CZ52099A3 - Použití inhibitorů PKC pro výrobu léku pro léčbu AIDS - Google Patents

Description

inhibic/ degenerace kostní protézy Oblast techniky

Vynález se týká způsobu inhibice degenerace kostních protéz.

Dosavadní stav techniky

V současné době se v moderní medicíně vzrůstající měrou používá různých protetických zařízení, která se spojuji s kosti. Každý rok tisíce kyčli, kolen a jiných kloubů, které se poškodily například traumatem, osteoarthritis a osteoporózou, se nahrazují protetickým zařízením. Kromě toho se používá tisíců zubních pro cedur, při kterých se používá protéz. Všechna protetická zařízení mají běžný prvek pokud mají sloužit uživateli, kterým jsou zakotveny do kosti a musí zůstat pevně vázány, aby správně fungovaly.

V posledních desetiletích se velkých úspěchů dosáhlo při použití protéz nahrazujících poškozené klouby, například kyčelní a kolenní. V současné době je to zcela běžný způsob, který vrací tisíce lidí do normálního života. Ekonomické působení této terapie je podstatné a může snižovat potřebu dlouhodobé opatrovnické péče a umožňovat mnoha lidem vrátit se do produktivního života. Mnoho úspěchů této terapie děkuje chirurgickým zákrokům a zvlaste zlepšení chirurgických způsobů a zvláště zlepšení materiálů, které jsou biologicky kompatibilní s kostí do které se zakotvují. Počáteční úspěch implantace těchto protéz je velmi vysoký. U většiny pacientů se dosahuje bezpečného spojení mezi novou protézou a existující obklopující kostí. Tato vazba se považuje za dostatečnou pro život jedince. Však po zavedení této terapie je nyní zřejmé, že v nnoha případech vazba kosti a protézy má konečnou životnost a po určité době tato vazba slábne a nakonec dochází k selhání. Tento problém dostává právě nyní zvrůstající význam v důsledku skutečnosti, že očekávaná životsnot spojeni kosti a protézy se jeví přibližně 10 až 20 let u většiny jedinců. Proto

- 2 by bylo rozumné, aby v následujících letech lékaři počítali se vzrůstajícím počtem pacientů, u kterých začne spojení kosti s protézou selhávat, to znamená, že se protéza bude oddělovat od kostního substrátu. Zcela jistě bude tento problém zvýrazněný při používání protéz u mladších pacientů. Tento trend ke vzrůstu počtu mladších pacientů, potřebujících protetickou náhradu, je způsoben ve velké míře jak postupem techniky tak změnami životního stylu, jako stoupajícího počtu sportující mládeže. Bylo by tedy rozumné očekávat, že pacienti ve věku 35 let budou potřebovat kolenní proténu dvakrát až čtyřikrát za život.

Se vzrůstajícím počtem zvyšujících se selhání spojení kosti a protézy ortopédi čelí skličující práci. Jestliže kostní protéza selže, není jednoduché protézu naprosto oddělit od kostního substrátu. Nejčastěji poměrně malá část ztrácí svoji strukturální integritu, způsobuje bolest a nakonec dojde ke zlomení. Často takový zlom rozrušuje část obklopující kosti, která nebyla zahrnuta do počátečného oddělení kosti a protézy. Ortopéd pak musí odstranit starou protézu a nahradit ji k zajištění, že nová protéza bude pevně zakotvena do substrátové kosti. Při tom může docházet k velkým problémům. Při odstraňování staré protézy se nevyhnuteně část obklopující kosti okolo protézy buď poškodí nebo se musí odstranit se starým zařízením, což znamená, že méně dobrá, nepoškozená substrátová kost zůstává pro upevnění nového zařízení. Jestliže je vyhlídka, že se protéze bude muset nahrazovat více než jednou, může zůstávat málo kosti pro takové uchycení dalšího zařízení. K takové situaci může dojít i při první náhradě.

Důvod selhání spojení kosti a protézy v průběhu doby není jasný. Teorie k tomuto problému se v literatuře objevily. Podle jedné teorie mikropohyb mezi substrátovou kostí a protézou navozuje ohnisko zánětu, vedoucí k resorpci a k selhání kosti. Podle jiné teorie protéza navozuje rychlé změny v sousední kosti se vzrůstem jak vytváření tak resorpce avšak resorpce je mírně podporována, což vede k čisté resorpci v průběhu doby. Dosud však i ι ~ co. o _ r _ _ .- I není znám způsob k zábraně tomuto konečnému selhání protézy a situace se stále stává závažnější.

Jak shora již uvedeno jiným oborem použiti protéz, ktere jsou spojovány s kostí jsou zubní náhrady. Již tisíce lidi mají zubní implantáty do čelistí k zakotvení jednotlivých zubů k doplnění zubů. I v tomto případě jsou stejné následky jako při nahrde kloubů. Dlouhodobé výsledky s takovými implantáty jsou často stejné .

Proto by mělo velký a vzrůstající význam činidlo, které by prodlužovalo užitečnou životnost kostních protéz.

Nyní se s překvapením zjistilo, že podávání sloučenin obecného vzorce I raloxifenového typu usnadňuje řešení tohoto proble. mu .

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič a jako účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroy1benzothi ofenu obecného vzorce I

(I) kde znamená

Ri a R³ na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupí

- 4 nu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu I I o o nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu,

R² skupinu pyrrolidinovou, hexamethy1eniminoskupi nu a piperidinoskupinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu.a

Výrazem popřípadě substituovaná fenylová skupina se vždy míní fenylová skupina a fenylová skupina s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, atom chloru, atom fluoru, trichlormethylolovou a trifluormethylovou skupinu.

Vynález je založen na objevu, že vybraná skupina derivátů 2fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofenu) obecného vzorce I je obzvláště účinná pro inhibici degenerace kostních protéz.

Terapeutické a profy1aktické ošetření se provádí podáváním lidem, kteří takové ošetření potřebují, dávky sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo jejího sol vátu, která je účinná inhibuje degeneraci kostních protéz.

Výrazem inhibice se zde vždy míní prohibice, prevence, potlačení a zpomalení, zastavení nebo obrácení postupu, závažnosti nebo konečného symptomu. Způsob zahrnuje jak lékařské terapeutické tak případně profy1 akt ické ošetřování.

Výrazem degenerace kostní protézy se zde vždy míní degenerace spoje kosti a protézy a inhibice zahrnuje prodloužení užitkové doby protézy.

Raloxifen je výhodnou sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, přičemž to je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R¹ a R³ atom vodíku a R² 1-piperidiny1 ovou skupinu.

- 5 Obecně se formuluje alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisuje se na formu tablet nebo se zpracovává na elixíry nebo na roztoky pro běžné orální podávání nebo pro intramuskulární nebo intravenozni podání . Sloučenina obecného vzorce I se také může podávat transdermálně a může se formulovat tak, aby měla pozdržené uvolňování.

Deriváty 2-feny1-3-aroy1benzothi ofenu obecného vzorce I se mohou připravovat způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzo[b]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfeny 1)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavadí chránící skupina, sloučenina se acyluje, chránící skupina se odstraní. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsaný ve shora uvedených amerických patentových spisech.

Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.

Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxy 1 ové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.

Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za po užití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trif luoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát,dinitrobenzoát,

- 6 hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát , bromid, isobutyrát, fenyIbutyrát, (3-hydroxybutyrát , but i η-1 , 4-d i oát, hexi η-1,4-dioát, kaprát , kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, m aleát, hydroxymaleát, ma1onát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensu1fát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensu1fonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansu 1fonát, 2-hydroxyethansu1fonát, methansulfonát, naftalen1-sulfonát, nafta 1en-2-su 1 fonát, p-toluensu1fonát, xy1ensu1fonát a tartrát. Výhodnou solí je sůl hydroch 1 ori dová.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.

Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuh1 iči taný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy a alifatické diaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyklohexylamin.

Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou

- 7 zpracovávat s běžnými ^naPříklad tablet _dí1h] . , ’ ^redldly nebo nosiči na f ’ P^ulek, kapslí susno - . °^a formu

Jakožto příkladv h ’ ^{SUSpenzí a} Prášků.

’«ějí Pl_{nidla a} nastavova^rjakT'’ ^a -^el se “ deriváty kyseliny křemičité- “^Γθ1>' celulóza a fi_né H - ' ^p°^Jldla· Jako

Jiné derivátv celulÁyv i · .

nylpyrrolidon; zvlhčovalila ’ b ·’ ^§lnaty’ dy, jako ía ki·- ’ ^Jak° ^Je glycerol;

y» jako j_e uhlicitan ^cu^ry, mannitol jsou karboxymethylželatina a polyvi, , · rozptylovací n ř í«a ^la* zpomalující rozpouštěniTjlk^dný; činidresorpci, jako jsou kvarterní J ^Činidla urychlující “i’' ^Či”^idla· Je Pouchově akjako jsou kaoli„ a jý '“«’‘“'•‘i O^OPPtek. stearát vápenat.v a hořa.ína * ^aZadU· Ja^ J« »asSloučeninr cbe]„ého * ^P°¹ ” ‘ '-k 1 y ko 1 y .

elixíry a roztokv p_ro běžné o7aT' ^{PraCOV4va 1 a}

Pre Parenterální podáni / ] Γ ^Vh°^{d d} nebo intravenozní cesto], ’ ^SUbtutanní

I velmi e i- l . ^Jso“ alPaeeniny obecného

I . ? ^Γθ ' ^odne pro přípravu farmaceutických prozdrzenvm uvolňování. účinné látky. Farmaceutické prolátku T ^{také tak}· ab_y uvolňovaly účinnou pouze nebo výhodné v určité části zažívacího traktu nosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z poly.ernich látek nebo z vzorce středků středky po možvosků.

potřebná pro inUcinna dávka sloučeniny obecného vzorce I, hibici degenerace kostní protézy se volí , závislosti na různých a ořech, jako jsou například závažnost stavu, určitá podávaná ucinná látka, lékař.

způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy

Zpravidla je denní dávka účinné blizne 1000 mg a především přibližně ková dávka se nebo i častěji Zpravidle látky přibližně 0,1 až přibližně 200 až podává najednou nebo až př i Tatřech denních podílech podle potřeby účinného ošetřování pacienta.

je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve

- 8 formě adiční soli s kyselinou, jak je obvyklé v případě farmaceutických prostředků majících zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Pro takové účely jsou vhodné následující orální dávkovači formy.

Příklady provedení vynálezu

Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle

Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících slo žek:

účinná látka

Množství (mg/kapsle)

0,1 až 1000 škrob, N F škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas až 6 50 až 6 50 až

Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kaps1í.

Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R² piperidinoskupi nu (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:

Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle raloxi f en škrob, NF škrob, rozplývaVý prášek silikonová kapalina 350 mPas

Množství (mg/kapsle)

1,0

112,0

2 5,3

1,7

- 9 Příklad farmaceutického prostředku raloxifen škrob, NF škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 3 50 mPas

Příklad farmaceutického prostředku ralox i f en škrob, NF škrob, rozplývaVý prášek silikonová kapalina 350 mPas

- raloxifenová kapsle Množství (mg/kapsle)

5,0

108,0

2 5,3 ,7

- raloxifenová kapsle

Množství (mg/kapsle)

10,0

103,0

225,3

1,7

Příklad farmaceutického prostředku 5 raloxifenová kapsle

Množství (mg/kapsle) raloxifen škrob , NF škrob, rozplývaVý prášek silikonová kapalina 350 mPas

50,0 150,0 397,0

3,0

Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití. Mohou se však připravovat také tablety z následujících složek.

Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety

Tablety se připravují z následujících složek:

	Množství	(mg/kaps1e)
úč i nná látka	0,1	a ž	1000
celulóza, mikrokrysta 1 ická	0	a ž	650
oxid křemičitý, sublimovaný	0	až	650
kyselina stearová	0	a ž	15
Uvedené složky se smísí a	lisují se o sobě	známým způsobem

na tablety.

Nebo se mohou připravovat tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg ťičinné látky obecného vzorce I následujícím způsobem:

Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety

Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:

Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob45,0 celulóza, mikrokrystalická35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě)4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearáthořečnatý0,5 mastek1,0

Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 '0, vedou sítem No.18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.

- 11 Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:

Příklad farmaceutického prostředku 8 suspenze

Složka	Množství mg/5ml)
účinná látka	0,1 až 1000 mg
natři umkarboxymethylcelulóza	50,00 mg
s i rup roztok kyseliny benzoové	1,25 ml
0,10 ml
chuťová přísada	q . v .
barv i vo	q . v .
č i štěná voda do	5,0 ml
Účinná látka se vede sítem	No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355
mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethy 1ce1u1 o zou a sirupem
za vzniku hladké pasty. Přidá se	za míchání roztok kyseliny b e n -
zoové, chuťové přísady a barviva	, zředěné trochou vody. Pak se
přidá dostatečné množství vody k	dosažení požadovaného objemu.

Test

Pro klinickou studii se vybere 5 až 50 žen. Ženy jsou post menopauzální, to znamená, že jim zkončila menstruace 6 az 12 měsíců před započetím zkoušky a prodělaly chirurgický zákrok pro náhradu kolenního nebo kyčelního kloubu. Při studii se sleduje placebo kontrolní skupina, to znamená, že jsou ženy rozděleny do dvou skupin, přičemž jedna skupina dostává sloučeninu obecného vzorce I jakožto účinnou látku a druhá skupina dostává placebo. Ženám se podává orálně 50 až 200 mg účinné látky denně, přičemž terapie pokračuje po dobu 3 až 15 let. Provádějí se přesné záznamy o opravě zlomeniny u obou skupin a na konci této studie se vý sledky porovnávají u členů každé skupiny.

Užitečnost, sloučeniny obecného vzorce I je doložena positivním působením potvrzeným touto zkouškou.

Průmyslová využitelnost

Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylben z o t h t o f an u na b o je ho fa r maceuti cky vhodnou sul nebo sol vát.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy, vyznačující se t í », že obsahuje derivát 2-fenyl-3~aroylbenzothiofenu obecného vzorce I

   kde znamená

   Ri a R³ na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu -C-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu I I o o l I nebo skupinu -C-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, r2 skupinu pyrrolidinovou , hexamethyleniminoskupinu a piper id i noskup i nu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty a farmaceuticky vhodný excipient a/nebo nosič.
2. 2. Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothi ofenu obecného vzorce I

   - 14 ve formě hydrochloridové soli.

   Farmaceutický prostředek pro inhibici degenerace kostní protézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 2 - f eny 1 - .3-ar oy 1 benz o t h i o f enu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce