CZ71094A3 - Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use - Google Patents
Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ71094A3 CZ71094A3 CZ94710A CZ71094A CZ71094A3 CZ 71094 A3 CZ71094 A3 CZ 71094A3 CZ 94710 A CZ94710 A CZ 94710A CZ 71094 A CZ71094 A CZ 71094A CZ 71094 A3 CZ71094 A3 CZ 71094A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- hydrogen atom
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical class O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 77
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- -1 hydroxy, pyridyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GXBRYTMUEZNYJT-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoacetamide Chemical compound NC(=O)CNC1=CC=CC=C1 GXBRYTMUEZNYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UHPQQZDVOOXHRB-UHFFFAOYSA-N NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)N.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)O Chemical class NC(C1=CC=CC=C1)C(=O)N.C1(=CC=CC=C1)CC(=O)O UHPQQZDVOOXHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 11
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 11
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFUKFYMVIHAKGT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-cyclohexylacetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(C2CCCCC2)C(O)=O)C=C1 VFUKFYMVIHAKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWDXPWLMNLFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-cyclopentylacetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(C2CCCC2)C(O)=O)C=C1 OSWDXPWLMNLFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDDRCYWKGLKHRW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[1-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]cyclopentyl]acetyl]amino]-2-(2-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C2(CC(=O)NC(C(N)=O)C=3C(=CC=CC=3)O)CCCC2)C=C1 RDDRCYWKGLKHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVSIRFEQPJWFM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[1-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]cyclopentyl]acetyl]amino]-2-phenylacetamide Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C2(CC(=O)NC(C(N)=O)C=3C=CC=CC=3)CCCC2)C=C1 SBVSIRFEQPJWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- SKYIJDPTQHVHAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-(2-hydroxyphenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1O SKYIJDPTQHVHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JNXWYJWBRZOTAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC=C(CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JNXWYJWBRZOTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQOWAMGSDNVFCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-cyclopentylacetate Chemical compound C=1C=C(CBr)C=CC=1C(C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCC1 VQOWAMGSDNVFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFDPEGBLHVXJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]-2-cyclopentylacetate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(C2CCCC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 VUFDPEGBLHVXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUNBBJLJPVTBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyclopentyl-2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCC1 WVUNBBJLJPVTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HAIMOVORXAUUQK-UHFFFAOYSA-J zirconium(iv) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Zr+4] HAIMOVORXAUUQK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fenylglycinamidy hetrocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující, způsob jejich výroby a použití těchto látek <
Oblast techniky
Vynález se týká fenylglycinamidů heterocyklicky subf stituovaných derivátů kyseliny fenyloctové, způsobu jejich * výroby, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a jako antiatherosklero/ tických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového ______systému, působí synergicky ve smyslu zvyšováni krevního tlaku.
Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a prolif eruj í.
Možným zásahem do renín-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorů.
Podstata vynálezu
-Předmětem—pře-ď.1-o.ž.e.riébo vynálezu i sou fenylglycinamidy heteocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové .ob.ejcného. vzorce_____I___
ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo.alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, -A 7
D značí skupinu vzorce -CHj-OR0 nebo -CO-R , přičemž s
RČ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
E značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu,
L značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
Rl značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a
R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
R^_a R~__jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom,__ fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6
9 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR°R , přičemž
R® a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R^ a r5 tvoří společně s dusíkovým atomem šestičlenný heterocyklus s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupi——!—ny~zahmuj'íe-í—s-í-ru-i—d-us-í-k—nebo—kys1J.k..________ a .jejich soli.. ...
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést jejich soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci,předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli nových fenylglycinamidů heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové mohou.být soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou beňzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
i
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž tak kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volné karboxylové skupiny. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, horečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dičyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat t ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se, týká jak enantiomerů nebo diastereomerú, tak také jejich příslušných směsí. Racemátové formy se dají stejně jako « ?’ diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of
Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ? '*$ř ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy áž 6-uhlíkovými atomy nebo .....' cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu
B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, i nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, ί
ή 7
D značí skupinu vzorce -CH2-OR nebo -CO-R , přičemž
R.6 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, ~ťřírfltrormerhylOvou—skup-i-nu-;—přímou—nebo—r.oz-V-ěxxeno.u___ alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu -----se-vždy—až.-4_.uhlíkovými. a.t.omy..nebo karboxyskupinu,
L značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r! značí cyklopropylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, substituovanou cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou, r2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R4 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, pyridylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 ί
uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4
Q Q uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž 8 Q
R a R* jsou stejné nebo různé a značí vodíkový, atom nebo methylovou skupinu, nebo
R^ a r5 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperazinový nebo piperidinový kruh, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I „ i · ve kterém
A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkeny- · - - · ........ £ lovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
B značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými atomy,
D značí skupinu vzorce -CP^-OR^ nebo -CO-R? , přičemž
R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou , nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,
L značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R.1 značí cyklohexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alky—-——-1-svou—skupinu, s až 3 uhlíkovými atomy, subst i t uovanou cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou sku__ pinou nebo cykloheptylovou skupinou,
R.2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methoxyskupinu a
R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, pyridylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, řěnýlovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, · která je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, aminoskupinou nebo diniethylaminoskupinou,..... -- --------— — nebo
R^ a r5 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperazinový nebo piperidinový kruh, a jejich soli.
- Předmětem předloženého „vynálezu , je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se [A] buď nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
CO,H ve kterém mají A, B, D, E a R1 výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III
(HD, ve kterém mají L, R“, r\ R'* a R^ výše uvedený význam, nebo se [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), —ve—kterčm-maj-í—L-—A.-_B-—R2 a R3 výše uvedený význam, ______značí_ skupinu -Cí^-OH a
X značí alkylovou skupinu,s 1. až 4 uhlíkovými atomy, s aminy, popřípadě amoniakem obecného vzorce V
HNR4R5 (V) ,
A C ve kterém maj í a R3 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti base a pomocného prostředku, a v případě, že R , R a/nebo R~ neznačí vodíkový atom, navazuje alkylace, a substituenty A, B, D a E se převedou pomocí obvyklých metod, jako je například redukce, a popřípadě se rozdělí isomery a v případě solí Se reaguje s odpovídajícími basemi nebo kyselinami.
··*♦>
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma ;
1.) Chlorid k. methansulf onové DMF, N(C2H5)3 cbhs
2.1
HjN
CO-NH,
4-{N,N-Dimethylamino)pyridin
Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob podle předloženého vynálezu vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrof uran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny
-oet-evé-,—tr-ime-thylamin,_pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, ~ acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů' alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, organické.aminy (trialkyl/Cj-Cg/-aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-di-azabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) .pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terč.-butylát draselný, triethylamin, pyridin a 4-(N,N-dimethylamino)pyridin.
Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C , výhodně -30 °C až 60 °C .
·*
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Amidace se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v Ν', N-dimethylformamidu.
Amidace se provádí popřípadě přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin nebo směsných anhydridů, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým, oxalylchloridem nebo chloridem kyseliny methansulfonové.
Amidace nebo acylsulfonamidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až 80 °C ; výhodně -30 °C až 20 °C a za normálního tlaku.
Jako base jsou zde vhodné vedle výše uváděných basí především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO .
Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny odpovídající karboxylové kyseliny.
Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci nebo sulfo amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů 'aTkaTických.—zerai-n—jako-j-e—na-p-ř-i-k-l-ad—h-yd-rox-i-d-sodný_n.e.bohydroxid draselný, organické base, jako je pyridin,
-triethylamin .a. .N-me.thylpiper.idin, nebo bicyklické amidiny, jako je napři- klad l,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1 ,’5-diazabicyklo[ 3.4,0 jundecen-5 (DBU) . Výhodný je triethylamin.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například di.isopr opy lkarbodi imid, dicyklohexylkarbo diimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazoXyloxy-tris- (dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti baše, jako je například triethylamin, N-ethylmořfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid.
Činidla vázající kyseliny a dehydratační Činidla se používají obvykle v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.' - - - —
Redukce alkoxykarbonylových sloučenin nebo aldehydů na odpovídající alkoholy se provádí všeobecně hydridy, jako je například lithiumaluminiumhydrid nebo natriumborhydrid, výhodně pomocí lithiumaluminiumhydridu v inertních rozpouštědlech, jako jsou ethery, uhlovodíky nebo alkoholy nebo jejich směsi. Výhodně se používají ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo alkoholy, jako je mapříklad ethylalkohol. V případě aldehydů se používá výhodně natriumborhydrid v ethylalkoholu. Pracuje se při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
Alkylace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfáty s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně methyljodid, ester kyseliny p-toluensulfonové nebo dimethylsulfát.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VI
COrW (VI), ve kterém
R1 mají výše uvedený význam,
T značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, tosylát nebo mesylát, výhodně atom bromu a
V značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nejprve nechá cvl rmrdazGly cbecnehs—v-z-or-cs-—~VJ-
I
H ve kterém mají _,A,. B a I) výše uvedený význam,.......
v některém z výše uvedených rozpouštědel, popřípadě za přítomnosti base a pod atmosférou ochranného plynu, a v posledním kroku se ester pomocí obvyklých způsobů zmýdelní.
Jako rozpouštědlo pro reakci sloučenin obecného vzorce IV je vhodný výhodně dimethylformamid.
Jako base se výhodně používají hydrid sodný, uhličitan draselný, triéthylamin, pyridin a terč.-butylát draselný.
Všeobecně se base používají v množství 0,05 až 10 τ' /
mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí při replote v rozmezí -30 °C až 100 °C , výhodně v rozmezí -10 °C až 60 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Jako base jsou pro hydrolysu vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů'; jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný . Obzvláště výhodný je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro hydrolysu. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylal-kohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se může výhodně provádět také pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodiková/dioxan, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně se používá kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodiková/dioxan.
Zmýdelnění se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -q_°C—až_1.n.0-9c . výhodně 20 °C až 80 °C ._
Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, j e však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného' tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelnění se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se .získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně kyseliny, jako je například kýšelina chlorovodíková, kyselina bromovodí-. ková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnění ve druhém'stupni bez isolace karboxylátů. ... Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat.
Sloučeniny obecných vzorců III , V a VII jsou známé.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou z větší částí nové a mohou, se vyrobit tak, že se odpovídající 4-methyl~ sloučeniny nechají reagovat ve smyslu substituce, například halogenací za přítomnosti některé z výše uvedených basí a/nebo pomocných prostředků a za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou se například vyrobit reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce VIII
3 ve kterém mají L, R , R a X výše uvedený význam, jak je uvedeno v odstavci [A] .
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou částečně známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačuj í nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, nebof kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.
Zkouška blokády kontrakcí, způsobených agonisty
Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížeiií aší 3,'5 g v 10mlorgánové lázni s živným roztokem Krebs-Heňseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :
119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1
4,8 mmol/1 1,4 mmol/1
NaCl
CaCl2 x 2 H2O kh2po4 glukosa KC1
MgS04 x 7 H20 a •-•25· mmol/1 NaHCO3 ...
Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Můlheim, popřípadě
DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keíthley, Munchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostínů (DVK) probíhá hodinově. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahuj i kontrakce opět výchozích hodnot.
1
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulo-,, ván po celý den vždy stejným agonistem.
Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)
| KC1 | 22,7 | ; 32,7 | ;42,7 ;52,7 | mniol/1 |
| 1-noradrenalin | 3x10' | 9; 3x10 | 8; 3xl0~7; 3xl0'6; | g/ml |
| serotonin | 108; | 10“7; | ΙΟ'6; 105 | g/ml |
| B-HT 920 | 107; | 106; | 105 | g/ml |
| methoxamin | 10'7; | 10'6; | 105 | g/ml |
| angiotensin II | 3x10 | 9; 108 | 3xl0'8; 1.07 | g/ml |
Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. = submaximálních koncentrací agonista.
Li
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.
Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II
Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření.tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angio.tensinu II (0,3 gg/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.
Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách
Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. ' K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně), rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižuj í arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.
Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)
Kůra nadledvinek skotu, která byla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.
- Pokusy na- vazbu receptorů . byly prováděny na Částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 pg) , ^H-angiotensin II' (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty K| , popřípadě IC^q (K^ : h°d“ noty IC^q , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC50 koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .
Zkoumání ínhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J, Cell. Biol. 50.
172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány pó dobu 2 - 3 dnů v mediu 199 se 7,5 % FCS a 7,5 % NCS , 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CO2 při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 gCi ^H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se'zjišťuje zabudování -těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
Pro stanovení hodnot IC^q se počítá koncentrace účinné’látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobí polomaxímální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 10% FCS .
Tabulka Β
Př.
IC50 [nM]
1,0
0,2
Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky
I účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití ,emulgačních činidel a/nebodispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako_p.omo.cná_r-0zp-0uštědL1 a_... , —_________ ;
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parehterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intrave nosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti 'popří-oa-dě—na—t-v-PU—aplíkace.._ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu ..přípravku, a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude-vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit, V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Pohyblivé fáze :
A
B
C
D p
F
G
H
Petrolether : ethylacetát .=_ 3 .:. .7.., dichlormethan : methylalkohol =8:1 petrolether : ethylacetát =1:4 petrolether : ethylacetát = 1 : 1 dichlormethan : methylalkohol =5:1 dichlormethan : ethylacetát = 10 : 1 dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1 petrolether : ethylacetát =2:1 ' dichlormethan : methylalkohol. = 20 :^_1_.
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Terč .-butylester kyseliny 4-methylfenyloctové
CO2C(CH3)3
450 g (3 mol) kyseliny 4-methylfenyloctové, 1,13 1 (12 mol) terč.-butylalkoholu a 90 g (0,74 mol) dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 21 dichlormethanu. Po přídavku 680 g (3,3 mol) dicyklohexylkarbodiimídu, rozpuště-y ného ve 400 ml dichlormethanu, se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C , vysrážená močovina se odsaje, promyje se 200 ml dichlormethanu a organická fáze šě promyje dvakrát vždy 500 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, a vody. Organická fáze se potom zahustí a předestiluje. Výtěžek : 408 g (66 % teorie) teplota varu : 73 - 78 °C/0,2 mm .
Přikladli
Terč~butýl’eštěr_kysel'iny“'2“cyklopentyl---2---(-4-ine-t-hy-l-f-en-y-l-)---_--_octové
CO2C(CH3)3
33,5 g (0,3 mol) terč.-butylátu draselného se předloží ve 100 ml dimethylformamidu za zamezení přístupu vlhkosti při teplotě 0 °C a přikape se 51,6 g (0,25 mol) terč.-butylesteru kyseliny 4-methylfenyloctové ve 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom se při teplotě v rozmezí 5 až 15 °C přikape 32,2 ml (0,3 mol) cyklopentylbromidu ve 150 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě_2.5 °C . Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi vodu a diethylether, etherová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Produkt vykrystalisuje. Výtěžek : 67 G (97,5 % teorie) teplota tuhnutí : 51 - 53 °C. .
Příklad III terč. butylester kyseliny 2-(4-bromethyl-fenyl)-2-cyklopentyloctové
27,4 g (0,1 mol) terč.-butylesteru kyseliny 2-cyklopentyl-2-(4-methylf enyl) octové se rozpustí ve 200 ml •tetrachlormethanu a roztok se zahřeje k varu. Po přídavku 0,82 g Azoisobutyronitrilu se po částech přidá 18,7 g (0,015 mol) N-bromsukcinimidu a reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu 0 °C a odfiltruje se sukcinimid. Po zahuštění filtrátu vypadne produkt, který se promyje petroletherem (40/60) a usuší se.
Výtěžek : 20 g (57 % teorie) teplota tuhnutí : 73 - 76 °C .
Příklad IV
Terč.-butylester kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formylimidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklopentyloctové
. . . - - - CO2C(CH3)3. . ... . .
Pod atmosférou ochraňného plynu se suspenduje 1,6 g (0,053 mol) hydridu sodného (80%) v 50 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přikape 10 g (0,053 mol) 2-butyl-5-formyl-4-chlorimidazolu (podle EP 324 377) ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu Γ5“ηιϊΰιΐ a potom se přikape T8T9—g (O70'53 mol) terč.-butylesteru kyseliny 2-(4-brommethylfenyl)-2-cyklopentyloctové ve 100 ml dimethylformamidu. Tato směs se míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C , potom se rozpouštědlo odpaří, získaný zbytek se vyjme do diethyletheru, přefiltruje se a získaný zbytek po zahuštění se potom chromatografuje na silikagelu 60 za použití dichlormethanu.
Výtěžek : 16,2 g (66,7 % teorie)
Teplota tuhnutí ; 101 - 102 °C .
Příklad V
Kyselina 2- [4- (2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklopentyloctová
Cl
2,3 g (5 mmol) 5 ml dichlormethanu a sloučeniny z příkladu-IV se-míchá. .v..
ml kyseliny trifluoroctové po dobu 5 hodin při teplotě 25 °C . Po zahuštění se surový produkt chromatografuje na silikagelu 60 za pomoci směsi dichlormethanu a methylalkoholu (100 : 5) .
Výtěžek : 1,8 g (87,6 % teorie) teplota tuhnutí : 95 - 98 °C .
Příklad VI
Methylester kyseliny 2-(2-(4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imi- dazol-1-yl-methyl)fenyl] -2-cyklopentyl}-acetamido-2- (2-hydroxyfenyl)-octové
6,0 g (15 mmol) sloučeniny z příkladu V se rozpustí ve 180 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se nechá reagovat se 4,2 ml (30 mmol) triethylaminu a 1,26 ml (16,5 mmol) methansulfonylchloridu. Po jedné hodině se přidá roztok 3,92 g (18 mmol) hydrochloridu methylesteru 2-hydroxyfenylglycinu, 1,82 g (15 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu a 2,52 ml (18 mmol) triethylaminu v 60 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin, přičemž reakční teplota stoupne na teplotu místnosti. Surová směs se dá do vody, okyselí se pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na pH = 2 až 3 a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se. Po chromatografickém zpracování na silikagelu 60 (Merck, petrolether/ethylacetát =2 : 1) se získá 4,03 g (7,1 mmol) v názvu uvedené sloučeniny.
R.£ = 0,18 (dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1) .
Výrobní příklady
Příklad 1
-{2- [4-(2-butyl-4-chlor-5~formyl-imidazol-1-yl-methyl)fenyl) -2-cyklopentyl}-acetamido-2-fenyl-acetamid
Cl
1,54 g (3,8 mmol) sloučeniny z příkladu V se v bezvodém N,N-dimethylformamidu nechá při teplotě -30-?C.r.e.a-.. govat s 1,06 ml (7,6 mmol) triethylaminu a 0,48 g (4,2 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po jedné hodině se přidá 0,69 g (4,6 mmol) fenylglycinamidu a 0,47 g (3,8 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu a za pomalého zahřívání na teplotu místnosti se míchá po dobu 24 hodin. Potom se rakční směs vlije do diethyletheru, smísí se s vodou a pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH = 2 . Vodná fáze se extrahuje diethyletherem a spojené organické fáze se několikrát promyjí 0,01 M kyselinou chlorovodíkovou. Potom se několikrát extrahuje vodným hydroxidem 'sodným - o pH =10, promyje se vodou, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se chromatograficky čistí (silikagel 60, Merck, 40-63 pm, petrolether : ethylacetát =1 : 1).
Výtěžek : i,56 g (2,9 mmol)
Rf = 0,16 a 0,12 (petrolether : ethylacetát =1 : 1).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 :
Tabulka 1
Příklad
Cl
R.
diastereomer
Rf(rozp.)
0,47 (A) dia 0,57 (B)
Příklad 4
Fenylglycinamidoamíd kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl)fenyl]-2-cyklohexyl-octové
0,42 g (1 mmol) kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklohexyl-octové ve 25 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti smísí s 0,2 g (2 mmol) triethylaminu a 0,23 g (1,5 mmol) 1-hýdřoxyIH-benzotriazolu v 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C . Po přídavku 0,31 g (1,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml dichlormethanu a třicetiminutovém míchání se přidá roztok 0,32 g (1,2 mmol) fenylglycinamidu a 0,1 g (1,2 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se po-přídávku dichlormet-. hanu extrahuje a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují, zahustí a chroraatografují se na silikagelu 60 (ethylacetát/petrolether = x : x? - · - - · -. . ...
Výtěžek : 0,31 g (0,56 mmol, 56 % teorie) = 0,52 (dichlormethan/methylalkohol =9:1) .
/
Příklad 5
Fenylglycinamidoamid kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-1-yl-methyl) fenyl ] -2-cyklohexyl-octové
0,15 g (0,3 mmol) fenylglycinamidoamid kyseliny 2- [4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-2-cyklohexyl-octové v 5 ml ethylalkoholu se při teplotě místnosti smísí s 10 mg natriumborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá voda a okyselí se pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové na pH = 4 až 5 a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a zahustí.
Výtěžek : 0,16 g (0,29 mmol, 98 % teorie) ·=·0\“4'8—(ďl'c'hlOrme thai^měthýl^-fkohol
Příklad 6
2-{2- [4- (2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl-methyl) fenyl]-2-cyklopentyl}acetamido-2-fenyl-acetamid
Cl
1,37 g (2,6 mmol) sloučeniny z příkladu-1 še~přiteplotě 20 °C nechá v 15 ml ethylalkoholu reagovat s 0,10 g (2,6 mmol) boritanu sodného. Při nedokončené reakci (DC-kontrola) se po dvou hodinách přidá další boritan sodný. Po celkem 3 hodinách se přidá voda a diethylether, přebytečný boritan se odstraní pomocí kyseliny chlorovodíkové při pH = 2 , potom se pomocí 1 M vodného hydroxidu sodného nastaví pH na 7,5 a několikrát se extrahuje diethyletherem. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu, sodného a odpaří se.
Výtěžek : 1,06 g (2,0 mmol) « 0,78 a 0,75 (dichlormethan/methylalkohol =5:1) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 6 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 :
Tabulka 2
II
CON·^00-NR*R=
I
R,
Př, č. Diastereomer R1 R2 R3 R4
R? Rf (Solvens)
H 0,37 (A)
H 0,26 (A)
H 0,42 (C) ' P ř í k 1 a d 10
2-{2- [4- (2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-niethyl) fenyi] -2-cyklopentyl}acetamido-2- (2-hydroxyfenyl) -acetamid
mg (0,11 mmol) sloučeniny z příkladu VI se rozpustí ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu a nechá se reagovat s 1 ml 25% vodného roztoku amoniaku po dobu 6 hodin při teplotě 50 °C . Potom se reakční směs okyselí 0,1 M kyselinou sírovou na pH = 7 a několikrát se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a zahustí se. Po odstranění zbytkového rozpouštědla za vysokého vakua se získá 40 mg (0,07 mmol) produktu. K£~=—OtST—(-pe-t-r-ole-thgiL/-ethvlacetát = 1:1),
..........Sloučeniny uvedené v následujících tabulkách 3 a 4 jsou oddělené diastereomery z příkladů 1 a 2 a mohou se ' vyrobit dělením těchto pomocí obvyklých metod.
Tabulka 3
Př. č . Diastereomer Rf (Solvens)
| 11 | dia A | 0,16 (D) | ||
| 7 12 | 'diaB s | - ....... | 0,12 (D) | |
| 13 | diaC | 0,16 (D) | ||
| 14 | diaD | 042 (D) |
Tabulka 4
Př. č. Diastereomer Rf(Solvens)
| 15 | dia A | 0,78 (E) |
| 16 | dia B | 0,75 (E) |
| 17 | dia C | 0,78 (E) |
| 18 | diaD | 0,75 (E) |
Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 5 :
Tabulka
| př. č. | R5 | Rf (Solvens) |
| 19 | CH2CO2CH2CH3 | 0,35 (F) |
| 20 | * CH2CH2N(CH3)2 | '0,47 (E) |
| 21 | G | 0,53 (G) |
| 22 | -O | 0,75 (E) |
| 23 | Ό | 0,61 (G) |
| . 24 | ch2ch2oh | 0,33 (G) |
| 25 | D | 0,37 (H) |
| 26 | - Λ 4 Λ - U,I+ W |
Analogicky jako je popsáno v příkladě 6 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 6 :
Tabulka 6
Př. č.'. L
Rf(LM)
CH3
H
NH,
032 (I)
N NH
Analogicky jako jé popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 7 :
Cl
32.
Η
Η
Λ“λ
Ν ΝΗ
V.7
Kyselina <2-{2-[4- (2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl-methyl) fenyl] -2-cyklopentyl}aceťamido-2-fenyl-acetaroido>-octová
- +3 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 19 se rozpustí ve 2 ml ethylalkoholu a při teplotě 22 °C se nechá reagovat po dobu jedné hodiny se 4 ml vodného 1 M hydroxi du sodného. Reakční směs se potom zředí vodou, ethylalkoholový podíl se odpaří a produkt se vysráží okyselením 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená sraženina se promyje vodou a za vysokého vakua se usuší nad liceapentem.
Výtěžek : 43 mg
Rf = 0,60 (dichlormethan/methylalkohol = 10 : 1) .
χ,ί'
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fenylglycinamidy hexrocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce I ve kterémA značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,B značí vodíkový atom, atom halogenu nebo perfluoralkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, ň - 7D značí skupinu vzorce -CH2-OR0 nebo -CO-R , přičemž r6 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu~s·až- 8 uhlíkovými atomy aR7 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlxkový' - --- -mi atomy,E značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu,L značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r! značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy,R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy aR4 a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupi^^ňóuS-^pýTt^ýlTwoQ^sku^iTroIÍV^karboxýskupitioírž-^řinróu^“7· nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR®R^ , přičemžQ QR a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu š až 4 uhlíkovými atomy, neboR4 a R~ tvoří společně s dusíkovým atomem šestičlenný heterocyklus s až třemi heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, a jej ich soli .
- 2. Fenylglycinamidy hetrocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterémA značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkeny-lovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinuB značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, ň 7D značí skupinu vzorce -Cl^-OR0 nebo -CO-R , přičemžR^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou 1 alkylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy aR značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,E značí vodíkový 'atom, atom fluoru,· chloru nebo bromu, trifluormethylovou.skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu „ ... . se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinu,L značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R1 značí cyklopropylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, substituovanou cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou,R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy aR4 a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, pyridylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4O Q uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR R , přičemžŘ® a Ř9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, neboR4 a tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperazinový nebo piperidinový kruh, a jejich soli.
- 3. Fenylglycinamidy hetrocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterémA značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,B-—značí—-v-odík.ový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 2 uhlíkovými ~ ~~— atomy,D značí skupinu vzorce -CH2-OR0 nebo -CO-R , přičemžR^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy aR^ znaěí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,E značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,L značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r! značí cyklohexylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, substituovanou cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo cykloheptylovou skupinou,R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou ’ skupinu,R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methoxyskupinu aR^ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, pyridylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbohylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo a r5 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperazinový nebo piperidinový kruh, a jejich soli.
- 4. Fenylglycinamidy hetrocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fěnylóctóvé jako léčiva.
- 5. Způsob výroby fenylglycinamidů heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím,že se [A] buď nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II co2h (II), ve kterém mají A, B, D, E a se sloučeninami obecného vzorce III výše uvedený význam, hnr2 'co-nr4r5 ve kterém mají L, R2, r\ a R^^výšďuvedený—výz-nam-, nebo se -- · . .w· , [B] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém máji L, A, B, R1, R2 a R^ výše uvedený význam,D’ značí skupinu -CH2-OH aX značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s aminy, popřípadě amoniakem obecného vzorce V hnr4r5 (V), ve kterém mají R4 a R^ výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti base a pomocného prostředku, a v případě, že R , R4 a/nebo R·1 neznačí vodíkový atom, navazuje alkyláce, a substituenty A, B, D a E se převedou pomocí obvyklých metod, jako je například redukce, a popřípadě se rozdělí isomery a v případě solí se reaguje s odpovídajícími basemi nebo kyselinami.
- 6. Léčivo, obsahující alespoň jeden fenylglycinamid heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyloctové..
- 7... Léčivo podle nároku 6 pro. ošetření vysokého arteri·? elního krevního tlaku a atherosklerosy.
- 8. Způsob výroby léčiv podle nároků 6 a 7 , vyznačující se tím, že se účinná látka převede případně za pomoci obvyklých nosných a pomocných látek na vhodnou aplikační formu.
- 9. Použití fenylglycinamidů heterocyklicky substituovaných amidů kyseliny fenyloctové pro výrobu léčiv.
- 10. Použití fenylglycinamidů heterocyklicky substituovaných amidů kyseliny fenyloctové pro výrobu ant i atheroskl erotických léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4309968A DE4309968A1 (de) | 1993-03-26 | 1993-03-26 | Phenylglycinamide von heterocyclisch substituierten Phenylessigsäurederivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ71094A3 true CZ71094A3 (en) | 1994-10-19 |
Family
ID=6484001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94710A CZ71094A3 (en) | 1993-03-26 | 1994-03-25 | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0622358A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06329637A (cs) |
| KR (1) | KR940021532A (cs) |
| CN (1) | CN1102645A (cs) |
| AU (1) | AU5788694A (cs) |
| CA (1) | CA2119669A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ71094A3 (cs) |
| DE (1) | DE4309968A1 (cs) |
| FI (1) | FI941380A7 (cs) |
| HU (1) | HUT68514A (cs) |
| IL (1) | IL109093A0 (cs) |
| NO (1) | NO941073L (cs) |
| NZ (1) | NZ260163A (cs) |
| SK (1) | SK35094A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA942119B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2219944A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Miho Kobayashi | 2-hydroxyphenylalkylamine derivatives and maillard reaction inhibitors |
| DE19613550A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Bayer Ag | Neue Pyrimido[1,2-a]indole |
| EP0802192A1 (de) * | 1996-04-17 | 1997-10-22 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19619950A1 (de) | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide |
| DE19615265A1 (de) * | 1996-04-18 | 1997-12-04 | Bayer Ag | Neue Pyridazino-, Pyrimido-, Pyrazino- und Triazino-indole |
| CN1304000C (zh) * | 1998-12-23 | 2007-03-14 | 诺瓦提斯公司 | 缬沙坦在制备用于治疗肺癌的药物中的用途 |
| EP1013273A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Novartis AG | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05504969A (ja) * | 1990-02-13 | 1993-07-29 | メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド | 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類 |
| WO1991012002A1 (en) * | 1990-02-13 | 1991-08-22 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| DE4036645A1 (de) * | 1990-11-16 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
| DE4208051A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Substituierte phenylessigsaeureamide |
-
1993
- 1993-03-26 DE DE4309968A patent/DE4309968A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-14 EP EP94103881A patent/EP0622358A1/de not_active Withdrawn
- 1994-03-17 AU AU57886/94A patent/AU5788694A/en not_active Abandoned
- 1994-03-22 JP JP6073763A patent/JPH06329637A/ja not_active Ceased
- 1994-03-23 CA CA002119669A patent/CA2119669A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-23 NZ NZ260163A patent/NZ260163A/en unknown
- 1994-03-23 IL IL10909394A patent/IL109093A0/xx unknown
- 1994-03-24 NO NO941073A patent/NO941073L/no unknown
- 1994-03-24 FI FI941380A patent/FI941380A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-03-25 CZ CZ94710A patent/CZ71094A3/cs unknown
- 1994-03-25 ZA ZA942119A patent/ZA942119B/xx unknown
- 1994-03-25 KR KR1019940006036A patent/KR940021532A/ko not_active Withdrawn
- 1994-03-25 HU HU9400865A patent/HUT68514A/hu unknown
- 1994-03-25 SK SK350-94A patent/SK35094A3/sk unknown
- 1994-03-26 CN CN94103443A patent/CN1102645A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1102645A (zh) | 1995-05-17 |
| KR940021532A (ko) | 1994-10-19 |
| AU5788694A (en) | 1994-09-29 |
| NO941073D0 (no) | 1994-03-24 |
| DE4309968A1 (de) | 1994-09-29 |
| IL109093A0 (en) | 1994-06-24 |
| ZA942119B (en) | 1994-11-07 |
| NO941073L (no) | 1994-09-27 |
| JPH06329637A (ja) | 1994-11-29 |
| CA2119669A1 (en) | 1994-09-27 |
| SK35094A3 (en) | 1995-10-11 |
| HUT68514A (en) | 1995-06-28 |
| FI941380A0 (fi) | 1994-03-24 |
| FI941380A7 (fi) | 1994-09-27 |
| NZ260163A (en) | 1996-02-27 |
| HU9400865D0 (en) | 1994-06-28 |
| EP0622358A1 (de) | 1994-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289096B6 (cs) | Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| US5407948A (en) | Substituted mono- and bipyridylmethylpyridones | |
| CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
| SK46693A3 (en) | Sulfonylbenzyl substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
| CZ29793A3 (en) | Phenylacetic acid substituted amides | |
| US5527809A (en) | Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles | |
| CZ297692A3 (en) | Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
| CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
| CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
| CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| SK32194A3 (en) | Hetero-tricyclic substituted derivatives of phenyl- -cyclohexanecarboxyle acid, method of their production treatments containing these matters, method of their production and using of this matters | |
| US5376671A (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| JPH0748369A (ja) | 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体 | |
| JPH06271573A (ja) | イミダゾリル置換フエニル酢酸プロリンアミド類 | |
| CZ117493A3 (en) | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids | |
| US5576342A (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives | |
| CZ117393A3 (en) | Imidazolyl-substituted cyclohexane derivatives | |
| CZ221693A3 (en) | Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls | |
| CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
| CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles |