Příklad 9 (±)-N- [ 1 - [ [(4 ’-kyano- [ 1,1’ -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl]penthyl] -N-hydroxyformamid

Jmenovaná sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 7, ale použije se nbutylmagnesia bromidu na místo isobutylmagnesium bromidu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexanem poskytne 0,210 g produktu, b.t. 105-108 °C;

MS (DCl/NHs) m/e 356 (Μ+ΝΗ,)⁺;

’Η NMR (300 MHz, CDC1₃) d 7,95 (s; 1H), 7,70 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,62 (d; 2H; J=5,8), 7,52 (d; 2H; J=5,8 Hz), 6,98 (d; 2H; J-5,8), 4,25 (m; 1H), 3,99-3,82 (m; 2H), 1,92 (m; 1H), 1,60 (m; 2H), 1,40 (m; 3H), 0,98 (t; 3H; J=4,23 Hz);

Analyticky vypočteno pro 0,5 CéfU + C20H22N2O3: C, 73,13; H, 6,62; N, 7,42. Zjištěno: C, 73,18; H, 6,65; N, 7,39.

Příklad 10 (±)-N- [ 1 - [ [(4’ -kyano- [ 1,1’ -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(4-methylfenyl)ethyl] -Nhydroxyformamid

Jmenovaná sloučenina se připraví postupy popsanými v přikladu 7, ale použije se 4methylbenzyl magnesia bromidu na místo isobutylmagnesium bromidu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexanem poskytne 0,24 g produktu, b.t. 173-175 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 404 (M+NH₄)⁺;

'H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7,70 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,68 (s; 1H), 7,62 (d; 2H; J=5,8), 7,52 (d; 2H; J=5,8 Hz), 7,12 (s; 4H), 6,98 (d; 2H; J=5,8), 4,35 (m; 1H), 4,12-3,98 (m; 2H), 3,15 (m; 1H), 2,94 (m; 1H), 1,35 (s; 3H);

Analyticky vypočteno pro C24H22N2O3: C, 74,52; H, 5,69; N, 7,24. Zjištěno: C, 73,95; H, 5,79; N, 7,06.

Příklad 11 (±)-N- [2- [(4 ’ -kyano- [1,1’ -bifenyl] -4-yl)oxy] -1 -(4-fluorofenyl)ethyl] -N-hydroxyformamid

Jmenovaná sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladu 7, ale použije se 4fluorofenyl magnesia bromidu na místo isobutylmagnesium bromidu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexany poskytne 0,285 g produktu, b.t. 194-196 °C;

MS (DCI/NH3) m/e 394 (M+NK,)⁺;

• · · · · · · • · ·· « ··· · · · · ’Η NMR (300 MHz, CDC1₃) d 9,70 (brs; 1H), 8,42 (s; 0,5H), 8,28 (s; 0,5H), 7,86 (m; 4H),

7,72 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,55 (m; 2H), 7,25 (m; 2H), 7,12 (d; 2H; J=5,8 Hz), 5,72 (brs; 0,5H),

5,35 (brs; 0,5H), 4,60 (m; 1H), 4,36 (m; 1H);

Analyticky vypočteno pro C22H17N2O3F: C, 70,14; H, 4,45; N, 7,44. Zjištěno: C, 70,19; H,

4,25; N, 7,30.

Příklad 12 (±)-N-[2-[[(4’-kyano-[l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4-fluorofenyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

Jmenovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaných v příkladu 7 a použitím 4fluorobenzyl magnesia bromidu na místo isobutylmagnesium bromidu. Purifíkace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexanem poskytne 0,22 g produktu.

MS (DCI/NH3) m/e 408 (M+NH,)⁺;

Ή NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,35 (brs; 1H), 7,65 (m; 5H), 7,52 (d; 2H; J=5,6 Hz), 7,20 (m; 2H), 6,98 (m; 4H), 4,35 (m; 1H), 4,15-3,98 (m; 2H), 3,18 (dd; 1H; J=6,0, 9,0 Hz), 2,95 (dd; 1H; J=3,0, 9,0 Hz);

Analyticky vypočteno pro C23H19N2O3F: C, 70,69; H, 4,87; N, 7,17. Zjištěno: C, 70,38; H, 4,96; N, 6,98.

Příklad 13 (±)-N-[l -[[(4’-kyano-[l, 1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 13A (4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)propan-2-on

Roztok 4-(4'karbonitrilfenyl)fenolu (4,86 g, 24,9 mmol) v DMF (100 ml) se nechá reagovat nejprve při 50 °C po dobu 10 minut s uhličitanem draselným (13,8 g, 99,6 mmol) a poté za stálého míchání při okolní teplotě 4 hodiny s jednou dávkou chloroacetonu (2,48 ml, 30 mmol). Směs se rozdělí v organickou vrstvu (ether:hexan 3:1) a vodnou vrstvu nasycenou uhličitanem sodným. Organická vrstva se suší (MgSOz,) a koncentruje pod vaukuem na 1/3 původního objemu, dokud se nezačne srážet produkt z roztoku. Roztok se rozředí přebytkem etheru zchladí na -20 °C a na 17 hodin nechá v klidu. Jmemovaná sloučenina (2,01 g, 32 %) se oddělí filtrací a vysušením ve vakuu.

MS (DCI/NH3) m/e 251 (M)⁺, 269 (M+NH,)⁺, 286 (M+NH4+NH3)⁺.

Příklad 13B (±)-N-[l-[[(4’-kyano-[l,l’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid

Jmenovaná sloučenina se připraví postupy popsanými v příkladech 2D-F, ale nahradí se příklad 13A (2,00 g, 7,96 mmol) za příklad 2C. Purifikace finálního surového produktu na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 5 % methanol/dichlormethan poskytne 325 mg požadované sloučeniny.

b.t. 141-144 °C;

MS (DC1/NH₃) m/e 314 (M+NH,)⁺;

Ή NMR (300 MHz, d₆ -DMSO) d 9,88 a 9,45 (br s; 1H), 8,02 a 8,33 (s; 1H), 7,90 (AB; 2H; J=7,5 Hz), 7,84 (AB; 2H; J=7,5 Hz), 7,61 (d; 2H; J=9 Hz), 7,06 (d; 2H; J=9 Hz), 4,67 (m; 0,32H), 3,92-4,25 (m; 2,68H), 1,23 a 1,18 (d; 3H; J=6 Hz);

Analyticky vypočteno pro C17H16N2O3: C, 68,90; H, 5,44; N, 9,45. Zjištěno: C, 68,61; H, 5,55; N, 9,21.

Příklad 14

N-[2-[(4’-kyano-[l, 1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyacetamid

Příklad 14 A

2-(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)-bromoethan

Roztok 4-(4'-karbonitrilfenyl)fenolu (3,00 g, 24,8 mmol) v DMF (20 ml)se nehá reagovat při 50 °C 19 hodin s uhličitanem draselným (8,24 g, 99,4 mmol) a 1,2dibromoethanem (6,42 ml, 124 mmol). Směs se rozdělí v organickou vrstvu (ether:hexan 3:1) a vodnou vrstvu. Organická vrstva se izoluje od vodné, která se po sléze extrahuje3:l etherrhexanem. Spojené organické vrstvy se spojí a vysuší (MgSO.,) a zakoncentrují. Purifikace surového produktu na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50 % dichlormethan/hexany poskytne tuhou látku, která po rekryštalizací z ether/pentanu poskytne 1,25 g (17%) jmenované látky ve formě bezbarvých jehliček.

MS (DCI/NH3) m/e 301/303 (M)⁺, 319/321 (M+NH)⁺, 336/338 (M+NH4+NH3)⁺.

Příklad 14B

N,O-bis(t-butyloxykarbonyl)2-(4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)ethyl-N-hydroxylamin • · ·· 9 · · · · •· · · · · ·· · · « ·

Roztok N,O-bis(t-butyloxykarbonyl)-N-hydroxylamin (443 mg, 1,9 mmol)vDMF (15 ml) se nechá 15 minut reagovat za okolní teploty s 60 % hydridem sodným (76 mg, 1,9 mmol) dispergovaným v oleji. Dále se přidá produkt Příkladu 13 A (0,54 g, 1,79 mmol) a směs se nechá reagovat 4 hodiny při pokojové teplotě. Směs se rozdělí na organickou 1:1 ether:hexan vrstvu a vodnou vrstvu nasycenou chloridem amoným. Organická vrstva se separuje a vodná se extrahuje 1:1 ether:hexanem. Směs obou organických vrstev se suší (MgSO₄) a koncentrují. Purifikace na sloupci silikagelu s 10 % ethylacetát/hexany poskytne 0,65 g (80%) sloučeniny jako bezbarvý viskózního oleje.

Příklad 14C

2-(4-(4 '-karbonitrilfenyl)fenoxy)ethyl-N-hydroxylamin hydrochlorid

Produkt příkladu 14B (0,64 g, 1,41 mmol)se nechá reagovat s 4N chlorovodíkovou kyselinou v dioxanu (10 ml) za okolní teploty po dobu 2,5 hodin. Během reakce vzniká bezbarvá usazenina. Ta se zfiltruje, promyje v dioxanu a vysuší, čímž se získá bezbarvá sůl HC1(O,22 g, 56 %).

Příklad 14D

N,O-bis(acetyl)-2-(4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)ethyl-N-hydroxylamin

Roztok z Příladu 14C (27 mg, 0,093 mmol) v THF při 0 °C se nechá reagovat s triethylaminem (32 ml, 0,23 mmol) po dobu 1 hodiny. Dále se přidá po kapkách acetylchlorid (16 μΐ) a nechá se při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny reagovat a poté při okolní teplotě dalších 18 hodin. Roztok se rozdělí na IN vodnou fázi HCl a ether. Organická fáze se separuje a vodná se extrahuje do ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší (MgSO₄) a koncentrují. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 2 % aceton/dichlormethan poskytne 29 mg (83%) požadované sloučeniny.

Příklad 14E

N-[2-[(4’-kyano-[l, 1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyacetamid

Roztok produktu příkladu 14D (29 mg, 0,077 mmol) v THF (5 ml) a ethanolu (2 ml) se ochladí na 0 °C a nechá reagovat 10 minut s vodným hydroxidem litným (0,31 ml 1,ON LiOH), poté se reaktanty zahřejí na okolní teplotu a nechají reagovat ještě 1.5 hodiny. Poté se rozdělí na vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Organická vrstva se separuje a vodná extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí v IN vodném roztoku HCl, suší se (MgSO4) a koncentrují ·

na polo-pevný stav, který čištěním rozetřením v ethylacetátu poskytne 19,7 mg (86 %) bezbarvé požadované sloučeniny, b.t. 174-175 °C

MS (DCl/NHa) m/e 297 (M+H)⁺ a 314 (Μ+ΝΗ»)⁺;

’H NMR (300 MHz, d* -DMSO) d 9,90 (br s; 1H), 7,88 (AB; 2H; J=7,5 Hz), 7,84 (AB; 2H; J=7,5 Hz), 7,71 (d; 2H; J=8,5 Hz), 7,07 (d; 2H; J=8,5 Hz), 4,20 (t; 2H; J=7,5, 7,5 Hz), 3,89 (t; 2H; J=7,5, 7,5 Hz) 2,02 (s; 3H);

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi6N2O3(0,25H2O): C, 67,87; H, 5,52; N, 9,31. Zjištěno: C, 67,65; H, 5,55; N, 9,12.

Příklad 15

N-[2-[(4’-kyano-[l, 1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid

Roztok Příkladu 14C (78 mg, 0,27 mmol) v THF (2,0 ml) se nechá reagovat nejprve s triethylaminem (75 ml, 0,54 ml) a poté 2 hodiny při okolí teplotě s po kapkách přidaným formacetylanhydridem (41 mg, 0,30 mmol) v THF (0,5 ml). Směs se rozdělí na ethylacetátovou vrstvu a vodnou vrstvu, která obsahuje IN chlorovodíku. Vodná vrstva se po separaci extrahuje ethylacetátem. Obě organické fáze se po spojení suší (MgSO₄) a koncentrují. Purifíkací na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 0,2 % octová kys./ethylacetát a postupnou rekrystalizací ze studeného methanolu se získá 14,7 mg (19%) požadované sloučeniny.

b.t. 142-145 °C

MS (DCI/NH3) m/e 300 (M+NK,)⁺;

Ή NMR (300 MHz, de -DMSO) d 10,18 a 9,74 (br s; 1H), 8,34 a 7,98 (br s; 1H), 7,88 (AB; 2H; J=7,5 Hz), 7,84 (AB; 2H; J=7,5 Hz), 7,73 (d; 2H; J=8,5 Hz), 7,07 (d; 2H; J=8,5 Hz), 4,14-4,26 (m; 2H), 3,77-3,88 (m; 2H);

Analyticky vypočteno pro Ci6H,4N2O3(0,125H2O): C, 67,54; H, 5,05; N, 9,84. Zjištěno: C, 67,59; H, 5,32 N, 9,53.

Příklad 16

N-[l -[4-[(2E-fenylethenyl]fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 16A

3-(3,4,4,-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-methoxymethyloxy-prop-1 -en

Směs 1,5,5-trimethylhydantoinu (7,0 g, 49,2 mmol), uhličitanu draselného (8,16 g, 59 mmol) drceného na prášek a 2-methoxymethyloxy-allyl chloridu (7.56 g, 56 mmol) v suchém DMF (100 ml) se zahřeje na 100 °C a míchá 1,5 hodin. Reakční směs se ochladí, zfiltruje a zakoncentruje, poté se rozdělí na ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Organická fáze se dvakrát promyje vodou a solankou, pak se suší a koncentruje. Purifikací na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50 % ethylacetát/hexany se získá 10,58 g (89%) požadované sloučeniny. MS (DCI/NH3) m/e 260 (M+NH)⁺ a 243 (M+H)⁺;

Příklad 16B

-bromo-3-(3,4,4,-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)propan-2-on

Roztok Příkladu 16A (10,58 g, 43,7 mmol) v acetonu (200 ml) o teplotě 0 °C se nechá postupně reagovat s vodným (60 ml) roztokem uhličitanu draselného (0,58 g, 4,2 mmol) a Nbromsukcinimidem (8,56 g, 48 mmol). Výsledná směs se míchá v ledové lázni. Po 1 respektivně 2 hodinách se přidají dvě porce 1,5 g N-bromsukcinimidu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se 10 minut míchá. Dále se zakoncentruje a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou s 0,5M NaHSO₄, IM NaHCO3, vodou a solankou. Roztok se suší a koncentruje. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50 % ethylacetát/hexan poskytne 7,39 g (61 %) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 294/296 (M+NH)⁺ a 277/279 (M+H)⁺;

Příklad 16C

-(4 '-bromfenyloxy)-3-(3,4,4,-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)propan-2-on

K suspenzi 4-bromfenolu (3,99 g, 23,0 mmol) a uhličitanu cesnatého (7,45 g, 22,9 mmol) v DMF (150 ml) se přidává 30 minut po kapkách do roztoku bromketonu 16B(3 g,

11,5 mmol) v DMF (5 ml). Suspenze se pozastaví na RT po dobu 16 hodin. Rozdělí se ethylacetátem (500 ml), organické fáze se promyjí vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje pod vakuem. Mžiková chromatografie (hexan/ethylacetát 1:1) poskytne 2,55 g požadované sloučeniny 16C ve formě bílé pevné látky.

Příklad 16D

Do horkého (100°C) roztoku látky 16C (0,5 g, 1,25 mmol) a tributyl(fenylethenyl)cínu (0,64 g, 1,62 mmol, Aldrich) v toluenu (25 ml) se přidá katalitycké množství Pd(PPh3)4. Reakce se zahřeje do refluxu a 7 hodin se tento stav udržuje. Výsledný černý roztok se rozředí ethylacetátem (125 ml). Organická fáze se promyje vodným ÍM NaOH a solankou, suší se (MgSO4) a koncentruje pod vakuem. Mžiková chromatografie (eluční gradient hexan/ethylacetát od 4:1 do 1:1) poskytne 0,24 g požadované sloučeniny po rozetření v diethylétheru.

Příklad 16E

N-[l-[4-[(2E-fenylethenyl]fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Jmenovaná sloučenina se připraví stejně jako v příkladu 2D-F výměnou 16D za 2C.

MS (ESI) m/e 436 (M-H) a 438 (M+H);

Ή NMR (300 MHz, de -DMSO) d 9,90 (s; 0,5H), 9,58 (s; 0,5H), 8,31 (s; 0,5H), 7,90 (s; 0,5H), 7,57-7,54 (m; 6H), 7,38-7,33 (m; 2H), 7,26-7,08 (m; 6H), 6,94-6,90 (m; 2H), 4,804,60 (m; 0,5H), 4,55-4,40 (m; 0,5H), 4,16-4,04 (m; 4H), 3,76-3,73 (m; 2H), 3,61-3,57 (m; 2H), 2,79 (s; 6H), 1,28 (s; 12H);

Analyticky vypočteno pro (^ΙΕγΝβΟί/Ι,ΟΙΕΟ): C, 63,28; H, 6,41; N, 9,22. Zjištěno: C,

63,06; H, 5,97; N, 8,94.

Příklad 17

N-[ 1 -[[4-(2-furanyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

Připraveno stejným způsobem jako v příkladu 16 výměnou 2-(tributylstannyl)furan za tributyl(fenylethenyl)cín v příkladu 16D.

MS (ESI) m/e 402 (M-H) a 400 (M+H), 419 (M+NEU);

’H NMR (300 MHz, d« -DMSO) d 9,86 (s; 0,5H), 9,53 (s; 0,5H), 8,30 (s; 0,5H), 7,91 (s; 0,5H), 7,67-7,61 (m; 6H), 6,96-6,94 (m; 4H), 6,79-6,74 (d; 2H; J=3,4 Hz), 6,55-6,54 (m; 2H), 4,80-4,60 (m; 0,5H), 4,45-4,30 (m; 0,5H), 4,17-3,98 (m; 6H), 3,76-3,70 (m; 2H), 3,62-3,56 (m; 2H), 2,79 (s; 6H), 1,28 (s; 12H);

Analyticky vypočteno pro C2oH23N₃0₆: C, 59,84; H, 5,77; N, 10,46. Zjištěno: C, 59,83; H, 5,60; N, 10,12.

Příklad 18

N-[ 1 -[[(4 '-butoxy[l, Γ-bifenyl]-4-yl] oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 18A l-(4'-butyloxy[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy)-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-2propanon

Do horkého (75 °C) roztoku z příkladu 16C (0,1 g, 0,27 mmol) a 4-butoxyfenylborité kyseliny (0,08 g, 0,41 mmol) v DME (2 ml) se přidá 1M roztok Na₂CO3 (0,4 ml) následovaný katalityckým množstvím PdCl₂(dppf). Reakce se nechá běžet 2 h při 100 °C. Poté se rozředí se ethylacetátem (25 ml), promyje nasyceným chloridem ammoným, vodou a solankou, vysuší (MgSOý a zakoncentruje pod vakuem. Mžiková chromatografie (20 % ethylacetát v methylen chloridu) poskytne 0,105 g požadované sloučeniny 5 ve formě bílé pevné látky.

Příklad 18B

N-[l-[[(4'-butoxy[l,l'-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příprava je totožná s příkladem 2D-F, ale místo 2C se použije 18 A.

MS (ESI) m/e 484 (M+H), 506 (M+NH4);

II NMR (300 MHz, de -DMSO) d 9,867(s; 0,5H), 9,55 (s; 0,5H), 8,31 (s; 0,5H), 7,91 (s;

0,5H), 7,55-7,50 (m; 8H), 6,98-6,95 (m; 8H), 4,80-4,60 (m; 0,5H), 4,50-4,35 (m; 0,5H), 4,164,06 (m; 4H), 4,01-3,96 (t; 4H; J=7,0, 5,9 Hz), 3,76-3,70 (m; 2H), 3,62-3,59 (m; 2H), 2,80 (s, 6H), 1,72-1,65 (m; 4H), 1,48-1,40 (m; 4H), 1,29 (s; 12H), 0,96-0,91 (t; 6H; J=7,l, 7,5 Hz); Analyticky vypočteno pro CŮ6H33N3O6'. C, 64,57; H, 6,87; N, 8,68. Zjištěno: C, 64,70; H, 7,04; N, 8,50.

Příklad 19

N-[l -[[(4 '-fluoro[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 19A

3-(3,4,4-trimethyl -2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-propan-[l,2]oxiran

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaných pro příklad 5A 5C, ale s použije se allylalkoholu místo 3-buten-l-olu.

Příklad 19B

N-[l-[[(4'-fluor[l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid

Připraveno podle sekvencí reakce popsané v příkladech 5D přes 5H, nahrazením 19A za 5C v příkladu 5D a 4-(4'-fluorfenyl)-fenolu za 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitril v příkladu 5F. Ή NMR (300 MHz, d_ň-DMSO) δ 9,86 (S, 0,5H), 9,54 (S, 0,5H), 8,31 (S, 0,5H), 7,91 (S, 0,5H), 7,67-7,57 (Μ, 6H), 7,27-7,22 (Μ, 3H), 7,01-6,97 (Μ, 3H), 4,96-4,70 (M, 0,5H), 4,504,40 (M, 0,5H), 4,18-4,08 (Μ, 3H), 3,77-3,73 (Μ, 2H), 2,79 (S, 6H), 1,28 (S, 12H), MS (ESI) m/e 430 (M+H), 428 (M-H),

Analyticky vypočteno pro C22H₂4N3O5F*0,5H2O: C, 60,26; H, 5,74; N, 9,58. Zjištěno: C, 60,48; H, 5,66; N, 8,72,

Příklad 20

N- [ 1 - [(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl] -2- [ [4'(trifluormethyl) [1, Γ-bifenyl] 4-yl]oxy)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle sekvence reakce popsané v příkladech 5D přes 5H, nahrazením 19A za 5C v příkladu 5D a nahrazením 4-(4'-trifluormethylfenyl)fenolu za 4'-hydroxy-4bifenylkarbonitril v příkladu 5F. ^!II NMR (300 MHz, d^-DMSO), δ 9,80 (S, 0,5H), 9,58 (S, 0,5H), 8,32 (S, 0,5H), 7,92 (S, 0,5H), 7,87-7,84 (D, 4H, J=8,1 Hz), 7,79-7,76 (D, 4H, J=8,8 Hz), 7,72-7,69 (d, 4H, J=8,4 Hz), 7,06-7,02 (m, 4H), 4,80-4,60 (m, 0,5H), 4,45-4,40 (m, 0,5H), 4,20-4,12 (m, 4H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,63-3,62 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,30 (s,

12H),MS (ESI) m/e M-H (478), M+H (480).

Analyticky vypočteno pro : C23H24N3O₅F₃*0,5H2O: C, 56,55; H, 5,15; N, 8,60. Zjištěno: C, 56,52; H, 5,07; N, 8,43.

Příklad 21 (±)-N-[l -[[(4'-methoxy[ 1 ,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

		9 9		9 9	9 9
9 9	9 9	9 9	9 9	9 9	• ·
		• 9		• ·	• ·

		• 9		9 9	• 9
9 9 9	9 9 9	• 9	···	99	9 9

Připraveno podle sekvence reakce popsané v příkladech 5D přes 5H, nahrazením 19A za 5C v příkladu 5D a 4-(4'-methoxyfenyl)fenolu za 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitril v příkladu 5F. ‘H NMR (300 MHz, d^-DMSO), δ 9,89 (s 0,5H), 9,57 (s,0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 7,91 (s, 0,5H), 7,56-7,53 (d, 8H, J=8,8 Hz), 7,01-6,94 (m, 8H), 4,80-4,60 (m, 0,5H), 4,44-4,35 (m, 0,5H), 4,17-3,95 (m, 4H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,63-3,58 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 1,28 (s, 12H), MS (ESI) m/e M+H (442),

Analyticky vypočteno pro : C₂3H₂6N3O6*0,25H₂O: C, 62,08; H, 6,00; N,.9,44. Zjištěno: C, 62,25; H, 6,30; N,.8,94.

Příklad 22

N-[ 1 - [[(4’-methyl[ 1,1 -bifenyl]-4-yl)oxy)methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle sekvence reakce popsané v příkladech 5D přes 5H, nahrazením 19A za 5C v příkladu 5D a 4-(4'-methoxyfenyl) fenolu za 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitril v příkladu 5F. Ή NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 9,89 (s; 0,5H), 9,57 (s, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 7,92 (s, 0,5H), 7,59-7,56 (d, 4H, J=8,8 Hz), 7,52-7,49 (d, 4H, J=8,l Hz), 7,24-7,22 (d, 4H, >7,7 Hz), 7,00-6,97 (m, 4H), 4,80-4,60 (m, 0,5H), 4,40-4,35 (m, 0,5H), 4,40-4,1 (m, 4H), 3,80-3,55 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,32 (s, 6H), 1,28 (s, 12H),

MS (ESI) m/e 424 (M-H), 426 (M+H),

Analyticky vypočteno pro : C₂3H₂₇N3O₅*0,25H₂O: C, 64,24; H, 6,44; N, 9,77. Zjištěno; C, 64,30; H, 6,55; N, 9,36.

Pnklad 23

N-[ 1 -[[(4'-butoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 23A

-brom-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-l -yl)propan-2-on

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladech 16A a 16B, vyjma substituování 5,5-dimethylhydantoinu za 1,5,5-trimethylhydantoin v příkladu 16A.

Příklad 23B

N-[ 1 -[[(4'-butoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl)-2-(4,4-dÍmethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů příkladu 16C a 16E, substituováním příkladu 23 A za 16B a

4-(4'-butyloxyfenyl)fenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C. *H NMR (300 MHz, d^-DMSO) δ 9,86 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 8,36 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H), 7,94 (s, 0,5H), 7,55-7,51 (m, 8H), 6,99-6,96 (m, 8H), 4,85-4,80 (m, 0,5H), 4,40-4,36 (m, 0,5H), 4,20-4,06 (mm, 2H), 4,01-3,97 (m, 4H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 6H), 1,481,38 (m, 4H), 1,25 (s, 12H), 0,96-0,86 (m, 6H).

MS (ESI) m/e (M-H) (468).

Analyticky vypočteno pro : C25H30N3O6: C, 63,95; H, 6,65; N, 8,94. Zjištěno: C, 63,89; H,

6,91 ;N, 8,63.

Příklad 24

N-[ 1 ~[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-ethoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl)-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů příkladu 23B, vyjma substituování 4-(4'-ethoxyfenyl)fenolu za 4-(4'-butyloxyfenyl)fenol. Ή NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,84 (s, 0,5H), 9,52(s, 0,5H), 8,37 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H), 7,92 (s, 0,5H), 7,55-7,52 (m, 8H), 6,98-6,95 (d, 4H, J=8,8 Hz), 4,90-4,80 (m, 0,5H), 4,45-4,30 (m, 0,5H), 4,19-3,98 (m, 8H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 1,36-1,25 (m, 18H).

MS (ESI) m/e (M-H) (440), M+H (442).

Analyticky vypočteno pro : C₂₃H₂7N3O6*0,5H₂O: C, 61,32; H, 6,26; N, 9,32. Zjištěno: C, 61,12; H, 6,35; N, 9,32.

Příklad 25

N-[l -[[4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)fenoxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů příkladu 23B, vyjma substituování 4-(3',4'methylendioxyfenyl)-fenolu za 4-(4'-butyloxyfenyl)fenol.

’Η NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,84 (s; 0,5H), 9,52(s, 0,5H), 8,37-8,31 (m, 3H), 7,91 (s, 0,5H), 7,55-7,52 (d, 4H, J=8,5 Hz), 7,19 (s, 2H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,97-6,93 (d, 6H, J=10,2 Hz), 6,03 (s, 4H), 4,70-4,60 (m, 0,5H), 4,45-4,30 (m, 0,5H), 4,16-3,96 (s, 6H), 3,73-3,57 (m, 5H), 1,27 (s, 12H). .

MS (ESI) m/e (M-H) (440), M+H (442).

Analyticky vypočteno pro : C₂₂H₂3N307*0,50H₂0: C, 58,66; H, 5,37; N, 9,32. Zjištěno: C, 58,70; H, 5,80; N, 8,79.

Příklad 26 (±)-N-[l -[[(4'-butoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 26A

-brom-3-(3-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)propan-2-on

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladech 16A a 16B, vyjma substituování 1-methylhydantoinu za 1,5,5-trimethylhydantoinu v příkladu 16A.

Příklad 26 B (±)-N-[l -[[(4'-butoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů příkladu 16C a 16E, nahrazením 26A za 16B a 4-(4'butyloxyfenyl)fenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C. 'li NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,97 (s, 0,5H), 9,60 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H), 7,55-7,50 (m, 8H), 6,99-6,91 (m, 8H), 4,86-4,82 (m, 0,5H), 4,33-4,31 (m, 0,5H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,99-3,94 (m, 4H), 2,85 (s, 6H), 1,82-1-68 (m, 4H), 1,50-1,38 (m, 6H), 0,96-0,91 (m, 6H).

MS (ESI) m/e (454) (M-H).

Analyticky vypočteno pro C₂4H₂9N3O₆*0,25C4H5O: C, 63,51; H, 6,44; N, 8,88, Zjištěno: C, 63,59; H, 6,46; N, 8,68.

Příklad 27

N-[l-[[4-(3-thienyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

Připraveno podle postupů příkladu 16C a 16E, nahrazením 4-(4+(3thienyl)fenyl)fenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

Ή NMR (300 MHz, d^-DMSO) δ 9,90 (s, 0,5H), 9,57 (s, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 7,91 (s, 0,5H), 7,75-7,74 (m, 2 H), 7, 67-7,60 (m, 6H), 7,52-7,49 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 4H), 4,804,6 (m, 0,5H), 4,50-4,4 (m, 0,5H), 4,19-3,98 (m, 6H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,61-3,56 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 1,29 (s, 12H).

Analyticky vypočteno pro C20H23N3O5S: C, 57,54; H, 5,55; N, 10,06, Zjištěno: C, 57,72; H, 5,84; N, 9,76.

Příklad 28

N-[l-[[([l,l-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l--imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

Připraveno podle postupů příkladu 16C a 16E, nahrazením 4-fenyl-fenolu za 4bromfenol v příkladu 16C.

Ή NMR (300 MHz, cU-DMSO) δ 9,90 (S, 0,5H), 9,57 (S, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 7,92 (S, 0,5H), 7,62-7,60 (D, 8H, >8,1 Hz), 7, 45-7,40 (t, 4H, J=5,8, 7,8 Hz), 7,33-7,28 (t, 2H, J=7,l, 6,9 Hz), 7,02-6,97 (m, 4H), 4,80-4,60 (m, 0,5H), 4,45-4,40 (m, 0,5H), 4,18-4,01 (m, 4H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,63-3,6 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 1,28 (s, 12H).

MS (ESI) m/e M-H (410), M+H (412)

Analyticky vypočteno pro C22H25N3O5: C, 63,25; H, 6,17; N, 10,10, Zjištěno: C, 63,94; H, 6,41; N, 9,60.

Příklad 29

N-[l-[[(3'-chlor-4'-fluor-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů příkladu 16C a 16E, nahrazením 4-(4'-fluor(3-chlorfenyl)fenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

0 0 0 · 0 ·0 · 0 0 · • · * · · 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 000 0 000 0*0 000 00 «00 00 00 *H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 9,90 (s, 0,5H), 9,57 (s, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 7,92 (s,

0,5H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 6H), 7, 49-7,43 (t, 2H, J=9,2, 8,8 Hz), 7,02-6,96 (m,

4H), 4,80-4,60 (m, 0,5H), 4,43-4,40 (m, 0,5H), 4,21-4,06 (m, 4H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,623,59 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 1,28 (s, 12H).

MS (ESI) m/e M-H (462), M+H (464)

Analyticky vypočteno pro C₂2H23N3O5ClF*0,25H2O: C, 56,41; H, 5,05; N, 8,97. Zjištěno: C, 56,78; H, 5,24; N, 8,55.

Příklad 30 (±)-N-[l-[[(2'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethy-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením 4-(3 '-methyl-fenyl)fenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

Ή NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,90 (s, 0,5H), 9,57 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H), 7,93 (s, 0,5H), 7,28-7,14 (mm, 12H), 6,99-6,64 (m, 4H), 4,90-4,80 (m, 0,5H), 4,42-4,40 (m, 0,5H), 4,22-4,04 (m, 6H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,20 (s, 6H), 1,29 (s,

12H).

MS (ESI) m/e M-H (424), M+H (426)

Analyticky vypočteno pro C₂3H₂7N3O₅*0,25H2O: C, 64,24; H, 6,44; N, 9,77. Zjištěno: C, 64,50; H, 6,69; N, 9,31.

Příklad 31

N-[l-[[(4'-kyano[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

Příklad 31A

3-(4-(4 '-karbonitrilfenyl) fenoxy)-1 -brompropan-2-on • · «« 9 4 9 ·· • · ·· · 9 99 9 · 9 4

4 · 4 4 · · 4 4 • · 99 9 9 99 94 9

9 999 9994

444 944 94 ··« 44 44

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladech 16A a 16B, ale nahrazením 4-(4'-kyanofenyl)-fenolu za 1,5,5-trimethylhydantoin v příkladu 16A.

Příklad 31B

N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E, nahrazením příkladu 31A za 16B a hydantoinu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

*H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 3,6-3,8 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, 1=8,4 Hz), 4,10-4,25 (m,

2H), 4,3-4,4 (m, 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0,5H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,84 (d, 2H, 1=8,4 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,98 (s, 0,5H), 8,1-8,2 (m, 1H), 8,35 (s, 0,5H), 9,57 (br s, 0,5H), 9,53 (br s, 0,5H).

MS (ESI+) 395 (M+H).

Analyticky vypočteno pro C₂oHi₈N405*0,2H20*0,4EtOAc: C, 59,88; H, 5,03; N, 12,93. Zjištěno: C, 59,80; H, 4,81; N, 12,74.

Příklad 32

N-[ 1 -[[(4'-kyanol(l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(l, 1 -dioxido-3-oxo-1,2-benzisothiazol2(3H)-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením příkladu 31A za 16B a sacharinu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

Ή NMR (300 MHz, cVDMSO) δ 3,9-4,2 (m, 2H), 4,2-4,3 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 0,5H), 5,0-5,1 (m, 0,5H), 5,0-7,1 (m, 2H), 7,74 (d, 2H, >8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, >8,7 Hz), 7,88 (d, 2H, >8,4 Hz), 8,0-8,2 (m, 3,5H), 8,3-8,4 (m, 1,5H), 9,78 (s, 0,5H), 10,14 (s, 0,5H),

MS (ESI-) 476 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C₂4Hi9N₃O6S*l,lH₂O: C,57,97; H, 4,30; N, 8,45. Zjištěno: C, 58,01; H, 3,96; N, 8,16.

Příklad 33

	•	• 0	0	00	0«
• ·	0·	0 0	00	• 0	V *
	<9	• 0	•	• ·	• fl

	0	0 0	0	0 0	0 «
···	000	00	*00	0«	00

N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,l'-bifenyl]4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení 4-(4'-trifluormethoxyfenyl)fenolu za 4-(4'-butyloxyfenyl)-fenolu.

’H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,27 (s, 6H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,4-4,5 (na, 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0,5H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,42 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,75 (d, 2H, >8,7 Hz), 7,93 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,40 (s, 0,5H), 9,56 (s, 0,5H), 9,87 (s, 0,5H).

MS (ESI+) 482 (M+H).

Analyticky vypočteno pro C22H21N3O6F3: C, 54,88; H, 4,60; N, 8,72. Zjištěno: C, 55,22; H, 4,87; N, 8,36.

Příklad 34

N-[ 1 -[[4-(4-fenyl-1 -piperidinyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid ’H NMR (300 MHz, cF-DMSO) δ 1,27 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 4H), 2,55-2,75 (m, 3H), 2,78 (s, 1,5H), 2,79 (s, 1,5H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 0,5H), 4,74,8 (na, 0,5H), 6,81 (d, 2H, J=8,7 Hz), 6,93 (d, 2H, >9,0 Hz), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,89 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 9,54 (s, 0,5H), 9,86 (s, 0,5H).

MS (ESI+) 495 (M+H).

Analyticky vypočteno pro C27H34N4O5: C, 65,56; H, 6,92; Ν, 11,32. Zjištěno: C, 65,35; H, 7,24; N, 10,93.

Příklad 35

N-[ 1 -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-((4'-(trifluormethyl)[l, 1 '-bifenyl]-4yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení 4-(4'trifluormethylfenyl)fenolu za 4-(4'-butyloxyfenyl)fenol.

*H NMR (300 MHz, dó-DMSO) δ 1,28 (s, 6H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0,5H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,86 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,93 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,40 (s, 0,5H), 9,56 (s, 0,5H), 9,87 (s, 0,5H).

MS (ESI+) 466 (M+H).

Analyticky vypočteno pro C22H22N3O5F₃*0,6H2O: C, 55,49; H, 4,91; N, 8,82. Zjištěno: C, 55,55; H, 4,66; N, 8,77.

Příklad 36

N-[ 1 -[[(3'-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[methyl[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino]ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením příkladu 31A za 16B a Nmethyl-(p-tolyl)sulfonamid za 4-bromfenol v příkladu 16C.

⁴H NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 2,41 (s, 3H), 2,70 (s, 1,5H), 2,73 (s, 1,5H), 3,05-3,35 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0,5H), 7,06 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,65-7,8 (m, 4H), 7,85 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,89 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,04 (s, 0,5H), 8,40 (s, OSH), 9,71 (s, 0,5H), 10,0 (s, 0,5H).

MS (ESI+) 480 (M+H).

Analyticky vypočteno pro C25H₂5N₃O₅S: C, 62,61; H, 5,25; N, 8,76. Zjištěno: C, 62,52; H, 5,27; N, 7,98.

Příklad 37

Ν- [ 1 - [ [(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3 -(3 pyridinylmethyl)-1 -imidazolidinyl]ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 37A

3-(3-pyridiny lmethyl))-2,5 di oxo-4,4-dimethylimidazolidin

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaných v příkladech 68A, 68B, a

69B, vyjma nahrazení 3-pikolylchloridu za methyljodid v příkladu 68B.

Příklad 37B

N-[ 1 -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-(3pyridinylmethyl)-1 -imidazolidinyl]ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 16C a 16E, nahrazením příkladu 31A za 16B a 37A za 4-bromfenol v příkladu 16C.

*H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ d 1,25 (s, 6H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 0,5H), 4,56 (s, 2H), 4,85-4,95 (m, 0,5H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, >8,1,4,8 Hz), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,86 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,96 (s,

0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,45-8,50, (úzký m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,64 (s, 0,5H), 9,97 (s, 0,5H). MS (ESI (+)) 514 (M+H).

Analyticky vypočteno pro C28H₂7N₅O5*1,7H2O: C, 61,80; H, 5,63; N, 12,87, Zjištěno: C, 61,77; H, 5,08; N, 12,48.

Příklad 38

N- [2- [(4'-kyano [ 1 ,Γ-bifenyl]-4-yl)oxy] -1 -methylpropyl] -N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením 3brom-2-butanonu za 16B a 4-(4'-kyanofenyl)fenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

'H NMR (300 MHz, cU-DMSO) δ 1,1-1,3 (m, 6H), 3,8-4,0 (m, 1H), 4,3-4,7 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8-7,9 (m, 4H), 8,02 (s, 0,5H), 8,28 (s, 0,25H), 8,33 (s, 0,25H), 9,43 (s, 0,25H), 9,60 (s, 0,25H), 9,85 (s, 0,25H), 9,95 (s, 0,25H).

MS(ESI+)311 (M+H).

Analyticky vypočteno pro CigHigHC^O^HO: C, 68,86; H, 5,91; N,8,92, Zjištěno: C, 68,73; H, 5,79; N, 8,58.

Příklad 39

N-[l-[[(3'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazotidinylethyl]-N-hydroxyformamid;

Příklad 39A '-kyano-4-hydroxybifenyl

250 ml Baňka se naplní 2,21 g (2,7 mmol) komplexem [1,1 bis(difenylfosfino)feroccen]dichlorpaladnatý*CH₂Cl2 a 6,26 g (2,73 mmol) 3-jodbenzonitrilu, 6,0 g (3,95 mmol) 4-methoxyfenylboronové kyseliny a přidá se 12,45 g (8,20 mmol) CsF v pevné formě a následně se přidá 180 ml 1,2-dimethoxyethanu. Baňka se promývá N₂ a suspenze se zahřívá při refluxu, který se udržuje po následující 3 hodiny. Zchlazená reakční směs se filtruje přes sloupec 300 g silikagelu a sloupec po eluci se promyje ještě ethylacetátem. Roztok s ethylacetátem se koncentruje a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií eluční soustavou v poměru 10% hexany/90% ethylacetát k získání 3,3 g požadovaného produktu (58 % výtěžek). Tato látka se rozpustí v 50 ml bezvodého CH2CI2 a roztok se ochladí v suchém ledové aceton lázni a za inertní atmosféry se přidá po kapkách roztok borontribromidu (40 ml, mmol). Reakční směs se pak míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se po kapkách 5 ml H₂O a následně 20 ml IN HCl. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a výsledná suspenze se filtruje a filtrát se vlije do děličky a organická vrstva se odseparuje a odloží se. Filtrovaná pevná látka se promyje H₂O a ethylacetátem a filtruje se, filtrát se vlije do děličky a organická vrtsva se spojí s předchozí organickou vrstvou, suší se nad Na₂SO4, filtruje se a filtrát se koncentruje na 3,05 g bílé pevné látky (99% výtěžek).

Příklad 39B

N-[l-[[(3'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazotidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením 3 '-kyano-4-hydroxybifenylu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

b.t. :130-132 ‘HNMR (300 MHz, tU-DMSO) δ 9,86 (s, 0,5H), 9,48-9,63 (c, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J=4,5 Hz), 7,93 (s, 0,5H), 7,75 (d, 1H, >4,5 Hz), 7,70 (d, 2H, >6,0 Hz), 7,63 (t, 1H, >4,5 Hz), 7,00-7,07 (c, 2H), 4,83-4,90 (c, 0,5H), 4,60-4,67 (c, 0,5H).

MS ESI(+): 409 (M-27), 437 (M+H), 454 (M+NH4), 459 (M+Na)

Analyticky vypočteno pro C23H24N₄O5*0,25C4HgO2: C, 62,87; H, 5,71; N, 12,21. Zjištěno: C, 62,68; H, 5,55; N, 12,27.

Příklad 40

Ν- [ 1 -[[[4'-(methylthio)[ 1 ,l'-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením 4'-thiomethyl-4hydoxybifenyl za 4-bromfenol v příkladu 16C. b.t. :172-174.

‘H NMR (300 MHz, d^-DMSO) 5 9,48-9,86 (BS, 1H), 8,34 (S, 0,5H), 7,94 (S, 0,5H), 7,547,63 (C, 4H), 7,29-7,34 (C, 2H), 6,97-7,03 (C, 2H), 74,82-4,92 (C, 0,5H), 4,39-4,47 (C, 0,5H), 4,074,25 (C, 2H), 3,73-3,85 (C, 1H), 3,59-3,68 (C, 1H), 2,80 (S, 1,5H), 2,79 (S,

1,5H).

MS (ESI(-)) 456 ((M-H)), 913 ((2M-H)), Teoreticky: 458,175; Zjištěno: 458,1747 Analyticky vypočteno pro C23H27N3O5S: C, 60,37; H, 5,95; N, 9,19; S 7,01. Zjištěno: C,

60,29; H, 5,82; N, 9,08; S, 6,98.

Příklad 41

N-[l-[4-[[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením 4-(4'trifluormethylfenoxy)fenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C. b.t.:121-123.

’H NMR (300 MHz, cU-DMSO) δ 9,46-9,97 (C, 1H), 8,33 (S, 0,5H), 7,94 (S, 0,5H), 7,71 (S, 1H), 7,69 (S, 1H), 7,04-7,14 (C, 4H), 6,97-7,03 (C, 2H), 4,81-4,91 (C, 0,5H), 4,39-4,47 (C, 0,5H), 4,14-4,22 (C, 1H), 4,04-4,13 (C, 1H), 2,81 (S, 1,5H), 2,80 (S, 1,5H), 1,30 (S, 1,5H). MS (ESI(-)) 494 ((M-H)), 530 (M+Cl), 989 (2M-H), 1011 (2M+Na2H) Teoreticky: 496,169; Zjištěno: 496,1696

Analyticky vypočteno pro C23H24N3O6 Teoreticky: C, 55,75; H, 4,88; N, 8,48; F 11,50. Zjištěno: C, 55,68; H, 4,92; N, 8,40; F, 11,24.

Příklad 42

N-[ 1 -[[[4'-(trifluormethoxy) [1,1 -bifenyl] -4-yl]oxy]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-2-N-hydroxyformamid,

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením 4'-trifluormethoxy-4hydroxybifenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C. b.t.: 129,3-130.

‘HNMR(300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,46-9,84 (c, 1H), 8,26 (s, 0,5H), 7,87 (s, 0,5H), 7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,94-6,97 (c, 2H), 4,78-4,82 (c, 0,5H), 4,34-4,38 (c, 0,5H), 4,02-4,17 (c, 2H), 3,67-3,77 (c, 1H), 3,53-3,60 (c, 1H), 2,73 (s, 1,5H), 2,72 (s, 1,5H), 1,22 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).

MS (ESI(-)) 494 ((M-H)), 530 (M+Cl), 989 (2M-H), 1011 (2M+Na-2H) Teoreticky: 496,1695; Zjištěno: 496,1680

Analyticky vypočteno pro C23H24F3N3O6 Teoreticky: C, 55,75; H, 4,88; N, 8,48; F 11,50. Zjištěno: C, 55,69; H, 4,94; N, 8,23; F, 11,71.

Příklad 43

N- [ 1 - [[ [4'-(methylsulfonyl) [1,1 '-bifenyI]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Připraveno podle postupů z příkladu 48A, 48B a 48C nahrazením 16B za 23A 4bromfenol v příkladu 48A. b.t.: 174-175.

‘H NMR (400 MHz, dé-DMSO) δ 9,47-9,98 (c, 1H), 8,35 (s, 0,5H), 7,92-8,00 (s, 4,5H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,07-7,10 (c, 2H), 4,85-4,94 (c, 0,5H), 4,42-4,50 (0,5H), 4,13-4,30 (c, 2H), 3,76-3,86 (c, 1H), 3,63-3,69 (c, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,83 (s, 1,5H), 2,82 (s, 1,5H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

MS (ESI(-)): 488 (M-H), 977 (2M-H), 999 (2M+Na-2H)

ESI(+): 490 (M+H), 507 (M+NH), 512 (M+Na)

Analyticky vypočteno pro €23^8,5^()7,758: Teoreticky: C, 54,91; H, 5,71; N, 8,35; S 6,37.

Zjištěno: C, 54,85; H, 5,76; N, 8,00; S, 6,31.

Příklad 44

N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)-4^,-methoxyl[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid,

Připraveno podle postupů z příkladu 16C a 16E nahrazením 4-(3-'kyanomethyl-4'methoxyfenyl)fenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

’H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ; 1,275,1,290 (6H), 2,788,2,800 (3H), 3,566-3,641 (m, 1H), 3,708-3,821 (m, 1H), 4,047-4,214 (m, 2H), 4,399-4,416 (m, 0,5H), 4,846 (m, 0,5H), 6,973-7,013 (2H), 7,110-7,140 (1H), 7,543-7,608 (m, 4H), 7,291 (s, 0,5H), 8,319 (s, 0,5H), 9,576 (s, 0,5H), 9,904 (s, 0,5H).

MS (ESI) m/e 481 (M+H)⁺, 498 (M+NH,)⁺, 479 (M-H).

Analyticky vypočteno pro 025^8^06*0,5MeOH: C, 61:68; H, 6,08; Ν, 11,28. Zjištěno: C, 62,07; H, 6,21; N, 10,91.

Příklad 45

Ν- [ 1 - [[ [3 '-(kyanomethyl) [l,l'-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl] -3 -(4,4-dimethyl-2,5 dioxo-1 imidazobdinyl)propyl]]-N-hydroxyfomiamid,

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 5, vyjma vyhnutí se methylace v příkladu 5B a substituce 4-(3 '-kyanomethylfenyl)fenolu za 4'-hydroxy-4bifenylkarbonitrilu v příkladu 5F.

’H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ; 1,27 (s, 6H), 1,70-2,00 (m, 2H), 3,37-3,47 (m, 2H), 3,964,08 (s+m, 5H), 7,00-7,03 (d, 2H, 8,4Hz), 7,28-7,31 (d, 1 H, 8,7Hz), 7,426-7,477 (t, 1 H, 7,5Hz), 7,56-7,61 (m, 4H), 7,915 (s, 0,73H), 8,28-8,34 ( 1,27H), 9,55 (s, 0,75H), 9,96 (s, 0,25H),

MS (ESI) m/e 451 (M+H)⁺, 468 {M+NHt)⁺, 449 (M-H)',

Analyticky vypočteno pro C25H2sN₄Oé*MeOH: C; 62,22; H, 6,26; Ν, 11,61. Zjištěno: C, 62,25; H, 5,95; N, 11,57.

Příklad 46

N-[l-[[(4'-butoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Příklad 46A

-(4-bromfenylthio)-3-(4,4-dirnethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-propanon

Roztok 4-bromthiofenolu (2,15 g, 1,4 mmol) v DMF (50 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s uhličitanem česným ( 5,57 g, 17,1 mmol) po dobu 20 minut, pak se nechá reagovat v jedné dávce se sloučeninou příkladu 23 A (2,5 g, 9,5 mmol), míchá se po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a zředí se vodou, extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se (Na^SCh), koncentruje se a purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 20 až 30 až 50% ethylacetát/hexan k získání 3,17 g (90 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky.

MS (APCI) m/e 371, 373 (M+H)⁺, 388, 390 (M+NH4/, 369, 371 (M-H), 405, 407 (M+Cl)’.

Příklad 46B l-[(4'-butoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)thio]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-propanon Roztok z příkladu 46A (700 mg, 1,89 mmol) v DME (20 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s 4-n-butoxybenzenboronovou kyselinou ( 549 mg, 2,83 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladiem (218 mg, 0,189 mmol) a IM uhličitanem sodným (3,54 ml, 3,54 mmol), reakční nádoba se zatěsní a zahřívá při teplotě 90°C po dobu 6 hodin, zředí se ethylacetátem, promyje se postupně nasyceným roztokem chloridu amonného, vody a solankou, suší se (F^SCU), koncentruje se a purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30 až 50% eíhylacetáí/dichlormethan k získání 650 mg (78%) požadované sloučeniny jako žluté pevné látky.

MS (APCI) m/e 441 (M+H)⁺, 458 (M+NFUf, 439 (M-H), 475 (M+Cl)'.

Příklad 46C

N-[l-[[(4'-butoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)thio]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo- 1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

«·· «·« «· »·· ·· «.·

Požadovaná sloučenina se připraví z 46B následně postupů popsanými v příkladu 2D,

2E, 2F.

Ή NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ; 0,919-0,967 (t, 3H, J=7,2Hz), 1,225-1,237(s+s, 6H), 1,389-1,512(m, 2H), l,666-l,760(m, 2H), 3,110-3,192(m, 2H), 3,528-3,735 (m, 2H), 3,9874,030(t, 2H, J=6,3Hz), 4,030(m, 0,5H), 4,750(m, 0,5H),6,991-7,020 (d, 2H, J=9 Hz), 7,3837,417 (dd, 2H, J=l,8, 8,4 Hz), 7561-7,601 (4H), (1,5H), 9,56 (s, 7,767 (s, 0,5H), 8,299(s, 1H), 8,337(s, 0,5H), 9,457(br s, 0,5H); 9,695(br s, 0,5H),

MS (ESI) m/e 484 (M-H)',

MS(FAB) s vysokým rozlišením. Vypočteno m/z pro m+485,1984, zjištěno m/z 485,1980.

Příklad 46D

N-[l-[[(4'-butoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Roztok z příkladu 46C (127 mg, 0,262 mmol) v methanolu (2 ml) a pufr (1 ml) s pH 7 pri teplotě 0°C se nechají reagovat s oxonem (402 mg, 0,655 mmol) po dobu 30 minut, pak při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, neutralizuje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se dichlormethanem, spojené extrakty se promyjí solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentrují. Surová směs se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru ethylacetát/hexan pak 10% methanol/dichlormethan k získání 82 mg (60 %) požadované sloučeniny jako bílé látky.

*H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ; 0,92-0,97 (t, 3H, 7,5Hz), 1,20-1,22 (s+s, 6H),

1,42-1,52 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 3,41-3,72 (m, 3,5H); 4,02-4,06 (t, 2H, 6,6Hz), 4,52 (m, 0,5H), 4,89 (m, 0,5H), 7,05-7,08 (d, 2H, 8,4Hz), 7,70-7,74 (2H),7,91 (s, 3,5H), 8,10 (s, 0,5H), 8,32-8,35 (d, 1H, 9,6Hz), 9,48 (s, 0,5H), 9,62 (s, 0,5H).

MS (ESI) m/e 518 (M+H)⁺, 535 (M+NH»)+, 516 (M-H)', 552 (M+Cl)'.

Analyticky vypočteno pro 025^8^06*0,25H₂O: C, 57,51; H, 6,08; N, 8,04. Zjištěno: C, 57,78; H, to 6,18; N, 7,84.

Příklad 47

........ . .: .......... ..U .-,.·' « · · · « » ♦· « · « ♦ · ·' · · · ♦ · · 9 * * · · · * • 4 » · * ·«···♦ • · · » · · · · · «·» *»· · ··· ·» *»

N-[l -[[(4'-kyano[l ,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid,

Příklad 47A

-brom-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)butan-2-on

K suspenzi CuBr₂ (1,91 g, 8,5 mmol) a bromidu lithného (1,48 g, 17 mmol) v THF (10 ml) se přidá roztok 1,06 g (5,3 mmol) 1-((12Oxiranyl)propyl-4,4-dimethyI-2,5dioxoimidazolidin (připraveného z příkladu 5A následně podle postupu z příkladu 5C) v 15 ml THF. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při pokojové, pak se rozdělí mezi ethylacetát a pufr o hodnotě pH 7. Organický extrakt se promyje solankou, suší se a koncentruje. Zbytek se filtruje přes sloupec silikagelu eluční soustavou ethylacetátu a filtrát se koncentruje k získání bílé pevné látky, která se rozpustí v acetonu (25 ml), ochladí se na teplotu 10°C, pak se nechá reagovat se 2,5 ml 8M Jonesova činidla a míchá se při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Reakce se zháší 2 ml isopropanolu, pak se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt se promyje solankou, suší se a koncentruje. Zbytek se filtruje přes sloupec silikagelu eluční soustavou ethylacetátu a filtrát se koncentruje k získání požadované sloučeniny.

Příklad 47B

N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazohdinyl)propyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 16C a 16E, vyjma nahrazení 47A za 16B a 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilu za 4-bromfenol v příkladu 16C. b.t.202-204°C

Ή NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ; 1,272 (6H), 1,70-2,00 (m, 2H), 338-3,46 (t, 2H, J=6 Hz), 3,92-4,18 (m, 2,5H), 4-46-4,57 (m, 0,5H), 7,03-7,06 (d, 2H, 1=8,7 Hz), 7,695-7,724 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,82-7,92 (m, 6,5H), 8,26-8,35 (1,5H), ?,75(s), 9,96(s)(lH)

MS (ESI) m/e 437 (M+H)⁺, 454 (M+NH4)⁺, 459 (M-H)'.

Analyticky vypočteno pro C₂₅H₂8N4O6*0,25H₂O: C, 62,64; H, 5,60; N, 12,70, Zjištěno: C, 62,55; H, 5,47; N, 12,65.

♦ ·· «··

Příklad 48

N-[l-[[[4'-(methylsulfonyll)(l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid,

Příklad 48A

-(4 '-(thiomethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy)-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo imidazo lidin-1 -yl)-2propanon

Roztok 4'-hydroxy-4-bifenylmethylsulfidu (1,18 g, 5,47 mmol) v DMF (25 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s uhličitanem česným (2,23 g, 6,84 mmol) po dobu 20 minut, nechá se reagovat v jediné dávce s 23 A (1,2 g, 4,56 mmol), míchá se po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a zředí se vodou, extrahuje se ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), koncentruje se a purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50 až 80% ethylacetát/hexan k získání 1,0 g (55%) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.

MS (APCI) m/e 399 (M+H)⁺, 416 (M+NH₄)⁺, 397 (M-H)', 433 (M+Cl)'.

Příklad 48B

N-[l -[[[4'-(thiomethyl)[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl]oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví z 48A podle postupů popsaných v příkladech 2D,

2E, 2F.

MS (ESI) m/e 444 (M+H)^T, 461 (M+NH,)*, 466 (M+Na)⁺, 433 (M+Cl)'.

Příklad 48C

N-[l -[[[4'-(methylsulfonyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Roztok z příkladu 48B (440 mg, 0,993 mmol) v methanolu (100 ml) a vodě (50 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s oxonem (1,27 g, 2,06 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (174

..,. --------------------..

« « ·* ♦ ·· « » ·» *« · · ·'· 4 · ·- · ί « · · ♦ 4 4 · 4 • « 9 « 4 » 9 9 9 9 9

9 · 4 · · · · · «·· 9 99 9 9 ·'··' «ι» «4, mg, 2,06 mmol) po dobu 1 hodiny pak při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, rozředí se vodou, extrahuje dichlormethanem, spojené extrakty se promyjí solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentrují. Surová směs se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 80% ethylacetát/hexan, pak 10% methanol/dichlormethan, pak se rekrystalizuje z dichlormethanu/hexan k získání 375 mg (79%) požadované sloučeniny jako nebílé pevné látky. 'HNMR(300 MHz, cU-DMSO) δ; 1,26-1,27 (s+s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,53-3,80 (m, 2H), 4,08-4,24 (m, 2H), 4,37-4,48 (m, 0,5H), 4,80-4,92 (m, 0,5H), 7,04-7,08 (dd, 2H, J=3, 8,4 Hz), 7,72-7,75 (d, 2H, >8,7 Hz), 7,89-8,00 (4,5H), 8,33-8,40 ( 1,5H), 9,56 (s, 0,5H), 9,88 (s, 0,5H).

MS (ESI) m/e 476 (M+H)⁺, 493(M+NH₄)\ 474 (M-H), 510 (M+Cl)’.

Analyticky vypočteno pro C₂₂H₂₅N3O7*0,25H₂O:

Příklad 49

N-[l-[[(3'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

Příklad 49A

-(4 '-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]-3-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl)-2-propanon

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladě 3C, vyjma použití sukcinimidu draselného (0,10 g, 0,95 mmol) místo ftalimidu draselného. Purifikace triturací s ethylacetátem poskytne 0,19 g (68%) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.

MS (APCI) m/e 383 (M+C1)⁺.

Příklad 49B

()-[ 1 -(4 '-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]-3-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl)-2-prop-2-yl]hydroxylamin Požadovaná sloučenina se připraví z 49B použitím postupu popsaného v příkladu 2D a

2E.

Μ

Příklad 49C

N-[l-[[(3'-kyano[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví z 49B použitím postupu popsaného v příkladu 2 *H NMR (300 MHz, d_ó-DMSO) d 10,01 (s, 0,5H), 9,63 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 7,90-7,82 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,06-6,89 (m, 2H), 4,90-4,78 (m, 0,5H), 4,37-4,24 (m, 0,5H), 4,22-4,04 (m, 2H), 3,74-3,60 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 4H).

MS (ESI) m/e 394 (M+H)⁺, 411(M+NH₄)⁺, 392 (M-l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C₂iHi9N₃O5*H₂O: C, 61,30; H, 5,14; N, 10,21. Zjištěno: C, 61,20; H, 5,03; N, 10,03.

Příklad 50

N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-Ípiperidinyl)ethyl]-N-hydroxyfocmamid

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 49, vyjma použití potassium-3,3dimethylglutarimidu (0,16 g, 1,1 mmol) místo sukcinimdu draselného, b.t. 121°C ’H NMR (dó-DMSO) d 9,88-9,78 (s, 0,5H), 9,60-9,52 (s, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 7,95 (s, 0,5H), 7,90-7,82 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, >8,9 Hz), 7,02 (d, 2H, >8,8 Hz), 4,88-4,77 (s, 1H), 4,303,78 (m, 4H), 2,56 (s, 4H), 0,98 (s, 6H).

MS (ESI) 436 (M+H)⁺, 458 (M+Na)⁺, 434 (M-H)⁺.

Příklad 51 a 52

N-[lS-[[(4'-kyano[ l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo- l-pyrrolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

N-[lR-[[(4'-kyano[ l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo- l-pyrrolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformámid

-· · • · • ·

Příklad 51A a 52A

Roztok z příkladu 49B (0,2 g, 0,55 mmol), D-Mannosadiacetonid (0,13 g, 0,5 mmol) a kyselina octová (0,03 ml, 0,5 mmol) v CHC1₃ (5 ml) se zahřívají při refluxu po dobu 16 hodin, chladí se a rozdělí se mezi CH₂C1₂ a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje postupně vodou a solankou, suší se (MgSCU) a koncentruje. Purifikace pomocí HPLC poskytne dva enantiomery 51A (31%) a 52A (16%).

Příklad 51B

Roztok 51A v MeOH (1 ml) a HCl (konc.) (0,5 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, nechá se reagovat s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodného a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje k poskytnutí 0,014 g (79%) korespondujícího hydroxylaminu, který se pak formyluje jako v příkladu 2F. Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 51B, ale použije se příkladu 52A místo příkladu 51 A.

Příklad 52B

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 51B, ale použije se příklad 52A místo příkladu 51A

Příklad 53

N-[l-[[(4'-kyano[[ l,r-bifenyl]-4-yl)oxy)methyl]-2-(3-ethyl-3-methyl-2,5-dioxo-lpyrrohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 49, vyjma použití potassium-3methyl-3-ethylsukcinimidu (0,22 g, 1,53 mmol) místo sukcinimidu draselného.

’H NMR (300 MHz, dé-DMSO) d 9,99-9,94 (br, 0,5H), 9,64-9,58 (br, 0,5H), 8,31 (d, 0,5H, >1,8 Hz), 7,93 (d, 0,5H, >2,9 Hz), 7,87 (q, 4H, >4,1 Hz), 7,74 (d, 2H, >8,9 Hz), 7,04 (dd, 2H, 1=8,8, 2,6 Hz), 4,93-4,81 (m, 0,5H), 4,44-4,33 (m, 0,5H), 4,24-4,05 (m, 2H), 3,85-3,71 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 2,69-2,38 (m, 2H), 1,64-1,46 (m, 2H), 1,18 (d, 3H, >4,4 Hz), 0,85-0,75 (m, 3H).

MS (ESI) 436 (M +H)⁺, 434 (M-H)⁺, 458 (M+Na)⁺, 453 (M+NHa/.

• « »· « »· ·· ·· *· · · *« · · « · • * · · * 9 9 9 · « · * 9 9 ·*«·«» • · «·'· « · 9 «

9 9 99 «· » · * 9 9 9 9

Analyticky vypočteno pro C24H25N3O5: C, 66,19; H, 5,78; N, 9,64. Zjištěno: C, 66,07; H, 5,85; N, 9,37

Příklad 54

N- [4- [4- [[(4-chlorfenoxy)fenyl] sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-Nhydroxyformamid

Příklad 54A

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 2d, ale použije se 5,6-dihydro-2Hpyran-2-onu (4,3 g, 43 mmol) místo 1 -(4-(4'-karbonitrilfenyl)fenoxy)-3-thiofenoxypropan-2onu a O-benzylhydroxylaminu místo hydroxylaminu k získání korespondujícího oximu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 1% methanol/dichlormethan poskytne 8,5 g (96%) požadované sloučeniny jako čiré tekutiny.

M s (ESI) 207 (M+H)⁺.

Příklad 54B

N- [4- [4- [ [(4-chlorfenoxy)fenyl] sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-Nhydroxyformamid

K roztoku fenoxyfenyl-4-chlor-4-methylsulfonu (0,76 g, 2,7 mmol) (příprava popsaná v J.Med. Chem. 29,427-433,1986) při teplotě -78°C se přidá n-BuLi (1,1 ml. 2,7 mmol). Po 15 minutách míchání při teplotě -78°C se přidá BF₃*OEt2 následované příkladem 54A. Po 1 hodině se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Rekrystalizace ethylacetátem poskytne 0,41 g (35%) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.

MS (ESI) 488 (M+H)⁺, 510 (M+Na)⁺.

Příklad 54C ·' * .......... .._r

4 ♦* * 4 4 44 • 9 99 9 4 ·· · «9 · · 9 · · * ·· « • · · · · ··«»·· • 4 4 4® «444

9 ·♦· 9 4 9 49 4 9 9 9

N-[4-[4-[[(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-Nhydroxyformamid

Roztok 54B (0,05 g, 0,10 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se nechá reagovat s anhydridem kyseliny p-methoxyfenyl-formové, míchá se při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, nechá se reagovat s H₂O a rozdělí se mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje se. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 10% ethylacetát/dichlormethan poskytne 0,017 g (32%) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.

MS (ESI) 516 (M+H)⁺, 533 (M+NH, 538 (M+Na)⁺.

Příklad 54D

Roztok 54C (0,017 g, 0,033 mmol) a černého Pd (0,006 g) v dioxanu (2 ml) a octové kyseliny (2 ml) se míchá pod H po dobu 20 minut, nechá se reagovat s NaHCO₃, rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organické vrstvy se suší (MgSO₄) a koncentrují. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 2%MeOH/dichlormethan poskytne 0,002 (14%) požadované sloučeniny.

‘HNMR (300 MHz, dé-DMSO) d 9,50-9,45 (br, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,537,50 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 4H), 3,70-3,58 (m, 4H), 3,55-3,44 (m; 2H), 2,22-2,07 (m, 2H), 2,07-1,91 (m, 2H).

MS (ESI) 424 (M-H)⁺, 426 (M+H)⁺, 448 (M+Na)⁺.

Příklad 55

N-[í-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[[(2-methoxykarbonyl)fenyl)thio]ethyl]-Nhydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu z příkladu 2B, C, D, E, F, ale použije se methylthiosalicylátu (600 mg, 2,39 mmol) místo thiofenolu v příkladu 2B. Směs dvou rotamerů:

x*x«- ·,ν ..., -. -· *-*£··

• · · · · ··«· ··· ··· ti ·♦· ·· ··

Ή NMR (300 MHz, cb-DMSO) d 10,11 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 10 H), 7,75-7,71 (m, 4H), 7,59-7,55 (m, 4H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 4,280-4,24 (m, 4H0,4,18 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,31-3,18 (m,4H);

MS (ESI) m/e 463 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C25H22N2O5S: C, 64,92; H, 4,79; N, 6,06. Zjištěno: C, 64,69; H, 4,63;N, 5,92.

Příklad 56

N-[l-[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-5-[(4-methyl-2-oxo-2H-l -benzopyran-6yl)oxy)pentyl]-N-hydroxyformamid,

Příklad 56A

6-(4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)oxy]-hex-1-en

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 5A, ale použije se 6hydroxy-4-methylkumarinu (500 mg, 2,84 mmol) místo 5,5-dimethylhydantoinu a 5-hexen-lolu místo 3-buten-l-ol. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 20% ethylacetát/hexany poskytne 560 mg (76%) požadované sloučeniny.

’H NMR (300 MHz, d^-DMSO) d 7,34 (dd, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,90-5,77 (m, 1H), 5:04 (dq, 1H), 4,98 (dq, 1H), 4,06 (t, 2H), 2,43 (d, 3H), 2,10 (q, 2H), 1,75 (dt, 2H), l,53(dt,2H).

Příklad 56B

N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-5-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6yl)oxy)pentyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 5C, IB, 2C, 2D, 2E a 2F, ale použije se 56A (500 mg, 1,94 mmol) místo 5B v příkladu 56B. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 50% acetát/hexany poskytne 400 mg (75%) požadované sloučeniny.

Směs dvou rotamerů: ’H NMR (300 MHz, dó-DMSO) d 9,89 (s, IH), 9,51 (s, IH), 8,42 (s, IH), 8,03 (s, 1H),7,86 (m, 8H), 7,73-7,70 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,24-7,21 (m, 4H), 7,08-7,04 (m, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,60 (s, IH), 4,18-3,99 (m, 9H), 2,43 (s, 6H), 1,86-1,54 (m, 12H);

MS (ESI) m/e 513 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C30H28N2O6: C, 70,30; H, 5,51; N, 5,47. Zjištěno: C, 70,52; H, 5,85; N, 5,20.

Příklad 57

N-[ l-[[(4'-kyano[ 1, l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-4-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-6yt)oxy]butyl]-N-hydroxyformamid,

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu z příkladu 56, ale použije se 4penten-l-olu místo 5-hexen-l-olu v příkladu 56A.

Směs dvou rotamerů: *H NMR (300 MHz, cU-DMSO) d 9,94 (s, IH), 9,55 (s, 1H0, 8,44 (s, IH), 8,06 (s, IH), 7,86 (m, 8H), 7,73-7,70 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,26-7,22, (m, 4H), 7,087/05 (m, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,65 (m, IH), 4,17-4,04 (m, 9H), 2,44 (s, 6H), 1,77 (m, 8H); MS (ESI) m/e 499 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C29H26N₂O6*0,75H₂O: C, 68,03; H, 5,41; N, 5,47. Zjištěno: C, 68,21 ;H, 5,25; N, 5,28.

Pnklad 58

N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-4-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7yl)oxy]butyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu z příkladu 56, ale použije se 7hydroxy-4-methylkumarinu (500 mg, 2,8 mmol) místo 6-hydroxy-4-methylkumarin a 4-pentenl-ol místo 5-hexen-l-olu v příkladu 56A.

Směs dvou rotamerů: Ή NMR (300 MHz, cU-DMSO) d 9,95 (s, IH), 9,55 (s, IH), 9,44 (s,

IH), 8,05 (s, IH), 7,90-7,82 (m, 8H), 7,73-7,67 (m, 6H), 7,08-7,04 (m, 4H), 7,01-6,95 (m,

4H), 6,21 (s, 2H), 4,64 (m, IH), 4,20-4,01 (m, 9H), 2,40 (s, 6H), 1,80-1,74 (m, 8H);

MS (ESI) m/e 499 (M+l)⁺.

“-·

Analyticky vypočteno pro C29H26N2O6: C, 69,87; H, 5,26; N, 5,62. Zjištěno: C, 69,51; H, 5,33; N, 5,40.

Příklad 59

N-[l-[[(4'-kyano[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy)methyl]-5 -[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7yl)oxy]pentyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu z příkladu 56, ale použije se Ίhydroxy-4-methylkumarinu (500 mg, 2,8 mmol) místo 6-hydroxy-4-methylkumarin.

Směs dvou rotamerů: ‘H NMR (300 MHz, cU-DMSO) d 9,89 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,82 (m, 8H), 7,73-7,66 (m; 6H), 7,08-7,03 (m, 4H), 6,98-6,94 (m, 2H0, 6,21 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,15-3,98 (m, 9H), 2,40 (s, 6H), 1,84-1,40 (m, 12H);

MS (ESI) m/e 513 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C30H28N2O6: C, 70,30: H, 5,51; N, 5,47. Zjištěno: C, 70,35; H, 5,52; N, 5,17.

Příklad 60

N-[l-[[(4'-kyano[l,l'-bifenylJ-4-yl)oxy]methyl]-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3oxazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 49, vyjma použití 5,5dimethyloxazolidinin-2,4-dionu (300 mg, 0,8 mmol) místo sukcinimidu.

Směs dvou rotamerů: Ή NMR (300 MHz, cU-DMSO) d 10,08 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 8H); 7,7,4 (d, 4H), 7,06 (d, 4H), 4,90 (m, 1H), 4:47 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 4H), 3,85 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,643,61 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1 ,48 (s, 6H);

MS (ESI) m/e 441 (M+18)⁺.

Příklad 61

N-[ 1 - [[(4'-kyano [ 1,1 -bifenyl] -4-yl)sulfonyl]methyl] -2-(3,4,4-trimethy-2,5 -dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid

»·· ···

Příklad 61A

-[(4'-kyano [ 1,1 -bifenyl]-4-yl)thio]-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-2-propanon Roztok 4'-thiol—4-bifenylkarbo nitrilu (150 mg, 0,71 mmol) v 6 ml DMF při teplotě 5°C se nechá reagovat s uhličitanem draseliným (89 mg, 0,645 mmol) a l-brom-3-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxo-l -imidazolidin- l-yl)-2-propanon (179 mg, 0,645 mmol), míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě -5°C, zháší se nasyceným NH4CI, extrahuje se ethylacetátem, promyje se solankou, suší se nad Na₂SO₄, filtruje se a koncentruje na pevnou látku. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 1:1 ethylacetát/hexany poskytne 200 mg (75%) požadované sloučeniny.

’H NMR (300 MHz, dé-DMSO) d 7,94-7,87 (m, 4H), 7,72 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,55 (s,

2H), 4,27 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,32 (s,6H).

Příklad 61B

N- [ 1 - [ [(4'-kyano [ 1,1 -bifenyl] -4-yl)thio]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Požadovaná sloučenina se připraví z 61A podle postupů z příkladu 2D, 2E, a 2F. Směs dvou rotamerů: 'H NMR (300 MHz, dé-DMSO) d 9,76 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,93-7,87 (m, 8H), 7,75-7,72 (m, SH), 7,50-7,44 (m, 4H), 4,60 (m, IH), 4,10 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 1,25 (s, 12H).

Příklad 61C

N-[ l-[[(4'-kyano[ l,l'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethy-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid

Roztok 61B (81 mg, 0,18 mmol) v 4:1 THF/H₂O při teplotě 0°C se nechá reagovat s oxonem (140 mg) a NaHCO₃ (33 mg), míchá se po dobu 30 minut při teplotě 0°C, pak při teplotě 23°C po dobu 1 hodiny, zháší se H₂O, extrahuje se ethylacetátem, promyje se solankou, suší se nad Na₂SO₄, filtruje se a koncentruje na bílou pevnou látku. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 2% methanol/dichlormethan poskytne 43 mg (49%) požadované sloučeniny.

rassHsraasšaaaasaaaassa^^šSSSSSř^E

Směs dvou rotamerů: *H NMR (300 MHz, cU-DMSO) d 9,71 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,07-7,96 (m, 16H), 7,74 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,74-3,60 (m, 4H), 3,553,44 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,24-1,22 (m, 12H);

MS (ESI) m/e 485 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C23H24N4O6S: C, 57,01; H; 4,99; Ν, 11,56. Zjištěno: C, 56,86; H, 5,21; NI 1,28.

Příklad 62

N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 49, vyjma použití 1 methylhydantoinu místo sukcinimidu. ' * .

Směs rotamerů: *H NMR (300 MHz, dé-DMSO) d 9,97 (s, IH), 9,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,90-7,83 (m, 8H), 7,73 (d, 4H), 7,03 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, IH), 4,22-4,08 (m, 4H), 3,97 (s„2H), 3,94 (s, 2H), 3,75-3,57 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,85 (s; 311);

MS (ESI) m/e 409 (M+l)’.

Analyticky vypočteno pro C21H20N4O5: C, 61,76; H, 4,94; N, 13,72. Zjištěno: C, 61,47; H, 5,00; N, 13,39.

Příklad 63

N-[l-[[(4'-kyano[l,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, ale použije se 1-brom3-(4,4-dimethyll-2,5-dioxo-l-imidazolidin-l-yl)-2-propanonu místo l-brom-3-(3,4,4-trimethyl2,5-dioxo-l -imidazo lidin-l-yl)-2-propanon v příkladu 61 A.

Směs rotamerů: *H NMR (300 MHz, dé-DMSO) d 9,66 (s, 1H0, 9,51 (s, IH), 8,38 (s, IH),

8,34 (s, IH), 8,10 (s, IH), 8,07-7,96 (s, 16H), 7,74 (s, IH), 4:94-4,86 (m, IH), 4,58-4,50 (m,

IH), 3,80-3,37 (m, 8H), 1,23-1,20 (m, 12H);

MS (ESI) m/e 488 (M+l 8)⁺, ¹ ·· ·· ► · · « » · · 4

Analyticky vypočteno pro C22H22N4O6S: C, 56,16; H, 4,71; N, 11,91. Zjištěno: C, 56,12; H, 5,00; N, 1 1,59.

Příklad 64

()-N-[ 1 -[[(4'-chlor-[l, 1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyfonnamid

Příklad 64A

- [4' '-chlor- Γ, Γ '-bifenyl]-4 '-yl)oxy]-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)-propan-2on

Roztok z příkladu 16B (0,81 g, 2,93 mmol), 4-chlor-4'-hydroxybifenyl (0,5 g, 2,44 mmol) a uhličitanu draselného (0,35 g, 2,57 mmol) v suchém DMF (50 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a pak se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (lx). Spojené organické vrstvy se zředí ekvivalentním objemem hexanů a promyjí se postupně vodou (3x), solankou (2x), suší se (Na2SO₄) a koncentrují k získání 0,89 g voskové shluknuté pevné látky, která se purifíkuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 40% ethylacetát/dichlormethan k získání 0,46 g (47%) požadované sloučeniny jako bezbarvé pevné látky.

b.t. 165-166°C

MS (DCI/NH3) m/e 379 (M+NHt)⁺.

Příklad 64B

()-N-[ 1 -[[(4-chlor-[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Keton z příkladu 64B se postupně konvertuje na korespondující oximy, hydroxylamin a konečný produkt jak je popsáno v příkladech 2D, 2E a 2F. Požadovaná sloučenina se purifíkuje na sloupci silikagelu v poměru 2,5% methanol/dichlormethan k získání požadované sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, která se rekrystalizuje z ethylacetátu/hexany.

b.t. 124-125 ocC

MS (DCI/NH3) m/e 446 (M+H)⁺ a 463 (M+NH)· ’Τχ

,.^χίίΒΐΜΡ«^·ιι ,

•		44			• 4		4 4
··	• *	•	•	• 4	4	•	4	4
•		4	«		4	4	4	4
								4
• 444	···	4 44	4	«•4	4 • 4	4	4 44	4

‘HNMR (300 MHz, CDC1₃) d 9,90(s; 0,5H), 9,58 (s; 0,5H), 8,32 (s; 0,5H), 7,92 (s; 0,5H),

7.65 (d; 2H; J=9 Hz), 7,61 (d; 2H; J=9Hz), 7,47 (d; 2H; J=9 Hz), 6,99 (d; 1H; J=9 Hz), 6,97 (d; 1H; J=9 Hz), 4,86 (m; 0,5H), 4,42 (m; 0,5H), 4,08-4,23 (m; 2H), 3,82-3,70 (m; 1H), 3,553.65 (m; 1H), 2,80 (s; 1,5H), 2,78 (s; 1,5H), 1,30 (s; 3H), 1,28 (s; 3H);

Analyticky vypočteno pro C22H22N3O5CI: C, 59,26; H, 5,42: N, 9,42. Zjištěno: C, 59,54; H, 5,61; N, 9,13.

Příklad 65 (+)-N-[l-[[(3'-kyanomethyl-[l,r-bifenyl]-4-y)oxy]methyl]-2-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 65A

-(3-[(3 '-kyano methyl-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]-propan-2-on-1 -yl)-3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 5F, ale použije se 4'-hydroxy-3bifenylkarbonitrilmethanu (0,95 g, 2,80 mmol) místo 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou 100% ethylacetátu poskytne 0,78 g požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 437 (M+Ntt,/.

Příklad 65B (+)-N-[l-[[(3'-kyanomethyl-[l,r-bifenyl]-4-y)oxylmethyl]-2-(3,5,5-trimethyl-2,4dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid,

Příklad 65 A (0,78 g, 1,87 mmol) se postupně zpracovává podle procedury v příkladu 2D, 2E a 2F bez purifikace meziproduktů. Purifikací na sloupci silikagelu eluční soustavou 100% ethylacetátu se získá 500 mg (1,08 mmol) požadované sloučeniny.

‘HNMR (300 MHz, DMSO) 9,99 (s, 0,5H), 9,58 (s, 0,5H), 8,36 (s, 0,5H), 7,92 (s, 0,5H), d 7:60 (m; 4H), 7,46 (t; 1H J=8 Hz), 7,30 (d; 1H; >8 Hz), 7,02 (d; 2H; 1=8 Hz), 4,50 (m, • · ·· · ·· ·· ·· ·· · · ·· · · · · • · ··· ···· • · · · · ·····* • · ··· ···· ··· ··· 94 *·· ·· ··

0,5H), 4,18 (m; 0,5H), 4,12 (s; 2H), 4,10 (m, 2H), 3,45 (m; 2H), 2,80 (s; 3H), 1,92 (m; 1H), 1,80 (m; 1H), 1,30 (s: 6H).

MS (DCI/NH₃) m/e 482 (Μ+ΝΗ0⁺.

Analyticky vypočteno pro CísILsl^C^C, 64,66; H, 6,03; N, 12,07. Zjištěno

Příklad 66 (+)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano- [ 1,1 '-bifenyl] -4-y)oxy] methyl] -2-isopropylthioethyl] -N-hydroxyformamid

Příklad 66A (+)-1 -[(4 '-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]-3-isopropylthio-2-propanol

Roztok ispropylthiol (0,48 g, 6,4 mmol) v THF (20 ml) se nechá reagovat s K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol). Po 30 minutách se v jediné dávce přidá 3-[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy](l,2)-oxiran (0,8 g, 3,19 mmol). Výsledný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 70°C, zháší se přidáním přebytku roztoku vodného hydrogenuhličitanu sodného a rozdělí se mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší (Na2SO4), produkt se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou 50% ethylacetát/hexany k získání 0,9 g (2,75 mmol, 86%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e (M+NH4/a 362 (M+NH4+NH3).

Příklad 66B (+)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-y)oxy]methyl]-2-isopropylthioethyl]-N-hydroxyformamid Příklad 66A se zpracovává podle postupů v příkladu 2C, 2D, 2E a 2F, čímž se získá požadovaná sloučenina jako světle oranžová pěna.

’H NMR (300 MHz, DMSO) 9,99 (s: 0,5H), 9,60 (s: 0,5H), 8,42 (s: 0,5H), 8,04 (s:0,5H), d

7,85 (m; 4H), 7,75 (d; 2H J=9 Hz), 7,05 (d;2H; J=9 Hz), 4,63 (m; 1H), 4,17 (m; 3H), 3,0 (m; 1H), 2,79 (m; 1H), 1,22 (dd; 6H; J=7,50 Hz);

MS (DCI/NH3) m/e 388 (M+NH»)⁺.

Analyticky vypočteno pro C20H22N2O3S: C, 64,86; H, 5,94; N, 7,57. Zjištěno:

Příklad 67 (+)-N-[l-[[(3'-kyanomethyl-[l,r-bifenyl]-4-y)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Příklad 67A (+)-l-[4-(3'-kyanomethylfenyl)fenoxy]methyl]-3-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)2-propanol

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 4A, ale použije se 4'-hydroxy-3bifenylkabonitrilmethanu (170 mg, 0,64 mmol) a 3,5,5-trimethylhydantoin (37 mg, 0,96 mmol) místo 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitril a 5,5-dimethylhydantoin. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou 100% ethylacetátu poskytne 130 g požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH₃) m/e 415 (M+NH)⁺.

Příklad 67B (+)-N-[l-[[(3'-kyanomethyl-[l,r-bifenyl]-4-y)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 67A se zpracovává podle postupů v příkladu 2C, 2D, 2E a 2F, čímž se získá požadovaná sloučenina.

1H NMR (300 MHz, DMSO) 9,86 (s; 0,5H), 9,58 (s; 0,5H), 8,34 (s; 0,5H), 7,92 (s;0,5H), d 7,60 (m; 4H), 7,46 (t; 1H 1=8 Hz), 7,30 (d; 1H; J=8 Hz), 7,02 (d; 2H; J=8Hz), 4,85 (m; 0,5H), 4,42 (m; 0,5H), 4,10 (m; 2H), 4,12 (s; 2H), 3,68 (m; 1H), 3,62 (m; 1H), 2,80 (s; 3H), 1,30 (s; 6H).

MS (DCI/NH3) m/e 468 (M+NH,/.

Analyticky vypočteno pro 62,85; H, 5,84; N, 11,85. Zjištěno

Příklad 68 (+)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-ethyl-4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid, • · · · · • · · · · · · • · · · · ·

Příklad 68A

4,4-dimethyl-2,5-dioxo-N-(4-methoxoybenzyl)imidazolidin

Roztok 4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin (17,0 g, 133 mmol), 4mehtoxybenzylchloridu (30,0 g, 192 mmol) a uhbčitanu draselného (27,5 g, 200 mmol) v suchém DMF (600 ml) se zahřívá při 80°C pod dusíkem po dobu 3 hodin. Objem se redukuje za vysokého vakua na asi 1/4 původního objemu a výsledný roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se oddělí extrahuje se ethylacetátem (2x). Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou (2x) a solankou (2x), suší se (Na₂SO4) a koncentrují za vakua k získání 32,97 g pevné látky. Čirá požadovaná sloučenina se obdrží po rekrystalizací z ethylacetátu a hexanů ve 24, 5 g (74%) bezbarvé pevné látky.

b.t. 109-111°C;

MS (DCI/NH3) m/e 249 (M+H)⁺ a 266 (M+NH4/.

Příklad 68B

3-Ethyl-1 -(4 '-methoxybenzyl)-2,5-dioxo-4,4-dimethylimidazolidin

Roztok 4,4-dimethyl-2,5-dioxo-N-(4-methoxoybenzyl)imidazolidinu (3,5 g, 14,1 mmol) v THF (100 ml) se nechá reagovat s hydridem sodným (0,5 g, 21,2 mmol), míchá se po dobu 10 minut, nechá se reagovat s jodethanem (3,3 g, 21,2 mmol), míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 50°C, pak se nechá reagovat s roztokem HCl (10%) a rozdělí se mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší a koncentruje k získání 3,8 g (13,8 mmol, 98%) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.

MS (DCI/NH3) m/e 294 (M+NH,)*.

Příklad 68C

3-Ethyl-2,5-dioxo-4,4-dimethylimidazolidin

Roztok 3-ethyl-l-(4'-methoxybenzyl)-2,5-dioxo-4,4-dimethylimidazolidin (3,86 g, 14,0 mmol) v methoxybenzenu (100 ml) se nechá reagovat s trichloridem hlinitým (5,5 g, 42 mmol), míchá se po dobu 30 minut při teplotě 75°C, pak se reakční směs nalije do roztoku HCl (10%) a rozdělí se mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší a koncentruje. Purifikace rekrystalizací pomocí ethylacetátu poskytne 2,1 g (13,5 mmol, 96 %) požadované sloučeniny jako bílou pevnou látku.

φ' t»

Příklad 68D

- [(4'-kyano-[l,l'-bifenyl] -4-yl)oxy] -2-(3 -ethyl-5,5 -dimethyl-2,4-dioxo-1 -imidazolidinyl)-2propanon

Roztok 3-ethyl-2,5-dioxo-4,4-dimethylimidazolidinu (0,7 g, 4,5 mmol) v DMF (100 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (0,6g, 4,5 mmol) a l-[(4'-kyano-[l ,1 '-bifenylj4-yl)oxy]-3-brom-2-propynonem (1,0 g, 3,0 mmol), míchá se po dobu 20 hodin při teplotě 25°C, pak se reakce vlije do roztoku vodné HCl (10%) a rozděb se mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší a koncentruje. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou 50% ethylacetátu poskytne 0,8 g (1,97 mmol, 66%) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky. MS (DCI/NH₃) m/e 424 (M+NH4/.

Příklad 68E (+)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-ethyl-4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 68B (0,72 g, 1,77 mmol) se postupně zpracovává podle postupů v příkladu 2D, 2E a 2F bez purifikace meziproduktů. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 60% ethylacetát/hexany poskytne 158 mg (0,35 mmol) požadované sloučeniny.

Ή NMR (300 MHz, DMSO) 9,85 (s; 0,5H), 9,54 (s, 0,5H), 8,32 (s; 0,5H), 7,94 (s;0,5H), d

7,86 (m; 4H), 7,72 (d; 2H J=9 Hz), 7,08 (d;2H; J=9 Hz), 4,85 (m; 0,5H), 4,42 (m; 0,5H), 4,18 (m; ZH), 3,78 (m; 1H), 3,62 (m; 1H), 1,32 (s; 6H), 1,12 (m; 3H).

MS (DCI/NH₃) m/e 468 (M+NH4)⁺.

Analyticky vypočteno pro C24H26N4O5: C, 64,00; H, 5,78; N, 12,44. Zjištěno

Příklad 69A

Příklad 69 (+)-N-[l -[[(4'-kyano-[ 1 ,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-benzyl-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

• ·

3-benzyl-1-(4 '-methoxybenzyl)-2,5-dioxo-4,4-dirnethylimidazolidin

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 68B, ale použije se benzyljódu (3,9 g, 18 mmol) místo jodethanu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou 50% ethylacetátu poskytne 4,0 g požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH) m/e 356 (M+NH,)*.

Příklad 69B

3-benzyl-2,5-dioxo-4,4-dimethylimidazolidin

Roztok 3-benzyl-1-(4'-methoxybenzyl)-2,5-dioxo-4,4-dimethylimidazolidinu (3,9 g,

11,54 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se nechá reagovat s roztokem dusičnanu amonno-ceritého (31 g, 57,7 mmol) v 65 ml vody, míchá se po dobu 15 minut při teplotě 25°C, pak se reakce rozředí ethylacetátem a rozdělí se mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší a koncentruje. Purifikace rekrystalizací soustavou ethylacetát/hexan poskytne 1,58 g (7,25 mmol, 63%) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.

MS (DCI/NH) m/e 236 (M+NH)*.

Příklad 69C l-[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]-3-(3-ethyl-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-2propanon

Požadovaná sloučenina se připraví jako v příkladu 68D, ale použije se 3-benzyl-2,5dioxo-4,4-dimethylimidazolidinu (0,5 g, 2,28 mmol) místo použití 3-ethyl-2,5-dioxo-4,4dimethylimidazolidinu. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru ethylacetát/chloroform poskytne 634 mg požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 485 (M+NH)*·

Příklad 69D (+)-N-[ 1 -[[(4'-kyano-[ 1 ,!'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-benzyl-4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

··

Příklad 69C (0,62 g, 1,33 mmol) se postupně zpracovává podle postupů v příkladu 2D, 2E a 2F bez purifíkace meziproduktů. Purifíkace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 70% ethylacetát/hexany poskytne 230 mg (0,45 mmol) požadované sloučeniny.

*H NMR (300 MHz, DMSO) 9,95 (s; 0,5H), 9,64 (s; 0,5H), 8,35 (s; 0,5H), 7,94 (s; 0,5H), d

7,86 (m; 4H), 7,75 (d; 2H >9 Hz), 7,30 (d;2H; J=9 Hz), 7,25 (m; 3H), 7,06 (m; 2H), 4,90 (m; 0,5H), 4,52 (s; ZH), 4,50 (m; 0,5H), 4,18 (m; 2H), 3,82 (m; 1H), 3,62 (m; 1H), 1,22 (s; 6H). MS (DCI/NHs) m/e 530 (M+NH)⁺Příklad 70 (+)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-y)oxy]methyl]-2-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 70A l-[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]-3-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-í-imidazolidinyl)-2-propanol Roztok 5,5-dimethylhydantoinu (2,0 g, 15,6 mmol) v DMF (20 ml) se nechá reagovat s tert-butoxidem sodným (1,5 g, 15,6 mmol), míchá se po dobu 10 minut, pak se nechá reagovat s jodmethanem (2,2 g, 15,6 mmol), míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 40°C. Výsledný roztok se nechá reagovat s tert-butoxidem sodným (1,5 g, 15,6 mmol) následovně s 3-[(4'kyano-[l,l '-bifenyl]-4-y)oxy]-(l,2)-oxiranem (1,15 g, 4,58 mmol), míchá se po dobu 20 minut při teplotě 100°C, pak se nechá reagovat s roztokem HC1 (10%) a rozdělí se mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva se suší a koncentruje k získání 1,35 g (75%) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.

MS (DCI/NH3) m/e 411 (M+NH)*.

Příklad 70B

-[(4'-kyano-[l, 1 '-bifenyl]-4-y)oxy]-3-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-1 -imidazo lidinyl)-2-propanon Příklad 70A (1,35 g, 3,4 mmol) se zpracovává podle postupů v příkladu 2C. Purifíkace na sloupci silikagelu eluční soustavou 30% ethylacetátu poskytne 1,2 g(3,l mmol, 90%) požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e 409 (M+NH)*·

Příklad 70C (+)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,l'-bifenyl]-4-y)oxy]methyl]-2-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad A-264890,0-B (1,2 g, 3,07 mmol) se postupně zpracovává podle postupů v příkladu 2D, 2E a 2F bez purifikace meziproduktů. Purifikace na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 30% ethylacetát/hexany poskytne 380 mg (2,29 mmol) požadované sloučeniny. * ’H NMR (300 MHz, DMSO) 9,90 (s; 0,5H), 9,68 (s; 0,5H), 8,38 (s; 0,5H), 7,98 (s;0,5H), d 7,88 (m; 4H), 7,72 (d; 2H >9 Hz), 7,08 (d;2H; 1=9 Hz), 4,92 (m; 0,5H), 4,42 (m; 0,5H), 4,20 (m; 2H), 3,50 (m; 2H), 2,88 (s; 3H), 1,32 (s; 6H).

MS (DCI/NHs) m/e 454 (M+NH₄)⁺.

Analyticky vypočteno pro C23H24N4O5: C, 63,30; H, 5,55; N, 12,69. Zjištěno

Příklad 71

N- [ 1 - [ [4'-methoxy [1, Γ-bifenyl] -4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl] -N-hydroxyformamid;

Příklad 71A

4- '-methoxy-4-thiomethylbifenyl

Roztok 4-bromthioanisolu (6,15 g, 29,4 mmol) v DMF (60 ml) se postupně nechá reagovat s acetát palladnatým (0,34 g, 1,5 mmol) a tri-o-tolylfosfinem (0,94 g, 3,0 mmol) pak s 4-methoxyfenylboronovou kyselinou (5,06 g, 32,3 mmol) a uhličitanem česným (19,2 g, 58,8 mmol). Směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 75°C, pak při teplotě refluxu po dobu 15 hodin. Výsledná suspenze se rozdělí mezi vodu a ether/hexan(2:l). Organická vrstva se suší Mg₂SO₄ a koncentruje se k získání surového produktu jako žluté pevné látky. Rekrystalizace v etheru při teplotě -20°C poskytne 2,61 g (39%) požadované sloučeniny.

MS (ESI) m/e 231 (M+H).

Příklad 71B

4-(4'-methoxyfenyl)-fenylmethylsulfon

Roztok z příkladu 71A (2,61 g, 11,3 mmol) v chloroformu (100 ml) se nechá reagovat s m-chlorperbenzoovou kyselinou (6,52 g, 22,7 mmol), míchá se po dobu 3 hodin při teplotě

0°C a pak se zahřívá při teplotě 10°C po dobu 1 hodiny. Směs se rozdělí mezi zředěný vodný hydrogenuhličitan sodný a chloroform, suší se (MgSO₄) a koncentruje k získání surového produktu jako bílé pevné látky. Rekrystalizací v dichlormethanu a etheru se získá 1,89 g (64%) požadované sloučeniny.

MS (ESI) m/e 263 (M+H) a 280(M+NH4).

Příklad 71C

N-[l-[[4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid;

Suspenze příkladu 71B (0,26 g, 1,0 mmol) v THF (40 ml) zchlazená na -78°C pod atmosférou argonu se nechá reagovat s n-BuLi (0,40 ml 2,5M roztoku v hexanu, 1,0 mmol) a míchá se po dobu 3 hodiny. Výsledná suspenze se nechá reagovat s BF3*Et₂O (0,127 ml, 1,0 mmol), pak s O-benzyloximem acetaldehydu (0,15 g, 1,0 mmol) J. Med. Chem. 1997, vol. 40, number 13, str. 1955-1968 (Stewart, et. al.). [J. Med. Chem. 1997, vol. 40, 1955-1968 (Stewart, et. al.).] v THF (10 ml). Míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě -78°C, pak 1 hodinu při teplotě refluxu. Směs rozdělí mezi ether a fosfátový pufr o pH 7. Organické extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují k získání surového produktu jako bílého prášku, který se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru dichlormethan/methanol k získání ,15 g (36 %) požadované sloučeniny.

MS (ESI+) m/e 412 (M+H).

/

Příklad 71D

N-[l-[[(4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid

Roztok z příkladu 71C (0,11 g, 0,27 mmol) v THF (50 ml) zchlazený na 0°C pod atmosférou argonu se nechá reagovat s acetanhydridem kyseliny marvenčí (0,24 g, 2,7 mmol), míchá se po dobu 5 minut při teplotě 0°C a pak po dobu 6 hodin při teplotě refluxu. Po té se provede rozdělení mezi IN HCl a ethylacetát. Organické extrakty se promyjí solankou, suší se (Mg₂SO₄) a koncentrují k získání surového olejového produktu, který se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru dichlormethan/methanol k získání 114 mg (96%) požadované sloučeniny.

MS (ESI+) m/e 263 (M+H) a 280(M+NH,).

Příklad 71E

N-[l-[[(4'-methoxy[UM>ifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid

Roztok z příkladu 7ID (114 mg, 0,26 mmol) v THF (20 ml) se nechá reagovat s 10% palladia na aktivním uhlí (35 mg, katalytické množství) a s plynným vodíkem za atmosférického tlaku a míchá se při teplotě refluxu po dobu 18 hodin. Suspenze se filtruje přes vrstvu Celitu a koncentruje se k získání surového produktu jako bílé pevné látky, která se . purifikuje triturací v ethylacetátu k získání 66 mg (73%) požadované sloučeniny, b.t. 197-198°C;

Ή NMR (DMSO-dé) δ 1,16 (d, I,SH, >6,6 Hz), 1,22 (d, 1,5H, J = 6,6 Hz), 3,43-3,70 (m,

2H), 3,82 (s, 3H), 4,28-4,41 (m, 0,5H), 4,62-4,76 (m, 0,5H), 7,08 (d, 2H, >8,7 Hz), 7,74 (d, 2H, >8,7 Hz), 7,87-7,96 (m, 4,5H), 8,08 (s, 0,5H); 9,47 (s, 0,5H), 9,89 (s, 0,5H);

MS (ESI+) m/e 350 (M+H), 367 (M+NH,);

Analyticky vypočteno pro CpHipNOsS^zO: C, 55,57; H, 5,76; N, 3,81. Zjištěno: C, 55,32; H, 5,20; N, 3,67.

Příklad 72

N-[l-[[(4'-chlor(l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se syntetizuje podle postupů popsaných v příkladu 71, vyjma použití 4-chlorfenylboronové kyseliny místo 4-methoxyfenylboronové kyseliny v příkladu 71 A. Purifikace syrového konečného produktu rekrystalizací v ethylacetátu poskytne 36 mg požadované sloučeniny.

b.t. 178-180°C;

‘Η NMR (DMSO-dó) δ 1,16 (d, 1,5H, 1=6,6 Hz), 1,22 (d, I,SH, >6,6 Hz), 3,50 (dd, 1H, >4,8,14,7 Hz), 3,57-3,73 (m, 1H), 4,28-4,41 (m, 0,5H), 4,61-4,77 (m, 0,5H), 7,59 (d, 2H, >8,4 Hz), 7,81 (d, 2H, >8,4 Hz), 7,91 (s, 0,5H), 7,92-8,00 (m, 4H), 8,07 (s, 0,5H), 9,45 (s, 0,5H), 9,86 (s, 0,5H);

MS (ESI+) m/e 354 (M+H), 376 (M+Na);

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi6NO₄SCl: C, 54,31; H, 4,55; N, 3,95. Zjištěno: C, 54,46; H, 4,43; N, 3,85.

Příklad 73

N-[l-[[[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)fenyl]sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid,

Požadovaná sloučenina se syntetizuje podle postupů popsaných v příkladu 71, vyjma použití 3,4-methylendioxybenzenboronové kyseliny místo 4-methoxyfenylboronové kyseliny v příkladu 71 A.

b.t. 200-201°C.

Ίΐ NMR (DMSO-dé) δ 1,16 (d, 1,5H, >6,6 Hz), 1,22 (d, 1,5H, >6,6 Hz), 3,44-3,70 (m,

2H), 4,28-4,40 (m, 0,5H), 4,61-4,76 (m, 0,5H), 6,11 (s, 2H), 7,06 (d, IH; >7,8 Hz), 7,29 (d, IH, >8,4 Hz), 7,39 (s, IH), 7,86-7,94 (m, 4,SH), 8,08 (s, 0,5H), 9,48 (s, 0,5H), 9,90 (s, 0,5H);

MS (ESI+) 364 (M+H), 381 (M+NK,);

Analyticky vypočteno pro CnHnNOóS: C, 56,19; H, 4,71; N, 3,85. Zjištěno: C, 55,97; H, 4,62; N, 3,81.

Příklad 74

N- [ 1 - [[ [4-(4-chlorfenoxy) fenyl] sulfonyl] methyl] ethyl] -N-hydroxyformamid

Příklad 74A

4-chlorfenoxyfenylmethylsulfon

Roztok 4-chlorfenolu (5,54 g, 43 mmol) v DMSO (75 ml) se nechá postupně reagovat se t-butoxidem draselným (5,15 g, 46 mmol) pak s roztokem 4-fluorfenylmethylsulfonem (5,00 g, 29 mmol) v DMSO (25 ml), zahřívá se při teplotě 120°C po dobu 2 hodin, zchladí se na teplotu refluxu, pak se rozdělí mezi dichlormethan a IN hydroxid sodný, suší se (MgSO₄) a koncentruje k získání surového produktu jako bílé pevné látky. Rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu se obdrží 5,44 g (66%) požadované sloučeniny.

MS (ESI+) m/e 300 (M+NH4)

Příklad 74B

N- [ 1 - [ [ [4-(4-chlorfenoxy)fenyl] sulfonyl] methyl] ethyl] -N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladu 74A podle postupů popsaných v příkladu 71C-71E. Purifíkací surové konečné sloučeniny rekrystalizací v ethylacetátu se získá 388 mg požadované sloučeniny.

b.t. 144-145°C;

<^l

‘H NMR (DMSO-dé) δ 1,15 (d, 1,5H, 1=6,6 Hz), 1,21 (d, 1,5H, J=6,6 Hz), 3,39-3,68 (m, 2H), 4,25-4,37 (m, 0,5H), 4,60-4,70 (m, 0,5H), 7,16-7,23 (m, 4H), 7,53 (d, 2H, 1=8,9 Hz), 7,837,92 (m, 2,5H), 8,06 (s, 0,5H), 9,45 (s, 0,5H), 9,87 (s, 0,5H);

MS (ESI+) 370 (M+H), 387 (M+NH);

Analyticky vypočteno pro CieHeNOsSCl: C, 51,96; H, 4,36; N, 3,78. Zjištěno: C, 52,22; H, 4,37; N, 3,80.

Příklad 75

N-[l-[[(4'-methoxy[l,T-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]propyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 75A

-(4'-methoxy [ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)sulfonyl]-2-butanol

Roztok z příkladu 71B (0,70 g, 2,67 mmol) v THF (200 ml) zchlazený na -78°C pod argonem se nechá reagovat s n-BuLi (1,17 ml 2,5M roztoku v hexanu, 2,93 mmol), míchá se po dobu 4 hodin pri teplotě -78°C, pak se nechá reagovat po kapkách s propionaldehydem (0,40 ml, 5,34 mmol). Vzniklá reakční směs se zahřívá pri teplotě refluxu po dobu 1,5 hodiny, zháší se nasyceným vodným roztokem NHC1 (50ml), rozdělí se mezi ether a vodu, suší se (MgSCL) a koncentruje se k získání 0,90 g surového produktu, který se purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru dichlormethan/methanol k získání 0,78 g (91%) požadované sloučeniny.

MS (ESI+) 321 (M+H), 338 (M+NH).

Příklad 75B

-(4'-methoxy [ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)sulfonyl]-2-buten

Roztok z příkladu 75 A (0,45 g, 1,40 mmol) v dichlormethanu (40 ml) zchlazeného na

0°C se nechá postupně po kapkách reagovat s triethylaminem (0,29 ml, 2,11 mmol) a methasulfonylchloridem (0,12 ml, 1,55 mmol). Míchá se pri teplotě refluxu po dobu 3 hodin, pak se nechá reagovat s l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enem (0,21 ml, 1,40 mmol), provádí se reflux po dobu 2 hodin, zchladí se na teplotu refluxu a rozdělí se mezi zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organický extrakt se promyje IN HCl, pak solankou, suší se (Mg2SO₄) a koncentruje se k získání surového produktu jako bílé pevné látky. Rekrystalizací v etheru při teplotě -20°C se získá 0,34 g (80%) požadované sloučeniny.

• φ	9·	• 4 9 4 • 4	4 4	49 9 9	9	94 9 9	4' 4 9
		4 4		9	4	9	9
4 9 4	4 9 9	4 4	4 4 4	• 9		94

MS (ESI+) 303 (M+H), 320 (M+NH).

Příklad 75C

N-[l -[[(4'-methoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]propyl]-N-hydroxyformamid

Roztok z příkladu 75B (0,34 g, 1,12 mmol) v THF (40 ml) se nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem (0,39g, 5,62 mmol) a uhličitanem draselným (0,78 g, 5,62 mmol), provádí se reflux po dobu 5 hodin, zchladí se na teplotu refluxu, rozdělí se mezi ether a vodu, suší se (Mg2SO₄) a koncentruje se k získání surového produktu jako čirého, berbarvého oleje. Rekrystalizací z ethylacetátu a etheru se získá 0,25 g (67%) požadovaná sloučenina.

MS (ESI+) 336(M+H).

Příklad 75D

N-[l-[[(4'-methoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]propyl]-N-hydroxyformamid

Roztok z příkladu 75C (0,24 g, 0,72 mmol) v THF (30 ml) zchlazený na 0°C se nechá reagovat s anhydridem kyseliny mravenčí (64 mg, 0,72 mmol), míchá se po dobu 2 hodiny, rozdělí se mezi vodu a dichlormethan, suší se (Mg2SO₄) a koncentruje k získání 0,25 g surového produktu, který se rekrystalizuje v ethylacetátu k obdržení 106 mg (41%) požadované sloučeniny.

b.t. 199-200°C;

‘H NMR (DMSO-de) δ 0,69-0,80 (m, 3H), 1,40-1,69 (m, 2H), 3,41-3,69 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,96-4,07 (m, 0,5H), 4,43-4,54 (m, 0,5H), 7,08 (d, 2H, >9,0 Hz), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,87-7,96 (m, 4,5H), 8,17 (s, 0,5H), 9,49 (s, 0,5H), 9,84 (s, 0,5H);

MS (ESI+) 364 (M+H), 381 (M+NH);

Analyticky vypočteno pro CigHiNOsS: C, 59,48; H, 5,82; N, 3,85. Zjištěno: C, 59,67; H, 5,77; N, 3,80.

Příklad 76

N-[l-[l,l-dimethyl-2-[(4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]ethyl]-N-hydroxyfomiamid

Příklad 76A

4-(4 '-trifluormethylfenyl) -fenylmethylsulfon

100 • · t t · · i i <*» ··· ♦· *·· «· ··

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu, který je v příkladu 73 A nahrazením 4-trifluormethylfenylboronové kyseliny za 3,4-methylendioxybenzenboronovou kyselinu. Purifikace rekrystalizací v ethylacetátu a etheru poskytne 3,70 g (72%) požadované sloučeniny.

MS (ESI+) m/e 384 (M+NH);

Příklad 76B (4'-trifluormethyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]-2-methyl-2-propanol

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu v příkladu 75 A nahrazením příkladu 76A za příklad 71B a nahrazením acetonu za propionaldehyd. Purifikace sinového produktu rekrystalizací v ethylacetátu, etheru a pentanu poskytne 1,40 g (73%) požadované sloučeniny. MS (ESI+) m/e 376 (M+NH).

Příklad 76C

N- [ 1 - [l,l-dimethyl-2- [(4'-(trifluormethyl) [1,1 -bifenyl]-4-yl] sulfonyljethyl] -N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladů 76B podle postupů popsaných v příkladech 75B, 75C a 75D. Purifikace konečného produktu rekrystalizací v ethylacetátu a etheru poskytne 17 mg požadované sloučeniny.

b.t. 167-169°C 'H NMR (DMSO-φ) δ 1,52 (s, 6H), 3,71 (s, 2H), 7,83-8,03 (m, 8,5H), 8,17 (s, 0,5H), 9,43 (s, 0,5H), 10,0 (s, 0,5H);

MS (ESI+) 402 (M+H), 419 (M+NH), 424 (M+Na);

Analyticky vypočteno pro C18H18NO4F3SC: C, 53,86; H, 4,52; N, 3,48. Zjištěno: C, 53,58; H, 4,48; N, 3,19.

Příklad 77

N-[l-[(fenylmethoxy)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4yl]sulfonyl]ethyl]-Nhydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se syntetizuje podle postupů popsaných v příkladech 75A-75D, vyjma nahrazení příkladu 76A za příklad 71B a nahrazení benzyjoxyacetaldehydu za propionaldehyd v příkladu 75A. Purifikace surového konečného produktu rekrystalizací v ethylacetátu poskytne 0,53 g požadované sloučeniny.

b.t. 172°C;

» ·

101

Ή NMR (DMSO-dé) δ 3,37-3,61 (m, 3H), 3,61-3,72 (m, 1H), 4,28-4,50 (m, 2,5H), 4,81-4,93 (m, 0,5H), 7,20-7,35 (m, 0,5H), 7,85-8,06 (m, 8,5H), 8,18 (s, 0,5H), 9,57 (s, 0,5H), 9,96 (s, 0,5H);

MS (ESI+) 494 (M+H), 511 (M+NH4);

Analyticky vypočteno pro C24H22NO5F3S: C, 58,41; H, 4,49: N, 2,83. Zjištěno: C, 58,43; H, 4,54; N, 2,77.

Příklad 78

N- [ 1 -(hydroxymethyl)-2- [[(4'-(trifluormethyl) [1,1 '-bifenyl]-4-yl] sulfonyl] ethyl] -Nhydroxyformamid

Roztok z příkladu 78 (35 mg, 0,07 mmol) v THF (3ml) a methanolu (5 ml) se nechá reagovat s palladiem na aktivním uhb (10%) (30 mg, 0,03 mmol) a plynným vodíkem za atmosférického tlaku, míchá se při teplotě refluxu po dobu 16 hodin, filtruje se přes Cebt a koncentruje se k získání surového produktu. Purifikace rekrystalizacemi v ethylacetátu, etheru a hexanu poskytne 20 mg (70%) požadované sloučeniny.

b.t. 159-161°C;

‘HNMR(DMSO-de) δ 3,25-3,68 (m, 4H), 3,98-4,10 (m, 0,5H), 4,54-4,66 (m, 0,5H), 4,975,09 (m, 1H), 7,81-8,07 (m, 0,5H), 8,14 (s, 0,5H), 9,44 (s, 0,5H), 9,85 (s, 0,5H);

MS (ESI+) 404 (M+H), 421 (M+NH4), 426 (M+Na);

Analyticky vypočteno pro C17H16NO5F3S: C, 50,61; H, 3,99; N, 3,47. Zjištěno: C, 50,57; H, 3,93; N, 3,37.

Příklad 79

N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazobdinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4yl] thio]ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 79A

-[(4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl ]-4-yl] thio]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxoimidazobdinyl-1 -yl)-2propanon

Směs z příkladu 46A (698 mg, l,88mmol), tetrakis (217 mg, 0,19 mmol), 4trifluorfenylboronová kyselina (714 mg, 3,76 mmol) a NaOH (1M, 3,76 ml, 3,76 mmol) v DME (20 ml) se refluxuje pod Ar po dobu 4 hodin. Směs se odpaří na malý objem a rozděb se

102

mezi CH₂Cl₂/solanku. Vrstva CH₂C1₂ se spojí, suší se (Na₂SO₂), filtruje se a odpařuje do suchosti. Purifikace surového konečného produktu na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 20%-40% ethylacetát/CH₂Cl₂ poskytne 0,820 g požadované sloučeniny.

MS (DCI/NH3) m/e (M+NH»/, 437 (M+H)⁺.

Příklad 79B

N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4yl] thio]ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se získá podle postupů v příkladech 2D-F (včetně), ale nahrazením příkladu 79A (0,82 g, 1,88 mmol) za příklad 2C. Purifikace surového konečného produktu na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 5% methanol/dichlormethan poskytne 434 mg požadované sloučeniny.

b.t. 172-174°C;

Ή NMR (DMSO-dé) δ d 9,75 a 9,52 (br s, 1H), 8,37 a 8,33 (s, 1H), 8,31 a 7,77 (s, 1H), 7,90 (d; 2H, 1 = 8,4 Hz), 7,81 (d, 2H, 1 = 8,4 Hz), 7,71 (m, 2H), 7,47 (m 2H), 4,60 a 4,09 (m, 1H), 3,52-3,77 (m, 2H), 3,08-3,46 (m, 2H), 1,28 a 1,25 a 1,23 (s, 6H),

MS (DCI/NH3) m/e499 (M+NH,)⁺, 482 (M+H)⁺.

Analyticky vypočteno pro C₂₂H₂₂N3F3 O4S*0,5CH3OH: C, 54,31; H, 4,86; N, 8,44. Zjištěno:

C, 54,43; H, 4,82; N, 8,08.

Příklad 80

N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4yl]sulfonyl]ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 79 se konvertuje na příklad 80 podle postupu popsaného v příkladu 46D. b.t. 180-182°C;

’H NMR (DMSO-de) δ 9,66 a 9,51 (br s, 1H), 8,39 a 8,35 (s, 1H), 8,10 a 7,73 (s, 1H), 7,798,02 (m, 6H), 7,89 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 4,91 a 4,55 (m, 1H), 3,45-3,80 (m, 4H), 1,24 a 1,23 a 1,21 (s, 6H).

MS (DCI/NH3) m/e 531 (M+NH,/, 514 (M+H)⁺.

Analyticky vypočteno pro C₂₂H₂₂N3F3O6S*0,75H₂O: C, 50,14; H, 4,49; N, 7,97. Zjištěno: C, 50:27; H, 4,49; N, 7,97.

103 • 9 ·· ·9 • 9

999

Příklad 81

N-[l-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-(triíluormethoxy)[l,r-bifenyl]4-yl]oxy]ethyl]N-hydroxyformamid

Příklad 81A

-brom-3-(2,5-dioxoimidazolidin-1 -yl)propan-2-on

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů v příkladech 16A a 16B, ale nahrazením hydanto inu za 1,5,5-trimethylhydantoin.

Příklad 81B

N-[l-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-(trifluormethoxy)[l,r-bifenyl]4-yl]oxy]ethyl]N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaného v příkladech 16C a 16E, ale nahrazením 81A za 16B a 4-(4'-trifluormethoxy-fenyl)-fenolu za 4-bromfenol.

*H NMR (DMSO-dé) δ 9,92 (S, 0,5H), 9,60 (BS, 0,5H), 8,31 (S, 0,5H), 8,16 (S, 0,5H), 8,14 (S, 0,5H), 7,92 (S, 0,5H), 7,76-7,72 (Μ, 4H), 7,64-7,62 (D, 4H, J=8,4 Hz), 7,42-7,40 (D, 4H, J=8,6 Hz), 7,02-6,98 (Μ, 4H), 4,84-4,82 (M, 0,5H), 4,38-4,35 (M, 0,5H), 4,19-4,04 (MM, 4H).

Analyticky vypočteno pro C20H18N3 O₆F3: C, 52,98; H, 4,00; N, 9,13. Zjištěno: C, 53,01; H, 4,03; N, 9,13.

Příklad 82

N-[l-[[[4'-(trifluormethyl)[l, l'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaných v příkladu 46A, 46B, 46C a 46D, vyjma nahrazení příkladu 16B za 23 A v příkladu 46A a 4trifluormethylbenzenboronové kyseliny za 4-butyloxybenzenboronovou kyselinu v příkladu 46B.

’H NMR (DMSO-dé) δ 9,70 (s, 0,5H), 9,54 (s, 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), 8,05-7,97 (m, 6H), 7,89 (d, 2H, 1 =7,8 Hz), 7,75 (s, 0,5H), 4,97-4,86 (m, 0,5H), 4,60-4,48 (m, 0,5H), 3,80-,344 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

MS (ESI) 528 (M+H), 545 (M+NH4), 526 (M-H).

104

• ·	J'· • ·	• '· • ·	··	·· • · • ·	• .· • 1+
•		• ·		'♦ ·	• 9
• · ·	• · ·		·'· ·	• ·	··

Analyticky vypočteno pro C23H24N3O6SF3: C, 52,36; H, 4,58; N, 7,96. Zjištěno: C, 52,05; H, 4,70; N, 7,63.

Příklad 83

N-[l-[[(4'-butyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]N-hydroxyformamid 'H NMR (DMSO-dé) δ 10,00-9,94 (br, 0,5H), 9,64-9,58 (br, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 7,58 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, >8,6 Hz), 7,24 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,00-6,92 (m, 2H), 4,92-4,79 (m, 0,5H), 4,41-4,30 (m, 0,5H),4,20-4,03 (m, 2H), 3,95 (d, 2H, >7,8 Hz), 3,75-3,57 (m, 2H), 2,86 (s, 1,5H), 2,85 (s, 1,5H), 2,60 (t, 2H, i=7,4 Hz), 1,63-1,51 (m, 2H), 1,39-1,25 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, >7,4 Hz).

MS (ESI) 440 (M+H), 457 (M+NH»), 438 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C24H29N3 O5*0,25H2O: C, 64,92; H, 6,69; N, 9,46. Zjištěno: C, 64,76; H, 6,62; N, 9,29.

Příklad 84

N- [ 1 - [(3 -methyl-2,5 -dioxo-1 -imidazobdinyl)methyl]-2- [ [4'-(trifluormethoxy) [Ι,Γ-bifenyl] -4yljoxy] ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaných v příkladech 16C a 16E, vyjma nahrazení příkladu 26A za 16B a 4-(4'-trifluormethoxy)fenolu za 4-bromfenol. ’HNMR(DMSO-dé) δ 10,02-9,92 (br, 0,5H), 9,64-9,58 (br, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 7,74 (d, 2H, >8,9 Hz), 7,64 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,41 (d, 2H, >8,1 Hz), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,91-4,82 (m, 0,5H), 4,41-4,31 (m, 0,5H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,96 (d, 2H, >7,7 Hz), 3,72-3,57 (m, 2H), 2,86 (s, 1,5H), 2,85 (s, 1,5H).

MS (ESI) 468 (M+H), 485 (M+NH), 466 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C21H20N3 O6F3: C, 53,96; H, 4,31; N, 8,99. Zjištěno: C, 53,85; H, 4,40; N, 8,85.

Příklad 85

N-[4-[4-[(4'-chlor[[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)Nhydroxyformamid

105

					··			• 9.
• ·	« ·	•	«	9 ·	9	•	•	.«
		♦	•		9	•	•	9
								9
• « ·	« · ·	•	9	* · ·	9 9 9	•	•	9 9 9.

Příklad 85A

N_[4.[4.[(4'._chlor[[ 1,1 ’-bifenyI]-4-yl)sulfonyI]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)Nhydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladu 54A, vyjma použití 4 '-chlor-40methylsulfon-bifenylu místo fenoxyfenyl-4-chlor-4'-methylsulfonu

Příklad 85B

N-[4-[4-[(4’-chlor[[ l,l’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]Nhydroxyformamid

Roztok 85A (0,436 g, 0,92 mmol) se nechá reagovat s (CF₃CO₂)3B (4,6 ml, ÍM roztok v THF, 4,6 mmol), pak se odstaví k míchání přes noc při pokojové teplotě . Roztok se koncentruje, rozdělí se mezi ethylacetát a vodný Na₂CO₃ a organický extrakt se suší (MgSCh), koncentruje a pak purifikuje na chromatografickém sloupci k získání požadované sloučeniny v 51% výtěžku.

Příklad 85C

N-[4-[4-[(4’-chlor[[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]Nhydroxyformamid

Příklad 85B se koncentruje na požadovanou sloučeninu použije se formylace příkladu 2F.

Ή NMR (DMSO-de) δ 9,52-9,48 (br, IH), 8,23 (s, IH), 7,97 ts, 4H), 7,81 (d, 2H, 1=8,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J=8,5 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,69-3,46 (m, 4H), 2,35-1,94 (m, 4H).

MS (ESI) 410 (M+H), 427 (M+NFQ, 432 (M+Na), 408 (M-H).

Příklad 86

N-[l-[[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaných v příkladech 46A, 46C a 46D, vyjma použití 4-(4'-chlorfenoxy)thiofenolu místo 4-bromthiofenolu.

¹11 NMR (cL-DMSO) 9,67 (s, 0,5H), 9,50 (s, 0,5H), 8,36 (d, IH, J=13,2 Hz), 8,10 (s, 0,5H), 7,90 (dd, 2H, J=8,8, 3,0 Hz), 7,68 (s, 0,5H), 7,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,20 (d, 4H, J=8,8 Hz), 4,89-4,77 (m, 0,5H), 4,52-4,40 (m, 0,5H), 3,68-3,38 (m, 4H), 1,251,21 (m, 6H)

106 • > 9 9 9 ·9 · · ·· ·· 9 9 99 9 ·· 9 • * ··· · ♦ · 9.

9 9 9 9 9 ·· 999. 99 99

MS (ESI) 496 (M+H), 513 (M+NH), 494 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C21H2N3O7SCI: C, 50,85; H, 4,47; N, 8,47. Zjištěno: C, 50,53; H, 4,58; N, 8,25.

Příklad 87

N- [ 1 - [[ [4-(4-chlorfenoxy)fenyl] sulfonyl]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaných v příkladech 46A, 46C a 46D, vyjma použití 16B místo 23 A a 4-(4'-chlorfenoxy)thiofenolu místo 4-bromthiofenolu.

Ή NMR (dé-DMSO) 9,78-9,71 (m, 0,5H), 9,58-9,49 (m, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H), 7,89 (dd, 2H, J=5,8,2,9 Hz), 7,68 (s, 0,5H), 7,53 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,20 (d, 4H, J=8,8 Hz), 4,88-4,78 (m, 0,5H), 4,50-4,38 (m, 0,5H), 3,72-3,40 (m, 4H), 2,76 (s, 1,5H), 2,76 (s, 1,5H), 1,26-1,22 (m, 6H).

MS (ESI) 510 (M+H), 527 (M+NH), 508 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C22H24N3O7SCI: C, 51,81; H, 4,74; N, 8,23. Zjištěno: C, 51,61; H, 4,90; N, 7,96.

Příklad 88

N-[l-[[(4-butyl[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů popsaných v příkladech 46A, 46C a 46D, vyjma použití 16B místo 23 A v příkladu 46A a n-butylbenzenboronové kyseliny za 4butyloxybenzenboronovou kyselinu.

‘HNMR (dé-DMSO) 9,70 (s, 0,5H), 9,54 (s, 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), 7,94 (d, 4H, J=1,0 Hz), 7,73 (s, 0,5H), 7,69 (dd, 2H, J=8,l, 2,0 Hz), 7,35 td, 7H, 1=8,4 Hz), 4 ,96-4,86 (m, 0,5H), 4,60-4,48 (m, 0,5H), 3,77-3,42 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,64 (t, 2H, 1=7,4 Hz), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 2H), 1,24 (s, 3H) 1,22 (s, 3H), 0,91 (t, 3H, 1=7,5 Hz).

MS (ESI) 516 (M+H), 533 (M+NH), 538 (M+Cl), 514 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C26H33N3O6S: C, 60,56; H, 6,45; N, 8,14. Zjištěno: C, 60,32; H,

6,44; N, 8,09.

Příklad 89

107

N-[ l-[[(4'-butyl[ 1, r-bifenyl]-4-yl)oxy)methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení 4(4'-butylfenyl)-fenolu místo 4-(4'-ethoxyfenyl)-fenolu.

*H NMR (dé-DMSO) d 0,93 (t, 3H, >8 Hz), 1,28 (s, 6H), 130-1,39 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, >7 Hz), 3,51-3,64 (m, 1H), 3,67-3,80 (m, 1H), 4,03-4,24 (m, 2H), 4,354,48 (m, 0,5H), 4,78-4,92 (m, 0,5H), 6,99 (dd, 2H, >3,9 Hz), 7,25 (d, 2H, >9 Hz), 7,53 (d, 2H, >9 Hz), 7,58 (d, 2H, >9 Hz), 7,94 (s, 0,5H), 8,34 (d, 1H, >6 Hz), 8,39 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 9,87 (s, 0,5H).

MS (ESI-) 452 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C25H31N3O5: C, 66,20; H, 6,88; N, 9,26. Zjištěno: C, 65,99; H, 6,71; N, 9,19.

Příklad 90

N-[l -[[[3'-(kyanomethyl)[I,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení 4(3 '-kyanomethylfenyl)-fenolu místo 4-(4'-ethoxyfenyl)-fenolu.

’H NMR (dň-DMSO) d 2,80 (s, 6H), 3,52-3,83 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,12-4,25 (m, 2H), 4,38 (4,46, mH, >0,5 Hz), 4,80-4,90 (m, 0,5H), 7,03 (dd, 2H, >3,9 Hz), 7,30 (d, 1H, >10 Hz), 7,48 (t, 1H, >10 Hz), 7,57-7,66 (m, 4H), 7,93 (s, 0,5H), 8,34 (d, 1H, >6 Hz), 8,39 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 9,88 (s, 0,5H).

MS (ESI-) 435 (M-H).

Analyticky vypočteno pro €23^4^05*0,25CH3CO2C2H5: C, 62,87; H, 5,71; N, 12,21. Zjištěno: C, 62,85; H, 5,80; N, 12,16.

Příklad 91

Ν-[1 -[4-(2-thienyl)fenoxy]methyl)-2-[ 1 -(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 - imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

108

•	•		44	•	44		44
4 4	• 4	4	4	• ·	4	•	•	4
4	•	4	4	•	4	4	•	*
								4
·♦·	• 444	•	•	4 • 4 4	4 4 4	4	4 44	•

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 16C a 16E, vyjma nahrazení 4-(4'-(2-thienyl)fenyl)fenolu za 4-bromfenolu.

^]H NMR (dé-DMSO) d 1,29 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,54-3,66 (m, 1H), 3,69-3,84 (m, 1H), 4,04-4,22 (m, 2H), 4,33-4,47 (m, 0,5H), 4,77-4,90 (m, 0,5H), 6,96 (dd, 2H, >3,9 Hz), 7,087,13 (m, ~1H), 7,38 (d, 1H, >3 Hz), 7,46 (d, 1H, J=4 Hz), 7,59 (d, 2H, >9 Hz), 7,92 (s, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 9,54 (s, 0,5H), 9,86 (s, 0,5H).

MS (ESI-) 416 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C2oH2₃N₃05S*0,25H20: C, 56,92; H, 5,61; N, 9,95, Zjištěno: C, 56,65; H, 5,48; N, 9,77.

Příklad 92

N-[l -[[(3-nitro[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 16C a 16E, vyjma nahrazení 4-fenyl-2-nitrofenolu za 4-bromfenol v příkladu 16C.

’H NMR (DMSO-dé) d 1,28 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,70-3,88 (m, 1H), 4,22-4,39 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 0,5H), 4,80-4,91 (m, 0,5H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,71 (d, 2H, >8 Hz), 7,87 (s, 0,5H), 8,0 (d, 1H, >9 Hz), 8,16 (dd, 1H, 1=3,6 Hz), 8,29 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 9,80 (s, 0,5H).

MS (ESI-) 455 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C22H24N4O7: C, 57,88; H, 5,29; N, 12,27. Zjištěno: C, 57,62; H; 5,44; N, 11,95.

Příklad 93

N-[l-[[(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[[3-(methylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl]-Nhydroxyformamid

Příklad 93A

3-(methylsulfonyl)amino-1 -brom-benzen

109 m-bromanilin se rozpustí v 40 ml pyridinu a zchladí se na 0°C, po té se po kapkách injekční stříkačkou přidá MsCl. Po 10 minutách se roztok zahřeje na pokojovou teplotu a míchá se po dobu 4 hodin. Po koncentraci ve vakuu se zbytek rozdělí mezi 350 ml H₂O a 500 ml CH₂C1₂ v děličce. Organické vrstvy se oddělí a promyjí 100 ml 3N HCl, 200 ml nasyceného NaHCO3 a suší nad MgSO₄. Po filtraci a koncentraci ve vakuu se získá nebílá pevná látka. Tento produkt se rekrystalizuje z CH₂Cl₂/hexany k získání 6,7g (90%) 93 A jako bílých jehliček.

Příklad 93B

3-(methylsulfonyl)amino-l-(prop-2-enyl)-benzen

Použije se skleněnou zátkou uzavřené nádoby se suspenduje sulfonamid 93A (3,0 g,

12,1 mmol) v 10 ml toluenu a následovně adicí činidla allyltributylSn a pod Argonem po dobu 5 minut. K výše uvedené suspenzi se přidá 280 mg (2 mol %) Pd(PPh3)₄ a baňka se pořádně upevní skleněnou zátku a zahřívá se při teplotě 120°C po dobu 17 hodin. Po 15 minutách se získá homogenní roztok, který se po 30 minutách změní do tmavě hnědé. Po ochlazení se odfiltruje promytím s CH₂Cl₂/MeOH katalyzátor. Koncentrací filtrátu a následovnou purifikací na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 10% ethylacetát/hexany a pak 20% ethylacetát/hexany se získá sloučenina 93B 0,99 g (38%) jako bezbarvý olej, který se stánním přejde na pevnou látku.

Příklad 93C

N-[l-[[(4'-methyl[l,T-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[[3-(methylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl]-Nhydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladu 93B a to nejdříve epoxidací jak je popsáno v příkladu 5C, otevřením epoxidu 4'-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilu jako v příkladu 5F a následovně postupem popsaným v příkladech 2C až do 2F.

’H NMR (DMSO-dó) d 2,32 (s, 3H), 2,88 (d, 2H, >6 Hz), 2,96 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 4,034,11 (m, 1H), 4,15-4,27 (m, 1,5H), 4,72-4,82 (bs, 0,5H), 6,97-7,10 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H, >9 Hz), 7,57 (d, 2H, >9 Hz), 7,73 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H), 9,18 (s, 0,5H), 10,01 (s, 0,5H).

MS (ESI-) 453 (M-H).

f'

110

	4	«·
	• 0 •	0 0 « 0	00
	0	0 0 0
	0	• »
0 Λ	«0 0	00	«0

• 0 • ·· 0 • 0 0 0

0 0 0

0· t·

Analyticky vypočteno pro C24H26N2O5S: C, 63,41; H, 5,76; N, 6,16. Zjištěno: C, 63,16; H, 6,12; N, 5,76.

Příklad 94

N-[l-[[[3-(diethylamino)karbonyl]fenyl]methyl]-2-[(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-Nhydroxyformamid

Příklad 94A

3-brom-1 -(N,N-diethylkaboxamid)-benzen

Diethylamin (10,0, 97 mmol) se rozpustí v 60 ml suchého ethyletheru a zchladí se na

0°C. Benzoylchlorid (3,67 mmol, 28 mmol) se rozpustí v 10 ml suchého ethyletheru a pomalu se přidá po kapkách injekční stříkačkou do výše uvedeného roztoku. Vzniklá řídká suspenze po adicí a míchání se po následujících 10 minut míchá při teplotě 0°C, pak se zahřívá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do děličky obsahující 500 ml ethyletheru a 75 ml 10% NaOH. Organické vrstvy se separují a promyjí podruhé 75 ml 10% NaOH, následovně 75 ml 10% HCl a 200 ml vody. Nakonec se promyje 100 ml solanky suší se MgSO₄, filtruje a pak koncentruje ve vakuu, čímž se obdrží sloučenina 94A jako bezbarvá tekutá látka 5,9g (83%), která se použije bez další purifikace.

Příklad 94B

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladech 93B a 93C, vyjma nahrazení 94A za 93A.

Ή NMR (DMSO-dé) d 0,98-1,20 (bd, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,93 (d, 2H, J=6 Hz), 3,11-3,48 (bd, 4H), 4,0-4,13 (m, 1H), 4,16-4,30 (m, 1,5H), 4,74-4,86 (bs, 0,5H), 6,98 (d, 2H, J=9 Hz), 7,137,40 (m, 6H), 7,50 (d, 2H, >8 Hz), 7,56 (d, 2H, J=9 Hz), 7,73 (s, 0,5H), 8,23 (s, 0,5H), 9,63 (s, 0,5H), 10,02 (s, 0,5H).

MS (ES 1+)461 (M+H). · *

111

•	« ·· •	·· • · • ·	• ·· •	·· • · • ·	·· • ♦ • ·

	•	• ·	•	• ·	• ·
··	···	··	···	··	• Φ

Analyticky vypočteno pro C28H32N2O₄*1,5H₂O: C, 68,97; H, 7,23; N, 5,7,1. Zjištěno: C, 68,96; H, 7,09: N, 5,42.

Příklad 94C

N-[l-[[[3-(díethylamino)karbonyl]fenyl]methyl]-2-[(4’-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-Nhydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupu popsaného v příkladech 93B a 93 C, vyjma nahrazení 94A za 93 A.

Ή NMR (DMSO-cU) d 0,98-1,20 (bd, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,93 (d, 2H, J=6 Hz), 3,11-3,48 (bd, 4H), 4,0-4,13 (m, IH);, 4,16-4,30 (m, 1,5H), 4,7-4,86 (bs, 0,5H), 6,98 (d, 2H, >9 Hz), 7,137,40 (m, 6H), 7,50 (d, 2H, J=8 Hz), 7,56 (d, 2H, >9 Hz), 7,73 (s, 0,5H), 8,23 (s, 0,5H), 9,63 (s, 0,5H), 10,02 (s, 0,5H).

MS (ESI+) 461 (M+H).

Analyticky vypočteno pro C₂8H32N2O₄*1,5H₂O: C, 68,97; H, 7,23; N, 5,74. Zjištěno: C, 68,96; H, 7,09: N, 5,42.

Příklad 95 ^% N-[l -[[(4'-kyano[ 1,í'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-Nhydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladů 5F, 5G a 5H, vyjma použití příkladu 3B místo 5E.

'H NMR (DMSO-cU) d 4,18-4,36 (m, 4H), 4,43-4,57 (bs, 0,5H), 4,97-5,03 (bs, 0,5H), 7,10 (d, 4H, J=9Hz); 7,77 (d, 4H, J=9 Hz), 7,81-7,95 (m, 8H), 8,13 (s, 0,5H), 8,42 (s, 0,5H), 9,75 (s, 0,5H), 10,15 (s, 0,5H),

MS (DCI/NHj) M+H (490), M+l8 (507).

Analyticky vypočteno pro C3oH₂3N₃0₄*0,25H₂0: C, 72,93; H, 4,79; N, 8,50. Zjištěno: C, 72,80; H, 4,74; N, 8,26.

Příklad 96

112

N-[l - [[(4'-kyano[ 1,1 -bifenyl] -4.-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazoUdinyl)ethyl]-N-hydroxyfonnamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení 4(4'-kyanofenyl)-fenolu místo 4-(4'-ethoxyfenyl)-fenolu.

*H NMR (DMSO-cU) d 1,27 (s, 6H), 3,50-3,66 (m, IH), 3,67-3,82 (m, IH), 4,08-4,28 (m, 2H), 4,38-4,50 (m; 0,5H), 4,80-4,93 (m, 0,5H), 7,06 (dd, 2H, J=3,9 Hz), 7,73 (d, 2H, J=9 Hz), 7,82-7,93 (m, 4H), 7,94 (s, 0,5H), 8,35 (d, 1 H, J=6 Hz), 8,40 (s, 0,5H), 9,56 (s, 0,5H), 9,87 (s, 0,5H).

MS (ESI-) 421 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C22H22N₄O5*0,25H2O: C, 61,89; H, 5,31; N, 13,12. Zjištěno: C, 61,82; H; 5,34; N, 12,82.

Příklad 97

N-[l-[(4,4-dÍmethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(2-methoxyethoxy)[l,Γ-bifenyl)4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení 4(4'-(2-methoxyethoxy)-fenyl)-fenolu místo 4-(4'-ethoxyfenyl)-fenolu.

Ή NMR (DMSO-dé) d 1,26 (s, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,50-3,64 (m, IH), 3,66-3,69 (m, 2H), 3,70-3,81 (m, IH), 4,03-4,22 (m, 4H), 4,35-4,48 (m, 0,5H), 4,78-4,90 (m, 0,5H), 6,98 (dd,

4H, J=3,9 Hz), 7,55 (dd, 4H, J=3,6 Hz), 7,91 (s, 0,5H), 8,33 (d, IH, J=7 Hz), 8,40 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 9,86 (s, 0,5H).

MS (ESI-) 470 (M-l ).

Analyticky vypočteno pro C24H29N3O7: C, 61,13; H, 6,19; N, 8,91. Zjištěno: C, 60,86; H, 6,41; N, 8,65.

Příklad 98

N-[l -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazo lidinyl)methyl]-2-[(4'-propoxy[l, 1 'bifenyl]-4yl)oxy] ethyl] -N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení 4(4'-propyloxyfenyl)-fenolu místo 4-(4'-ethoxyfenyl)-fenol. b.t. 158-160°C υ

113

Analyticky vypočteno pro C24H29N3O6: C, 63,28; H, 6,42; N, 9,22. Zjištěno: C, 63,25; H, 6,48; N, 9,29.

MS (ESI): +456 (m+1), +473 (m+18), -454 (m-1), -490 (m+35) *H NMR (DMSO-ds): 0,90 (3H, t, J=6 Hz), 1,17 (2,4H, s), 1,20 (3,6H, s), 1,65 (2H, sextet, J=6 Hz), 3,46-3,55 (1H, m), 3,59-3,74 (1H, m), 3,86 (2H, t, J=6 Hz), 3,96-4,06 (1H, m), 4,06-4,14 (1H, m), 4,28-4,38 (0,6H, m), 4,72-4,51 (0,4H, m), 6,88 (4H, d, J= 4,8 Hz), 7,42, (2H, d, J=4,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=4,8 Hz), 7,83 (0,4H, s), 8,24 (1H, s), 8,28 (0,6H, s), 9,43 (0,6H, s), 9,74 (0,4H, s), ¹³C NMR (DMSO-ds): 10,4; 22,0; 24,4; 24,5; 36,0; 36,4; 52,1; 56,1; 57,8; 57,9; 64,7; 65,0; 69,0; 114,8; 115,0; 127,2; 132,0; 132,8; 132,9; 155,0; 155,2; 157,0; 157,1; 157,9; 158,2; 163,1; 177,2; 177,3.

Příklad 99

N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-pentyloxy[l,l'-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení 4(4'-pentylyloxyfenyl) fenolu místo 4-(4'ethoxyfenyl)-fenol.

II NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 0,90 (t, 3H, >6,9 Hz), 1,27 (s, 6H), 1,3-1,5 (m, 4H), 1,71,8 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 3,98 (t, 2H, >6,9 Hz), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 0,5H), 4,8-4,9 (m, 0,5H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,92 (s, 0,5H), 8,3-8,4 (m, 1,5H), 9,53 (s, 0,5H), 9,84 (s, 0,5H).

MS (ESI) 484 (M+H), 501 (M+NH4).

Analyticky vypočteno pro C26H33N3O6: C, 64,57: H, 6,87; N, 8,68. Zjištěno: C, 64,27; H, 6,85; N, 8,60.

Příklad 100

N-[l -[[[3'-(kyanomethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-l imidazolidinyl)propyl)-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, ale použije se příkladu

23A místo příkladu 16B a 4'-thiol-3-kyanomethylbifenylu místo 4'-thiol-4-bifenylkarbonitrilu v příkladu 61 A.

114

’Η NMR (300 MHz, DMSO-d₆) d 9,98 (br, 0,5H), 9,63 (br, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 8,23 (s, 0,5H), 8,12 (s, 0,5H), 7,99-7,92 (m, 4H), 7,82 (s, 0,5H), 7,74 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,52 (m, 0,5H), 4,14 (s, 2H), 4,00 (m, 0,5H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3 42-3,28 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 1H), 1,21 (s, 6H);

MS (ESI) m/e 499 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C24H26N4O6S: C, 57,82 : H, 5,26; Ν, 11,24. Zjištěno: C, 57,56; H, 5,41; N, 10,89.

Příklad 101

N-[ 1 -[[ [4'-(trifluormethoxy) [ 1 ,Γ-bifenyl] -4-yl] sulfonyljmethyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 46, vyjma nahrazení 16B za 23A v příkladu 46A a 4-trifluormethoxybenzenboronové kyseliny za 4butoxybenzenboronovou kyselinu v příkladu 46B.

’H NMR (300 MHz, dfDMSO) δ 9,72 (br, 0,5H), 9,56 (br, 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), 7,99 (m, 4H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,74 (s, 0,5H), 7,53 (d, 2H), 4,91 (m, 0,5H), 4,54 (m, 0,5H), 3,753,44 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,24-1,22 (m, 6H);

MS (ESI) m/e 544 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C23H24F3N3O7S: C, 50,83; H, 4,45; N, 7,73. Zjištěno: C, 51,17; H, 4,77; N, 7,29.

Příklad 102

N-[l -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, ale použije se příkladu 26A místo příkladu 16B v příkladu 61 A.

’H NMR (300 MHz, d^-DMSO) δ 9,83 (s, 0,5H), 9,58 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H), 8,048,00 (m, 8H), 7,80 (s, 0,5H), 4,94-4,85 (m, 0,5H), 4,53-,4,43 (m, 0,5H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,78-3,44 (m, 4H), 2,80 (s, 1,5H), 2,79 (s, 1,5H);

MS (ESI) m/e 457 (M+l)⁺.

115

Analyticky vypočteno pro C21H20N4O6S: C, 55,26: H, 4,42; N, 12,27. Zjištěno: C, 54,99; H, 4,38: N, 12,07.

Příklad 103

N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 46, vyjma nahrazení příkladu 16B za 23 A v příkladu 46A a 3-kyanomethylbenzenboronové kyseliny za 4butoxybenzenboronovou kyselinu v příkladu 46B.

Požadovaná sloučenina se připraví obvyklou cestou z α-bromketonu a 4bromthiofenolu.

'H NMR (300 MHz, ck-DMSO) δ 9,71 (s, 0,5H), 9,56 (s, 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), 8,03-7,94 (m, 4H), 7,75 (m, 2,5H), 7,57 (t, 2H), 7,46 (d, 2H), 4,96-4,88 (m, 0,5H), 4,59-4,49 (m, 0,5H),

4,14 (s, 2H), 3,69-3,48 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H);

MS (ESI) m/e 499 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C24H26N4O6S: C, 57,82; H, 5,26; N, 11,24. Zjištěno: C, 57,73; H, 5,36; N, 10,95.

Příklad 104

N-[l-[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxyl]methyl]-2-( 1,6-dihydro-3-methyl-6-oxo-1 pyridazinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 3C a 3D, vyjma nahrazení draselné sob 6-methyl-3(2H)-pyridazinonu (generovaný in šitu s uhličitanem draselným) za ftalimid draselný v příkladu 3C.

’H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,31 (s, 0,5H), 7,91 (s, 0,5H), 7,76 (s, 4H), 7,67-7,64 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 5,20-5,11 (m, 0,5H), 4,64-4,52 (m, 2H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,27-4,19 (m 0,5H), 2,35 (s, 1,5H), 2,34 (s, 1,5H);

MS (ESI) m/e 405 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C22H20N4O4: C, 65,34; H, 4,98; N, 13,85. Zjištěno: C, 64,85 H,

5,36; N, 13,44.

-τ

116

Příklad 105

N-[l -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, ale použije se příkladu 47 A místo příkladu 16B v příkladu 61 A.

Ή NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 9,98 (s, 0,5H), 9,62 (s, 0,5H), 8,31 (s, 0,5H), 8,22 (s,

0,5H), 8,12 (s, 0,5H), 8,05-7,96 (m, 8H), 7,82 (s, 0,5H), 4,55-4,46 (m, 0,5H), 4,07-3,97 (m, 0,5H), 3,70-3,56 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 0,5H), 1,76-1,64 (m, 0,5H), 1,211,18 (m, 6H);

MS (ESI) m/e 485 (M+l)⁺.

Příklad 106

N-[l-[[[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyI]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, ale použije se příkladu 26A místo příkladu 16B a 4-(4'-fluorfenoxy)benzenthiolu místo 4-thiol-4-bifenylkarbonitrilu v příkladu 61 A.

‘H NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 9,66 (s, 0,5H), 9,50 (s, 0,5H), 8,39 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,10 (s, 0,5H), 7,88 (dd, 2H), 7,68 (s, 0,5H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,88-4,80 (m, 0,5H), 4,51-4,41 (m, 0,5H), 3,70-3,39 (m, 4H), 1,24-1,22 (m,

6H);

MS (ESI) m/e 480 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C21H22FN3O7S: C, 52,60; H, 4,62; N, 8,76. Zjištěno: C, 52,79; H, 4,57; N, 8,68.

Příklad 107

N-[l-[[4-(4-pyridinyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazo lidinylethyl]-Nhydroxyformamid

117 ‘H NMR (DMSO-dí): d 9,53-9,97 (c, 1H), 8,55-8,60 (c, 7H), 8,32 (s, 1/2H), 7,92 (s, 1/2H),

7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,01-7,08 (c, 2H), 4,82-4,89 (c, 1/2H),

4,39-4,46 (c, 1/2H), 4,18-4,25 (c, 1H), 4,08-4,17 (c, 1H), 3,71-3,83 (c; 1H), 3,57-3,66(c, 1H),

2,78(s, 1,5H), 2,77(s, 1,SH), 1,27(s, 3H), 1,26(s, 3H):

MS (ESI(+)) 413 (M+H), 435 (M+Na), 847 (2M+Na)

Analyticky vypočteno pro C₂iH2₄N₄O5*0,5H₂O: C, 59,84; H, 5,98; N, 13,29. Zjištěno: C, 60,18; H, 6,05; N, 13,10.

Příklad 108 (S)-N-[ l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,rbifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid,

Příklad 108A (R)-(4-(4'-(trifluormethoxy)fenoxy)-3-benzyloxy-2-propanol

Roztok 4-(4'-trifluormethoxyfenyl)-fenolu (1,85 g, 7,3 mmol) a (S)-2(benzyloxymethyl)-oxiran (l,0g, 6,1 mmol) v DMF (15 ml) se nechá reagovat s uhličitanem draselným (l,007g, 7,3 mmol), pak se míchá přes noc při teplotě 80°C. Reakční směs se po té ochladí na refluxní teplotu, vlije do vody (100 ml) a dvakrát extrahuje ethylacetátem (200 ml x 2). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným NH₄C1, vodou, solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentrují. Purifíkace mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 20 až 25% ethylacetát/hexan k získání 2,03g (80 % výtěžek) 108A jako bílé pevné látky.

Příklad 108B

Roztok z příkladu 108A (1,505 g, 3,6 mmol), di-Boc-hydroxylamin (1,007 g, 4,3 mmol), trifenylfosfin (1,23 g, 4,7 mmol) v THF (15 ml) se nechá reagovat s diethylazodikarboxylátem (0,735 ml, 4,7 mmol) při pokojové teplotě, míchá se po dobu 1 hodiny, pak se koncentruje. Surový produkt se purifikuje na chromatografickém sloupci eluční soustavou v poměru 10% ethylacetát/hexan k získání 1,16 g (50%) sloučeniny 108B.

118

Příklad 108C

Roztok z příkladu 108B (248 mg, 0,4 mmol) v THF (3 ml) se přes noc hydrogenuje(balón naplněný H₂) za přítomnosti 23 mg 10% Pd na aktivním uhlí. Reakční směs se filtruje, koncetruje a purifikuje chromatograficky na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 25% ethylacetát/hexan k získání 180mg (85%) požadované sloučeniny.

• 9 «· · ··«· « · · · · 4 » · · · · · • · ··· · · · « · «·· · « « · a · ··· · · * · · · · ··

Příklad 108D

Roztok z příkladu 108C (228 mg, 0,42 mmol), 5,5-dimethylhydantoin (94 mg, 0,73 mmol) a trifenylfosfin (165 mg, 0,63 mmol) v THF (4 ml) se nechá reagovat s diethylazodikarboxalátem (0,1 ml, 0,63 mmol), který se přidává po kapkách injekční stříkačkou. Výsledný světle žlutý roztok se míchá při teplotě refluxu po dobu 45 mih, koncentruje se a chromatograficky purifikuje na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 25% ethylacetát/hexan k získám 193 mg (71%) sloučeniny 108D.

Příklad 108E (S)-N-[ l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,rbifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamin

Roztok z příkladu 108D (191 mg, 0,29 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se nechá reagovat s TFA (1,5 ml), který se přidává po kapkách injekční stříkačkou. Reakce se míchá při teplotě refluxu po dobu 40 minut, pak se koncentruje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný NaHCO₃. Organické extrakty se promyjí solankou, suší se (Na₂SO4) a koncentrují k získání 113 mg (86%) sloučeniny 108E jako bílé pevné látky.

Příklad 108F (S)-N-[ l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,l ’bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví z 108E podle postupu z příkladu 2F MS (ESI) m/e 482 (M+H)⁺.

• · · · · • · ·· · « 4 · · • · · · 4 ·

Příklad 109 (R)-N-[l -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l -imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l, 1 'bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 108, vyjma použití (R)-2(benzyloxymethyl)-oxiran místo použití (S)-2-(benzyloxymethyl)-oxiranu.

*H NMR (DMSO-dó) δ 9,86 (s, 0,5H), 9,55 (s, 0,5H), 8,39 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H), 7,93 (s, 0,5H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,02 (dd, 2H), 4,91-4,80 (m, 0,5H); 4,47-4,38 (m, 0,5H), 4,23-4,06 (m, 2H), 3,79-3,50 (m, 2H), 1,27 (s, 1,5H), 1,26 (s, 1,5H);

MS (ESI) m/e 482 (M+l)⁺.

Příklad 110

N- [ 1 - [[[4'-(trifluormethoxy))[ 1,1 '-bifenyI]-4-yl]oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl- 2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 5, vyjma vyhnutí se methylace v příkladu 5B a substituce 4-(4'-trifIuormethoxyfenyl)fenolu za 4'-hydroxy-4bifenylkarbonitrilu v příkladu 5F.

b.t. 197,1-197,9°C ^!HNMR (DMSO-d6) δ; 1,27 (s, 6H), 1,70-2,00 (m, 2H), 3,35-3,46 (2H), 3,97-4,16 (m, 2,75H), 4,51 (hr s, 0,25H), 7,00-7,03 (d, 2H, J=9 Hz); 7,39-7,42 (d, 2H, >9 Hz), 7,60-7,63 (d, 2H, J=9 Hz), 7,72-7,75 (d, 2H, J=9 Hz), 8,25-8,35 (2H), 9,55 (s, 0,75H), 9,95 (br s, 0,25H).

MS (ESI) m/e 496 (M+H)⁺, 518 (m+Na), 494 (m-H)', 530 (m+Cl)’.

Analyticky vypočteno pro C23H24F3N3O6: C, 55,75; H, 4,88; N, 8,48. Zjištěno: C, 55,72; H, 5,07; N, 8,59.

Příklad 111

N-[l-[4-[(4-pyridinylthio)fenoxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid

120

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 23B, vyjma nahrazení (připraveno adicí 4-hydroxythiofenolu na 4-chlorpyridin) za 4-(4'-butyloxyfenyl)-fenol.

'H NMR (DMSO-dé) δ; 1,258-1,272 (s+s, 6H), 3,492-3,793 (m, 2H), 4,082-4,248 (m, 2H), 4,437 (m, 0,5H), 3,861 (m, 0,5H), 5,759 (s, 1H), 6,927-6,948 (dd, 2H, >1,5,4,8 Hz), 7,0637,102 (dd, 2H, >3, 8,7 Hz), 7,529-7,557 (d, 2H, >8,4 Hz), 7,939 (s, 0,5H), 8,323-8,343 (dd, 2H, >1,2,4,8 Hz), 8,391 (s, 0,5H), 9,555 (s, 0,5H), 9,866 (s, 0,5H),

MS (ESI) m/e 431 (M+H)⁺, 453 (m+Na)⁺, 429 (m-H)', 465 (m+Cl)'.

Příklad 112

N-[l-[[[(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazo lidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, vyjma nahrazení za 4(4'-chlorfenoxy)benzentholu za 4'-thiol-4-bifenylkabonitril a příkladu 47 A za příklad 16B v příkladu 61 A.

Ή NMR (dó-DMSO) 9,94 (s, 0,5H), 9,58 (s, 0,5H), 8,23 (d, 0,5H, >9,5 Hz), 8,11 (s, 0,5H), 8,05 (d, 0,5H, >9,2 Hz), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,76 (s, 0,5H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 4H), 4,52-4,41 (m, 0,5H), 4,10-3,92 (m, 0,5H), 3,66-3,37 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 3H), 1,961,84 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 6H).

MS (ESI) 508 (M-H), 510 (M+H), 532 (M+Na).

Příklad 113

N-[l-[[(4'-kyano[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxyl)methyl]-2-(l,6-dihydro-6-oxo-l-pyridazinylethyl]-Nhydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 104, vyjma použití pyridazinonu místo 6-methyl-3(2H)-pyridazinonu.

’H NMR (dó-DMSO) 9,99 (s, 0,5H), 9,64 (s, 0,5H), 8,28 (s, 0,5H), 7,96-7,83 (m, 0,5H), 7,757,71 (m, 2,OH), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,07-6,95 (m, 3H), 5,11-5,00 (m, 0,5H), 4,62-4,12 (m, 4,5H),

MS (ESI) 391 (M+H), 413 (M+Na), 389 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C2iHi8N₄O4*0,5H2O: C, 63,15; H, 4,79; N, 14,02. Zjištěno: C, 63,33; H, 4,66; N, 13,68.

121

Příklad 114

N-[ 1 -[[[4'-(aminosulfonyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 16C a 16E, vyjma nahrazení 4-(4'-sulfonamidfenyl)-fenolu za 4-bromfenol. b.t. 203-205°C 'H NMR (DMSO-cU): d 9,88 (bs, 1/2H), 9,54 (bs, 1/2H), 8,32 (s, 1/2H), 7,56-8,01 (c, 5 1/2H), 7,34 (s, 1H), 7,00-7,14 (c, 4H), 4,78-4,97 (c, 1/2H), 4,34-4,50 (c, 1/2H), 4,06-4,27 (c, 2H), 3,69-3,85 (c, 1H), 3,57-3,68 (c, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,17-1,28 (c, 6H), ¹³C NMR (DMSO-de): d 176,5; 176,2; 163,1; 158,1; 154,2; 154,1; 128,3; 128,2; 128,0; 127,0; 126,8; 126,2; 115,2; 64,8; 60,7; 36,7; 36,4; 24,2; 21,4.

MS (ESI(+)) 491 (M+H), 508 (M+NH4), 513 (M+Na).

Příklad 115

N-[ 1-[[ [4'-(trifluormethoxy) [ 1, Γ-bifenyl]-4-yl] sulfonyl] methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 46, vyjma nahrazení 4trifluormethoxybenzenboronové kyseliny za 4-butyloxybenzenboronovou kyselinu v příkladu 46B.

b.t. 195-197°C

Ή NMR, (DMSO-de): d 9,62 (bs, 1H), 8,29-8,43 (c, 1H), 8,10 (s, 1/2H), 7,95-8,05 (c, 4H), 7,92 (d, 1H, J=3 Hz), 7,88 (d, 1H, J=3 Hz), 7,74 (s, 1/2H),

7,54 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,87-4,99 (c, 1/2H), 4,50-4,63 (c, 1/2H), 3,43-3,80 (c, 4H), 1,22 (s,

6H), ¹³C NMR (DMSO-de): d 177,2; 177,1; 162,3; 157,1; 155,0; 154,8; 148,7; 144,0; 143,9; 138,0; 137,8; 137,5; 129,2; 128,6; 128,4; 127,9; 127,7; 121,5; 118,4; 57,8; 53,3; 53,0; 51,3; 47,5; 38,8; 38,1; 24,31; 24,30.

MS (ES 1(+)) 530 (M+H), 547 (M+NH4), 552 (M+Na), 1076 (2Μ+ΝΪΕ), 1081 (2M+Na) HRMS: Vypočteno: 530,120 Zjištěno:53O,l 193

122

Analyticky vypočteno pro C22H22F3N3O7S: C, 49,90; H, 4,19; N, 7,94; F,10,76; S,6,06.

Zjištěno: C,49,58; H, 4,10; N, 7,75 J⁷, 11,04; S, 5,96.

Příklad 116

N-[l-[4-((4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]]ethyl]-N-hydroxyformamid

Příklad 116 A

4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]pyridin

Směs 4-methylsulfonylfenolu (2,93 g, 17 mmol) a 4-chlorpyridinhydrochloridu (2,93 g, 19,5 mmol) se zahřeje na 150°C, což má za výsledek pozvolné tání. Při této teplotě tzn. 150°C se míchá po dobu 4 hodin, pak se směs rozdělí mezi ethylacetát a IN NaOH. Organický extrakt se suší nad MgSO₄ a koncentruje na 1,3 g žluté pevné látky. Pevná látka se rekrystalizuje z ethylacetát-etheru k získání 0,81 g požadované sloučeniny jako bílé pevné látky.

Příklad 116B

N-[l-[4-((4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]]ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 75, vyjma substituovaní příkladu 116Aza71Ba acetaldehydu za propionaldehyd.

b.t. 180-181°C

Ή NMR, 400MHz (DMSO-d_é): d 9,71 (bs, 1H), 8,54 (d, 2H, >3 Hz), 8,05 (s, 1/2H), 7,97 (d, 2H, >6 Hz), 7,84 (s, 1/2H), 7,49 (d, 2H, >6 Hz), 7,03-7,13 (c, 2H), 4,63-4,73 (c, 1/2H), 4,28-4,39 (c, 1/2H), 3,59-3,78 (c, 1H),3,48 (dd, 1H, >3,10,5 Hz), 1,20 (dd, 3H, >4,5,10,5

Hz), ¹³C NMR (DMSO-dó): d 162,62; 162,61; 161,33; 158,33; 158,31; 156,74; 151,77; 135,40;

135,13; 130,74; 130,45; 120,56; 120,34; 113,27; 56,50; 49,69; 45,02;19,05;17,71.

MS (ES 1(+)) 337 (M+H), 359 (M+Na),391 (M+Na+MeOH), 695 (2M+Na)

Analyticky vypočteno pro Ci₅Hi6N2O5S*0,5H2O: C, 52,16; H, 4,96; N, 8,11;S,9,28. Zjištěno: C,52,32; H, 4,78; N, 7,98;S,9,45.

123

Příklad 117

N-[ 1 -[[[(4-kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, vyjma nahrazení 4-(4'kyanofenoxy)benzenthiolu za 4-thiol-4-bifenylkarbonitril a příklad 23 A za příklad 16B v příkladu 61 A.

Ή NMR, 400MHz (DMSO-dů) δ 9,70 (s, 0,5H), 9,50 (s, 0,5H), 8,39 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,10 (s, O,5H), 7,98-7,91 (m, 4H), 7,68 (s, 0,5H), 7,37-7,27 (m, 4H), 4,88-4,77 (m, 0,5H), 4,52-4,41 (m, 0,5H), 3,78-3,39 (m, 4H), 1,24-1,22 (m, 6H);

MS (ESI) m/e 487 (M+l)⁺.

Analyticky vypočteno pro C22H22N4O7S: C, 54,31; H, 4,56. Zjištěno: C, 54:17; El, 4,79.

Příklad 118

N-[ 1 -[[4-[[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, vyjma nahrazení 4-(4'trifluormethoxyfenoxy)benzenthiolu za 4'-thiol-4-bifenylkarbonitril a příkladu 47A za příklad 16B v příkladu 61 A.

‘HNMR (de-DMSO) 9,96 (s, 0,5H), 9,60 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H), 8,23 (s, 0,5H), 8,11 (s, 0,5H), 7,93-7,86 (m, 2H), 7,75 (s, 0,5H), 7,48 (d, 0,5H, >8,8 Hz), 7,25 (dd, 4H, >22,8, 8,8 Hz), 4,53-4,42 (m, 0,5H), 4,04-3,93 (m, 0,5H), 3,65-3,46 (m, 2H), 3,34-3,22 (m, 2H), 2,021,62 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

MS (ESI) 560 (M+H), 577 (M+NH,), 582 (M+Na), 558 (M-H).

Analyticky vypočteno pro C23H24N3O8SF3: C, 49,37; H, 4,32; N, 7,51. Zjištěno: C, 49,46; H, 4,23; N, 7,47.

Příklad 119

N-[ 1 -[[4-[[4-(trifluormethóxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid

124 — /ΛΓ ··· *....... ·· “

Požadovaná sloučenina se připraví podle postupů z příkladu 61, vyjma nahrazení 4-(4'trifluormethoxyfenoxy)benzenthiolu za 4'-thiol-4-bifenylkarbonitril v příkladu 61 A. ^lH NMR (dé-DMSO) 9,51 (s, 0,5H), 9,70 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H), 7,91 (dd, 2H, 1=8,9, 3,1 Hz), 7,68 (s, 0,5H), 7,47 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,31-7,21 (m, 4H), 4,90-4,78 (m, 0,5H), 4,514,40 (m, 0,5H), 3,74-3,40 (m, 4H), 2,76 (d, 3H, J=l,7 Hz), 1,27-1,22 (m, 6H).

MS (ESI) 558 (M-H), 560 (M+H), 577 (M+NH,), 582 (M+Na).

Analyticky vypočteno pro C23H24N3O8SF3: C, 49,37; H, 4,32; N, 7,51. Zjištěno: C, 49,41; H, 4,29; N, 7,36.

Claims

00 99 (±)-N-[l -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(2-methoxyethoxy)[l,rbifenyl)-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyI)methyl]-2-[(4'-propoxy[l,r-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(4,4-diméthyl-2,5-dioxo-l-imidazolidmyl)methyl]-2-[(4'-pentyloxy[l,r-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl)methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4'-(trifluormethoxy)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 - imidazo Udinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxol-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxyl]methyl]-2-(l,6-dihydro-3-methyl-6-oxo-lpyridazinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[4-(4-pyridinyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]N-hydroxyformamid, (S)-N-[ l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,rbifenyl] -4-yl]oxy] ethyl] -N-hydroxyformamid, (R)-N-[ 1 -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l, 1 'bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, N-[l-[[[4'-(trifluormethoxy))[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid; N-[l-[4-[(4-pyridinylthio)fenoxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid; 152 • · · · ’ N-[l-[[4-[[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid; a N-[ 1 -[[4-[[4-(trifluormeťhoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dÍmethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid. PATENTOVÉ NÁROKY • · · · • 9 · · « · * * • · · · ·· 44

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

OH ^{1 R}1 ,

S<^Y-Ar₂ nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzory léčiva, přičemž substituent A je vodík; index n je nula;

substituenty Ri a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (1) vodíku (2) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

substituenty R2 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z (1) vodíku;, (2) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

2.4- dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[(3'-kyanomethyl-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl2,5 -dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-ethyl-4,4-dimethyl2.5- dioxo-l -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-benzyl-4,4-dimethyl2.5- dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

144 ...............

(±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,5,5-trimethyl-2,4dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,rbifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[[4'-(trifluorniethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxo- 1 -imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 - [ [(4'-butyl[l,l'-bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(3 -methy-2,5 -dioxo-1imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [(3 -methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl] -2- [ [4'(trifluormethoxy) [ 1,1 -bifenyl] -4-yl] oxy)ethyl]-N-hydroxyformamid (±)-N-[l-[[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4-butyl[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [4-(2-thienylfenoxy]methyl] -2- [l-(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxo-1imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(3-nitro[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxol-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [[[4 '-(triflurmethoxy) [Ι,Γ-bifenyl] -4-yl)oxy]methyl] -2-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [ [(4- 'kyano [Ι,Γ-bifenyl] -4-yl)sulfonyl]methyl] -2-(3 -methyl-2,5 -dioxol-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [ [(3 '-(kyanomethyl) [1,1 -bifenyl]-4-yl] sulfonyl] methyl] -2-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[[4-(4-pyridinyl)fenozy]methyl]-2-(3,4,4-trimethy-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

N-[ 1 -[[4'-(aminosulfonyl)[1,1 '-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5 dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl)-N-hydroxyformamid; a

N-[l-[[4-[[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.

145

(2) fenoxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku a kde fenylo vá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná;

2. Sloučenina podle nároku 1, přičemž substituent A je vodík;

substituenty R_b R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku; ;

• ·

136 substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) -θ-, (2) -S(0)_p-, a (3) -NR₅SO₂-; a substituent Ar, je fenyl, který je případně substituovaný.

(2) pyridylu;

(2) NR5SO2-;

(3) -(alkylen)-S(O)_p-fenyl, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku, index p je nula a fenylo vá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná;

3. Sloučenina podle nároku 2, přičemž substituent R₂ je alkyl mající od 1 do 6 atomů uhlíku.

(3) pyrazinylu;

(3) -S(O)_p-;a (4) -C(0)-;

přičemž každá skupina je nakreslena se svým koncem levé části, který je koncem připojeným na alkylenovou skupinu a se svým koncem pravé části, který je koncem připojeným na Ari;

(a) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku; (b) perfluoralkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku; (c) halogenu; (d) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku; (e) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku; ω hydroxy skupiny; (g) hydroxyalkylu majícího od 1 do6 atomů uhlíku; (h) alkoxyalkylu, přičemž alkyl a alkylenová skupina mají nezávisle od 1 do 6 atomů uhlíku; (i) nitro skupiny; substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) kovalentní vazby; (2) -O-; (3) alkylenu majícího od 2 do 4 atomů uhlíku; (4) piperidinylu, (5) alkenylenu majícího 2 atomy uhlíku; (6) alkynylenu majícího 2 atomy uhlíku; (Ό -S(O)_P- a (8) -C(O)-; a

133

(3) thiomorfolinylsulfonu;

(3) alkenylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(4) -(alkylen)-S(O)_p-alkyl;

4. Sloučenina podle nároku 3 vybraná ze skupiny sestávající se z (±)-N-[ l-[[[3'-(kyanomethyl)-[ l,l'-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl ]pentyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4-kyano-[l ,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-3-methylbutyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ 1 - [ [(4'-kyano-[ 1, l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-methylbutyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]pentyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[[(4'-kyano-[ l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[2-[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]-l-methylpropyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-methoxy-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-chlor-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[[[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)fenyl]sulfonyi]methyl]ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ 1 - [[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]ethyl]-N- hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -f[(4'-methoxy-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]propyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N- [ 1 -[1,1 -dimethyl-2-[(4 '-(trifluormethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [4- [(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]ethyl]-N-hydroxyformamid,

137

(4) pyridazinylu;

(4) pyrrolidinylu;

(4) alkynylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(5) hydroxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

5. Sloučenina podle nároku 2, přičemž substituent R2 je vodík.

(5) furylu;

(5) piperazinylu;

(5) alkoxyalkylu;

(6) -(alkylen)-N(R5)SO2-fenylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylo vá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; a substituent R₅ je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) vodíku (b) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

6. Sloučenina podle nároku 5, která má vzorec N-[2-[(4'-kyano-[l,l '-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid.

(6) thienylu;

(6) piperidinylu;

(7) fenylalkoxyalkylu, přičemž alkylenová a alkylová skupina mají nezávisle od 1 do 6 atomů uhlíku a fenylo vá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná;

7. Sloučenina podle nároku 2, přičemž substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) fenylu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná;

(7) isoxaloylu;

(7) sukcinimidylu;

(7) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná ze skupiny sestávající se z (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-fenoxyethyl]-Nhydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(fenylthio)ethyl]-Nhydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4-methylfenylethyl]-Nhydroxyformamid;

(±)-N-[2-[(4'-kyano-[U'-bifenyl]-4-yl)oxy]-l-(4-' fluorfenylethyl]-Nhydroxyformamid;

(±)-N-[l -[[(4’-kyano-[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4-fluorofenyl)ethyl]-N· hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [[(3 '-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2- [methyl[(4methylfenyl)sulfonyl]amino]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano [l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2- [[(2methoxykarbonyl)fenyl]thio)ethyl]-N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-5-[(4-methyl-2-oxo-2H-lbenzopyran-6-yl)oxy]pentyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-4-[(4-methyl-2-oxo-2H-lbenzopyran-6-yl)oxy]butyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-4-[(4-methyl-2-oxo-2H-1 benzopyran-7-yl)oxy]butyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [1 -[[(4-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-5-[(4-methyl-2-oxo-2H-1 benzopyran-7-yl)oxy]pentyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[((4'-kyano-[l,r-biíenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-isopropylthioethyl]-Nhydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [(fenylmethoxy)methyl] -2- [[4'-(trifluormethyl) [1,1 '-bifenyl]-4yl]sulfonyl]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 -(hydroxymethyl)-2- [ [(4'-(trifluormethyl) [ 1,1 -bifenyl]-4yl] sulfonyl] ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[[3-(methylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl]-N-hydroxyformamid;

• ·

139 (±)-N-[ 1 - [[[3-(diethylamino)karbonyl]fenyl]methyl]-2-[(4'-methy][ 1,1 -bifenyl]4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid;

N-[l -[[(4'-kyano[l, r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[(4'-kyano[l, l'-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid;

N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxyl]methyl)-2-(l,6-dihydro-3-methyl-6oxo-1 -pyridazinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; a

N-[ 1 - [[(4-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxyl)methyl]-2-( 1,6-dihydro-6-oxo-1 pyridazinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid.

(8) -(alkylen)-heterocykl, přičemž heterocykl je nesubstituovaný nebo substituovaný (9) (heterocykl)oxyalkyl, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku a heterocykl je nesubstituovaný nebo substituovaný a (10) -(alkylen)-fenyl, přičemž fenylo vá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná.

• · • fc fc · • · • fc • fc • fc • • • • • · • • • • • • · • • fc fc ·· · • fcfc fcfc • · · • · • ·

(8) oxazolylu;

(8) maleimidylu; (9) glutarimidylu;

(8) hydroxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

9. Sloučenina podle nároku 2, přičemž substituent R2 je -(alkylenj-NRóR?-.

Sloučenina podle nároku 9, přičemž -NReR₇ je

• · • · • • • • • • · • • · • * • • • · • • • • • • • • • • 9 • • · • · · ·· • · · • · • ·

(b) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(d) -alkyl-CO₂R₅;

(e) -alkyl-NR_xR_y;

(g) kyano skupiny;

(h) kyanoalkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(i) halogenu;

(j) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(k) hydroxy skupiny;

(l) hydroxyalkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(n) thioalkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

134 (o) thioalkoxyalkylu, přičemž alkylová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(q) fenoxy skupiny;

(r) fenoxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(s) (heterocykl)oxy skupiny;

(u) perfluoralkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(w) sulfinylalkylu, přičemž alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku;

(x) sulfonylalkylu, přičemž alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku;

K

K (y) , přičemž substituent X je vybrán ze skupiny -CH2-, -CH2O- a -Oa substituent Y je vybrán z -C(0)- a -(C(R“)2)v, kde substituent

Rje vodík nebo alkyl mající od 1 do 4 atomů uhlíku a index v je 1-3;

(z) -N(R₅)SO₂R₅-, přičemž substituent R5 je definován výše a substituent R5'je vybrán ze skupiny sestávající se z (i) vodíku a (ii) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku; a (aa) -SO₂N(R₅)(R₅'), přičemž pro (s) a (t) jsou heterocyklické části (heterocykl)oxy skupiny í (heterocykl)oxyalkylu vybrány ze skupiny sestávající se z (i) pyridylu;

(ii) pyrazinylu;

(iii) pyridazinylu;

(iv) furylu; ' (v) thi eny lu;

• ·

135 t(vi) isoxazolylu;

(vii) oxazolylu;

(viii) thiazolylu a (ix) isothiazolylu a přičemž pro (s) a (t) jsou heterocyklické části (heterocykl)oxy skupiny a (heterocykl)oxyalkylu případně substituovány jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(ii) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iii) perfluoroalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iv) halogenu;

(v) kyano skupiny;

(vi) kyanoalkylu;

(vii) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(viii) alkanoylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(ii) alkoxy skupiny od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iii) perfluoroalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíků;

(iv) halogenu;

(v) kyano skupiny;

(vi) kyanoalkylu;

(vii) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(viii) alkanoylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

• • ·· • ·· ·· ·· ·· • · • 9 • • * • • • · • • • • fl « • • • · • • • • fl ··· 1·· *· ··· «· ··

substituent Ar₂ je arylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z (1) fenylu;

• • · ·· • · • · • • • · • • • • • • • • • • ·. * • • · • • 9 • • • • • 9 ··· • · · • • ·· · ·· 99

přičemž pro (f) a (g) jsou fenyl a fenylová část fenylalkylu případně substituovány jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(ii) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iii) perfluoroalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(iv) halogenu;

(v) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů ůhlíku a (vi) alkanoylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo substituenty Re a R7 jsou spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, a vytvoří definovanou skupina vybraná ze skupiny sestávající se z (1) morfolinylu (2) thiomorfolinylu;

(10) ftalimidylu;

(10) fenylu;

11. Sloučenina podle nároku 10 vybraná ze skupiny sestávající se z (±)-N-[ 1 - [[(4'-butoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxol-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-ethoxy[ 1,1'bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)fenoxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxol-imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl)-2-[[4'(trifluormethoxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'(trifluormethyl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [ [[3 '-(kyanomethyl) [ 1,1 '-bifenyl)-4-yl]oxy]methyl]-3 -(4,4-dimethyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]]-N-hydroxyformamid,

140 (±)-N-[l-[[(4'-butoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-diniethyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo1 -imidazolidinyl)propyl] -N-hydroxyformunid;

(±)-N- [ 1 - [[ [4'-(methylsulfonyl)[ 1,1 '-bifenyl] -4-yl] oxy]methyl] -2-(4,4-dimethyl2,5 -dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'(trifluormethyl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]thio]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]sulfonyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-1 -imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[(4'-butyl[ 1, r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)[l,r-bifenyl]-4.-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl2,5-dioxo-imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l imidazolidinyl)ethyl] -N-hydmxyformamid;

(±)-N-[l -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl )methyl]-2-[[4'-(2methoxyethoxy)[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-propoxy[l,rbifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid:

N-[ 1 -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl]methyl ]-2-((4'-pentyloxy[l, 1 -bifenyl] -4-yl)oxy] ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 -[[[3 '-(kyanomethyl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]methyl]-3-(4,4dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazohdinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5. dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[([4-(4-fluorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo l-imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

141 (S)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'(trifluormethoxy)[ 1,1 '-bifenyl)-4-yl)oxy]ethyl)-N-hydroxyformamid;

(R)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'(trifluormethoxy)[ 1, r-bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid; N-[l-[[[4'-(trifluormethoxy))[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;

N-[ 1 -[4-[(4-pyridinylthio)fenoxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

N-[l-[[[(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid;

N-[ 1 -[[[4'-(trifluormethoxy)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

N-[l -[[[(4-kyanofenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; a

N-[l-[[4-[[4-(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]suIfonyl]methyl]-3-(4,4-dirnethyl2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid.

(11) naftalimidylu;

O^^N\^O

N-N

H,C CH, (13) fc'

131 a

přičemž pro (1)-(23) jsou skupiny definované substituenty Ró a R7 spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, případně substituovány jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle vybranými za skupiny sestávající se z (a) halogenu, (b) alkylu, (c) alkoxy skupiny, (d) fenoxy skupiny, (e) fenylalkylu a (f) benzyloxy skupiny; nebo substituenty Ri a R2 jsou spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, a vytváří kruh vybraný ze skupiny sestávající se z (1) spiroalkylu majícího od 3 do 8 atomů uhlíku (2) tetrahydropyranylu; nebo substituenty R3 a R4 jsou spojeny s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, a vytváří spiroalkylovou skupinu mající od 3 do 8 atomů uhlíku; nebo substituenty Ri a R3 jsou spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, za vzniku 5-, 6-, nebo 7-členného kruhu;

ΦΦ • « • ·

132 substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) -0-;

127 (12) fenylalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

12. Sloučenina podle nároku 9 vybraná ze skupiny sestávající se z (±)-N-[ 1 -[ [(4'-kyano-[ 1, Γ-bifenyI]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,3-dihydro-1,3-dioxo1 H-isoindol-2-yl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin-1 -yl) ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxoimidazolidin-1 -yl)propyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 - [4-[(2-E-fenylethenyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[4-(2-furanyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-butoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

142 (±)-N-[l-[[(4'-fluor[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxol-imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazobdinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluor methyl)[ U'-bifenyl)-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[(4'-methoxy[l, 1 '-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-l-imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyforrnamid;

(±)-N-[l-[[(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5’ dioxo-1 -imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l -[[(4'-butoxy[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-1 imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[4-(3-thienyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[([l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-lmidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(3'-chlor-4'-fluor[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl2,5-dioxo-l-imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(2'-methyl[ l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformarnid;

(±)-N-[ 1-[ [(4'-kyano [ 1 ,Γ-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-1imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[(4'-kyanol[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-( 1,1 -dioxido-3-oxo-1,2benzisothiazol-2(3H)-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[4-(4-fenyl-1 -piperidinyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4’-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yí)oxy]methyl]-2-[4,4-dimethyl-2,5-dioxo3 -(3 -pyridiny lmethyl)-1 -imidazolidinyl] ethyl] -N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[[(3'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [ [[4'-(methylthio) [l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5 dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [4- [[4-(trifluommethyl)fenoxy]fenoxy]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid;

143

• · • 0 • · 0 0 • · 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·· · • 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0

(±)-N- [ 1 - [ [(4'-(trifluormethoxy) [1,1 -bifenyl]-4-yl)oxy]methyl] -2-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxo- 1 -imidazolidinyl)ethyl]-2-N-hydroxyfonnamid;

(±)-N- [ 1 - [[ [4'-(methylsulfonyl) [1,Γ-bifenyl] -4-yl] oxy] methyl] -2-(3,4,4trimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)-4'-methoxyl[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid; (±)-N-[l-[[(3'-kyano[ l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,5-dioxo-lpyrrolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-l piperidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

N- [ 1S- [[(4'-kyano [ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5 -dioxo-1 pyrrolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

N-[lR-[[(4'-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-1 pyrrolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-kyano[ l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-ethyl-3-methyl-2,5dioxo-1 -pyrrolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l -[[(4'-kyano[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(5,5-dimethyl-2,5dioxo-1 -pyrrolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano [Ι,Γ-bifenyl] -4-yl)sulfonyl]methyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5 dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 - [ [(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3 -methyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(4'-chlor-[l,r-bifenyI]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl)-2,5dioxo-1 -imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[(3'-kyanomethyl-[ l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,5,5-trimethyl)

13. Sloučenina podle nároku 1, přičemž substituenty Ri a R2 jsou spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, aby vznikl kruh vybraný z (1) spiroalkylu majícího od 3 do 8 atomů uhlíku a (2) tetrahydropyranylu.

(13) fenoxyalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku;

14. Sloučenina podle nároku 13 vybraná ze skupiny sestávající se z N-[4-[4-[[(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-Nhydroxyformamid.

N-[4-[4-[[(4'-chlor[l,l'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4yl]-N-hydroxyformamid.

(14) -(alkylen)-N(R₅)SO2-fenyl, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku a substituent R₅ je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) vodíku a (b) akylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

15. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z (±)-N- [ 1 - [[(4'-kyano- [ 1,1 -bifenyl]-4-yl)oxy]methyl] -2-fenoxyethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l, r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(fenylthio)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,3-dihydro-1,3-dioxo- lH-isoindol-2 yl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano-[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[[3'-(kyanomethyl)-[l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]pentyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[((4'-kyano-[!,lAifeny!]-4-yl)oxy]methy!]Amethylbutyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-methylbutyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano- [1,1 -bifenyl] -4-yl)oxy]methyl]pentyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[[(4'-kyano-[ l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(4-methylfenyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[2-[(4'-kyano-[ 1 ,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]-1 -(4-fluorfenyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(4'-kyano- [ 1,1 '-bifenyl] -4-yl)oxy]methyl]-2-(4-fluorfenyl)ethyl]-Nhydroxyformamid,

146

« · 99 99 9 9 • 9 • 9 99 9 9 • · 99 9 9 • « • · • 9 • · • · · 999 ·· 999 99 • ·

(±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid,

N-[2-[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyacetamid,

N-[2-[(4'-kyano-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[4-[(2E-fenylethenyl)fenoxy)methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid, (± )-N-[l-[[4-(2-íuranyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 - [[(4'-butoxy[ 1 ,l'-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-fluor[l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl) [Ι,Γbifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-methoxy[l ,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-butoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethy-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[(4'-ethoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)fenoxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazo lidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-hutoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[4-(3-thienyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-N hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[([l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(3'-chlor-4'-fluor-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

147

·· · 99 ·· • · • · • · 99 9 · • · 9 9 9 • · • · 9 9 9 • · • · 99 9 99 · 99 999 ·· • ·

(±)-N-[l-[[(2'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[U'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano(l, 1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(l, 1 -dioxido-3-oxo-l ,2-benzisothiazol2(3H)-yl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (± -N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazobdinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,rbifenyl]-4-yl]oxy)ethyl]-N-hydroxyformamid (±)-N-[l-[[4-(4-fenyl-l-piperidinyl)fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -((4,4-dimethy-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l, 1 'bifenyl]4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [ [(3 '-kyano( 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl] -2- [methyl[(4methylfenyl)sulfonyl]amino]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-(3pyridinylmethyl)-1 -imidazo lidinyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[2-[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]-l-methylpropyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(3-kyano[l ,F-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazotidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[l-[[[4'-(methylthio)[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl] -N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[4-[[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenoxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 - [[[4'-(trifluormethoxy)[ 1,1-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazo Iidinyl)ethyl]-2-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[([4'-(methylsulfonyl)[l, 1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)-4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5dioxo-1 -imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)propyl]]-N-hydroxyfomiamid,

148 (±)-N-[l-[[(4'-butoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-1imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyfonnainid, (±)-N-[l-[[(4+kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-3-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4'-(methyIsuIfonyll)[l,r-bifenyl]-4-yl]oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(3'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (± )-N-[ 1 - [[(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-1 piperidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,

N- [ 1S- [ [(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl] -2-(2,5-dioxo-1 -pyrrolidinyl)ethyl] -Nhydroxyformamid,

N-[lR-[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(2,5-dioxo-l -pyrrolidmyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-kyano[l, 1 '-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-ethyl-3-methyl-2,5-dioxo-1 pyrrolidinyl )ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[4-[4-[[(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[[(2-methoxykarbonyl)fenyl)thio]ethyl]-N hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano[ 1,1 '-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-5-[(4-měthyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-6yl)oxy]pentyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l, l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-4-[(4-methyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-6yt)oxy]butyl]-N-hydroxyformamid, (±)_N-[l-([(4+kyano[l,l+bifenyl]-4-yl)oxy]methyi]-4-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7yl)oxy]butyl)-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-5 -[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7yl)oxy]pentyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3oxazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (± )-N-[ l-[[(4'-kyano[ l,l'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, íó ·· 99 > 9 9 t » · · «

149 (±)-N-[l-[[(4'-kyano[l,r-bifenyl)-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid,.

(±)-N-[l-[[(4'-kyano(l,l'-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dirnethyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-chlor-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformainid, (±)-N-[l-[[(3'-kyanomethyl-[l,r-bifenyl]-4-y)oxy]methyl]-2-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-limidazobdinyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 - [[(4'-kyano- [1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-isopropylthioethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(3'-kyanomethyl-[l, 1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(4'-kyano-[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-ethyl-4,4-diniethyl-2,5-dioxo-limidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 -[[(4'-kyano-[ 1 ,l’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-benzyl-4,4-dimethyl-2,5dioxo-1 imidazobdinyl)ethyl]-N-hydroxyfortnamid, (±).N-[l-[[(4'-kyano-[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3,5,5-trimethyl-2,4-dioxo-limidazoIidinylethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[4'-methoxy[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid;

(±)-N-[ 1 -[[(4'-chlor( 1 ,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid (±)-N-[l-[[[4-(l,3-benzodioxol-5-yl)fenyl]sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 -[[(4'-methoxy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)sulfonyl)methyl)propyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[l,l-dimethyl-2-[(4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-4-yl]sulfonyl]ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [(fenylmethoxy)methyl] -2- [ [4'-(trifluonnethyl) [ 1,Γ-bifenyl] -4-yl] sulfonyl]ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-(hydroxymethyl)-2-[[(4'-(trifluormethyl)[l,l'-bifenyl]-4-yl]sulfonyl)ethyl]-Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazobdinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l, Γ-bifenyl ]4-yl ] thio]ethyl]-N-hydroxyformamid,'

150 (±)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethyl)[l,rbifenyl]-4-yl]sulfonyl]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ 1 - [(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [[[4'-(trifluormethyl) [1,1 '-bifenyl] -4-yfjsulfonyljmethyl] -2-(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxol-imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyfonnamid, (±)-N-[ 1 - [[(4'-butyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(3-methyl-2,5-dioxo-l imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[(3-methyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'-(trifluormethoxy)[l,r-bifenyl]-4yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[4-[4-[(4'-chlor[l,l'-bifenyl]-4-yI)sulfonyl]methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl)Nhydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (± )-N-[l-[[(4-butyl[l,r-bifenyl]-4-yl)sulfonyl]methyl]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[ l-[((4'-butyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3'-(kyanomethyl)[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-linudazohdinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N- [ 1 - [4-(2-thienyl)fenoxy]methyl)-2- [ 1 -(3,4,4-trimethyl-2,5 -dioxo-1 imidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[(3-nitro[l,l-bifenyI]-4-yl)oxy]methyi]-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-limidazolidinyl)ethyl]-N-hydroxyformamid, (±)-N-[l -[[(4'-methyl[ 1,1 ’-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[[3-(methylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl]N-hydroxyformamid, (±)-N-[l-[[[3-(diethylamino)karbonyl]fenyl]methyl]-2-[(4'-methyl[l,r-bifenyl]-4-yl)oxy]ethyl]N-hydroxyformamid,

N-[l-[[(4'-kyano[l,l'-bifenyl]-4-yl)oxy]methyl]-2-[(4'-kyano [1,1 '-bifenyl]-4yl)oxy]ethyl]-Nhydroxyformamid,

151

0· 0 • 0 0 0 0 0 0 0 * 0 • 0 0 • 0 00 0 000 00 00

► 0 · I

16. Sloučenina podle nároku 15, která má vzorec (S)-N-[l-[(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]-2-[[4'(trifluormethoxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]oxy]ethyl]-N-hydroxyformamid.

(16) -(alkylen)-S(O)_p-heterocykl, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku; ( (17) -(alkylen)-'heterocykl, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku; a (18) -(alkylen)-NRéR₇, přičemž alkylenová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku; přičemž pro (15)-(17) je heterocykl vybrán ze skupiny sestávající se z (a) pyridylu, (b) pyrazinylu, (c) pyridazinylu, (d) furylu, (e) thienylu, (f) isoxazolylu, (g) oxazolylu, (h) thiazolylu, (i) isothiazolylu a přičemž pro (10)-(17) jsou fenyl, fenylové části fenylalkoxyalkylu, fenylalkylu, -(alkylen)-N(R₅)SO2-fenylu, fenoxyalkylu a -(alkylen)-S(O)_p-fenylu, a heterocyklu, heterocyklických částí (heterocykl)oxyalkylu, -(alkylen)heterocykl a -(alkylen)-S(O)_p-heterocykl případně substituovány jedním, dvěmi nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (a) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(b) alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku;

(d) halogenu;

128 (e) halogenalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(f) hydroxy skupiny;

(g) hydroxyalkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(h) -(alkylen)-heterocykl, ;

V (i) -(alkylen)-fenylu, (j) -N(R₅)SO₂-alkylu, (k) fenylu, přičemž fenyl je případně substituován 1, 2, 3,4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z (i) kyano skupiny (ii) nitro skupiny a (iii) halogenu, (l) -C(O)OR₅; a (m) -C(O)NR_xR_y, přičemž substituenty R_x a R_y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající i z (i) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku, (ii) fenylu a (iii) fenylalkylu, přičemž pro (ii) a (iii) jsou fenyl a fenylová část fenylalkylu případně substituovány substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající s z halogenu a alkoxy skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku; přičemž pro (18) jsou substituenty R, a R₇ nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z

(a) atom vodíku;

(b) alkylu majícího od 1 do 6 atomů uhlíku;

(c) cykloalkylu majícího od 3 do 8 atomů uhlíku;

(e) alkanoylu majícího od 1 do 10 atomů uhlíku;

(í) fenylu a (g) fehylalkylu, přičemž alkylenová skupina má od 3 do 10 atomů uhlíku,

129

17. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro inhibici matrixových metalloproteinas u savců, při potřebě takového ošetření.

.18. Přípravek pro inhibici matrixových metalloproteinas zahrnující farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.