CZ51399A3 - Farmaceutická kompozice a kit - Google Patents
Farmaceutická kompozice a kit Download PDFInfo
- Publication number
- CZ51399A3 CZ51399A3 CZ1999513A CZ51399A CZ51399A3 CZ 51399 A3 CZ51399 A3 CZ 51399A3 CZ 1999513 A CZ1999513 A CZ 1999513A CZ 51399 A CZ51399 A CZ 51399A CZ 51399 A3 CZ51399 A3 CZ 51399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethyl
- ethylpropoxy
- trimethylphenoxy
- pyridine
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 3,6-dimethyl-2- (2,4,6-trimethylphenoxypyridin-4-yl) - (1-ethylpropyl) Chemical group 0.000 claims description 40
- ZSEJGVQTBLJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CCC(CC)OC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C ZSEJGVQTBLJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 24
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 7
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 6
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 claims description 6
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 claims description 6
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims description 6
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 6
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 claims description 6
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims description 6
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VIZBSVDBNLAVAW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-n-pentan-3-yl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-4-amine Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C VIZBSVDBNLAVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WWHYJKUHEDHYST-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-pentan-3-yloxy-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCC(CC)OC1=CC(C)=[NH+]C(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C WWHYJKUHEDHYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCWZKGKDTSYFIG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(C)=CC(Cl)=C1C VCWZKGKDTSYFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- MYFIUHJIEHESCM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(=O)OC MYFIUHJIEHESCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGUQXFNMLHUBNR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C)C(Cl)=N1 YGUQXFNMLHUBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N corticorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 GBONBLHJMVUBSJ-FAUHKOHMSA-N 0.000 description 2
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WMSSAJJRDQJNHG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(C)N=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C WMSSAJJRDQJNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VUVFIQUMVQDHLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(C)=CC(Br)=C1C VUVFIQUMVQDHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUOZGAKXBMOGL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,6-dimethyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(O)=N1 XMUOZGAKXBMOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSDPUTUULZZMP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(pentan-3-ylamino)-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC(CC)NC1=CC(C)=NC(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1C(O)=O LJSDPUTUULZZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GRMNBEDWYDKXCT-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CC)OC1=C(C(=NC(=C1)C)OC1=C(C=C(C=C1CC)CC)CC)C Chemical compound C(C)C(CC)OC1=C(C(=NC(=C1)C)OC1=C(C=C(C=C1CC)CC)CC)C GRMNBEDWYDKXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNSKGFWRWBKXHH-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=C(C=C1)OC2=C(C=C(C=C2C)C)C)C Chemical compound CC1=C(N=C(C=C1)OC2=C(C=C(C=C2C)C)C)C QNSKGFWRWBKXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 206010013974 Dyspnoea paroxysmal nocturnal Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101000895537 Ovis aries Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101000895495 Rattus norvegicus Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXQZBPLSOSNWJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(C)N=C1Cl LXQZBPLSOSNWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutické kompozice pro léčení srdečního selhání u savců,
zahrnující terapeuticky účinné množství 4-/l-ethylpropoxy/-3,6-
dimethyl-2-/2,4,6-trimethylfenoxy/pyridmunebo /3,6-dimethyl-2-
/2,4.6-trimethylfenoxypyridin-4-yl/-/l-ethylpropyl/aminu,
proléčivaněkteré ztěchto sloučenin nebo farmaceuticky vhodné
soli některé z těchto sloučenin nebojejich proléčiva
Description
Vynález se týká způsobu léčení srdečního selhání pomocí dále definovaných sloučenin, farmaceutické kompozice a kitu.
Dosavadní stav techniky
Dopad srdečního selhání se neustále zvyšuje. Ve Spojených státech amerických jsou srdečním selháním postižena přibližně 3 % dospělé populace (3 až 4 miliony pacientů). S tím, jak populace stále stárne, 400 000 osob každý rok prožívá nový záchvat srdečního selhání, s úmrtností do pěti let blížící se 50 %. V samotném roce 1991 bylo z nefederálních nemocnic v USA propuštěno 2 280 445 pacientů s diagnosou srdečního selhání.
Městnavé srdeční selhání, bez ohledu na jeho etiologii, je charakterizováno sníženou schopností myokardiální tkáně pravé a levé srdeční komory čerpat a cirkulovat krev do systemického a/nebo pulmonárního oběhového systému, což je doprovázeno oběhovými a neurohumorálními změnami. Tyto změny vedou k selhání dodávky dostatečného množství krve a kyslíku při zásobování periferních tkání a životně důležitých orgánů. Bez léčby se zdravotní stav pacienta může zhoršovat až do okamžiku, kdy se choroba stane fatální. Kongestivní srdeční selhání se může projevovat jako námahová a klidová dušnost nebo paroxysmální noční dyspnoe.
Přestože se ukázalo, že inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu (ACE) vykazují schopnost významně snížit hospitalizaci a mortalitu u pacientů s městnavým srdečním selháním, častěji předepisovanými činidly zůstala diuretika a digoxin, s nejvyšší pravděpodobností kvůli jejich schopnosti poskytnout účinnou úlevu od symptomů. Použití digoxinu je však omezeno, protože jeho účinek nastupuje pomalu a rozdíl mezi jeho maximální terapeutickou a minimální toxickou dávkou je malý. Kromě toho se zlepšených výsledků v přežití pacientů léčených inhibitory ACE dosahuje především v prvních 12 měsících léčby. Řešení, které by skutečně dramaticky ovlivnilo postup této choroby, je třeba ještě nalézt.
4- (1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin a (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/33 750, jako sloučeniny, které vykazují antagonistickou účinnost na faktor uvolňující kortikotropin, jež jsou užitečné při léčbě různých chorob spojených se stresem, jako je deprese, úzkost, bolest hlavy, syndrom dráždivého střeva, zánětlivých chorob, snížené imunity, Alzheimerovy choroby, gastrointestinálních chorob, anorexia nervosa, hemorrhagického stresu, symptomů po odnětí drogy a alkoholu, drogové závislosti, neplodnosti, úrazu hlavy, mrtvice a infekce indukované stresem, u lidí a zvířat.
4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin a (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin jsou také v mezinárodní patentové přihlášce WO 95/33 750 popsány jako členy třídy sloučenin, které jsou užitečné při léčbě různých kardiovaskulárních a srdečních chorob, jako je hypertense, tachykardie, městnavé srdeční selhání, mrtvice, osteoporosa, předčasný • · • · · · · · • · porod, psychosociální nanismus, horečka indukovaná stresem, vředy, diarrhea, pooperační ileus a hypersensitivita tračníku spojená s psychopatologickými poruchami a stresem.
Přes existenci různých způsobů léčení městnavého srdečního selhání, tedy přetrvává potřeba nalézt alternativ ní způsoby léčení.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob léčení srdečního selhání u živočichů, zejména u savců, při němž se takovému savci podává terapeuticky účinné množství 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu, (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)aminu, proléčiva některé z těchto sloučenin nebo farmaceuticky vhodné soli některé z těchto sloučenin nebo jejich proléčiva.
V přednostním provedení tohoto vynálezu, které je označováno jako způsob A, se podává 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl fenoxy)pyridin odpovídá vzorci I
Et
Me • · 4 4
444 444
4 4 4 4 4 4 kde Me představuje methylskupinu a Et představuje ethylskupinu.
V přednostním provedení způsobu A se podává 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin.
V jiném přednostním provedení způsobu A je savcem člověk.
V ještě dalším přednostním provedení způsobu A je savcem zvíře doprovázející člověka. Pod pojmem zvíře dopro vázející člověka se rozumí domácí miláčci nebo další domestikovaná zvířata. Jako neomezující příklady takových zvířat je možno uvést hovězí dobytek, ovce, fretky, vepře, koně, drůbež, ryby, králíky, kozy, psy, kočky apod. Zvláště přednostními zvířaty doprovázejícím člověka jsou psi a kočky.
Podle ještě dalšího přednostního provedení způsobu A, který je označován jako způsob B, je srdečním selháním městnavé srdeční selhání.
V přednostním provedení způsobu B se podává 4-(l-ethy lpropoxy)-3,6-dimethyl-2-( 2,4,6-trimethylf enoxy) pyridin.
V jiném přednostním provedení způsobu B, který se označuje jako způsob C, je savcem člověk.
V jiném přednostním provedení způsobu B je savcem zvíře doprovázející člověka.
V přednostním provedení způsobu C se městnavé srdeční selhání nezhoršuje.
···· ···· • · · 99 · ···
V jiném přednostním provedení způsobu podle vynálezu, které je označeno jak způsob D, se podává (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
(3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)amin odpovídá vzorci II
Et
kde Me představuje methylskupinu a Et představuje ethylskupinu.
V přednostním provedení způsobu D se podává (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin.
V jiném přednostním provedení způsobu D je savcem člověk.
V ještě dalším přednostním provedení způsobu D je savcem zvíře doprovázející člověka.
Podle ještě dalšího přednostního provedení způsobu D, které je označováno jako způsob E, je srdečním selháním městnavé srdeční selhání.
9 9 9
9 9 ·
9 9 9 9
9
9 9 9 • · 9
9 ··*
V přednostním provedení způsobu E, které je označováno jako způsob F, se podává (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylf enoxypyridin-4-yl )-(1-ethyl- propyl)amin.
V přednostním provedení způsobu F, které se označuje jako způsob G, je savcem člověk.
V jiném přednostním provedení způsobu F, je savcem zvíře doprovázející člověka.
V přednostním provedení způsobu G se městnavé srdeční selhání nezhoršuje.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(l-ethylpropoxy)amin, proléčivo některé z těchto sloučenin nebo farmaceuticky vhodnou sůl některé z těchto sloučenin nebo proléčiv, (b) činidlo pro léčbu městnavého srdečního selhání a (c) farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice popsaná v bezprostředně předcházejícím odstavci, kde činidlem pro léčbu městnavého srdečního selhání je srdeční glykosid, kličkové diuretikum, thiazidové diuretikum, diuretikum šetřící draslík, inhibitor angiotensin konvertují čího enzymu, antagonista receptoru angiotensinu, nitrovasodilatancium, inhibitor fosfodiesterasy, přímé vasodilatancium, antagonista α-^-adrenergického receptoru, blokátor vápníkového kanálu nebo sympatomimetické činidlo.
V přednostním provedení farmaceutická kompozice podle vynálezu, která se označuje jako kompozice A, obsahuje
ΦΦ ·Φ φφ ♦ · 9 · 9 9 9 9 · · Φ φ · * Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Φ Φ Φ · • « Φ ·
Φ Φ Φ Φ • ΦΦ Φ φφφ
Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
4-(Ι-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin.
Ve výhodnějším provedení kompozice A, označovaném jako kompozice B, kompozice zahrnuje methansulfonátovou sůl 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu.
V přednostním provedení kompozice B je blokátorem vápníkového kanálu amlodipin.
V jiném přednostním provedení označovaném jako kompozice C, kompozice podle vynálezu zahrnuje (3,6-dimethyl -2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
V přednostním provedení kompozice C, které je označováno jako kompozice D, kompozice obsahuje (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin.
V přednostním provedení D je blokátorem vápníkového kanálu amlodipin.
Předmětem vynálezu je také způsob, dále označovaný jako způsob H, léčby srdečního selhání u savců, při němž se takovému savci podává farmaceutická kompozice, která obsahuje (a) 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin, proléčivo některé z těchto sloučenin nebo farmaceuticky vhodnou sůl některé z těchto sloučenin nebo proléčiv, (b) činidlo pro léčbu městnavého srdečního selhání a (c) farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
99 99 • 9 9 · 9 99 9 « · 9 ·
9 9999 9999
9 99 9 9999 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99
V přednostním provedení způsobu H, které je označováno jako způsob I, je činidlem pro léčbu městnavého srdečního selhání srdeční glykosid, kličkové diuretikum, thiazidové diuretikum, diuretikum šetřící draslík, inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu, antagonista receptoru angiotensinu, nitrovasodilatancium, inhibitor fosfodiesterasy, přímé vasodilatancium, antagonista aj-adrenergického receptoru, blokátor vápníkového kanálu nebo sympatomimetické činidlo.
V přednostním provedení způsobu I, které je označováno jako způsob J, farmaceutická kompozice obsahuje 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
V přednostním provedení způsobu J, které je označováno jako způsob K, se podává methansulfonátová sůl 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu.
V přednostním provedení způsobu K je blokátorem vápníkového kanálu amlodipin.
V jiném přednostním provedení způsobu H, které je označováno jako způsob L, se podává (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin nebo jeho sůl.
Přednostním aspektem způsobu L, označovaným jako způsob L, je způsob při němž se podává (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin.
V přednostním provedení způsobu M je blokátorem vápníkového kanálu amlodipin.
4 4 4 44 44 44 44
444 4 4 44 4 4 44 ·
4 4444 4444
4 4 4 4 444 4 444 444
4 4 4 4 4 4
4444 4444 44 44 44 44
Předmětem vynálezu je také kit, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) dávku sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu, (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(l-ethylpropoxy)aminu, jejich proléčiv a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin a proléčiv, v první jednotkové dávkovači formě;
b) dávku činidla pro léčbu srdečního selhání; a
c) konteiner.
Činidlem pro léčbu srdečního selhání, které tvoří součást uvedeného kitu, je s výhodou srdeční glykosid, kličkové diuretikum, thiažidové diuretikum, diuretikum šetřící draslík, inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu, antagonista receptoru angiotensinu, nitrovasodilatancium, inhibitor fosfodiesterasy, přímé vasodilatancium, antagonista c^-adrenergického receptoru, blokátor vápníkového kanálu nebo sympatomimetické činidlo.
Ve zvláště výhodném provedení tento kit obsahuje 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
V ještě výhodnějším provedení tento kit obsahuje 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethy1-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin.
V ještě výhodnějším provedení tento kit obsahuje amlodipin, jako blokátor vápníkového kanálu.
• · · · ·· ·* « · · · • · · ·
99· *·· • 9 9
9 99
V jiném zvláště výhodném provedení tento kit obsahuje (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl) -(1-ethylpropoxy)amin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
V jiném zvláště výhodném provedení tento kit obsahuje (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl) -(1-ethylpropoxy)amin.
V ještě výhodnějším provedení tento kit obsahuje amlodipin, jako blokátor vápníkového kanálu.
Pod pojmem srdeční selhání se rozumí stavy, při nichž srdce již není dále schopno čerpat odpovídající množství krve vzhledem k žilnímu návratu a vzhledem k metabolickým potřebám tělesných tkání v konkrétní době.
Pod pojmem městnavé srdeční selhání se rozumí abnormální oběhové městnání, k němuž dochází následkem srdečního selhání. Jako neomezující příklady je možno uvést selhání oběhu vlivem mechanických abnormalit, selhání myokardu (svalu), selhání periferního oběhu a přetížení kardiálního nebo nekardiálního oběhu.
Pod pojmem léčení, léčba apod. se rozumí kurativní, preventivní (tj. profylaktické) a paliativní léčení.
Pod pojmem farmaceuticky vhodný, který se vztahuje k nosičům, ředidlům, excipientům a/nebo solím, se rozumí, že tyto látky musí být kompatibilní s ostatními složkami a nesmí mít škodlivé účinky na recipienta.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se rozumí netoxické soli s anionty. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést chloridy, bromidy, jodidy, sulfáty,
4 4 4 4 4 »4 4 4 «4
4 4 · 4 4 4 4 44« 4
4 9 4 4 4 4444 • 4 4 4 4 444 4 444 444 • 4 4 4 4 4 4
4494 4444 44 44 44 44 hydrogensulfáty, fosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, oxaláty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, methansulfonáty a 4-toluensulfonáty. Do tohoto pojmu také spadají netoxické soli s kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, amoniové soli nebo soli protonovaného benzathinu (N,N'~ -dibenzylethylendiaminu), cholinu, ethanolaminu, diethanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukaminu), benethaminu (N-benzylfenethylaminu), piperazinu nebo tromethaminu (2-amino-2-hydroxymethy1-1,3-propandíolu).
Pod pojmem rozpouštědlo inertní vůči reakci nebo inertní rozpouštědlo se rozumí rozpouštědlo nebo rozpouštědlová směs, které nereagují s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty, způsobem, který by nepříznivě ovlivňovat výtěžek požadovaného produktu.
Další znaky a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a přiložených patentových nároků.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-triethylfenoxy)pyridin je známý z dosavadního stavu techniky. 4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin je předmětem mezinárodní patentové přihlášky WO95/33 750, v níž je také popsán způsob jeho výroby. Způsob výroby 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2 (2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu uveden v příkladech provedení, které následují.
Obecně je tento způsob možno popsat takto: 3-Pentanol se rozpustí v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako dimethylsulfoxidu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu. Vzniklý ·* « 0 · 0 »00» 0»0·
00 • 0 0 0 0
0 0 0 0
0 000· » 0 ·
0 «· 0 0
000 roztok se nechá reagovat s vhodnou bází, jako terč.butoxidem draselným, hydridem draselným nebo hydridem sodným. Reakční směs se míchá při 0°C až asi teplotě místnosti, přednostně při teplotě místnosti, po dobu asi 0 minut až asi 1 hodiny, přednostně asi 15 až asi 30 minut, a přidá se k němu toztok 4-chlor-2,5-dimethyl-6- (2,4,6-trimethylf enoxy) pyridinu nebo 4-brom-2,5-dimethyl-6-( 2,4,6-trimethylf enoxy) pyridinu v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu, nebo směsi tetrahydrofuranu a dimethylsulfoxidu nebo l-methyl-2-pyrrolidinonu. Alternativně se směs 3-pentanolu a 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu nebo 4-brom-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu v rozpouštědle inertním vůči reakci po částech mísí s vhodnou bází, jako terč.butoxidem draselným, hydridem draselným nebo hydridem sodným při 0°C až teplotě místnosti až do skončení vývoje vodíku. Reakce se přednostně provádí při teplotě místnosti. Výsledná směs se zahřívá na asi 80 až asi 130°C, přednostně na 130°C, po dobu asi 1 až asi 16 hodin, přednostně po dobu 3 hodin. Produkt se izoluje postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru.
Jak již bylo uvedeno výše, (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)amin je také známý z dosavadního stavu techniky. (3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin je předmětem mezinárodní patentové přihlášky WO95/33 750, v níž je také popsán způsob jeho výroby. Tento způsob je popsán dále.
(3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin se připravuje reakcí methylesteru 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy )nikotinové kyseliny s vhodným redukčním činidlem v rozpouštědle inertním vůči reakci. Zvláště přednostním redukčním • 9 ·· ·· • 9 1 9 ·
• · ···· ···· ♦»* ··
9·· 9 • •99 9 · 9 «·· 9 • 9 9 • 9 9«
činidlem je lithiumaluminiumhydrid za přítomnosti chloridu hlinitého. Jako rozpouštědlu se zvláštní přednost dává suchému tetrahydrofuranu. Produkt se z reakční směsi izoluje postupy známými v oboru organické chemie.
Alternativně je (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)amin možno připravovat reakcí 4-brom-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxypyridinu s 1-ethylpropylaminem za přítomnosti 2 % molárních až 1 ekvivalentu směsi (S)- nebo (R)-BINAP (2,2'-bis(difenylfosfino)-l,1'-binaftylu) a octanu palladnatého v poměru 1 :
a jednoho až dvou ekvivalentů (přednostně jednoho ekvivalentu) terc.butoxidu draselného v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako toluenu, při teplotě od 80 do asi 140°C, přednostně při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Methylester 4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxyJnikotinové kyseliny se připravuje postupy známými z dosavadního stavu techniky. Jeden z příkladů tohoto postupu je uveden dále v preparativních postupech.
Výchozí látky, meziprodukty a reakční činidla jichž se používá při přípravě výše popsaných sloučenin jsou snadno dostupné nebo je možno je snadno syntetizovat obvyklými postupy syntézy organických sloučenin známými odborníkům v tomto oboru. Příprava určitých reakčních činidel a meziproduktů je popsána v preparativních postupech.
Do rozsahu vynálezu také spadají farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin vzorce I a II s kyselinami. Takové farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami se vyrábějí konvenčním způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzi volné báze sloučeniny vzorce I nebo II působí • · • * • · ···· · · 9 9 • 9 9 · 9 999· 999 999 • · · 9 9 9 9 _ 14 - ···· *··· “ “ ** ** jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny. Pro izolaci solí se používá běžných koncentračních nebo krystalizačních technik. Jako ilustrativní příklady farmaceuticky vhodných kyselin je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu glukonovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu amidosulfonovou, sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Druhá sloučenina podle tohoto vynálezu může být bázická nebo kyselá, a jako taková může tvořit soli s farmaceuticky vhodnými anionty nebo kationty. Všechny takové soli, které jsou rovněž předmětem vynálezu, je možno připravovat obvyklými postupy. Jednoduše je možno je připravovat například tak, že se tato sloučenina uvede do styku s kyselou nebo bázickou sloučeninou, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo částečně vodném médiu, podle toho, jak je to vhodné. Soli je možno účelně izolovat filtrací, srážením nerozpouštědlem, odpařením rozpouštědla a v případě, že se jedná o vodný roztok, lyofilizací.
Užitečnost sloučenin podle vynálezu, jako terapeutických činidel pro léčbu srdečního selhání u savců (například lidí) je možno demonstrovat účinností sloučenin podle vynálezu při obvyklých zkouškách popsaných dále. Tyto zkoušky také umožňují porovnat účinnost sloučenin podle vynálezu s účinností jiných známých sloučenin. Výsledky těchto srovnání jsou užitečné pro stanovení úrovní dávek u savců, například člověka, při léčbě výše uvedených chorob.
• ·
Vazba k receptoru
Připraví se membrány P2 (1 mg vlhké hmotnosti/1 ml) z buněk lidského neuroblastomu IMR32 v purfu (20mM 1,4piperazindiethansulfonová kyselina (Pipes, pH 7,0), lOnM chlorid hořečnatý, 2mM EGTA, 0,04% BSA, 0,015% bacitracin, 100 jednotek/ml aprotininu). 100μ1 alikvot se přidá ke zkoušenému vzorku, který obsahuje 125I značený ovčí CRF (125I-oCRF, 40pM) a zkoušenou sloučeninu nebo pufr v konečném objemu 200 μΐ. Za použití ΙμΜ potkaního/lidského CRF se stanoví nespecifická vazba. Po dvouhodinové inkubaci při teplotě místnosti se zkoušené vzorky centrifugují 10 minut při 1300 x g. Supernatant se zahodí. Vzorky se opláchnou 100 μΐ ledově chladného pufru a znovu centrifuguji. Pelety se odfiltrují přes filtrační podložku Betaplate za použití zařízení pro sklizeň buněk Skatron (nastavení 222). Radioaktivita se kvantifikuje za použití čítače rozpadů Betaplate (LKB).
Další způsoby stanovení antagonistické účinnosti proti CRF sloučenin a kombinací podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí jsou popsány v Endocrinology 116, 1653 až 1659 (1985) a Peptides 10, 179 až 188 (1985). Při tomto zkoušení se zjišťuje vazebná aktivita zkoušené sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí. Hodnoty vazebné aktivity, vyjádřené jako hodnoty IC50, obvykle leží v rozmezí od asi 0,5nM do asi 10μΜ koncentrace.
Sloučeniny podle vynálezu je možno snadno přizpůsobit pro klinické použití ve formě činidel pro léčbu srdečního selhání.
Pro léčbu srdečního selhání se používá 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu, (3,6• · • · ···· ···· • · · · • · · · · · · • · · · · · · • ··· · ··· ··· • · · ·
-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)aminu, proléčiva některé z těchto sloučenin nebo farmaceuticky vhodné soli některé z těchto sloučenin nebo jejich proléčiv, v množství, které je účinné pro léčbu srdečního selhání, například městnavého srdečního selhání. Obvyklé účinné množství 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu nebo (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)aminu pro člověka o hmotnosti 50 až 100 kg bude v rozmezí od asi 0,1 mg do 3000 mg na den, a může být podáno ve formě jediné nebo několika dílčích dávek. Přednostní denní dávka těchto sloučenin je asi 1 až asi 1000 mg, podávaná rovněž ve formě jediné nebo několika dílčích dávek. Zvláštní přednost se dává denní dávce 10 až 100 mg, která může být podána ve formě jediné nebo několika dílčích dávek v průběhu dne. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat ve formě farmaceuticky vhodných solí. V případě farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu bude odborník v tomto oboru moci stanovit jejich dávkování na základě tohoto vynálezu a za použití jednoduchých matematických a chemických pravidel.
Množství a doba podávání sloučenin bude záviset na léčeném subjektu, závažnosti choroby, způsobu podávání a posouzení předepisujícího lékaře. Vzhledem k odlišnostem mezi pacienty jsou výše uvedené dávky chápány pouze jako vodítko. Ošetřující lékař za účelem léčby srdečního selhání může nastavit dávky 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu nebo (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)aminu na takovou úroveň, kterou bude považovat za vhodnou pro konkrétního pacienta, například pro dosažení zlepšení v případě městnavého srdečního selhání. Při úvahách o tom, jaký stupeň léčení je potřebný, musí vzít v potaz interakci • · • · · • · · ··«· · ··· takových faktorů, jako je věk pacienta, dříve prodělaná onemocnění, jakož i přítomnost dalších chorob.
4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)amin je možno podávat samotný nebo v kombinaci s digitalis, thiazidovými diuretiky, jinými diuretiky nebo inhibitory ACE.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)amin, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. 4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(l-ethylpropyl)amin je tedy možno podávat samotné nebo ve formě jakékoliv obvyklé dávkovači formy pro orální, parenterální, rektální nebo transdermální podávání.
Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podávat samotné nebo v kombinacích s farmaceuticky vhodnými nosiči buď ve formě jednorázových nebo několikanásobných dávek. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky, oleje (například sezamový olej nebo arašídový olej) a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky (kompozice) vyrobené smísením sloučenin podle vynálezu s farmaceuticky vhodnými nosiči mohou mít různou podobu, například podobu tablet, prášků, pastilek, emulzí, olejovitých měkkých gelů, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například • · · • · · · · » · · · · · · může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá rozvolňovadla, jako je škrob, methylcelulosa, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně tobolek z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů.
Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi.
Pro patenterální podávání se může používat roztoků sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.
Za účelem transdermálního (například topického) podávání se připravují zředěné sterilní, vodné nebo částečně vodné roztoky (obvykle o koncenetraci 0,1 až 5%), které jsou jinak podobné parenterálním roztokům.
* » • · • ·
Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozic obsahujících určité množství účinné složky jsou známé nebo jsou odborníku v tomto oboru zřejmé z tohoto popisu. Způsoby přípravy farmaceutických kompozic jsou například popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, 18. vydání (1990).
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95 %, přednostně 1 až 70 %, sloučeniny podle vynálezu. V každém případě však bude kompozice nebo přípravek, který má být podáván, obsahovat sloučeninu podle vynálezu v množství účinném pro léčbu choroby/stavu, kterou je postižen léčený subjekt, například pro léčbu městnavého srdečního selhání.
Jelikož se vynález týká způsobu léčení chorob a stavů za použití kombinace účinných složek, které lze podávat odděleně, je předmětem vynálezu také kombinace oddělených farmaceutických kompozic ve formě kitu. Kit podle vynálezu obsahuje dvě oddělené farmaceutické kompozice:
4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin, (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin, jejich proléčivo nebo farmaceuticky vhodnou sůl některé z těchto sloučenin a proléčiv; a činidlo pro léčbu srdečního selhání. Kit rovněž zahrnuje obalový prostředek pro umístění oddělených kompozic. Jako příklad takového obalu je možno uvést rozdělenou lahvičku nebo rozdělené foliové balení, ačkoliv oddělené kompozice mohou být také baleny v jediném nerozděleném obalu. Obvykle kit také obsahuje pokyny pro podávání oddělených složek. Forma kitu je zvláště výhodná, když se oddělené složky přednostně podávají v různých dávkovačích formách (například ve formě pro orální a parenterální podávání), když se oddělené složky podávají v různých intervalech nebo když je předepisujícím • ·
φ · · φ · · φφφ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ · φ φ lékařem požadována úprava dávkování jednotlivých složek kombinace.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
K roztoku 3-pentanolu (56 ml, 0,5205 mol) v dimethylsulfoxidu (760 ml) se po částech přidá hydrid sodný (60% olejová disperse, 7,64 g, 0,191 mol). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní roztok 4-chlor-2,5-dimethyl-6-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu (připraveného způsobem popsaným v preparativním postupu D, 47,80 g, 0,1735 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 130°C, rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje na 68,21 g žluté pevné látky. Tato pevná látka se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10% chloroformu v hexanu až 100% chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 52,2064 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 72,5 až 74°C.
1H NMR (CDC13): δ 6,84 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,16 (m, 1H) , 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 1,69 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm • 9 • * · · » 4 · »499499 «
Příklad 2
4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridiniummethansulfonát
4-(1-Ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin (připravený způsobem popsaným v příkladu 1) se smísí s 1 ekvivalentem methansulfonové kyseliny v ethylacetátu. Z ethylacetátu se vyloučí bílé krystaly o teplotě tání 117 až 119°C.
Příklad 3 [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin-4-yl](1-ethylpropyl)amin
Ke směsi methylesteru 4-(l-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny (připravené způsobem popsaným v preparativním postupu F, 29 mg, 0,078 mmol) a chloridu hlinitého (10 mg, 0,078 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1M lithiumaluminiumhydrid v diethyletheru (0,31 ml, 0,31 mmol). Reakční směs se 10 minut míchá, poté 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, rozloží 0,2 ml vody, 0,2 ml 1M hydroxidu sodného a 0,4 ml vody a 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 15 minut míchá. Výsledná směs se přefiltruje přes celit a promyje chloroformem. Filtrát se vysuší suchým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje do sucha. Získá se 26 mg (93 %) bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 6,85 (s, 2H), 6,08 (s, IH), 3,72 (d, NH,
IH), 3,35 (m, IH), 2,30 (s,3H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 4H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Vyrobí se odpovídající hydrochloridová sůl a po trituraci s etherem se získá bílá pevná látka o teplotě tání 212 až 215°C.
• * ·· ·· ·· ·· • · · · · ♦ · · • · · · ♦ ···· • · · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ··
Preparativní postup A
2,4-Dichlor-3,6-dimethylpyridin
Směs 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylpyridinu (2,86 g, 20,58 mmol), oxychloridu fosforečného (15 ml) a N,N-diethylanilinu (3,6 ml, 22,64 mmol) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do ledové vody. Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. 3,02 g surového produktu se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 1,3102 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,07 (s, 1H), 2,43 (ε, 3H), 2,39 (s,3H) ppm.
Preparativní postup B
4-Chlor-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin
Pyridin (250 ml) se předloží do dvoulitrové nádoby vybavené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku. Nádoba se ochladí v ledové lázni a přidá se do ní 2,4,6-trimethylfenol (42,5 g, 0,312 mol) a terc.butoxid draselný (35,1 g, 0,313 mol). Nádoba se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se do ní 2,4-dichlor-3,6-dimethylpyridin (50,0 g, 0,284 mol) a jodid mědný (13,5 g, 0,071 mol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 0°C a zředí hexany (500 ml). Výsledná směs se smísí s nasyceným chloridem amonným (1000 ml), vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a přes noc míchá. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 3 x 125 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 1 x 250 ml vody a vysuší síranem sodným. Pevná látka se odfiltruje a promyje hexany. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento zbytek • · * • · · ··· ··· • · 9 · • ··· ♦ • · · · · · ··«····· · · ·· · ♦ se smísí s methanolem (250 ml) a methanolická směs se přes noc míchá. Výsledná suspenze se přefiltruje za sníženého tlaku. Špinavě bílá pevná látka se promyje methanolem a vysuší. Získá se 31,6 g (40,4 %) sloučeniny uvedené v nadpisu preparativního postupu B.
1H NMR (CDClg): δ 6,88 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 6H)
Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se smísí s methanolem (50 ml). Methanolická směs se přes noc míchá, ochladí na 0°C a přefiltruje za sníženého tlaku. Pevná látka se promyje v minimálním množství methanolu a vysuší. Získá se dalších 16,1 g (20,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu preparativního postupu B.
Preparativní postup C
Methylester 2,4-dichlor-6-methyl-l-oxynikotinové kyseliny
Adiční sloučenina močoviny a peroxidu vodíku (o 98% čistotě) (3,860 g, 40,9 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku methylesteru 2,4-dichlor-6-methylnikotinové kyseliny (3,000 g, 13,6 mmol) v trifluoroctové kyselině (15 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, přidá se k ní další adiční sloučenina močoviny a peroxidu vodíku (0,640 g, 6,8 mmol) a v míchání se pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs se nalije na směs ledu a vody. Vodná směs se rychle míchá a smísí s thiosíraném sodným. Hodnota pH vzniklé směsi se 2M vodným hydroxidem sodným nastaví na 11 a výsledná směs se extrahuje 3 x chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 2,98 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu preparativního postupu C.
99 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 99
9 ·· 9 9 9
999 9 9999 99 99 99 9· 1Η NMR (CDC13): δ 7,26 (s, ΙΗ) , 3,98 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) ppm
Preparativní postup D
Methylester 4-Chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l-oxynikotinové kyseliny
Směs methylesteru 2,4-dichlor-6-methyl-l-oxynikotinové kyseliny (připraveného podle preparativního postupu C, 2,240 g, 9,49 mmol) a 2,4,6-trimethylfenolu (1,290 g, 9,49 mmol) v suchém tetrahydrofuranu se ochladí v ledové lázni a po částech během 5 minut se k němu přidá 60% hydrid sodný v oleji (380 mg, 9,49 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou a nasyceným chloridem amonným. Vzniklá směs se extrahuje 2x chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 3,120 g (97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu preparativního postupu D, které se použije přímo v dalším reakčním stupni.
NMR (CDC13): δ 7,04 (s, IH), 6,78 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) ppm
Preparativní postup E
Methylester 4-chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny
K roztoku surového methylesteru 4-chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)-l-oxynikotinové kyseliny (připraveného podle preparativního postupu D, 3,100 g) ve 30 ml suchého methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 2M chlorid fosforitý v methylenchloridu (5,3 ml, 10,6 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje do sucha. Zbytek se nalije na směs ledu a vody a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší a zkon• · · • · · • ··· • · · • · 9
999 999
9999 9999 centruje, čímž se získá 2,82 g (93 %) surového titulního produktu. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,4521 g sloučeniny uvedené v nadpisu preparativního postupu E ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 127 až 128,5°C.
Analýza pro C17H18C1NO3 (C,H,N); 1H NMR (CDC13): S 6,84 (s, 2H), 6,82 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) , 2,04 (s, 6H) ppm
Preparativní postup F
Methylester 4-(1-ethylpropylamino)-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny
Směs methylesteru 4-chlor-6-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)nikotinové kyseliny (připraveného podle preparativního postupu E, 3,4343 g, 10,74 mmol) a 1-ethylpropylaminu (10 ml) v 10 ml dimethylsulfoxidu se 15 hodin zahřívá na 120°C. Výsledná směs se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a zkoncentuje. Žlutý pevný zbytek se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 2,519 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu preparativního postupu F ve formě bílých krystalů o teplotě tání 106 až 107,5°C. Analýza pro C22H30N2O3 (C,H,N); ΧΗ NMR (CDC13): δ 8,04 (d, IH), 6,85 (s, 2H), 6,06 (s, IH), 3,85 (s, 3H), 3,32 (m, IH) , 2,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,62 (m, 4H), 0,95 (t, 6H) ppm
44 44 44
44 4 4 4«4 • ·
Claims (42)
1. Způsob léčení srdečního selhání u savců, vyznačující se tím, že se savci podává terapeuticky účinné množství 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu nebo (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)aminu, proléčiva některé z těchto sloučenin nebo farmaceuticky vhodné soli některé z těchto sloučenin nebo jejich proléčiva.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m , že se podává 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že se podává 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že savcem je člověk.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že savcem je zvíře doprovázející člověka.
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že srdečním selháním je městnavé srdeční selhání.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t i m , že se podává 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t i m , že savcem je člověk.
·· ♦ · ·· ·* ·* *· • · · · ···· ···· φ φ · · · · 9 9 9 9
9 9999 999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
- 27 - ...........* ** ”
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že se městnavé srdeční selhání nezhoršuje.
10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í m , že savcem je zvíře doprovázející člověka.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se podává (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že se podává (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že savcem je člověk.
14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že savcem je zvíře doprovázející člověka.
15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že srdečním selháním je městnavé srdeční selhání
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m , že se podává (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropyl)amin.
17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m , že savcem je člověk.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující tím, že se městnavé srdeční selhání nezhoršuje.
• · ···» » * « · » · · · · ···· ·« · ··· • « · · · · ♦
- 28 - ................
19. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m , že savcem je zvíře doprovázející člověka.
20. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje (a) 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl -2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo 3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin, proléčivo některé z těchto sloučenin nebo farmaceuticky vhodnou sůl některé z těchto sloučenin nebo proléčiv, (b) činidlo pro léčbu městnavého srdečního selhání a (c) farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že činidlem pro léčbu městnavého srdečního selhání je srdeční glykosid, kličkové diuretikum, thiazidové diuretikum, diuretikum šetřící draslík, inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu, antagonista receptoru angiotensinu, nitrovasodilatancium, inhibitor fosfodiesterasy, přímé vasodilatancium, antagonista a^L-adrenergického receptoru, blokátor vápníkového kanálu nebo sympatomimetické činidlo.
22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že obsahuje 4-(l-ethylpropoxy )-3,6-dimethyl-2-( 2,4,6-trimethylf enoxy)pyridin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje 4-(1-ethylpropoxy )-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin.
24. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že blokátorem vápníkového kanálu je amlodipin.
• · • 9
999 9 9999
25. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vy značující se tím, že obsahuje (3,6-dimethyl -2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vy· značující se tím, že obsahuje (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin.
27. Farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že blokátorem vápníkového kanálu je amlodipin.
28. Způsob léčení srdečního selhání u savců, vyznačující se tím, že se savci podává farmaceutická kompozice podle nároku 20.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující setím, že činidlem pro léčbu městnavého srdečního selhání je srdeční glykosid, kličkové diuretikum, thiazidové diuretikum, diuretikum šetřící draslík, inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu, antagonista receptoru angiotensinu, nitrovasodilatancium, inhibitor fosfodiesterasy, přímé vasodilatancium, antagonista aj-adrenergického receptoru, blokátor vápníkového kanálu nebo sympatomimetické činidlo.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se t i m , že podávaná farmaceutická kompozice obsahuje 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se t í m , že se podává methansulfonátová sůl 4-(l-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridinu.
- 30 •» ·· » · » « • 4 ··»· ··<
• · ti 9 9 9 > 9 9 ·
I 9 9 9 9 i 9 9
99 99 ·· · ···
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující tím, že blokátorem vápníkového kanálu je amlodipin.
33. Způsob podle nároku 29, vyznačující se t í m , že podávaná farmaceutická kompozice obsahuje (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin nebo jeho sůl.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se t í m , že podávaná farmaceutická kompozice obsahuje (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin.
35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se t í m , že blokátorem vápníkového kanálu je amlodipin.
36. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje
a) dávku sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy ) pyridinu, (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)aminu, jejich proléčiv a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin a proléčiv, v první jednotkové dávkovači formě;
srdeční glykosid, kličkové diuretikum, thiazidové diuretikum, diuretikum šetřící draslík, inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu, antagonista receptoru angiotensinu,
99 99 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · © · · · « · · · • 9999 999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99 nitrovasodilatancium, inhibitor fosfodiesterasy, přímé vasodilatancium, antagonista aj-adrenergického receptoru, blokátor vápníkového kanálu nebo sympatomimetické činidlo.
38. Kit podle nároku 37, vyznačující se t i m , že obsahuje 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
39. Kit podle nároku 38, vyznačující se t i m , že obsahuje 4-(1-ethylpropoxy)-3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxy)pyridin.
40. Kit podle nároku 38, vyznačující se t i m , že blokátorem vápníkového kanálu je amlodipin.
41. Kit podle nároku 40, vyznačující se t i m , že obsahuje (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(l-ethylpropoxy)amin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
42. Kit podle nároku 41, vyznačující se t i m , že obsahuje (3,6-dimethyl-2-(2,4,6-trimethylfenoxypyridin-4-yl)-(1-ethylpropoxy)amin.
43. Kit podle nároku 42, vyznačující se t i m , že blokátorem vápníkového kanálu je amlodipin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1999513A CZ51399A3 (cs) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Farmaceutická kompozice a kit |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1999513A CZ51399A3 (cs) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Farmaceutická kompozice a kit |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ51399A3 true CZ51399A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5461837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999513A CZ51399A3 (cs) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Farmaceutická kompozice a kit |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ51399A3 (cs) |
-
1999
- 1999-02-16 CZ CZ1999513A patent/CZ51399A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2262252C (en) | Method of treating heart failure | |
| KR970005927B1 (ko) | 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US5527819A (en) | Inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
| FI112867B (fi) | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaiset ja niiden käyttö | |
| EA015516B1 (ru) | Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1 | |
| EP1758864B1 (de) | Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente | |
| TW200918521A (en) | Heterocyclic amides and methods of use thereof | |
| EP0778271A2 (de) | Aminoalkyl-substituierte benzo-heterocyclische Verbindungen | |
| DK152756B (da) | Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel | |
| DE3851925T2 (de) | Alkylaminalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zur Verwendung und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| FR2464264A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| JPH064623B2 (ja) | イミダゾール誘導体 | |
| SK12452003A3 (sk) | Derivát fenylheterocyklyléteru ako inhibítor reabsorpcie serotonínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| WO2005121152A1 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
| TW445251B (en) | Substituted indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them | |
| JPS59216877A (ja) | 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン | |
| CN1194982A (zh) | 磺酰氨取代的苯并二氢吡喃、其制备方法、它们作为药物或诊断剂的用途和含有它们的药物 | |
| EP0094080B1 (de) | Pyrido(2,1-b)chinazolinderivate | |
| CZ51399A3 (cs) | Farmaceutická kompozice a kit | |
| JP2002541145A (ja) | アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ | |
| JP2004509872A (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| DE60221152T2 (de) | Diaryl-1,2,4-triazolderivate als hochselektive cyclooxygenase-2-inhibitoren | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| DE69836427T2 (de) | Heterozyclische ketonen als npy y5 antagonisten | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |