CZ5894A3

CZ5894A3 - Pharmaceutical preparation for peritoneal dialysis

Info

Publication number: CZ5894A3
Application number: CS9458A
Authority: CZ
Inventors: Harald Prof Dr Med Foerster; Fatima Dr Phil Asskali; Ernst Nitsch
Original assignee: Laevosan Gmbh & Co Kg
Priority date: 1991-07-11
Filing date: 1992-07-09
Publication date: 1994-11-16
Also published as: EP0593590B1; ATE130768T1; JPH07500024A; FI940095A0; HUT66136A; PT100680A; AU2311892A; FI940095A7; AU657785B2; EP0593590A1; ES2081620T3; SK279744B6; RU2118531C1; CA2113164A1; SK2594A3; DK0593590T3; FI940095L; GR3018997T3; DE59204519D1; WO1993000939A1

Description

Farmaceutický prostředek pro peritoneální dialýzu

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro peritoneální dialýzu a použití esterů škrobů pro výrobu tohoto prostředku.

Dosavadní stav techniky

Peritoneální dialýza (PD) je postup k promývání krve při dočasné nebo trvalé nedostatečnosti ledvin. Funkce ledvin spočívá v tom, že dochází k odstranění produktů metabolismu, jako močoviny nebo kyseliny močové nebo některých látek, přiváděných potravou, například draslíku z organismu.

Při selhání ledvin dochází k otravě organismu nahromaděním uvedených látek, pokud nejsou odstraněny náhradním způsobem. Jako náhradní postup se při částečném nebo úplném selhání ledvin užívá kromě peritoneální dialýzy ještě hemofiltrace a hemodialýza (promývání krve). Tyto alternativní možnosti je ve srovnání s peritoneální dialýzou nutno provádět s použitím velkého zařízení a je nutno spojit toto zařízení s krevními cévami, což představuje nevýhody pro nemocného.

Oproti tomu má peritoneální dialýza, zvláště ve formě kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy (CAPD) tu výhodu, že poměrně málo zatěžuje nemocného, mimoto není nemocný závislý na složité aparatuře. Nevýhodou běžné hyperosmolární peritoneální dialýzy je poškození peritoneálního epithelu při použití roztoků s vysokým osmotickým tlakem, aby bylo možno dosáhnout vylučování škodlivých látek z krve do peritoneální dutiny. Při běžné peritoneální dialýze se tohoto cíle dosahuje přidáním 1 až 5 % hmotnostních glukosy nebo jiné látky s osmotickým účinkem, například sorbitu k pro2 plachovacímu roztoku. Glukosa se však dostává z břišní duti ny do organismu a její výživný účinek je zvláště za některých podmínek velmi nežádoucí.

Vynález si klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek pro peritoneální dialýzu, který by odstranil známé nevýhody tohoto postupu, zvláště při kontinuální ambulantní dialýze.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro peritoneální dialýzu, který jako koloidně osmoticky účinnou látku obsahuje ester škrobu, přičemž tento ester je substituován acylovými skupinami monokarboxylových nebo dikarboxy lových kyselin nebo směsi mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku v množství 1 až 12 % hmotnostních v kombinaci s fyziologicky přijatelným elektrolytem a/nebo jednou nebo větším počtem jiných osmoticky účinných látek.

Je známo užívat deriváty škrobů, dextran a želatinu, s výhodou s molekulovou hmotností alespoň 40 000 jako náhrady krevní plasmy, například podle US 3 937 821, DE 33 13 600 a Rčmpp Chemielexikon, 9. vydání, str. 919, 1509.

Nyní bylo zjištěno, že estery škrobů, tak jak jsou svr chu uvedeny, mají velmi dobrou schopnost vázat vodu a jsou proto vhodné pro použití k peritoneální dialýze.

Podle vynálezu je tedy možné se zcela vzdát roztoků s vyšším osmotickým tlakem nebo při kombinaci esterů škrobů s běžnými osmoticky účinnými látkami podstatně snížit osmotický tlak proplachovacího roztoku, zvláště je možno se vyvarovat glukosy nebo je možno její koncentraci snížit tak podstatně, že je možno dialýzu uskutečnit bez poškození peritoneálníhoepithelu a s vyvoláním jen malého výživného účinku. Účinnou silou pro vyloučení metabolických produktů do peritoneální dutiny podle vynálezu není rozdíl osmotického tlaku nebo koloidne osmotického tlaku, nýbrž schopnost esteru škrobu vázat vodu v peritoneální dutině. Tímto způsobem se spolu s rozpouštědlem do peritoneální dutiny vylučují i další látky za vzniku účinku, který je srovnatelný s účinkem rozdílu osmotického tlaku a často se uvádí jako solvent drag. Tento účinek vede k vyloučení metabolických produktů do břišní dutiny a vyvolá tedy dialyzační účinek.

Molekulová hmotnost Mw je v průměru s výhodou vyšší než 1000. Horní hranice střední molekulové hmotnosti esteru není kritická a závisí především na tom, že nemá dojít k ukládání v organismu. Zpravidla závisí střední molekulová hmotnost také na typu esteru a její horní hranice je přibližně 1 000 000. S výhodou se střední molekulová hmotnost pohybuje v rozmezí 100 000 až 200 000.

Výhodné estery škrobů jsou estery s molární substitu_ cí 0,1 až 0,5. Jde o estery organických karboxylových kyselin, zvláště alifatických mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku, jako jsou kyselina octová, propionová, máselná, isomáselná a zvláště octová. Molární substituce MS je s výhodou 0,3 až“0,5. Výhodným esterem škrobu je acetylovaný škrob se střední molekulovou hmotností 100 000 až 200 Ό00 a se substitucí 0,3 až 0,5.

Farmaceutický prostředek pro peritoneální dialýzu podle vynálezu obsahuje dále fyziologicky přijatelný elektrolyt a/nebo další látku s osmotickým účinkem. Koncentrace esteru škrobu je v rozmezí 1 až 12, s výhodou 2 až 6 g/100 ml, vztaženo na celý prostředek.

Z fyziologicky přijatelných elektrolytů je možno použít takové elektrolyty a jejich směsi, jaké se běžně používají v prostředcích pro peritoneální dialýzu, zvláště například chlorid sodný, chlorid vápenatý a sóli nižších karboxylových kyselin o 2 až 4 atomech uhlíku, zvláště kyseliny octové.

Dalšími osmoticky účinnými látkami mohou být nízkomolekulární organické sloučeniny, zejména takové, jaké se běžně užívají při běžné peritoneální dialýze, prováděné při vyšším osmotickém tlaku, jako vícesytné alkoholy, raonosacharidy, disacharidy, jako glycerol, sorbit, maltosa a především glukosa a/nebo aminokyselina.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet esterů škrobu v kombinaci s jednou nebo větším počtem osmoticky účinných látek ve vodě.

Estery škrobů je možno získat způsobem, popsaným v současně podané patentové přihlášce Laevosan Gesellsachaft mbH pod názvem Verfahren zur Herstellung von Stárkeestern fUr klinische, insbesondere parentérale Anwendung,

P 4123000.0. Farmaceutické prostředky je možno připravit zná mým způsobem, například tak, že se složky smísí s farmaceutickým nosičem, estery škrobu se s výhodou užijí v suché formě, například po sušení rozprašováním, v bubnu nebo ve vakuu s následným mletím.

Estery škrobu, v nichž je škrob substituován acylovými skupinami monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin nebo směsi mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků pro peritoneální dialýzu. Toto použití je rovněž součástí podstaty vynálezu.

V průběhu dialýzy dochází také k průniku hydrokoloidů v proplachovacím roztoku z peritoneální dutiny do krve. Z tohoto důvodu jsou vhodné takové estery škrobů, které se v organismu odbourávají a při dlouhém léčení se v organismu neukládají.

Výhodným esterem je acetylovaný škrob. Uvedené estery škrobů se odbourávají přírodními enzymy v organismu a jsou metabolizovány. Kromě oligosacharidů, isomaltosy a maltosy se tvoří také glukosa, takže peritoneální dialýzu je možno uskutečnit také bez použití glukosy. Část glukosy, vytvořené odbouráním esteru, například acetylovaného škrobu se ještě v průběhu dialýzy vyloučí do peritoneální dutiny, čímž je omezen výživný účinek. Vliv peritoneální dialýzy pomocí esterů škrobů na metabolismus tuků nebyl stanoven. Je však zřejmé, že tento typ dialýzy má podstatné výhody ve srovnání s běžným postupem, při němž se užívá roztok, obsahující značné množství glukosy. Vzhledem k odbourávání také nedochází k ukládání esterů škrobů v organismu. Při peritoneální dialýze, trvající 5 dnů nebylo možno při použití acetylovaného škrobu na rozdíl od použití hydroxyethylovaného škrobu prokázat v orgánech pokusných zvířat žádný polysacharid ve vyšší koncentraci .

Získané výsledky byly ověřeny při pokusech na krysách, jimž byly vyjmuty obě ledviny. Z krve těchto zvířat byla odstraňována močovina pomocí 3% roztoku acetylovaného škrobu spolu s přísadou elektrolytů nebo byl z krve odstraňován elektrolyt (například draslík). při denně prováděné peritoneální dialýze bylo možno pozorovat v průběhu 5 dnů dostatečně dobrý zdravotní stav zvířat. Srovnávací pokusy byly prováděny s roztoky, obsahujícími 2 g glukosy/100 ml. Mimoto byly prováděny pokusy při použití roztoků, obsahujících kombinaci acetylovaného škrobu s roztokem glukosy v

koncentraci 1 % hmotnostní jako další osmoticky účinné látky. Ve všech případech bylo možno pozorovat dialyzační účinek, který nebylo možno vysvětlit pouze rozdílem v osmotickém nebo v koloidně osmotickém tlaku. Také při použití roztoků hydrokoloidu podle vynálezu bez osmoticky účinného gradientu bylo možno pozorovat vyrovnání koncentrací v plasmě a v promývacím roztoku. Je tedy zřejmé, že účinnost hydrokoloidu je vyvolána vazbou vody v peritoneální dutině a tak zvaným účinkem solvent drag, který vyvolá dialyzační účinek, odpovídající účinku rozdílu v osmotickém tlaku.

Po peritoneální dialýze s použitím roztoků esterů škrobu, trvající pět dnů bylo možno prokázat jen stopy acetylovaného škrobu v séru pokusných zvířat, jak je zřejmé z obr. 1. Při vyšetření orgánů nebylo možno prokázat aceťylované škroby ve slezině, játrech ani v plicích. Je tedy možno uzavřít, žéeacetylované škroby, které v průběhu peritoneální dialýzy proniknou do krevního oběhu, jsou rychle a úplně odbourány enzymy v organismu.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava roztoků acetylovaného škrobu (AST) pro kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu (CAPD)

Připraveno bylo vždy 250,ml roztoků pro CAPD, tak jak jsou uvedeny v tabulce 2. Byla užita směs elektrolytů, uve_ děná v tabulce 1. Jako acetylovaný škrob AST byl užit acetyl

Ί amylopektin s molární substitucí MS 0,355 a střední molekulovou hmotností Mw přibližně 200 000. Roztoky byly plně ny do lahví s objemem 20 ml.

Z tabulky 2 vyplývá, že takto připravené roztoky maj dobrou stálost. Také po sterilizaci bylo možno pozorovat pouze mírné zmýdelnění esterových skupin.

Tabulka 1

Směsi alaktrolytů pro roztoky CAPD s AST

M	mMol/1	g/1
58,443 chlorid sodný	120	7,013
136,080 octan sodný . 3H₂0	25	3,402
147,020 chlorid vápenatý .	2H₂0 2	0,294
60,053 kyselina octová	5	0,303
Osmolarita m0smol/l	301

CM

I co

CO 04

I P £1 cO ERoztoky CAPD s AST

X co rH >>

p <u o

cO >> P c o ή ε x o n co ε 'CD

L, ' 'CO 0) > +> O p o o • 'CO CO c >i l-t

O >

O ε

Ol o

ε λ;

co ε cu ε ao ao

E-l r-t w \ < ao

• 3 P 0	0	• t- <u P	O	O r-l	í-t 0 P O ® 2	O r-4 04	q CD P co	O o	o r“4
• §	r-t	co	o	CM	rM	o	OJ
CM		o	rH	Ό		Ό	r4	rH
3 Γ* Q) * >3 O q. co	r-t CO	3 <0 ><H a	P“4 ·» O co	* co	Φ '_o o. ^m	% co	<D >í- O.	% o co	K 00
								<o	00
					8 2 r-t	CO	o*	co	ω
co o ιΟ V r-t r-t	v co r-t	m m r-t	CM V r-t	v CO r4	co lp	>1 r“J	rH	r-H

						ι Λ	co	CO	to PS-	CO rH	CO CM
co i—i 00	o co CM	<3 r4 04	CO o co	co co CM	CO r-i 04	Uf CM CO	o CM	CM CM	CM	04	CM

>· co

	00	cn	cn	00
V	CO	CO	O)	co		»
00	O	00	•k	-	o	o
	1	-	1 °	O	I
o	O	o	1		1

CO cO •k co in	πΊ ·« f4 tn	o r-t IO V	00 co co to	P IO — 1—t to	V CM CO 't
	•φ	cn	co		cn
OU CM	n co	v •k	CM	v	v
Λ co	in	r-t rH	CO	IO	P P
	ιΛ	to	v	r-t	co
OT «·	U J OJ	co •k	«k	CM	co Λ
to	in		to	IO	'T

CO *

t>

co	r—i	σ> Λ I	cH	CM t>
CO	o	LVI	*	-
•k	•k		CO	00
CO	o	co P>.	r»	CO
o

o co co o

co

O <n o

co o

co cn co «k co o

co

Lf>

v

IO	CO	<n co	co co	co O
cn	o	·>	-
«		co	CO	V
to	V		P

CO «k

LO

	00	r-t
σ>	cn		r-4	oo
r*4	t-		*	«k
«k	•k	IO	in	V
to

co o

O) in v

><u c £3 O τ> o o. ><D 3 > ctf í- a 3 o 01 •r-3 Ή o cO •H r—t •H <u P 01	•
3	«3
<D	P
>í-	'cO
O.	ao cu
lc	f-
ιε	ao

cO

ls	£>
>>	ί- ο
P	>
O	P
3 3	>>
O	C
£	<d
'rt	£i O
«0	01
>01	•3
>>	a
>	N

X

Všechny roztoky byly i po sterilizaci téměř bezbarvé. Při sterilizaci došlo, jak bylo možno očekávat, k malému odštěpení acetylových skupin. Zbývající obsah acetylových skupin byl po šetrné sterilizaci 30 minut při 100 °C přibližně 96 %, po sterilizaci 8 minut při teplotě 121 °C přibližně 85 %. Šetrná sterilizace je tedy účelná.

Obdobným způsobem byly připraveny následující roztoky pro peritoneální dialýzu při použití elektrolytu, jehož slo žení je uvedeno v tabulce 1.

1. 3% roztok acetylovaného škrobu (molární substituce 0,3 nebo 0,5) .

2. Kombinační roztok, obsahující 1,5 % acetylovaného škrobu a 1 % glukosy jako látky s osmotickým účinkem.

3. 3% roztok hydroxyethylovaného škrobu HES s 200/0,5 (molekulární hmotnost 200 000, molární substituce 0,5 molu), HES 100/0,7, HES 40/0,5, HES 70/0,7 a HES 450/0,7.

4. 3% roztok hydroxyethylovaného škrobu (HES 40/0,5 a HES 200/0,5 s 1 % glukosy.

Příklad 2

Provedení peritoneální dialýzy

Krysy kmene Wistar s tělesnou hmotností 250 až 350 g byly narkotizovány a byly vyjmuty obě ledviny. Dále byly do břišní dutiny zavedeny dvě trvalé cévky, ústící vně břišní dutiny. K náhradě funkce lédvin byly každý den břišní dutiny 6 až 8x propláchnuty při použití 60 až 100 ml pro10 plachovacího roztoku. Po době 30 až 60 minut byl roztok opět vypuštěn.

Při tomto způsobu léčení mohla zvířata přes chybějící ledviny být udržována po delší časové období na živu v dobrém zdravotním stavu. Dialýza byla prováděna 5 dnů. Pátého dne byla bezprostředně před dialýzou odebrána krev z očnice a po poslední dialýze byla zvířata v narkose usmrcena vykrvácením z břišní aorty. Pak byly odebrány pro vyšetření následující orgány: slezina, játra a plíce.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn obsah jednotlivých látek v mg/ml po páté dialýze pátý den.

Na obr. 2 je uveden obsah hydrokoloidu ve slezině v mg/g po páté dialýze pátý den.

Na obr. 1 a 2 mají jednotlivé sloupky následující významy:

A, B, C: roztok s obsahem 3 % acetylovaného škrobu (acetylaminopektin) bez přidání glukosy.

D až H: 3% roztok hydroxyethylovaného škrobu bez glukosy s přísadou HES 100/0,7 (D), HES 40/0,45 (E),

HES 70/0,7 (F), HES 200/0,5 (G) a HES 450/0,7 (H).

Na obr. 3 je znázorněn obsah močoviny v krevním séru před a po páté dialýze pátý den a obsah téže látky v dialyzátu. Jednotlivé sloupky na obr. 3 mají následující význam

I, J, K: roztok s obsahem 3 % acetylovaného škrobu bez glu kosy (extrakt 36 %), obsah v séru před dialýzou (I), po dialýze (J) a v dialyzátu (K).

L, Μ, N: roztok s obsahem 3 % HES 40/0,5 s 1 % glukosy (extrakce 39,4 %), obsah v séru před dialýzou (L), po dialýze (M) a v dialyzátu (N).

0, P, R: roztok s obsahem 3 % HES 200/0,5 s 1 % glukosy (extrakce 42 %), obsah v séru před dialýzou (0), po dialýze (P) a v dialyzátu (R).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro peritoneální dialýzu, obsahující jako koloidně osmoticky účinnou látku ester škrobu, vyznačující se tím, že škrob je substituován acylovými skupinami monokarboxylových nebo dikarboxylových kyselin nebo směsi mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku v množství 1 až 12 % hmotnostních v kombinaci s fyziologicky přijatelným elektrolytem a/nebo jednou nebo větším počtem jiných osmoticky účinných látek.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že ester škrobu má střední molekulovou hmotnost Mw vyšší než 1000, s výhodou 100 až 200 tisíc a molární substituci 0,1 až 1,5, s výhodou 0,3 až 0,5.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, v yznačující se tím, že jako ester škrobu obsahuje acetylovaný škrob.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jako acetylovaný škrob obsahuje acetylovaný škrob se střední molekulovou hmotností 100 000 až 200 000 při molární substituci 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5..
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 6 % hmotnostních esteru škrobu.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako další látku s osmotickým účinkem obsahuje vícesytné alkoholy, monosacharidy, disacharidy a/nebo aminokyseliny.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako další osmoticky účinnou látku obsahuje glukosu.

tí farmaceuti iv z nároků 1 až dialý prostředku, definovaného k uskutečnění perLtone^lní fy*. Použití esteru škrobu, v němž je škrob substituován acylovými skupinami monokarboxylových kyselin nebo směsi mono- a dikarboxylových kyselin o 2 až 6 atomech uhlíku pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro peritoneální dialýzu.

Použití podle nároku 9, vyznačuj íc i se t i m , že se k výrobě farmaceutického prostředku užije ester škrobu s molekulovou hmotností vyšší než 1000, s výhodou 100 000 a 200 000 a s molární substitucí MS 0,1 až 1,5, s výhodou 0,3 až 0,5.

/(O

Použití podle nároku 10, vyznačuj íc i se t i m, že se k výrobě farmaceutického prostředku jako ester škrobu použije acetylovaný škrob.

.44 νέζ. Použití podle nároku 11, vyznačující se t i m , že se k výrobě farmaceutického prostředku použije acetylovaný škrob s molekulovou hmotností 100 000 až 200 000 a s molární substitucí 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5.

XV

Použití podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, vyznačující se túm.žesek farmaceutickému prostředku přidává fyziologicky přijatelný elektrolyt a/nebo jiná osmoticky účinná látka.

X b ϊΑ Použití podle nároku 13,vyznačující se t í m , že se k farmaceutickému prostředku jako další látka s osmotickým účinkem přidá vícesytný alkohol, monosacharid, disacharid a/nebo aminokyselina.

ES. Použití podle nároku 14, vyznačuj íc i se t í m , že se k farmaceutickému prostředku jako další osmoticky účinná látka přidá glukosa.