CZ48794A3 - 1-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO (4,5-c)QUINOLINE-4-AMINES, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED THEREON - Google Patents
1-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO (4,5-c)QUINOLINE-4-AMINES, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED THEREON Download PDFInfo
- Publication number
- CZ48794A3 CZ48794A3 CZ94487A CZ48794A CZ48794A3 CZ 48794 A3 CZ48794 A3 CZ 48794A3 CZ 94487 A CZ94487 A CZ 94487A CZ 48794 A CZ48794 A CZ 48794A CZ 48794 A3 CZ48794 A3 CZ 48794A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- imidazo
- alkoxy
- straight
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- ICBPTRWBZCYWDC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCOC)C(C)=NC3=C(N)N=C21 ICBPTRWBZCYWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUDDFDBDWOILEX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxypropyl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)OC)C(C)=NC3=C(N)N=C21 FUDDFDBDWOILEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUFWIFXSWOUWOX-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(COCC)C=NC3=C(N)N=C21 ZUFWIFXSWOUWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MKGQISHSWGSSII-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-ylmethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1CCCCO1 MKGQISHSWGSSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAABTIQDDBOQTO-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1=CC=NC=C1 IAABTIQDDBOQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CEOVNVPMHCCQPZ-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2CC#C CEOVNVPMHCCQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 4
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FBLQCKKSSYICML-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1=CC=CC=N1 FBLQCKKSSYICML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 20
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- -1 hyaroxyalkyl Chemical group 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1H-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYHQGXVQVUNASS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCOC)C(C)=NC3=CN=C21 TYHQGXVQVUNASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNZZCVKZUHYLQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxypropyl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)OC)C(C)=NC3=CN=C21 KNZZCVKZUHYLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXJRTQRPITYZIN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-nitroquinolin-4-yl)amino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(O)C)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 AXJRTQRPITYZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOUIFMQFWJCKJA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-n-(pyridin-2-ylmethyl)quinolin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=N1 NOUIFMQFWJCKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCIBUJGRDMQNOO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitro-n-(pyridin-4-ylmethyl)quinolin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=NC=C1 XCIBUJGRDMQNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GESMDHQJMCWNJP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(pyridin-2-ylmethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC=2C(Cl)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1=CC=CC=N1 GESMDHQJMCWNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- XBTKUKLVUPZNQB-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCCOC)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 XBTKUKLVUPZNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- RSFJVCHKGRUCIC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C(Cl)N=C21 RSFJVCHKGRUCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMXNDYANZSBVBM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2COCCO SMXNDYANZSBVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNKWUGLQVWMUGK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-n-(pyridin-2-ylmethyl)quinoline-3,4-diamine Chemical compound NC1=C(Cl)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=N1 UNKWUGLQVWMUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMPXUWRBYMDTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(pyridin-4-ylmethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC=2C(Cl)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1=CC=NC=C1 DDMPXUWRBYMDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-quinolone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)NC2=C1 HDHQZCHIXUUSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UYPBPLXMBIHRKG-QJPTWQEYSA-N (2r,3s,5r)-5-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UYPBPLXMBIHRKG-QJPTWQEYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxyquinolin-8-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N3C4=C5C=CC=CC5=NC=C4N=C3C)=C21 HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJSHZMLFMCARS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(O)C=NC3=CN=C21 QUJSHZMLFMCARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWRRNLQOFCITG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCBr AOWRRNLQOFCITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNWCBOXPOLLIB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxane Chemical compound BrCC1CCCCO1 MHNWCBOXPOLLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKWZDRQCBMGLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)methoxy]ethyl acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(COCCOC(=O)C)C=NC3=C(N)N=C21 ZUKWZDRQCBMGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITYRCCGBOTQMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-n-(pyridin-4-ylmethyl)quinoline-3,4-diamine Chemical compound NC1=C(Cl)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=NC=C1 DITYRCCGBOTQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAIGHZFMLGNDQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC([N+](=O)[O-])=CC=C21 UDAIGHZFMLGNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNGQJXCUMPRHN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(O)=CC(=O)C2=C1 XGNGQJXCUMPRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000011488 interferon-alpha production Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ylamine Natural products C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 1-substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Dále se vynález týká farmakologického použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
V první spolehlivé zprávě o lH-imidazo[4,5-c]chinolinovém kruhovém systému [Backman a další, J. Org. Chem. 15, 1278 až 1284 (1950)], je popsána syntéza 1-(6-methoxy8-chinolinyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu pro možné použití jako antimalarického činidla. Později byly popsány syntézy různých substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolinů. Tak například Jain a další, J. Med. Chem., 11, str. 87 až 92 (1968), syntetizovali sloučeninu l-[2-(4-pyperidyl)ethyl]lH-imidazo[4,5-c]chinolin, jako potenciální antikonvulsantní a kardiovaskulární činidlo. Také Baranov a další, Chem. Abs. 85, 94362 (1976), popsali několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů a Berenyi a další, J. Heterocyclic. Chem. 18, 1537 až 1540 (1981), popsali určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Určité protivirově účinné lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy jsou popsány v US 4 689 338 (Gerster) . Tyto sloučeniny jsou substituovány v 1-poloze alkylovou, hyaroxyalkylovou, acyloxyalkylovou, benzylovou, fenylethylovou nebo substituovanou fenylethylovou skupinou a v 2-poloze vodíkem, alkylovou, benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinou, fenylethylovou skupinou nebo fenylskupinou. Je dále.známo, že tyto :sloučeniny indukují biosyntézu .inter— feronu. Jiné protivirově účinné lH-imidazo[ 4,5-c]chinolin4-aminy, které jsou substituovány v l-poloze alkenylovými substituenty, jsou popsány v US 4 929 624 (Gerster).
V US patentu č. 4 698 348 (Gerster) jsou popsány lH-imidazo[4,5-c]chinoliny, které jsou účinné jako bronchodilatanty. Jedná se například o 4-substituované lH-imidazo[4,5-c]chinoliny, které jako 4-substituent obsahují mimo jiné vodík, chlor, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu a které jako 2-substituent obsahují mimo jiné hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu nebo alkanamidoskupinu. V tomto patentu jsou též popsány 3-amino- a 3-nitrochinolinové meziprodukty, které jsou substituovány v 4-poloze hydroxyalkylaminoskupinou nebo cyklohexylmethylaminoskupinou a lH-imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxidové meziprodukty, které jsou substituovány ve 2-poloze mj. hydroxyalkylskupinou, aminoalkylskupinou nebo alkanamidoalkylskupinou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 1-substituované lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy obecného vzorce I
(I) kde
R'l představuje atom vodíku nebo vazbu uhlík-uhlík;
přičemž když představuje atom vodíku, . .
R-]_ představuje alkoxyskupinu s asi 1 až asi 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu s asi 1 až asi 4 atomy uhlíku, 1-alkinylskupinu se 2 až asi 10 atomy uhlíku, tetrahydropyranylskupinu, alkoxyalkylskupinu, v níž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku a alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu a když R'j představuje vazbu uhlík-uhlík,
R'l a dohromady tvoří tetrahydrofuranylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu a hydroxyalkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, v níž je substituent zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku a atom halogenu; a
R představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční seli s kyselinami.
Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty obecného vzorce
kde R má výše uvedený význam;
Y představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu; a
R4 představuje alkoxyalkylskupinu, v níž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku a alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku.
Dále jsou předmětem vynálezu také meziprodukty obecného vzorce
V
NHCH2R5 kde Y a R mají výše uvedený význam a
R5 představuje 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu.
Dále jsou předmětem vynálezu ještě meziprodukty obecného vzorce
kde R, R2 a R4 mají výše uvedený význam.
obecného
Dále jsou předmětem vynálezu ještě meziprodukty vzorce
kde R, R2 a R4 mají výše uvedený význam.
Dále jsou předmětem vynálezu také meziprodukty obecného vzorce
kde R, R2 a R5 mají výše uvedený význam.
Dále jsou předmětem vynálezu také meziprodukty obecného vzorce
kde R a R2 mají výše uvedený význam a
Rg /představuje. alkanoyloxyalkoxymethylskupinu-..nebo. ;
aroyloxyalkoxymethylskupinu, v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuranylskupinu, která je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkanoyloxyskupinu, aroyloxyskupinu, alkanoyloxyalkylskupinu a aroyloxyalkylskupinu, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku.
Symbol R^ v obecném vzorci I přednostně představuje alkoxyalkylskupinu nebo 4-pyridylskupinu.
Jiné substituenty ve sloučeninách obecného vzorce
I, které obsahují alkylový zbytek (například R, pokud tento symbol představuje alkoxyskupinu nebo alkylskupinu) mají přednostně 2 atomy uhlíku nebo, ještě výhodněji, 1 atom uhlíku v každém alkylovém zbytku.
Symbol R v obecném vzorci I přednostně představuje atom vodíku.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce I je možno uvést:
1-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 1-(2-propinyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin ; 1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin a
1-(2-pyridylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin4-amin.
Jako sloučeniny obecného vzorce I, kterým se dává největší přednost je možno uvést:
1-(2-methoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[ 4,5-c]chinolin-4-amin,
1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin a
1- (4-pyr idy lme thyl) -lH-imidazo[ 4,5-c ] chinolin4-amin.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat alkylací 1-polohy lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu alkylačním činidlem obecného vzorce (R’1)(R1) HC-X kde R'p a Rp mají výše uvedený význam a X představuje atom chloru nebo atom bromu, v polárním rozpouštědle, za přítomnosti natriumhydridu. V těch případech, kdy zbytek Rp obsahuje hydroxyskupinu, může být tato hydroxyskupina chráněna před provedením alkylačního stupně a potom zbavena chránicí skupiny. Jako vhodné chránicí skupiny je možno uvést alkanoyloxyskupinu (například acetoxyskupinu) nebo aroyloxyskupinu (například benzoyloxyskupinu nebo para-toluoyloxyskupinu). Reakce, pomocí kterých se tyto skupiny zavádějí a odštěpují, jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy a jsou například uvedeny v US patentu č.
689 338 (Gerster), v příkladech 115 až 123. lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy jsou popsány v EP patentové přihlášce č. 90.301766.3 a je možno je připravit způsobem uvedeným v schématu I.
Schéma I
V Ξ Z Z τ y
Ve schématu I mají symboly R a R2 výše uvedený význam a R£ představuje substituent, který je možno podrobit eliminační reakci nebo podobné reakci, za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu. RE může tedy představovat jakýkoliv odštěpítelný substituent. Jako příklady obecných tříd substituentů RE je možno uvést skupiny, které jsou schopny po zpracování vodnou kyselinou poskytnout stabilní kation [například terciární substituenty (pro účely popisu a nároků tohoto vynálezu se pod tímto termínem rozumějí všechny substituenty, v nichž je atom uhlíku, který je vázán k
1-dusíku, úplně substituován elektron-donorními skupinami, -například hydroxyskupinami, aikoxyskupinami, acyloxyskupinami, halogeny, alkylskupinami, fenylskupinami apod.)] a substituenty, od nichž je možno odštěpit lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy (například 2-hydroxyalkylskupinu). Takové substituenty RE zahrnují 1,1-dimethylethylskupinu (například terč.butylskupinu), 1,l-dimethyl-2-hydroxyethylskupinu, 2-hydroxy-l-fenyl-l-methylethylskupinu, 1,1-dimethyl-2-hydroxypropylskupinu apod.
Mnohé chinoliny obecného vzorce III jsou známé sloučeniny (viz například US patent č. 3 700 674 a citace uvedené v tomto patentu). Ty, které nejsou známé, je možno připravit známými metodami, například z 4-hydroxy-3-nitrochinolinů, jak je to ilustrováno ve stupni (1) schématu I. Stupeň (1) se může provádět tak, že se 4-hydroxy-3-nitrochinolin obecného vzorce II nechá reagovat s 1 až 2 mol oxychloridu fosforečného na mol 4-hydroxy-3-nitrochinolinu obecného vzorce II. Reakce se může provádět v N,N-dimethylformamidu a může být doprovázena zahříváním. Ve stupni (2) se 3-nitro-4-chlorchinolin obecného vzorce III nechá reagovat za zahřívání se sloučeninou obecného vzorce RENH2, kde RE má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, voda nebo tetrahydrofuran a popřípadě za přítomnosti terciárního aminového katalyzátoru, jako je triethylamin, za vzniku chinolinu obecného vzorce IV.
Stupně (1) a (2) je možno spojit tak, že se 3-nitro-4-chlorchinolin nemusí izolovat před reakcí se sloučeninou obecného vzorce RENH2· Příklad této reakce je uveden v příkladu 134 a 188 (stupeň A) US patentu č.
689 338.
Sloučenina obecného vzorce IV se ve stupni (3) redukuje, přednostně za použití katalyzátoru, jako je platina-ne aktivním, uhlí, za vzniku sloučeniny, obecného . „ . vzorce 5..Tato redukce se může účelně provádět. v; Paarově zařízení v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo nižší alkanoyi.
Ve stupni (4) se meziprodukt obecného vzorce V nechá reagovat s (i) 1,1-dialkoxyalkylalkanoátem, jako diethoxymethylacetátem nebo (ii) karboxylovou kyselinou, která je schopna zavést požadovanou skupinu R2 nebo (iii) trialkylorthoesterem obecného vzorce R2C(Oalkyl)3 , kde alkyl představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, nebo (iv) kombinací takové karboxylové kyseliny s takovým trialkylorthoesterem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Tato reakce se může provádět za zahřívání, například na asi 130 °C, za přítomnosti kyseliny, přednostně alkanové kyseliny obsahující o 1 atom uhlíku více než má zbytek R2.
Stupeň (5) vede k meziproduktu obecného vzorce VII. Nejprve se hydroxyskupina, pokud je přítomna ve zbytku RE, chrání, například alkanoyloxyskupinou, jako je acetoxyskupina, nebo benzoyloxyskupinou. Takové chránící skupiny a reakce, kterými se umístují a odstraňují, jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru (viz například US č. 4 689 338, příklady 115 až 123). Výsledná chráněná sloučenina se potom oxiduje konvenčním oxidačním činidlem, které je schopno poskytnout N-oxidy. Vhodná oxidační činidla zahrnují peroxokyseliny a peroxid vodíku. Pro urychlení reakce se obvykle používá zahřívání.
Ve stupni (6) se N-oxid obecného vzorce VII nejprve zahřívá za přítomnosti vhodného chloračního činidla, jako je oxychlorid fosforečný, za vzniku meziproduktu obecného vzorce VIII. Oxychloridu fosforečného se může používat v kombinaci s rozpouštědlem (například dichlormethanem), které je inertní vůči konvenčním chloračním činidlům, popřípadě.za přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu. Druhá část stupně (6) zahrnuje odštěpení popřípadě přítomné chránící skupiny metodami, které jsou o sobě známé odborníkům v tomto oboru.
Ve stupni (7) se 4-chlorskupina nahrazuje 4-aminoskupinou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX. Meziprodukt obecného vzorce VIII se může zahřívat, například na teplotu 125 až 175 °C za tlaku po dobu 6 až 24 hodin v uzavřeném reaktoru, za přítomnosti buď hydroxidu amonného nebo roztoku amoniaku v alkanolu (například 15% amoniaku v methanolu). Ve stupni (8) se sloučenina obecného vzorce IX zahřívá za přítomnosti vodné kyseliny, aby došlo k deaminaci skupiny RE, za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce X. Přednostní podmínky pro tuto reakci zahrnují krátké (například 30 minutové) refluxování ve zředěné (například 4N) vodné kyseliny chlorovodíkové.
Jiný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I zahrnuje reakce, které jsou znázorněny ve schématu II.
Schéma II
Stupeň (1) schématu II zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III v inertním rozpouštědle s aminem obecného vzorce R1CH2NH2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI. Reakčni stupeň (1) se může provádět za přítomnosti terciárního aminového katalyzátoru (jako je například triethylamin).
Stupeň (2) zahrnuje redukci nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce XI, která je popsána výše v souvislosti se stupněm (3) schématu I; (ii) reakci výsledné 3-aminosloučeniny s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem, která je popsána výše v souvislosti se stupněm (4) schématu I, za účelem získání cyklizovaného imidazo[4,5-c]chinolinu; a (iii) oxidaci chinolinového dusíku, která je popsána výše v souvislosti se stupněm (5) schématu I, za vzniku N-oxidu obecného vzorce XII.
lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin se připravuje ve stupni (3) schématu II. Stupeň (3) zahrnuje (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XII s acylačním činidlem; (ii) reakci získaného produktu s aminačním produktem a (iii) izolaci sloučeniny obecného vzorce I. Část (i) stupně (3) zahrnuje reakci N-oxidu s acylačním činidlem. Jako vhodná acylační činidla je možno uvést alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (například benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid). Arylsulfonylchloridům se dává přednost. Největší přednost se dává p-toluensulfonylchloridu. Část (ii) stupně (3) zahrnuje reakci produktu získaného v části (i) s nadbytkem aminačního činidla. Jako vhodná aminační činidla je možno uvést amoniak (například ve formě hydroxidu amonného) a amonné soli (například uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný a fosforečnan amonný). Přednost se dává hydroxidu amonnému. Reakce ve stupni (3) se přednostně provádí tak, že se N-oxid obecného vzorce XII rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, ke vzniklému roztoku se přidá aminační činidlo a potom se přidá acylační činidlo. Přednostní podmínky zahrnují ochlazení na teplotu přibližně 0 až 5 °C v průběhu přidávání acylačního činidla. Rychlost reakce je možno regulovat zahříváním nebo chlazením reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce XIX, což je podskupina sloučenin obecného vzorce I, se mohou vyrábět obecným způsobem zveřejněným v US patentu č. 4 988 815 (André a další), který je znázorněn dále ve schématu III, kde R a R2 mají výše uvedený význam a R7 představuje alkinylskupinu obsahující 2 až asi 10 atomů uhlíku, tetrahydropyrany 1alkoxyalkylskupinu, v níž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku a alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu.
Schéma III σ
R
XEX
Nesubstituované sloučenina obecného vzorce XIII, tj. 4-hydroxy-2(lH)-chinolinon, je známá obchodně dostupná sloučenina a jiné sloučeniny obecného vzorce XIII je možno vyrábět z této sloučeniny metodami, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Tak například výroba 7-chlor-4-hydroxy2(lH)-chinolinonu je popsána v Chem. Ber., 1927, 60, 1108 (Kohler).
Ve stupni (1) se sloučenina obecného vzorce XIII nitruje v 3-poloze za použití běžných nitračních postupů. ... Odborníkům v tomto oboru je však známo, že nitrace nemusí být nutně selektivní. Tak například, v závislosti na druhu konkrétního substituentu R ve sloučenině obecného vzorce XIII a konkrétně použitých podmínkách, může nitrace probíhat na benzokruhu sloučeniny obecného vzorce XIII. Odborníci v tomto oboru jsou však schopni zvolit vhodné pracovní podmínky tak, aby se získala sloučenina obecného vzorce XIV. Vhodné podmínky zahrnují mírné zahřívání (například na asi 40 °C) za použití kyseliny octové, jako rozpouštědla. Nesubstituovaná sloučenina obecného vzorce XIV, 4-hydroxy3-nitro-2(lH)-chinolin, je známá a její příprava je popsána v Chem. Ber., 1918, 51, 1500 (Gabriel).
Ve stupni (2) se nitrovaná sloučenina obecného vzorce XIV chloruje vhodným chloračním činidlem, jako je chlorid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, za vzniku dichloridového produktu obecného vzorce XV. Tato reakce se může provádět v inertním rozpouštědle nebo se také může pracovat bez rozpouštědla, pouze ve hmotě chloračního činidla. Rychlost reakce je možno zvýšit mírným zahříváním. Nesubstituovaná sloučenina obecného vzorce XV, tj .
2,4-chlor-3-nitrochinolin, je známá a její příprava je popsána v Gabrielově publikaci, uvedené výše.
Produkt obecného vzorce XV je možno izolovat (pokud je to žádoucí), ale stupně (2) a (3) je také možno provádět bez izolace sloučeniny obecného vzorce XV. Takový postup zahrnuje provedení reakce ve stupni (2), opatrnou hydrolýzu nezreagovaného chloračního činidla při poměrně nízké teplotě (například při teplotě nižší než asi 35 °C), oddělení organické vrstvy, odstranění produktu obecného vzorce XV ze zbývající vodné vrstvy extrakcí organickým rozpouštědlem a použití spojených organických extraktů způsobem popsaným dále, v souvislosti s prováděním stupně (3).
Ve stupni (3) se sloučenina obecného vzorce XV substituuje v 4-poloze reakcí s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce R7CH2NH2, kdr R? má výše uvedený význam. Někdy je zapotřebí používat mírného zahřívání (například na asi 50 °C). Reakce probíhá selektivně a vzniká při ní pouze 4-substituovaný produkt, přičemž 2-substituovanou sloučeninu nelze zjistit. Reakce se provádí v rozpouštědle zahrnujícím bázi, jako je triethylamin nebo pyridin. Pokud se stupeň (3) provádí nezávisle na stupni (2), může se reakce provádět pouze za přítomnosti bázického rozpouštědla, jako je triethylamin. Přednost se dává mírnému zahřívání (například na asi 70 °C).
Ve stupni (4) se sloučenina obecného vzorce XVI redukuje na sloučeninu obecného vzorce XVII. Tato redukce se může provádět jakýmikoliv konvenčními postupy, jako je například elektrochemická redukce, reakce s kovy, jako je zinek, cín nebo železo, v kyselině a jinými konvenčními jednostupňovými nebo vícestupňovými postupy, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Jako vhodné redukční podmínky je možno uvést konvenční podmínky homogenní nebo přednostně heterogenní katalytické hydrogenace. Sloučenina obecného vzorce XVI se suspenduje nebo rozpustí v rozpouštědle, jako je ethanol, ethylacetát, methanol, isopropylalkohol nebo jejich směs s kyselinou octovou, za přítomnosti vhodného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jako je platina nebo rhodium na oxidu hlinitém, paladium na uhlíku, platina na uhlíku apod., za tlaku vodíku, například v rozmezí od 0,1 do 0,5 MPa, v ocelové bombě. Přednostním rozpouštědlem je isopropylalkohol.
Ve stupni (5) se sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat s orthoesterem nebo orthoformiátem obecného vzorce R2C(O-alkyl)3 nebo karboxylovou kyselinou obecného vzorce R2CO2H nebo jejich směsí, jak je to popsáno výše, v souvislosti se stupněm (4) schématu I.
Ve stupni (6) se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s amoniakem způsobem popsaným výše, v souvislosti s prováděním stupně (7) schématu I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno izolovat konvenčními postupy, které jsou například popsány v US patentu č. 4 689 338 (Gerster), jako je například odstranění rozpouštědla a překrystalování z vhodného rozpouštědla (například Ν,Ν-dimethylformamidu) nebo rozpouštědlové směsi, nebo rozpuštění ve vhodném rozpouštědle (například methanolu) a přesrážení přídavkem druhého rozpouštědla, v němž je tato sloučenina nerozpustná.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat jako protivirového činidla, jako takové, nebo se jí může používat ve formě farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, dihydrogensulfát, trihydrogenfosfát, hydrogennitrát, methansulfonát nebo sůl s jinou farmaceutickou kyselinou. Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I je možno připravovat obecně reakcí příslušné sloučeniny s ekvimolárním množstvím poměrně silné kyseliny, přednostně anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organické kyseliny, jako je kyselina methansulfonová v polárním rozpouštědle. Izolace soli se usnadňuje přídavkem rozpouštědla, v němž se sůl nerozpouští, jako je například diethylether-.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat na různé přípravky, které se hodí pro podávání, za použití farmaceuticky vhodných nosičů, jako je voda nebo *...........
polyethylenglykol a spolupoužití vhodných adjuvantů, excipientů apod. Vhodné přípravky může odborník v tomto oboru snadno zvolit.
Jako přípravky, které se hodí pro topickou aplikaci, je možno uvést krémy, masti a podobné přípravky, které jsou známé pro odborníka v tomto oboru. Tyto přípravky obvykle obsahují méně než 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I, přednostně asi 0,1 až 5 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují protivirovou účinnost u savců. Může se jich proto používat pro potlačování virových infekcí. Tak například, sloučenin obecného vzorce I se může používat jako činidel pro potlačování infekcí u savců, které jsou způsobeny virem Herpes simplex typu II. Sloučeniny obecného vzorce I je možno při léčbě infekcí způsobených virem Herpes podávat orálně, topicky nebo intraperitoneálné.
Byla zkoušena řada sloučenin obecného vzorce I a zjistilo se, že tyto sloučeniny indukují biosyntézu interferonu v humánních buňkách. Zkušební postupy a dosažené výsledky jsou uvedeny dále. Tyto výsledky naznačují, že přinejmenším některé sloučeniny podle tohoto vynálezu by mohly být užitečné také při léčbě jiných chorob, jako je rheumatoidní arthritis, při odstraňování bradavic a ekzémů, při léčbě Hepatitis B, psoriasis, sclerosis multiplex, esenciální thrombocythemie, rakoviny, jako je bazaliom a jiných neoplastických chorob.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny reakce se provádějí za míchání pod atmosférou suchého dusíku, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
0,48 g (0,012 mol) 60% hydridu sodného se přidá k suspenzi 2,0 g (0,011 mol) lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve 20 ml dimethylformamidu. Vzniklá směs se asi 45 minut míchá, tj. dokud se nezíská roztok. K roztoku se přidá 1,07 g (0,011 mol) chlormethylethyletheru. V reakčni směsi se ihned vytvoří sraženina. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se sraženina oddělí, suspenduje ve vodě a vysuší. Získá se 1,4 g pevné látky, která se nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií identifikuje jako 1-isomer. Tato pevná látka se překrystaluje ze 150 ml ethanolu a tak se získá 0,86 g 1-ethoxymethyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu o teplotě tání 255 až 261 °C.
Analýza pro ci3Hi4N4O vypočteno: C, 64,4; H, 5,8; N 23,1 nalezeno: C, 64,2; H, 5,8; N 22,8 %.
Příklad 2 l-(2-propinyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Postupuje se v podstatě způsobem popsaným v příkla'du 1, přičemž se nechá reagovat 2,lg lH-imidazo- [4,5-c]chinolin-4-aminu s 1,7 g propargylbromidu. Získá se 0,4 g 1-(2-propinyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu o teplotě tání 220 až 222 °C. Struktura získané látky se potvrdí nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Analýza pro C13H1QN4 vypočteno: C, 70,3; H, 4,5; N 25,2 nalezeno: C, 70,5; H, 4,6; N 25,4 %.
Příklad 3
1- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl ] -lH-imidazo [ 4,5-c ] chinolin-4-amin
Postupuje se v podstatě způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se nechá reagovat 3,0 g lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu s 2-brommethyltetrahydropyranem. Získá se 2,5 g směsi 1- a 3-isomeru. Vzniklá směs se suspenduje přibližně ve 30 ml refluxujícího ethylacetátu a potom se ochladí v ledové lázni. Výsledná sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 0,6 g l-[(tetrahydro-2H-pyran2-yl)methyl]-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminu o teplotě tání 206 až 210 °C. Struktura získané látky se potvrdí nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Analýza pro C16H18N40 vypočteno: C, 68,1; H, 6,4; N 19,8 nalezeno: C, 67,8; H, 6,4; N 19,6 %.
Příklad 4 l-[ (2-acetoxyethoxy Jmethyl ]-lH-imidazo[ 4,5-c]chinolin4-amin
Postupuje se v podstatě způsobem popsaným λλ příkladu 1, přičemž se nechá reagovat 5,0 g lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu s (2-acetoxyethoxy)methylbromidem (připraveným způsobem popsaným v Robins a další, Can. J. Chem., 60, 547 (1982). Získá se 5,3 g žluté pevné látky. Tato pevná látka se suspenduje v ethylacetátu a potom oddělí. Získá se 2,3 g světle žluté pevné látky, která se identifikuje jako 1-isomer nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 5
1- [ (2-hydroxyethoxy)methyl ] -lH-imidazo[ 4,5-c] chinolin4-amin
2,1 g l-[ ( 2-acetoxyethoxy Jmethyl ]-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-4-aminu se smíchá s 25 ml 15% amoniaku v methanolu a směs se asi 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje etherem a vysuší. Získá se
1,1 g pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje z 50 ml ethanolu a tak se získá 0,8 g l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 210 až 212 °C.
Analýza pro ci3Hi4N4O2 vypočteno: C, 60,4; H, 5,5; N 21,7 nalezeno: C, 60,3; H, 5,5; N 21,5 %.
Příklad 6
1- (2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-D-erythropentofuranosyl) lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
0,34 g (0,011 mol) 60% natriumhydridu se přidá k suspenzi 1,7 g (0,009 mol) lH-imidazo[ 4,5-c]chinolin-4-aminu v 65 ml methylenchloridu. Reakční směs se zředí 65 ml acetonitrilu a 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 3,6 g (0,009 mol) 2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoylD-erythropentosylchloridu (připraveného způsobem popsaným v Bhat, strana 521 až 522, svazek 1, Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Zorbach a Tipson (1968)) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších asi 16 hodin. Potom se reakční směs přefiltruje, aby se odstranilo malé množství nerozpustné látky. Filtrát se odpaří a tak se získá zbytek, který se přečistí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,4 g
3-isomeru a 2,0 g 1-isomeru. Struktura této sloučeniny se potvrdí nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 7
1- (2-deoxy-p-D-erythropentofuranosyl) -lH-imidazo[ 4,5-c ]chinolin-4-amin
2,2 g 1-( 2-deoxy-3,5-di-O-p-toluoyl-D-erythropentofuranosyl )-lH-imidazo[ 4,5-c]chinolin-4-aminu se rozpustí v asi 150 ml 15% amoniaku v methanolu a směs se asi 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Objem reakční směsi se sníží přibližně na 50 ml a sraženina se oddělí. Tak se získá 0,56 g pevné látky. Filtrát se odpaří a zbytek se suspenduje v etheru. Suspenze se přefiltruje a tak se získá 0,55 g pevné látky. Obě pevné látky se spojí a překrystalují z ethanolu. Získá se 0,8 g l-( 2-deoxy-p-D-erythropentafura- . nosyl)-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminu o teplotě tání 232 až 237 °C.
Analýza pro C15H16N4O3 vypočteno: C, 60,0? H, 5,4; N 18,7 nalezeno: C, 59,7; H, 5,4; N 18,3 %.
Příklad 8
N- ( 2-methoxyethyl)-3-nitro-4-chinolinamin
Směs obsahující 16 ml (0,22 mol) thionylchloridu a 18 ml dimethylformamidu se přidá k suspenzi 38 g (0,2 mol)
4-hydroxy-3-nitrochinolinu v 500 ml dichlormethanu. Výsledná směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Odděleně se smíchá 20 ml (0,23 mol) methoxyethylaminu s 30 ml triethylaminu a vzniklá směs se pomalu přidá za intenzivního míchání k výše uvedené reakční směsi. Reakce je silně exotermická a směs se nechá refluxovat tak dlouho, dokud se reakční teplo neodvede.
Potom se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se suspenduje ve zředěné kyselině chlorovodíkové. Suspenze se přefiltruje a filtrát se zalkalizuje hydroxidem amonným. Výsledná sraženina se oddělí, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 37,4 g žluté pevné látky. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethanolu a dichlormethanu. Tak se získá N-(2-methoxyethyl)3-nitro-4-chinolinamin ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 113 až 115 °C.
Analýza pro C12H13N3°3 vypočteno: C, 58,3? H, 5,3? N 17,0 nalezeno: C, 58,0; H, 5,3; N 16,8 %.
Příklad 9
1- ( 2-methoxyethyl) -2-methyl-lH-imidazo[ 4,5-c ]chinolin
Směs obsahující 12,5 g N- ( 2-methoxyethy.l)-3-nitro4-chinolinaminu, 0,6 g 5% platiny na-uhlíku, 10 g síranu hořečnatého a 380 ml ethylacetátu se hydrogenuje v Parrově zařízení při počátečním tlaku asi 364 kPa. Když je hydrogenace úplná, reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se diaminový meziprodukt ve formě světle jantarového oleje. Tento olej se vyjme do 150 ml ledové kyseliny octové a vzniklý roztok se 1,5 hodiny refluxuje a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se silně zalkalizuje vodným hydroxidem sodným a potom několikrát extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se suspenduje ve směsi etheru a hexanu a potom se pevná látka odfiltruje. Získá se 9,5 g surového produktu. Vzorek této látky o hmotnosti 0,5 g se překrystaluje a tak se získá čistý l-(2-methoxyethyl)-2-methyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin o teplotě tání 128 až 134 °C.
Analýza pro C14H15N3° vypočteno: C, 69,7; H, 6,3; N 17,4 nalezeno: C, 69,8; H, 6,3; N 17,4 %.
Příklad 10
1- (2-methoxyethyl) -2-methyl-lH-imidazo[ 4,5-c ]chinolin-4amin
6,3 ml (0,03 mol) 3 2% peroxooctové kyseliny se přidá k roztoku 7,0 g (0,029 mol) 1-(2-methoxyethyl)-2methyl-lH-imidazo[ 4,5-c]chinolinu ve 100 ml ethylacetátu.
Vzniklý roztok se 30 minut refluxuje a potom se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje malým množstvím ethylacetátu a vysuší. Tak se získá 7,7 g N-oxidu ve formě pevné látky. Tento N-oxid se rozpustí ve 125 ml dichlormethanu a roztok se smíchá se 40 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Vzniklá heterogenní směs se intenzivně míchá a ochladí na 4 °C. Odděleně se 5,7 g (0,03 mol) p-toluensulfonylchloridu rozpustí ve 25 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se přikape k výše uvedené směsi. Rychlost přidávání se reguluje tak, aby se reakční směs udržovala při teplotě 4 až 9 °C. Po dokončení přídavku se reakční směs ještě asi 1 hodinu míchá při teplotě místnoti. Dichlormethan se za sníženého tlaku odstraní a vodná směs se zředí další vodou. Pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší. Získá se 6,1 g surového produktu ve formě světle hnědé pevné látky. Tato světle hnědá pevná látka se překrystaluje ze směsi methanolu a dichlormethanu. Tak se získá 3,0 g 1-(2-methoxyethyl)-2methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 230 až 233 °C.
Analýza pro C14H16N4° vypočteno: C, 65,6; H, 6,3; N 21,9 nalezeno: C, 65,5; H, 6,1; N 21,7 %.
Příklad 11
2-chlor-3-nitro-N-(2-pyridylmethyl)-4-chinolinamin
8,2 g 2,4-dichlor-3-nitrochinolinu se rozpustí v 85 ml dimethylformamidu. K roztoku se přikape 2-(aminomethyl)pyridin (2,5 ml) a potom se přidá 4,7 ml triethylaminu. Reakční směs se 15 minut míchá a potom se k ní přidá dalších 1,0 ml 2-(aminomethyl)pyridinu. Reakční směs se asi hodinu míchá při teplotě místnosti a potom asi 45 minut na parní lázni. Reakční směs se zředí 150 ml vody a výsledná sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 7,3 g žlutohnědé pevné látky. Tato pevná látka se suspenduje přibližně v 75 ml ref luxuj ícího hexanu a potom se za horka odfiltruje. Získá se 4,5 g pevné látky. Vzorek o hmotnosti 200 mg se překrystaluje přibližně z 15 ml ethanolu. Tak se získá čistý 2-chlor-3-nitro-N-(2-pyridylmethyl)-4-chinolinamin o teplotě tání 179 až 182 °C.
Analýza pro C15C1H11N4°2 vypočteno: C, 57,2; H, 3,5; N 17,8 nalezeno: C, 57,4; H, 3,6; N 17,7 %.
Příklad 12
2-chlor-N4-( 2-pyridylmethyl) -3,4-chinolindiamin
Směs 5,8 g 2-chlor-3-nitro-N-(2-pyridylmethyl) 4-chinolinaminu, 5,8 g síranu hořečnatého, 0,6 g 5% platiny na aktivním uhlí a 300 ml ethylacetátu se hydrogenuje v Parrově zařízení. Když je hydrogenace skončena, reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 4,6 g pevné látky. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a tak se získá čistý 2-chlor-N4-(2-pyridylmethyl)-3,4-chinolindiamin o teplotě tání 98 až 102 °C.
Analýza pro C15C1H13N4 vypočteno: C, 63,3; Η, 4,6; N nalezeno: C, 63,5; H, 4,7; N
19.7
19.8 •6 .
Příklad 13
4-chlor-l-(2-pyridylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin
1,6 ml diethoxymethylacetátu se přidá k roztoku 4-chlor-N4-(2-pyridylmethyl)-3,4-chinolindiaminu v 15 ml teplého xylenu. Reakční směs se 90 minut zahřívá na parní lázni a potom se zředí hexanem. Vzniklá sraženina se oddělí a vysuší. Tak se získá 2,3 g pevné látky. Vzorek této látky o hmotnosti 3 00 mg se překrystaluje z 10 ml ethanolu. Tak se získá 4-chlor-l-( 2-pyridylmethyl )-lH-imidazo[ 4,5-c]chinolin o teplotě tání 217 až 220 °C.
Analýza pro C16ClHllN4 vypočteno: C, 65,2; H, 3,8; N 19,0 nalezeno: C, 65,0; H, 3,7; N 18,8 %.
Příklad l-(2-pyridylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Směs 2,4 g 4-chlor-l-(2-pyridylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu a 50 ml 15% amoniaku v methanolu se umístí do bombového autoklávu, a zahřívá 6 hodin na 150 °C. Potom se reakční směs ochladí a přefiltruje. Získaná pevná látka se suspenduje ve vodném hydrogenuhličitanu sodném, oddělí a vysuší. Získá se 1,9 g surového produktu. Tento surový produkt se překrystaluje z 3 50 ml ethanolu a tak se získá 1,25 g pevné látky o teplotě tání 278 až 284 °C. Matečný louh se zkoncentruje na objem 50 ml a tak se získá druhá frakce, 0,32 g, o teplotě tání 275 až 281 °C. Pro analýzu se obě frakce spojí.
Analýza pro CigH131N5 vypočteno: C, 69,8; H, 4,8; N 25,4 nalezeno: C, 69,7; H, 4,8; N 25,2 %.
Příklad 15
2-chlor-3-nitro-N- (4-pyridylmethyl) -4-chinolinamin
Postupuje se v podstatě způsobem popsaným v příkladu 11, přičemž se nechá 6,8 g 2,4-dichlor-3-nitrochinolinu reagovat s 4-(aminomethyl)pyridinem, za vzniku 7,8 g surového 2-chlor-3-nitro-N-(4-pyridylmethyl)-4-chinolinaminu. Této látky se použije bez čištění na následující reakci
Příklad 16
2-chlor-N4-(4-pyridylmethyl) -3,4-chinolindiamin
Postupuje se v podstatě způsobem popsaným v příkladu 12, přičemž se hydrogenuje 5,0 g 2-chlor-3-nitro-N (4-pyridylmethyl )-4-chinolinaminu. Získá se 2,9 g surového 2-chlor-N4-(4-pyridylmethyl)-3,4-chinolindiaminu. Této látky se použije bez čištění na následující reakci.
Příklad 17
4-chlor-l-( 4-pyridylmethyl )-lH-imidazo[ 4,5-c]chinolin
Směs 2,9 g 2-chlor-N4-(4-pyridylmethyl)-3,4-chinolindiaminu a 3 ml diethoxymethylacetátu se zahřívá na parní lázni po dobu asi 45 minut. Vzniklá reakční suspenze se rozpustí v chladné vodné kyselině chlorovodíkové. Roztok se zalkalizuje hydroxidem amonným a výsledná olejovitá pevná látka se vyjme do ethylacetátu a přečistí chromatografií na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu a potom 5% metha nolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,9 g pevné látky. Vzorek této látky o hmotnosti 100 mg se překrystaluje z 5 ml ethanolu. Získá se 4-chlor-l-(4-pyridylmethyl) ΊΗ-imidazo [4, 5-c]chinolin o teplotě tání nad 300 °C.
Analýza pro C16C1H11N4 vypočteno: C, 65,2; H, 3,8; N 19,0 nalezeno: C, 64,8; H, 3,9; N 18,5 %.
Příklad 18
1-(4-pyridylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Postupuje se v podstatě způsobem popsaným v příkladu 14, přičemž se na aminaci použije 0,8 g 4-chlor1-(4-pyridylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolinu. Získá se 0,25 g 1-(4-pyridylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu o teplotě tání nad 300 °C.
Analýza pro C16H13N5 vypočteno: C, 69,8; H, 4,8; N 25,4 nalezeno: C, 70,2; H, 4,9; N 25,5 %.
Příklad 19
Část A: 1-[(3—nitro-4-chinolinyl)amino]-2-propanol
Smés 16 ml (0,22 mol) thionylchloridu v 18 ml dimethylformamidu se za míchání přidá k suspenzi 38 g (0,2 mol) 4-hydroxy-3-nitrochinolinu. Vzniklá směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na - 15 °C v lázni ze suchého ledu. Dále se ke směsi za intenzivního míchání a chlazení přikape roztok obsahující 18 ml (0,23 mol) l-amino-2-propanolu a 30 ml (0,23 mol) triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu. Po skončení příkapu se reakční směs asi 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a vzniklá žlutá sraženina se oddělí, promyje vodou a malým množstvím ethanolu a vysuší. Získá se 45 g žluté krystalické pevné látky. 1 g této látky se překrystaluje a tak se získá l-[(3-nitro-4-chinolinyl)amino]-2-propanol ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 209 až 210 °C. Struktura této látky se potvrdí nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Část B: a,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol
Postupuje se v podstatě způsobem popsaným v příkladu 9, přičemž se hydrogenuje 44,2 g l-[(3-nitro-4chinolinyl)amino]-2-propanolu, za vzniku intermediárního diaminu ve formě hnědého oleje. Způsobem, který je obecně popsán v příkladu 9, se 17 g tohoto surového diaminu nechá reagovat s ledovou kyselinou octovou. Získá se 6,3 g surového produktu. Vzorek této látky se překrystaluje z etheru a tak se získá a, 2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol ve formě namodralé pevné látky o teplotě tání 176 až 177 °C. Struktura této látky se potvrdí nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Část C: l-( 2-methoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin
K suspenzi 5 g (0,021 mol) a, 2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá natriumhydrid (1 g 60% disperse). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a potom se k ní přidá methyljodid (1,55 ml, 0,025 mol). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá a potom se zředí vodou. Vodná směs se 3x extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 4,9 g surového produktu ve formě hnědého oleje. Tento olej se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem s 250 ml hexanu a potom se přefiltruje. Filtrát se ochladí a výsledná sraženina se oddělí a vysuší. Získá se 2,4 g lepivého světle žlutého prášku. Vzorek této látky se překrystaluje z etheru a tak se získá 1-(2-methoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c ] chinolin ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 55 až 57 °C. Struktura této látky se potvrdí nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 20
1- (2-methoxypropyl) -2-methyl-lH-imidazo[ 4,5-c ] chinolin-5N-oxid
Použije se v podstatě způsobu, který je popsán v příkladu 10. 2,4 g l-(2-methoxypropyl)-2-methyllH-imidazo[4,5-c]chinolinu se oxiduje za použití kyseliny peroxooctové. Získá se 2,65 g surového N-oxidu ve formě žluté pevné látky. Vzorek o hmotnosti 100 mg se překrystaluje z ethylacetátu a tak se získá l-(2-methoxypropyl)-2methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5-N-oxid ve formě pevné látky o teplotě tání 146 až 149 °C. Struktura této látky se potvrdí nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 21
1-(2-methoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin
Použije se v podstatě způsobu, který je popsán v příkladu 10. 2,55 g l-(2-methoxypropyl)-2-methyllH-imidazo[4,5-c]chinolinu-5-N-oxidu se aminuje za vzniku
2,5 g surového produktu ve formě světle oranžového prášku. Tento prášek se překrystaluje z ethylacetátu a tak se získá 1,46 g l-(2-methoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě bílé krystalické pevné látky o teploté tání 196 až 197 °C.
Analýza pro C15H18N4° vypočteno: C, 66,6; H, 6,7; N 20,7 nalezeno: C, 66,4; H, 6,7; N 20,6 %.
Sloučeniny podle vynálezu se zkoušejí dále uvedenými zkušebními metodami.
Protivirová účinnost a indukce biosyntézy interferonu u morčat
Dále uvedené zkušební metody demonstrují schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat počet a závažnost lézí, které se vyvinou u morčat infikovaných virem Herpes simplex typu II a indukovat biosyntézu interferonu o morčat.
Samice morčete Hartley o hmotnosti 200 až 250 g se anestetizují methoxyfluranem (tato látka je dostupná na trhu pod obchodním označením METAFANE^R\ výrobek firmy Pitman Moore, lne. Washington Crossing, NJ) a poté se jejich vaginální oblast otře chomáčkem suché vaty. Potom se morčata intravaginálně infikují chomáčkem vaty napuštěným virem Herpes simplex typu II, kmene 333 (lxlxlO5 plakotvorných jednotek na ml). Morčata se rozdělí do skupin po 7 zvířatech, přičemž na každou léčbu se používá jedné skupiny a jedna skupina slouží jako kontrolní (léčba samotným nosičem). Sloučeniny podle vynálezu se zpracují na vodné přípravky obsahující 5 % smáčedla Tween 80 (polyoxyethylensorbitanmonooleát, výrobek firmy Aldrich Chemical Company, lne., Milwaukee, WI). Morčatům se podává léčivo orálně jednou denně po dobu 4 následujících dnů, počínaje 24 hodin od infekce.
Protivirová účinnost
Protivirová účinnost se vyhodnocuje porovnáním vývoje lézí u morčat, která jsou léčena jednak sloučeninou a jednak pouze nosičem. Vnější léze se klasifikují 4, 7, 8 a 9 dnů po infekci za použití následující klasifikační stupnice:
- žádné léze 3 - několik velkých puchýřků
- zčervenání a otok 4 - velké vředy s nekrózou
- několik malých puchýřků 5 - paralýza
Pro výpočet procentuální inhibice lézí se používá maximální hodnoty zjištěné u každého morčete. Procentuální inhibice lézí se vypočítá podle následujícího vzorce:
součet maximálních hodnot léze u ošetřené skupiny x 100 100-součet maximálních hodnot léze u kontrolní skupiny x 100
Indukce interferonu hodin po počáteční dávce zkoušené sloučeniny se odebere třem morčatům z každé skupiny krev srdeční punkcí (zvířata jsou anestetizována metoxyfluranem). Krev se spojí a nechá srazit při teplotě místnosti. Potom se provede pomaloběžné odstřeďování a oddělené sérum se uloží při teplotě - 70 °C až do provádění analýzy.
Hladina interferonu v séru morčete se stanoví standardním mikrotitrovým stanovením za použití transformovaných buněk morčete (ATCC CRL 1405). Stanovení interferonu se provádí na mikrotitrových plotnách s 96 jamkami. Na konfluentní monovrstvy transformovaných buněk morčete se působí zředěnými vzorky séra morčete v médiu 199 (GIBCO, Grand Island, NY). Buňky se zředěným sérem se inkubují přes noc při 37 °C. Následující den se médium a sérum odstraní a do každé jamky se vloží asi 10 plakotvorných jednotek viru Mengovirus. Část kontrolních jamek neobsahuje žádné sérum morčete (virus - pozitivní kontrolní jamky) a část neobsahuje žádný virus (virus negativní kontrolní jamky). Buňky a virus se inkubují 2 až 3 dny při 37 °C a potom se provádí kvantifikace virového cytopatického účinku. Virový cytopatický účinek se kvantifikuje tak, že se provede vybarvení 0,05% krystalickou violetí a potom se provede spektrofotometrické měření absorbance. Titr interferonu v séru se vyjádří v jednotkách/ml a představuje převrácenou hodnotu nejvyššího zředění, které chrání buňky před virem.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Protivirová účinnost a indukce biosyntézy interferonu u morčat
| Sloučenina | Dávka | Inhibice | Referenční |
| z příkladu | (mg/kg) | lézí (%) | jednotky/ml |
| 1 | 2 | 55 | neurčováno |
| 2 | 2 | 57 | 600 |
| 14 | 2 | 20 | neurčováno |
| 18 | 2 | 0 | neurčováno |
| 18 | 5 | 88 | >12,800 |
Tyto výsledky ukazují, že zkoušené sloučeniny podle vynálezu inhibují léze u morčat, které jsou způsobeny virem Herpes simplex typu II. Zkoušené sloučeniny rovněž indukují biosyntézu interferonu bjmorčat.
Indukce biosyntézy interferonu-α v humánních buňkách
Dále uvedené zkušební metody demonstrují schopnost sloučenin podle vynálezu indukovat biosyntézu interferonu-a v humánních buňkách.
Pro stanovení indukce tvorby interferonu-a sloučeninami podle tohoto vynálezu se používá in vitro systému humánních krvinek. Účinnost sloučenin se měří na základě měření množství interferonu vyloučeného do kultivačního média. Množství interferonu se určuje biologickým stanovením (bioesej).
Krvinkový přípravek pro kultivaci
Úplná krev se odebere venipunkturou do zkumavek EDTA vacutainer. Periferní krevní mononukleární buňky (PBM) se získají pomocí separačních trubic pro buňky LeucoPREp(R) Brand Cell Separation Tubes (od firmy Becton Dickinson) a kultivují se v médiu RPMI 1640 (od firmy GIBCO, Grand Island, NY, USA) s obsahem 25mM HEPES [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina] a L-glutaminu (přidává se 1% penicilin-streptomycinový roztok) , k němuž se přidá 10 % autologního séra. Alternativně lze použít úplné krve, zředěné v poměru 1:10 pomocí média RPMI 1640, doplněného 25mM HEPES a L-glutaminem s přídavkem 1% penicilin-streptomycinového roztoku. Do 96 jamek s plochým dnem kultivačních desek pro kultivaci tkání MicroTest^R^III se přidá vždy 200μ1 dávka zředěné úplné krve nebo PBM v médiu.
Výroba přípravků na bázi sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny se rozpustí ve vodě, ethanolu nebo dimethylsulfoxidu a potom se zředí destilovanou vodou, 0,01N hydroxidem sodným nebo 0,01N kyselinou chlorovodíkovou.
(Volba rozpouštědla bude záviset na chemických vlastnostech zkoušené sloučeniny.)
Inkubace
Roztok zkoušené sloučeniny se přidá (v objemu nižším nebo rovném 50 μΐ) do jamek obsahujících 200 μΐ PBM v médiu nebo zředěné úplné krve. Do kontrolních jamek (tj. do jamek, do kterých se nepřidává zkoušená sloučenina) se přidá rozpouštědlo a/nebo médium podle potřeby, aby se výsledný objem v každé jamce upravil na 250 μΐ. Desky se zakryjí plastovými víčky, promíchají se jemně vířením a potom se inkubují po dobu 24 hodin při 37 °C v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého.
- 37 Separace
Po inkubaci se desky zakryjí fólií PARAFILM^R^ a odstřeďují se 15 minut při frekvenci otáčení 1000 min a 4 °C v odstředivce Damon IEC Model CRU-5000. Ze 4 až 8 jamek se odstraní médium (asi 175 μΐ), spojí se a umístí ve 2ml sterilních lahvičkách pro zmrazování. Vzorky se uchovávají až do provádění analýzy při - 70 °C.
Analýza na interferon/výpočet
Interferon se stanovuje biologickým stanovením za použití buněk z humánního plicního karcinomu A549, které byly vyprovokovány pomocí viru encephalomyocarditis. Podrobnosti tohoto biologického stanovení jsou uvedeny v G. L. Brennan a L. H. Kronenberg, Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates, Biotechniques, červen/červenec; 78, 1983. Tento postup lze v krátkosti popsat takto. Zředěné interferonové vzorky a buňky A549 se inkubují 12 až 24 hodin při 3 7 °C. Inkubované buňky se infikují inokulem viru encephalomyocarditis. Infikované buňky se inkubují další období při 37 °C a potom se kvantitativně vyhodnotí virový cytopathický účinek. Virový cytopathický účinek se kvantifikuje obarvením vzorku a následným spektrofotometrickým měřením absorbance. Výsledky jsou vyjádřeny v hodnotách referenční jednotky interferonu-a na mililitr a jsou vztaženy na hodnotu získanou pro standard NIH HU IF-L. Interferon se identifikuje v podstatě jako všechen interferon-α zkoušením pomocí šachovnicových neutralizačních stanovení proti králičímu anti-humánnímu interferonu (β) a kozímu anti-humánnímu interferonu (a) za použití monovrstev buněk A549, provokovaných virem encephalomyocarditis. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, v níž chybějící údaj znamená, že sloučenina nebyla zkoušena v této konkrétní dávkové koncentraci. Výsledky označené značkou < před určitým číslem znamenají, že interferon nebyl detegovatelný v množstvích vyšších, než je nižší hladina citlivosti tohoto stanovení.
Indukce tvorby interferonu v humánních buňkách — e ε σ \ d.
4-1 0) o ϋ C Π3 Ό S-i φ p •o C fl)
Ή ϋ c c »0 o C 44 fl) i-ι '(0 fl) > M-4 0
0) 44
M >
— .(O Q
| typ buněk | úplná krev || | úplná krev j| | úplná krev || | úplná krev || | ε Q CU | ε O & | ε Q CU | PBM II | PBM |
| 10 | 360 | * | * | 190 | * | * | * | * | * |
| 5,0 | 630 | 110 | TT \o | *<T co | 04 | 490 | o n | 430 | o -4 r* |
| tn * ťN | « | 190 | o | * | * | * | * | * | * |
| o * íH | 210 | * | * | co K | co K rH v | o 0) | 570 | 330 | 830 |
| o lf) o | * | 21 | 110 | * | co V | 1600 | <1 | 430 | 030 |
| o * O | * | * | * | * | eo * F-Í V | 3300 | <1 | <1 | 030 |
| lf) o a» o | * | * | * | * | * | fS | <1 | <1 | 160 |
| 0, 01 | * | * | * | * | * | V | <1 | <1 | in v |
| | Sloučenina z příkladu | rH | IN | lf) | xo | ” | | CO | 21 |
O
C '(C >
o •o a
fl) c
*
Tabelované výsledky ukazují, že zkoušené sloučeniny podle vynálezu indukují biosyntézu interferonu v detegovatelné koncentraci v humánní úplné krvi a/nebo PBM buňkách v širokém rozmezí koncentrací dávky.
Claims (12)
1. 1-substituované aminy obecného vzorce I lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-
R-, c
R' <
(I) kde
R'^ představuje atom vodíku nebo vazbu uhlík-uhlík;
přičemž když R'^ představuje atom vodíku,
R·^ představuje alkoxyskupinu s asi 1 až asi 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu s asi 1 až asi 4 atomy uhlíku, 1-alkinylskupinu se 2 až asi 10 atomy uhlíku, tetrahydropyranylskupinu, alkoxyalkylskupinu, v níž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku a alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu a když R^ představuje vazbu uhlík-uhlík,
R' 1 a Rj dohromady tvoří tetrahydrofuranylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu a hydroxyalkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, v níž je substituent zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s l až asi 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku a atom halogenu; a
R představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R-^ představuje alkoxyalkylovou skupinu, v níž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku a alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnuj ícího l-ethoxymethyl-lH-imidazo[ 4,5-c]chinolin-4-amin;
1- (2-propinyl) -lH-imidazo[ 4,5-c ]chinolin-4-amin;
1-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-ylJmethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
1- ( 2-pyridylmethyl) -lH-imidazo [ 4,5-c ] chinolin4-amin;
l-( 2-methoxyethyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c ]chinolin-4-amin;
1- (4-pyridylmethyl) -lH-imidazo[ 4,5-c ]chinolin4-amin a
1-(2-methoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin.
4. Protivirový farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství účinném pro inhibici a/nebo zabránění postupu virové choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
5. Sloučeniny podle nároku 1 pro léčbu savců infikovaných virem.
6. Sloučeniny podle nároku 1 pro léčbu savců infikovaných virem Herpes simplex typu II.
7. Meziprodukty obecného vzorce
R představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku;
Y představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu; a
R4 představuje alkoxyalkylskupinu, v níž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku a alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku.
8. Meziprodukty obecného vzorce
Y
NHCH2R
R představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku;
Y představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu; a
R5 představuje 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu.
9. Meziprodukty obecného vzorce
N S2 K i ch2r4
R
R představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, v níž je substituent zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku a atom halogenu; a
R4 představuje alkoxyalkylskupinu, v níž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku a alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku.
10. Meziprodukty obecného vzorce představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku;
představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, v níž je substituent zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku a atom halogenu; a představuje alkoxyalkylskupinu, v níž alkoxylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku a alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku.
11. Meziprodukty obecného vzorce
Cl
R představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující l až asi 4 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, v níž je substituent zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s l až asi 4 atomy uhlíku a atom halogenu; a
Rc představuje 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu.
12. Meziprodukty obecného vzorce představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až asi 4 atomy uhlíku;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, v níž je substituent zvolen ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až asi 4 atomy uhlíku a atom halogenu; a
R6 představuje alkanoyloxyalkoxymethy lskupinu nebo aroyloxyalkoxymethylskupinu, v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuranylskupinu, která je substituována jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkanoyloxyskupinu, aroyloxyskupinu, alkanoyloxyalkylskupinu a aroyloxyalkylskupinu, kde alkylový zbytek obsahuje 1 až asi 4 atomy uhlíku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/754,610 US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1991-09-04 | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| PCT/US1992/007226 WO1993005042A1 (en) | 1991-09-04 | 1992-08-26 | 1-substituted 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines; intermediate and pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ48794A3 true CZ48794A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ281726B6 CZ281726B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=25035560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94487A CZ281726B6 (cs) | 1991-09-04 | 1992-08-26 | 1-Substituované 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5268376A (cs) |
| EP (1) | EP0603251B1 (cs) |
| JP (1) | JP3315983B2 (cs) |
| KR (1) | KR100233313B1 (cs) |
| AT (1) | ATE197050T1 (cs) |
| AU (1) | AU2514792A (cs) |
| CA (1) | CA2116782C (cs) |
| CZ (1) | CZ281726B6 (cs) |
| DE (1) | DE69231522T2 (cs) |
| DK (1) | DK0603251T3 (cs) |
| ES (1) | ES2150918T3 (cs) |
| HU (4) | HU223947B1 (cs) |
| IL (1) | IL102951A (cs) |
| MX (1) | MX9205046A (cs) |
| NZ (1) | NZ244075A (cs) |
| PH (1) | PH30132A (cs) |
| WO (1) | WO1993005042A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA926456B (cs) |
Families Citing this family (267)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL105325A (en) * | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| EP0708772B1 (en) * | 1993-07-15 | 2000-08-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| US5648516A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5644063A (en) * | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| ES2087038B1 (es) * | 1994-11-07 | 1997-03-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf. |
| US5482936A (en) * | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5741908A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| US5693811A (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| DK0825186T3 (da) * | 1996-08-16 | 2002-07-22 | Pfizer | 2-aminobenzazepinderivater og deres anvendelse til behandling af immunosuppression |
| KR100518903B1 (ko) | 1996-10-25 | 2005-10-06 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물 |
| EP0894797A4 (en) * | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
| JPH10298181A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤 |
| US6777546B2 (en) * | 1997-10-07 | 2004-08-17 | Loma Linda University | Methods and substances for preventing and treating autoimmune disease |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| AU2002300984B2 (en) * | 1997-12-11 | 2004-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis |
| DK1380587T3 (da) * | 1998-07-28 | 2006-07-17 | 3M Innovative Properties Co | Oxazolo-, thiazolo- og selenazolo- [4,5-c] quinolin-4-aminer og analoger deraf |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) * | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| US6518280B2 (en) * | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| TR200101943T2 (tr) | 1999-01-08 | 2002-04-22 | 3M Innovative Properties Company | Bir immun cevap modifayeri ile mukoza ile ilgili durumların tedavisine yönelik formülasyonlar ve metodlar. |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| WO2002046749A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| UA75622C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
| US20060142202A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6645719B2 (en) * | 2001-06-05 | 2003-11-11 | Advanced Gene Technology Corporation | Herbal chip |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| CA2458876A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| JP2005519990A (ja) * | 2001-10-12 | 2005-07-07 | ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物 |
| AU2002343728A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways |
| RU2327460C2 (ru) * | 2001-11-29 | 2008-06-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| NZ534566A (en) | 2002-02-22 | 2007-02-23 | 3M Innovative Properties Co | Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression |
| ATE420658T1 (de) * | 2002-03-19 | 2009-01-15 | Powderject Res Ltd | Imidazoquinolinamine als adjuvantien für hiv dna vakzine |
| DK1487485T3 (da) * | 2002-03-19 | 2011-03-14 | Powderject Res Ltd | Imidazoquinolinadjuvanser til DNA-vacciner |
| US8153141B2 (en) | 2002-04-04 | 2012-04-10 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory G, U-containing oligoribonucleotides |
| GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MXPA04012199A (es) | 2002-06-07 | 2005-02-25 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas sustituidas con eter. |
| NZ538812A (en) | 2002-08-15 | 2009-02-28 | 3M Innovative Properties Co | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| JP2006503068A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １ｈ−イミダゾダイマー |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| MXPA05006740A (es) | 2002-12-20 | 2005-10-05 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas arilo-sustituidas. |
| AU2003300184B8 (en) | 2002-12-30 | 2009-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物 |
| US7485432B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
| US8110582B2 (en) | 2003-03-04 | 2012-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| MY140539A (en) * | 2003-03-07 | 2009-12-31 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| AU2004220465A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| MXPA05009694A (es) * | 2003-03-13 | 2005-10-20 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para mejorar la calidad de la piel. |
| CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
| AU2004244962A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| US7731967B2 (en) | 2003-04-30 | 2010-06-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Compositions for inducing immune responses |
| WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
| US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| RU2006102188A (ru) * | 2003-07-31 | 2006-07-10 | ЗМ Инновейтив Пропертиз Компани (US) | Биоактивные композиции, включающие триазины |
| CA2534625A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
| BRPI0413558A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| US7169926B1 (en) * | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2939693A1 (en) | 2003-08-14 | 2015-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| AU2004266162A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| WO2005020912A2 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| MXPA06002199A (es) | 2003-08-27 | 2006-05-22 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi. |
| JP2007504172A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜に関連した症状の処置に関する方法 |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
| CA2536530A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method of preparing 4-amino-1h-imidazo(4,5-c)quinolines and acid addition salts thereof |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| CA2540541C (en) | 2003-10-03 | 2012-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| TW200526656A (en) | 2003-10-03 | 2005-08-16 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| EP1680080A4 (en) * | 2003-10-31 | 2007-10-31 | 3M Innovative Properties Co | NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE |
| US7897767B2 (en) * | 2003-11-14 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazoquinolines |
| WO2005048945A2 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| WO2005051317A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| AU2004293096A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US7939526B2 (en) * | 2003-12-04 | 2011-05-10 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| JP2007517035A (ja) | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
| JP2007530450A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-11-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物 |
| EP1699788A2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| JP2007517055A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答の増強 |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ES2665342T3 (es) | 2004-03-15 | 2018-04-25 | Meda Ab | Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune |
| WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| EP1735010A4 (en) * | 2004-04-09 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Co | METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI) |
| CA2564855A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| US20090104226A1 (en) | 2004-05-21 | 2009-04-23 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Alphavirus Vectors for Respiratory Pathogen Vaccines |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| JP2008501714A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
| CA2571360C (en) * | 2004-06-18 | 2014-11-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| JP2008504292A (ja) | 2004-06-24 | 2008-02-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | 免疫増強用の化合物 |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| WO2006019965A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
| US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| ATE555786T1 (de) * | 2004-09-02 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Co | 1-alkoxy 1h-imidazo-ringsysteme und verfahren |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| WO2006029223A2 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
| US20080213308A1 (en) * | 2004-09-14 | 2008-09-04 | Nicholas Valiante | Imidazoquinoline Compounds |
| EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
| US20110070575A1 (en) * | 2004-12-08 | 2011-03-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| WO2006073939A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| CA2594253C (en) | 2004-12-30 | 2015-08-11 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| WO2006084251A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| ES2475728T3 (es) * | 2005-02-09 | 2014-07-11 | 3M Innovative Properties Company | Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi |
| AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| CA2597446A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CA2597587A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| AU2006214064B2 (en) | 2005-02-18 | 2012-04-26 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli |
| NZ599345A (en) | 2005-02-18 | 2013-07-26 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunogens from uropathogenic Escherichia Coli |
| WO2006091647A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| CA2598695A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| CA2598656A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| US8343993B2 (en) | 2005-02-23 | 2013-01-01 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| US8354424B2 (en) * | 2005-03-14 | 2013-01-15 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of treating actinic keratosis |
| JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物 |
| JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ |
| JP2008539252A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫活性化組成物 |
| GB0510390D0 (en) * | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2615626A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
| EA200800782A1 (ru) | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
| ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| CA2626253A1 (en) | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles |
| EP1951298A1 (en) | 2005-11-04 | 2008-08-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| US20090304742A1 (en) | 2005-11-04 | 2009-12-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant |
| KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| ES2420829T3 (es) | 2005-11-04 | 2013-08-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular |
| CA2630220C (en) | 2005-11-22 | 2020-10-13 | Doris Coit | Norovirus and sapovirus antigens |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| EP3753574A1 (en) | 2006-01-27 | 2020-12-23 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| WO2007109810A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
| CA2646891A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| CA2646539A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| EP2004226A1 (en) | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| US20100285062A1 (en) | 2006-03-31 | 2010-11-11 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
| TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
| DK2054431T3 (da) | 2006-06-09 | 2012-01-02 | Novartis Ag | Konformere af bakterielle adhæsiner |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| WO2008020330A2 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| ES2536401T3 (es) | 2006-09-11 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos |
| RS53335B (sr) * | 2006-11-20 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Kristalna monotozilatna so 2-metil-2-[4-(3-metil-2-okso-8-hinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)-fenil]-propionitrila |
| SG177141A1 (en) | 2006-12-06 | 2012-01-30 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| EA201070066A1 (ru) | 2007-06-27 | 2010-06-30 | Новартис Аг | Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| CA2699513C (en) | 2007-09-12 | 2018-03-13 | Novartis Ag | Gas57 mutant antigens and gas57 antibodies |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| EP2240475B1 (en) | 2007-12-20 | 2013-09-25 | Novartis AG | Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors |
| PL2235046T3 (pl) | 2007-12-21 | 2012-12-31 | Novartis Ag | Zmutowane formy streptolizyny O |
| PT2268618E (pt) | 2008-03-03 | 2015-10-12 | Novartis Ag | Compostos e composições moduladores da actividade tlr |
| WO2009115917A2 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Novartis Ag | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
| US20100160368A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-06-24 | Gregory Jefferson J | Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy |
| CN102481349B (zh) | 2009-01-12 | 2014-10-15 | 诺华股份有限公司 | 抗革兰氏阳性细菌疫苗中的Cna_B结构域 |
| CA2754618A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| ES2534947T3 (es) | 2009-03-25 | 2015-04-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Composiciones para la estimulación de resistencia inmunitaria innata de mamíferos a patógenos |
| MX2011010735A (es) | 2009-04-14 | 2012-01-25 | Novartis Ag | Composiciones para inmunizacion contra staphylococcus aureus. |
| FR2949344A1 (fr) | 2009-04-27 | 2011-03-04 | Novartis Ag | Vaccins de protection contre la grippe |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| EA025993B1 (ru) | 2009-07-13 | 2017-02-28 | Медисис Фармасьютикал Корпорейшн | Композиции с более низким содержанием имиквимода и короткие режимы дозирования для лечения остроконечных и перианальных бородавок |
| EP4218799A1 (en) | 2009-07-15 | 2023-08-02 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv f protein compositions and methods for making same |
| PL2464658T3 (pl) | 2009-07-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Immunogeny z Escherichia coli o zniesionej toksyczności |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| WO2011130379A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
| KR20130121699A (ko) | 2010-05-28 | 2013-11-06 | 테트리스 온라인, 인코포레이티드 | 상호작용 혼성 비동기 컴퓨터 게임 기반구조 |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| ES2617451T3 (es) | 2010-08-17 | 2017-06-19 | 3M Innovative Properties Company | Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos |
| AU2012211278B2 (en) | 2011-01-26 | 2016-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RSV immunization regimen |
| JP5963777B2 (ja) | 2011-01-31 | 2016-08-03 | ノバルティス アーゲー | 新規ヘテロ環誘導体 |
| DK2707385T3 (da) | 2011-05-13 | 2017-11-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RSV-F-præfusionsantigener |
| EP3153180A1 (en) | 2011-06-03 | 2017-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| WO2012167088A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| WO2013006838A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
| US11058762B2 (en) | 2011-07-06 | 2021-07-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions and uses thereof |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| CN104039790B (zh) | 2011-10-28 | 2016-04-13 | 诺华股份有限公司 | 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用 |
| EP2776069A1 (en) | 2011-11-07 | 2014-09-17 | Novartis AG | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
| UA117095C2 (uk) | 2011-12-22 | 2018-06-25 | Аліос Біофарма, Інк. | Нуклеозидна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| EP2806914B1 (en) | 2012-01-23 | 2021-09-22 | Estar Technologies Ltd | A system and method for obtaining a cellular sample enriched with defined cells such as platelet rich plasma(prp) |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| AU2013255511B2 (en) | 2012-05-04 | 2016-01-28 | Pfizer Inc. | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| KR20150009540A (ko) | 2012-05-16 | 2015-01-26 | 노파르티스 아게 | Pi-3 키나제 억제제에 대한 투여 요법 |
| US20150140068A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-21 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
| PT2941233T (pt) | 2013-01-07 | 2020-11-13 | Univ Pennsylvania | Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t |
| EP3024476A1 (en) | 2013-07-26 | 2016-06-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
| AU2014347059B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-09-07 | Solventum Intellectual Properties Company | Sesame oil based injection formulations |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| SI3076969T1 (sl) | 2013-12-06 | 2021-12-31 | Novartis Ag | Režim omderjanja izooblike alfa selektivnega zaviralca fosfatidilino- zitol 3-kinaze |
| US10421971B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-09-24 | The University Of Chicago | Anti-tumor therapy |
| KR101644620B1 (ko) | 2014-03-24 | 2016-08-01 | 충남대학교산학협력단 | 강봉 또는 강선을 이용한 구조물용 파일 연결부 구조체 |
| BE1022857A1 (fr) | 2014-03-26 | 2016-09-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunisation contre staphylococcus aureus |
| US10286065B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
| KR102161364B1 (ko) * | 2015-09-14 | 2020-09-29 | 화이자 인코포레이티드 | LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체 |
| WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
| US20180280370A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-10-04 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
| CA3021349A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
| US10533007B2 (en) | 2016-04-19 | 2020-01-14 | Innate Tumor Immunity, Inc. | NLRP3 modulators |
| FI3922279T3 (fi) | 2016-08-30 | 2025-02-04 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Lääkkeenantokoostumuksia ja niiden käyttötapoja |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| CA3043480A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
| TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
| EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
| JP2021516045A (ja) | 2018-02-28 | 2021-07-01 | ファイザー・インク | Ｉｌ−１５バリアントおよびその使用 |
| SI3797121T1 (sl) | 2018-05-23 | 2024-09-30 | Pfizer Inc. | Protitelesa, specifična za CD3, in njihova uporaba |
| MX2020012607A (es) | 2018-05-23 | 2021-01-29 | Pfizer | Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos. |
| WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
| WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
| JP7369297B2 (ja) | 2019-12-17 | 2023-10-25 | ファイザー・インク | Ｃｄ４７、ｐｄ－ｌ１に特異的な抗体、およびその使用 |
| TW202216779A (zh) | 2020-07-17 | 2022-05-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 治療性抗體類和彼等之用途 |
| WO2025104289A1 (en) | 2023-11-17 | 2025-05-22 | Medincell S.A. | Antineoplastic combinations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| ZA848968B (en) * | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| EP0385630B1 (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-27 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals |
| US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
-
1991
- 1991-09-04 US US07/754,610 patent/US5268376A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-21 US US07/933,408 patent/US5346905A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 NZ NZ244075A patent/NZ244075A/en unknown
- 1992-08-26 EP EP92919122A patent/EP0603251B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-26 ES ES92919122T patent/ES2150918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-26 HU HU9701448A patent/HU223947B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 CZ CZ94487A patent/CZ281726B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 JP JP50527193A patent/JP3315983B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-26 WO PCT/US1992/007226 patent/WO1993005042A1/en not_active Ceased
- 1992-08-26 CA CA002116782A patent/CA2116782C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-26 DK DK92919122T patent/DK0603251T3/da active
- 1992-08-26 DE DE69231522T patent/DE69231522T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-26 KR KR1019940700693A patent/KR100233313B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-26 HU HU9400623A patent/HUT67398A/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 IL IL102951A patent/IL102951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 HU HU9403112A patent/HU217715B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 AT AT92919122T patent/ATE197050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 ZA ZA926456A patent/ZA926456B/xx unknown
- 1992-08-26 AU AU25147/92A patent/AU2514792A/en not_active Abandoned
- 1992-08-31 PH PH44877A patent/PH30132A/en unknown
- 1992-09-03 MX MX9205046A patent/MX9205046A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-23 US US08/264,731 patent/US5525612A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00663P patent/HU211624A9/hu unknown
-
1996
- 1996-03-22 US US08/620,779 patent/US5714608A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE197050T1 (de) | 2000-11-15 |
| ZA926456B (en) | 1993-03-04 |
| ES2150918T3 (es) | 2000-12-16 |
| JP3315983B2 (ja) | 2002-08-19 |
| NZ244075A (en) | 1995-05-26 |
| IL102951A (en) | 1997-09-30 |
| HU9403112D0 (en) | 1995-02-28 |
| DE69231522D1 (de) | 2000-11-23 |
| US5268376A (en) | 1993-12-07 |
| EP0603251A1 (en) | 1994-06-29 |
| KR100233313B1 (ko) | 1999-12-01 |
| HUT69407A (en) | 1995-09-28 |
| DE69231522T2 (de) | 2001-05-17 |
| US5525612A (en) | 1996-06-11 |
| HU217715B (hu) | 2000-04-28 |
| DK0603251T3 (da) | 2001-01-02 |
| AU2514792A (en) | 1993-04-05 |
| PH30132A (en) | 1997-01-21 |
| US5714608A (en) | 1998-02-03 |
| IL102951A0 (en) | 1993-01-31 |
| CZ281726B6 (cs) | 1996-12-11 |
| EP0603251B1 (en) | 2000-10-18 |
| JPH06510299A (ja) | 1994-11-17 |
| MX9205046A (es) | 1993-03-01 |
| HU223947B1 (hu) | 2005-03-29 |
| CA2116782C (en) | 2004-01-20 |
| CA2116782A1 (en) | 1993-03-18 |
| HU9701448D0 (en) | 1997-10-28 |
| HUT67398A (en) | 1995-04-28 |
| US5346905A (en) | 1994-09-13 |
| WO1993005042A1 (en) | 1993-03-18 |
| HU211624A9 (en) | 1995-12-28 |
| HU9400623D0 (en) | 1994-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ48794A3 (en) | 1-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO (4,5-c)QUINOLINE-4-AMINES, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED THEREON | |
| EP0872478B1 (en) | Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| US6686472B2 (en) | Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1-H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines | |
| US6465654B2 (en) | Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4, 5-c]quinoline-4-amines | |
| US5648516A (en) | Fused cycloalkylimidazopyridines | |
| US5444065A (en) | Fused cycloalkylimidazopyridines as inducer of interferon α biosynthesis | |
| EP0708772B1 (en) | IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES | |
| CZ108194A3 (en) | 2-ETHYL-1H-IMIDAZOLE(4,5-c)QUINOLINE-4-AMINES AND ANTIVIRAL PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED THEREON | |
| IE83826B1 (en) | Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| IE19990988A1 (en) | Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040826 |