CZ72593A3 - Novel derivatives of beta-carbolin, process of their preparation and their use in medicaments - Google Patents
Novel derivatives of beta-carbolin, process of their preparation and their use in medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ72593A3 CZ72593A3 CS93725A CS72593A CZ72593A3 CZ 72593 A3 CZ72593 A3 CZ 72593A3 CS 93725 A CS93725 A CS 93725A CS 72593 A CS72593 A CS 72593A CZ 72593 A3 CZ72593 A3 CZ 72593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- methoxymethyl
- carboline
- carbon atoms
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových β-karbolinů, aralkylovaných, arylovaných nebo alkinylovaných v A-kruhu, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
K početných publikací je známé, že β-karboliny se vážou na benzodiazepinové receptory a mohou se použít jako psychofarmaka.
V EP-54 507 je popsán ethylester kyseliny 6-(fenylethinyl)-p~karbolin-3-karboxylové a v EP-A-137 390 jsou popsány další β-karboliny, substituované fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo fenethylovou skupinou. Tyto sloučeniny však nevykazují metabolickou stabilitu, požadovanou pro léčiva.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují dobrou afinitou k benzodiazepinovým receptorům a metabolickou stabilitou.
Předmětem předloženého vynálezu j sou sloučeniny obecného vzorce I
X\
O) I ve kterém rA značí arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být jednou až vícekrát substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo aminoskupinou,
X značí skupinu -(CH2)n- nebo skupinu -OCpřičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 , r6 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, r4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -(CH2)m-O-(CH2)p-R ,
| přičemž | |||
| m | značí | číslo 1 | nebo 2 , |
| P | značí | číslo 1 | ,2,3 nebo 4 a |
| R | značí | vodíkový | atom nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 |
uhlíkovými atomy a
R^ značí -C02-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -C0-R2 , -COOH nebo skupinu
přičemž
R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou methylovou skupinou nebo monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek se 6 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou,
R a R jsou stej'né nebo různé a značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -CH2~0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
Rc a R^ značí atom vodíku nebo společně vazbu, jakož i jejich isomery a ad^iční soli s kyselinami, přičemž
R2 neznačí skupinu -COOC2H5 v případě, že R^ a R^ značí vodíkový atom a skupina -X-rA značí 6-fenethinylovou skupinu, 5-fenylovou skupinu nebo 5-benzylovou skupinu, v případě, že značí vodíkový atom, R4 značí methylovou skupinu a skupina -X-RA značí benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo 6-fenethylovou skupinu a v případě, že R^ značí vodíkový atom, R4 značí methoxymethylovou skupinu a skupina -X-RA značí 5-benzylovou skupinu.
Substituenty RAX a R^ mohou být v A-kruhu v poloze 5 - 8 , přičemž pro substituenty RAX je výhodná poloha 5 nebo 6 a pro substituenty R^ , které mohou být přítomné jednou nebo dvakrát, je výhodná poloha 6 a/nebo 7 .
Alkylová skupina obsahuje vždy jak přímé, tak také rozvětvené zbytky, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, terč.-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina a hexylová skupina.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Cykloalkylová skupina může představovat vždy cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklohepxylovou skupinu a 2-methyl-cyklopropylovou skupinu, přičemž výhodné jsou skupiny se 3 až 5 uhlíkovými atomy.
Když substituent
RA značí heteroarylový zbytek, potom je tento pětičlenný nebo šestičlenný a obsahuje 1 až 3 heteroatomy, jako je dusík, kyslík a/nebo síra. Jako takovéto heteroaromáty s pětičlennými a šestičlennými kruhy je možno uvést například pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, furan, thiofen, pyrrol, thiazol, imidazol a nebo triazin.
Heteroarylový zbytek RA může představovat nejen monocyklickou skupinu, ale také bicyklickou skupinu, tím, že se nakondensuje obzvláště benzenový kruh, přičemž jako příklady je možno uvést benzofuran, benzimidazol, chinolin, chinoxalin a isochinolin.
Když značí substituent RA nebo R2 arylovou skupinu, potom může být monocyklická nebo bicyklická, jako je například fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina nebo indenylová skupina. Jako výhodné se jeví monocyklické zbytky RA .
Substituenty arylových nebo hetarylových zbytků jsou navázány jednou až dvakrát v libovolné posici, přičemž substituenty nemusí být identické. Výhodné jsou sloučeniny, ve kterých R^ značí -CO2-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, isoxazolovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CH2-0-alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu -CO-R , přičemž R značí popřípadě methylovou skupinou substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která může být substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou.
Fyziologicky přijatelné addiční soli s kyselinami se odvozují od známých anorganických a organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina glyoxylová, jakož i od alkansulfonových a arylsulfonových kyselin, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich addiční soli s kyselinami jsou na základě své afinity k benzodiazepinovým receptorům použitelné jako léčiva. Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují selektivní anxiolytickou účinností s velmi nepatrnou pravděpodobností vedlejších účinků, neboť nevykazuj í ostatní, pro benzodiazepiny typické účinky, j ako je anticonvulsivní účinnost.
Afinita k benzodiazepinovým receptorům se zjišťuje zkoumáním schopnosti vytěsňování radioaktivně značeného benzodiazepinu z benzodiazepinových receptorů. Pro stanovení anxiolytického účinku se sloučeniny testují ve čtyřplotnovém testu podle metody Boissiera a kol., Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968) . Při tom se udává minimální nejnižši dávka MED , která zvýší lokomotorickou aktivitu vyčerpaných myší po i.p. ošetření.
| Tabulka | |
| Sloučenina | MED mg/kg i.p. |
| A | 0,78 |
| B | 1,56 |
A = isopropylesxer kyseliny 5-(3-pyridyl)-4-mexhoxymexhyl-β-karbolin-3-karboxylové
B = isopropylesxer kyseliny 6-fenyl-4-mexhoxymexhyl-P-karboxylové .
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jako psychofarmaka v humánní medicíně, přičemž se obzvlášxě používají pro ošexření sxavů sxrachu, doprovázených depresemi. Také byly u sloučenin podle předloženého vynálezu zjišxěny vlasxnosxi podporující paměť.
Pro použixí sloučenin podle předloženého vynálezu jako léčiv se xyxo převádějí do formy farmaceuxických preparáxů, kxeré vedle účinné láxky pro enxerální nebo parenxerální aplikaci obsahují vhodné farmaceuxické, organické nebo anorganické, inerxní nosné maxeriály, jako je například voda, želaxina, arabská guma, mléčný.cukr, škrob, sxearáx hořečnaxý, masxek, rosxlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně . Farmaceuxické preparáxy se mohou vyskyxovax v pevné formě, například jako Xablexy, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako rozxoky, suspense nebo emulse. Popřípadě obsahují kromě xoho pomocné láxky, jako jsou například konservační činidla, sxabilisační činidla, smáčecí činidla nebo emulgáxory, soli pro změnění osmo8 tického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální aplikaci jsou obzvláště vhodné injekční roztoky nebo suspense, obzvláště vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém olej i.
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou soli žlučových kyselin nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mastkkovým a/nebo uhlovodíkovým nosičem nebo pojivém, jako je například laktosa, kuku- řičný nebo bramborový škrob. Aplikace se může provádět také v kapalné formě, jako jsou například šťávy, ke kterým se popřípadě přidávají sladidla.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se používaj i v dávkovačích jednotkách 0,05 až 100 mg aktivní substance ve fyziologicky přijatelném nosiči.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se používají všeobecně v dávce 0,1 až 300 mg/den, výhodně 0,1. až 30 mg/den, obzvláště výhodně .1 až 20 mg/den, například jako anxiolytika analogická diazepamu.
Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu probíhá podle o sobě známých metod. Například se dospěje ke sloučeninám obecného vzorce I tak, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
ve kterém maj i R2 , RA a R^ výše uvedený význam,
R9 značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu a R^ značí odštěpitelnou skupinu, za přítomnosti niklového nebo palladiového katalysátoru s oganokovovou sloučeninou obecného vzorce III
RA - Me - Xr (III) , ve kterém má RA výše uvedený význam,
Me značí atom kovu,
X značí hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu nebo skupinu RA r značí číslo 1 až 3 , nebo se
b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
R f
HC=C— —
ve kterém mají R^ , R4 , R8 a R^ výše uvedený význam, za přítomnosti niklového nebo palladiového katalysátoru se sloučeninou vzorce halogen-RA nebo se
c) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V ra-x—
ve kterém maj í
RA
X a R6 výše uvedený význam, s azadienem obecného vzorce VI
ve kterém maj í výše uvedený význam, nebo se
d) dehydrogenuj e sloučenina obecného vzorce VII
ve kterém mají R^ , X , R^ , R^ a výše uvedený význam, nebo se
e) cyklisuje a popřípadě halogenuje sloučenina obecného vzorce VIII
ve kterém maj i RAX , R4 , R^ a R^ výše uvedený význam, pomocí sloučeniny obecného vzorce IX ^ixi ve kterém maj í Ra , R^ , Rc a R^ výše uvedený význam, nebo se
f) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X co-z ' -x- pΧ/Χ/Χ
X, ve kterém mají RA , X , R4 , R^ a R^ výše uvedený význam a
Z značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo reaktivní derivát kyseliny, s organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce I , ve kterém R = -CO-R , a popřípadě se oxiduje, načež se podle potřeby ochranná skupina R9 odštěpí nebo se vazba -C=C- redukuje, nebo se substituent R = -C02-alkyl reesterifikuje nebo zmýdelní, nebo se oddělí isomery nebo se vytvoří addiční sůl s kyselinou.
Vhodné niklové a palladiové katalysátory pro varianty
a) a b) způsobu jsou například chlorid 1,3-difenylfosfinopropan-nikelnatý, chlorid bis-tri-o-toluylfosfin-palladnatý, chlorid bis-trifenylfosfin-palladnatý , tetrakis-trifenylfosf in-palladium , chlorid 1,1’-bis-difenylfosfinferrocen palladnatý a chlorid bis[tri-(2-methylfenyl)fosfin]-palladnatý .
Jako organokovové. sloučeniny se mohou při variantě a) způsobu použít deriváty lithia, boru, hořčíku, zinku nebo cínu, přičemž substituent X se vždy podle mocenství kovového atomu vyskytuje jednou až třikrát a značí atom halogenu; obzvláště chloru nebo bromu. Jako rozpouštědla jsou vhodná inertní rozpouštědla, jako jsou například cyklické nebo acyklické ethery, uhlovodíky nebo aprotická polární rozpouštědla a při použití boru také protická rozpouštědla, jako jsou alkoholy.
Jako. odštěpitelná skupina R° je vhodná obzvláště trifluormethansulfonylová skupina. Když je požadována ochranná skupina R9 (alkylová skupina, benzylová skupina, alkanoylová skupina, trialkylsilylová skupina, arylsulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, jako je tosylová skupina, mesylová skupina, trimethylsilylová skupina, terc.butyl-dimethylsilylová skupina nebo terč.-butoxykarbonylová skupina), potom se tato může zavést vždy pomocí obvyklých acylačních, alkylačních, silylačních nebo sulfonylačních postupů, jako například reakcí s odpovídajícími anhydridy nebo halogenidy.
Reakce podle varianty a) způsobu probíhá při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi za přítomnosti basí, jako jsou organické aminy nebo uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů. Popřípadě je výhodný přídavek chloridu lithného a/nebo jodidu měďného.
Substituce ethinylového derivátu podle varianty b) způsobu se provádí za přítomnosti base, jako jsou sekundární nebo terciární aminy nebo uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů a za přítomnosti niklového nebo palladiového katalysátoru, jak je uvedeno výše, při teplotě až do teploty varu reakční směsi. Jako halogenové deriváty se používají obzvláště sloučeniny bromu a jodu. Při tom může používaný amin sloužit také jako rozpouštědlo, nebo se přidává aprotické rozpouštědlo, jako je například dimethylformamid, dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran nebo N-methylpyrrolidon. U mnoha reakcí se osvědčil přídavek jodidu měďného nebo tri-o-tolylfosfinu.
Při variantě c) způsobu se nechá reagovat indol s azabutadienem podle H. Biera a kol., Liebigs Ann. Chem. 1986. 1749 - 1764 , tak že se reakce provádí za přítomnosti kyselin, popřípadě v inertním rozpouštědle a při zvýšené teplotě až k teplotě varu reakční směsi.
Když se sloučeniny podle předloženého vynálezu vyrábějí podle varianty d) způsobu, rak se postupuje podle postupu, popsaného v EP-190 987 tak, že se terc.-butylchlornan dehydrogenuje v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí -70 °C až teplota místnosti.
Cykloadice, popsaná ve variantě e) způsobu, probíhá podle postupu, popsaného v EP-A-305 322 tak, že se odpovídající oximy převedou pomocí N-bromsukcinimidu, butylchloritanu nebo halogenanu sodného na halogenid kyseliny hydroxamové a z tohoto se pomocí base odštěpí halogenovodík. Při tom může docházet k halogenaci v A-kruhu karbolinu. Na takto získaný nitriloxid se při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C aduje v aprotickém rozpouštědle sloučenina obecného vzorce IX, přičemž v poloze 9 karbolinu může být přítomná ochranná skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých substituent R značí skupinu -CO-R se mohou vyrobit postupem popsaným v PCT/DE 90/00982 tak, že se nechá reagovat organokovová sloučenina, jako je Grignardova sloučenina R Mg-halogen nebo lithium-organická sloučenina R Li při teploxě v rozmezí -70 °C až teplota místnosti v aprotických polárních rozpouštědlech nebo uhlovodících. Jako reaktivní deriváty kyseliny jsou vhodné amidy, jako imidazolidy, ale také estery. Když se používá v poloze 9 chráněný aldehyd, může se získaný alkohol podle PCT/DE 90/00982 známým způsobem oxidovat na keton.
Pokud je přítomná ochranná skupina R^ , tak se může tato v závislosti na typu této ochranné skupiny odštěpit pomocí běžných metod, jako například zpracováním s kyselinami, jako jsou zředěné minerální nebo organické kyseliny, nebo s basemi, jako jsou hydroxidy nebo alkoholáty alkalických kovů, nebo s fluoridy, jako je fluorid česný nebo tetrabutylamoniumfluorid, popřípadě při zpracování reakční směsi.
Redukce trojné vazby se provádí katalyticky pomocí Raneyova niklu nebo systému palladium/uhlí při teplotě místnosti za normálního nebo zvýšeného tlaku v alkoholech, jako jsou alifatické alkoholy.
Když se požaduje esterifikace, mohou se použít metody popsané v EP-A-237 467 , při kterých se esterifikuje pomocí alkoholátů alkalických kovů nebo odpovídajících alkoholů, popřípadě za přídavku isopropylátu titaničitého jako katalysátoru za zvýšené teploty. Zavádění terč.-butylesterové skupiny se provádí například reakcí kyseliny uhličité s terč.-butoxy-bis-dimethyl-aminomethanem. Hydrolysa esterové skupiny se může provádět obvyklým způsobem kysele nebo alkalicky, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným v protických rozpouštědlech nebo způsoby popsanými v EP-A-161 574.
Směsi isomerů se mohou rozdělovat pomocí běžných metod, jako je například krystalisace, chromatografie nebo tvorba solí.
Pro tvorbu fyziologicky přijatelných addičních solí s kyselinami se sloučenina obecného vzorce I například rozpustí v malém množství alkoholu a smísí se s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny.
Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebo jsou vyrobítelné analogicky jako známé sloučeniny.
Výroba ethinylderivátů obecného vzorce II je například popsaná v EP-A-54 507 .
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k objasnění způsobu podle předloženého vynálezu.
Výchozí sloučeniny
A) Ethylester kyseliny 5-trifluormethansulfonyloxy-4-methoxymethyl-9-trif luormethansulf onyl-karbolin-3-karboxylové
5,5 g ethylesteru kyseliny 5-hydroxy-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové a 7,5 g N,N-dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a ochladí se na teplotu 0 °C . K této směsi se při teplotě lázně 0 °C pomalu přikape rortok 6,5 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulf onové ve 40 ml methylenchloridu. Po půlhodinovém míchání při teplotě 0 °C postupně přidá 100 ml vody a 50 ml IN kyseliny chlrovodíkové a vytřepe se. Organická fáze se postupně promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se překrystalisuje z hexanu a malého množství ethylesteru kyseliny octové a získá se 8,2 g (80 % teorie) ethylesteru kyseliny 5-trif luormethansulf ony loxy-4-methoxymethyl-9-trif luormethansulfonyl-£-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 60 - 62 °C .
Analogicky se vyrobí :
Propylester kyseliny 6-trifluormethansulfonyloxy-4-methoxy18 methyl-9-trifluormethansulfonyl^-karbolin-3-karboxylové , teplota tání : 80 - 82 °C , isopropylester kyseliny 5-trifluormethansulfonyloxy-4-methoxy-methyl-9-trifluormethansulfonyl-β-karbolin-3-karboxylové .
B) Isopropylester kyseliny 6-trifluormethansulfonyloxy-4-methoxymethy1-9-terč.-butoxykarbony1-β-karbolin-3-karboxylové
2,5 g isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a při teplotě 0 °C se postupně smísí s 0,76 g N,N-dimethylaminopyridinu a s roztolkem ze 3,2 g di-terc. -butyldikarbonátu ve 25 ml methylenchloridu. Po dvouhodinovém míchání se produkt postupně promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se se chromatografuje na silikagelu za pomoci směsi methylenchloridu a ethylalkoholu (10 : 1) a získá se takto 4,7 g (75 % teorie) isopropylesteru kyseliny 6-benzyloxy- 4 - methoxymethy 1 - 9 - terč. - but oxykar bony 1 - β - kar bolin- 3 - kar boxylové, který se v 50 ml směsi methylalkoholu a tetrahydrofuranu (1 : 1) hydrogenuje za použití 0,5 g palladia na uhlí (10%) za normálního tlaku vodíku a při teplotě místnosti. Vsázka se přefiltruje přes křemelinu, zahustí se a získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem. Získá se takto 3,6 g (91 % teorie) isopropylesteru kyseliny 6-hydr oxy-methoxymethy 1 - 9 - terč. - but oxykar bony 1 - β - kar bol in- 3 karboxylové o teplotě tání 183 - 186 °C . 2 g této substance se společně s 1,1 g N,N-dimethylaminopyridinu rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a při teplotě 0 °C se pomalu smísí s roztokem 0,65 ml anhydridu kyseliny xrifluormexhansulfonové v 10 ml mexhylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při XeploXě 0 °C se produkx posxupně promyje nasyceným rozxokem uhličixanu sodného a nasyceným rozxokem chloridu sodného, vysuší se a zahusxí. Získaný zbyxek se chromaxografuje na silikagelu za použixí směsi mexhylenchloridu a exhylalkoholu (10 : 1) a po krysxalisaci z hexanu se získá 2,3 g (88 % Xeorie) isopropylesxeru kyseliny 6-Xrifluormexhansulfonyloxy-4-meXhoxymexhyl-9-xerc.-buxoxykarbonyl~p-karbolin-3-karboxylové o xeploxě Xáni 105 °C .
Analogicky se vyrobí :
Isopropylesxer kyseliny 6-xrifluormexhansulfonyloxy-4-mexhoxy-9-xerc.-buxoxykarbony1-β-karbolin-3-karboxylové
C) Isopropylesxer kyseliny 6-eXhinyl-4-meXhoxymexhyl^-karbolin-3-karboxylové
2,1 g isopropylesxeru kyseliny 6-jod-4-mexhoxymexhyl^-karbolin-3-karboxylové se posxupně smísí s 1,53 ml xrimexhylsilylacexylenu, 15 ml triexhylaminu, 50 mg jodidu měďného a 100 mg xexrakis-(xrifenylfosfin)-palladia a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na lázni o xeploxě 60 °C . Po odražení rozpoušxědla.se zbyxek vyjme do exhylesxeru kyseliny ocxové a posxupně se promyje nasyceným rozxokem hydrogenuhličixanu sodného a chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, přefilxruje a zahusxí a získaný zbyxek se chromaxografuje na silikagelu za použixí směsi mexhylenchloridu a exhylalkoholu (12 : 1) . Odpovídající spojené frakce se míchají v 50 ml mexhylenchloridu se 4 ml xexrabuxylamoniumfluoridu po dobu jedné hodiny při Xeploxě místnosti. Ropztok se potom promyje vodou, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu (10 : 1) . Spojením odpovídajících frakcí se získá 830 mg isopropylesteru kyseliny 6-ethinyl-4-methoxymethyl-g-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 191 - 193 °C (ethylacetát/hexan) .
D) Isopropylester kyseliny 6-jod-4~methoxymethyl-g-karbolin-3-karboxylové
Vyrobí se způsobem popsaným v Tetr. 43 (6), 1017 (1987) z isopropylesteru kyseliny 4-methoxymethyl-g-karbolin-3-karboxylové. Teplota táni 233 - 235 °C (ethylalkohol /voda) .
Výrobní příklady
Příklad 1
Isopropylester kyseliny 5-(2-thienyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové
423 mg ethylesteru kyseliny 5-trifluormethansulfonyloxy-4-methoxymethyl-9-trifluormethansulf onyl-β-karbolin-3-karboxylové se v 15 ml toluenu smísí se 27 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia a 0,75 ml 2 m roztoku uhličitanu sodného. Potom se ke vsázce přidá roztok 96 mg kyseliny thiofen-2-boronové ve 3 ml ethylalkoholu a reakční směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Potom se nechá stát přes noc, smísí se se 30 ml vody a třikrát se vyxřepe ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se v 15 ml dichlormethanu míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se 2,25 ml tetrabutylamoniumfluoridu. Potom se směs zalkalisuje pomocí vodného amoniaku s dvakrát se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se potom promyje vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se potom vaří pod zpětným chladičem v 10 ml isopropylalkoholu se 114 mg isopropoxidu titaničitého po dobu 1,5 hodiny. Po odpaření se produkt vyjme do 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje zředěným roztokem amoniaku, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi acetonu a hexanu (1 : 1) jako elučního činidla. Po spojení odpovídajících frakcí a krystalisaci z diethyletheru se získá 116 mg (40,7 % teorie) isopropylesteru kyseliny
5- (2-thienyl) -4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 160 - 162 °C .
Analogicky se vyrobí :
isopropyIester kyseliny 5-(4-methoxyfenyl)-4-methoxymethyl-P~karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 201 - 202 °C ;
isopropylester kyseliny 5-(3-thienyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 145 - 148 °C ;
isopropylester kyseliny 5-(3-aminofenyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové ve formě olejovité kapaliny ;
isopropylester kyseliny 5-(2-furyl)-4-methoxymethyl-3-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 185 - 188 °C ;
isopropylester kyseliny 5-(2,4-dichlorfenyl)-4-methoxyme22 thyl-3-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 191 - 192 °C ;
isopropylester kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 200 - 202 °C ;
isopropylester kyseliny 5-fenyl-6,7-dimethoxy-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 182 - 183 °C a isopropylester kyseliny 5-(3-pyridyl)-4-methoxymethyl-3~ -karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 187 - 188 °C .
Příklad 2
Isopropylester kyseliny 5-(3-pyridyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové
532 mg isopropylesteru kyseliny 5-trifluormethansulfonyloxy-4-methoxymethy1 — terč.-butoxykarbony1-β-karbolin-3-karboxylové se ve 20 ml toluenu postupně smísí se 164 mg diethyl-3-pyridylboranu, 36 mg tetrakis-(trifenyl)palladia, 0,84 mg chloridu lithného, 4 ml ethylalkoholu a 2 ml 2 m vodného roztoku uhličitanu sodného a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin. Potom se ještě jednou přidá boran, palladiový katalysátor, ethylalkohol, chlorid lithný a roztok sody a zahřívá se po dobu 3,5 hodin při teplotě lázně 120 °C . Potom se reakční směs smísí se 30 ml vody a třikrát se extrahuje 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se dále míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti se 13 ml kyseliny trifluoroctové. Po zahuštění se zbytek vyjme do 50 ml zředěného roztoku uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyji vodou, vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se potom dvakrát chromatografuje na silikagelu, nejprve za použití směsi methylenchloridu a ethylkalkoholu (10 : 1) jako elučního činidla a potom se odpovídající frakce chromatografují za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody (10 : 1 : 1) . Odpovídající spojené frakce se zahustí a získaný zbytek se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny s 10 ml isopropylalkoholu a 45 mg isopropylátu titaničitého. Po zahuštění se zbytek vyjme do 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové a spojené organické fáze se odstraní. Vodná fáze se zalkalisuje amoniakem a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí, přičemž se získá 45 mg (12 % teorie) isopropylesteru kyseliny 5-(3-pyridyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 187 - 188 °C .
Analogicky, ale bez zde nepotřebné reesterifikace se vyrobí:
isopropylester kyseliny 6-(3-pyridyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 230 - 232 °C ;
isopropylester kyseliny 6-(2-furyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 240 °C (rozklad) ;
isopropylester kyseliny 6-(4-methoxyfenyl)-4-methoxymethyl-P-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 235 °C ;
isopropylester kyseliny 6-(2,4-dichlorfenyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 220 - 230 °C ;
isopropylester kyseliny 6-fenyl-4-methoxymethyl-p-kar24 bolin-3-karboxylové o teplotě tání 188 - 189 °C a isopropylester kyseliny 6-(4-chlorfenyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 233 - 234 °C .
Příklad3
Isopropylester kyseliny 4-chlorfenylethinyl-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové
250 mg isopropylesteru kyseliny 6-ethinyl-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové se v 8 ml dimethylformamidu smísí se 2 ml triethylaminu, 118 mg bezvodého uhličitanu draselného, 22 mg tetrakis-(trif enylf osf in)-palladia, 7 mg jodidu měďného a 149 mg 4-bromchlorbenzenu a reakční směs se potom zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 110 °C . Potom se ještě jednou přidá bromchlorbenzen, jodid měďný a palladiový katalysátor a zahřívá se ještě po dobu 3 hodin na lázni o teplotě 120 °C . Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do ethylesteru kyseliny octové, postupně se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se, přefitruje a zahustí. Získaný zbytek se dvakrát chromátografuje na silikagelu, nejprve za použití směsi toluenu, ethylalkoholu a vody (80 : 20 : 1) jako pohyblivé fáze a potom za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu (12 : 1) jako pohyblivé, fáze, přičemž se odpovídající frakce spojí a použijí se v následujícím chromatografickém stupni. Získá se takto 120 mg isopropylesteru kyseliny
6- (4-chlorf enylethinyl) -4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové o teploitě tání 220 - 221 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí :
isopropylester kyseliny 6-(4-fenylethinyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 191 - 192 °C ;
isopropylester kyseliny 6- (2-pyridylethinyl) -4-merhoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 186 - 188 °C ;
propylester kyseliny 6-(3-pyridyllethinyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 201 - 202 °C a isopropylester kyseliny 6-(4-pyridylethinyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 215 - 217 °C .
Příklad 4
Isopropylester kyseliny 6-(4-chlorfenylethyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové
100 mg isopropylesteru kyseliny 6-(4-chlorfenylethinyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové se ve 20 ml ethylalkoholu hydrogenuje za použití malého množství Raneyova niklu (dvakrát oddekantovaný s ethylalkoholem) při teplotě místnosti a za normálního tlaku vodíku po dobu jedné hodiny. Po odfiltrování katalysátorů přes křemelinu se produkt zahustí a získaný zbytek se krystalisuje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Získá se takto 59 mg (59 % teorie) isopropylesteru kyseliny 6-(4-chlorfenylethyl)-4-methoxymethyl-f3-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 182 - 184 °C .
Analogickým způsobem se vyrobí :
Isopropylester kyseliny 6-fenylethyl-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 149 - 151 °C ;
isopropylester kyseliny 6-(2-pyridylethyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 150 - 151 °C ;
isopropylester kyseliny 6-(3-pyridylethyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 142 - 143 °C a isopropylester kyseliny 6-(4-pyridylethyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 149 - 151 °C .
Příklad 5
- feny lethy 1 - 4 -methoxymethy 1 - 3 - ( 5 -methoxymethy1 - isoxazol - 3 -yl)-β-karbolin
1,2 g isopropylesteru kyseliny 6-fenylethyl-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové ve 25 ml bezvodého toluenu se smísí s 0,78 ml chlortrimethylsilanu a zahřívá se po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 50 °C . Po zahuštěni na asi polovinu objemu se produkt ochladí na teplotu -78 °C a přikape se 5,1 ml 1,2 molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C , potom se smísí s 1,2 ml ethylalkoholu a nechá se zahřát na teplotu místnosti. Ke vsázce se přidá 10,2 ml 0,5 N hydroxidu sodného a 10,2 ml ethylalkoholu a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 35 ml kyseliny octové a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se potom postupně promyje zředěným roztokem amoniaku a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu (1:1) a získá se takto 720 mg 6-fenethyl-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehydu. Tento se v 8 ml dimethylformamidu postupně smísí se 322 mg hydroxylaminhydrochloridu, 1,6 ml ethylalkoholu a 322 práškového hydroxidu draselného a reakční směs se nechá vařit po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po odsátí se získá 740 mg 6-fenethyl-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehydaldoximu o teplotě tání 197 - 198 °C . Tento oxim se rozpustí ve 26 ml dimethylformamidu a smísí se s roztokem 381 mg N-bromsukcinimidu ve 3,4 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Ke vsázce se potom přidá 1,38 ml triethylaminu a 0,26 ml methylpropargyletheru a reakční směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu a organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylalkoholu (9:1). Po spojení a zahuštění odpovídajících frakcí a krystalisaci se získá 251 mg (30 % teorie) 6-fenylethyl-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethyl-isoxazol-3-yl)-β-karbolinu o teplotě tání 133 - 135 °C (ethylacetát) .
Příklad 6
Ethylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-8-karbolin-3-karboxylové
Uvedená sloučenina se vyrobí z ethylesteru kyseliny
3-(dimethylamino)-2-((dimethylamino)-methylamino]-akrylové a 4-(2-chlorbenzyl)-indolu podle H. Bierea a kol., Liebigs Ann. Chem. 1986. 1749-1764. Teplota tání je 295 - 298 °C (ethylalkohol) .
a) 2-(2-chlorbenzyl)-6-nitrotoluen a 2-(4-chlorbenzyl)-6-nitrotoluen
Směs 25 g (0,15 mol) 2-methyl-3-nitrobenzylalkoholu a 25 ml (0,22 mol) chloridu cíničitého ve 250 ml chlorbenzenu se vaří za míchání pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení se pomalu přikape 50 ml N-methylpiperazinu. Vytvořená sraženina se odsaje a několikrát se promyje ethylesterem kyseliny octové. Spojené filtráty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se, přičemž teplota nesmí stoupnout přes 160 °C . Získaný zbytek (39 g) se podrobí se směsí ze 33 dílů cyklohexanu a 1 dílu ethylesteru kyseliny octové tlakové sloupcové chromatograf ii. Získá se takto 9,3 g (24 %) 2-(2-chlorbenzyl)-6-nitrotoluenu o teplotě tání 54 - 56 °C a 16 g (41 %)
2-(4-chlorbenzyl)-6-nitrotoluenu o teplotě tání 62 - 63 °C .
b) 4-(2-chlorbenzyl)-indol
Směs 16 g (0,06 mol) 2-(2-chlorbenzyl)-6-nitrotoluenu a 24,4 g (0,09 mol) tripiperidinomethanu se za vakua vodní vývěvy zahřívá za mezizařazení destilační aparatury po dobu 5 hodin na teplotu 120 °C , . Potom se reakčni směs vyjme do 200 ml směsi z 5 dílů toluenu a 3 dílů ledové kyseliny octové a za míchání se přidá k naplavenině 144 g práškovitého železa a 362 g silikagelu v 800 ml stejné směsi toluenu a ledové kyseliny octové. Pod argonovou atmosférou se reakčni směs vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakčni směs zředí methylenchloridem a odfiltruje se od vytvořené sraženiny. Filtrát se postupně promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, 5% roztokem bisulfitu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a nakonec se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Získaný roztok se odpaří, zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ze 4 dílů cyklohexanu a jednoho dílu ethylesteru kyseliny octové a po krystalisaci z cyklohexanu se získá 9 g (58 % teorie) 4-(2-chlorben29 zyl)-indolu o teplotě tání 76 - 77 °C .
Analogicky se ze 33,6 g 2-(4-chlorbenzyl)-6-nitrotoluenu získá 25,5 g (82 % teorie) 4-(4-chlorbenzyl)- indolu o teplotě tání 84 - 85 °C (z cyklohexanu) a tento se nechá zreagovat na ethylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyl)-β-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 309 - 312 °C (z ethylalkoholu) .
Příklad 7
Isopropylesxer kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)^-karbolin-3-karboxylové
0,2 g (0,55 mmol) ethylesteru kyseliny 5-(4-chlorbenzyl)-β-karbolin-3-karboxylové se vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem s 0,16 g (0,57 mmol) isopropylátu titaničitého v 50 ml isopropylalkoholu. Roztok se potom zahustí na poloviční objem a při ochlazení vykrystalisuje isopropylesxer. Výtěžek je 164 mg (79 % teorie, teplota tání je 258 - 260 °C .
Analogicky se získá z ethylesteru kyseliny 5-(4-chlor benzyl)^-karbolin-3-karboxylové isopropylesxer kyseliny
5-(4-chlorbenzyl)^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 290 - 293 °C .
Příklade
Ethylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethy1-β-karbolin-3-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 3-[4-(2-chlorbenzyl)- indol-3-yl]30
-4-methoxy-2-nitromáselné g (0,021 mol) 4-(2-chlorbenzyl)-indolu a 20 ml 50% roztoku, obsahujícího ethylester kyseliny 2-nitro-3-hydroxy-4-methoxymáselné se vaří ve směsi 13 g ledové kyseliny octové a 500 ml toluenu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po chromatografií zbytku po odpaření na silikagelu za použití dichlormethanu se získá 1,7 g (19 % teorie) ethylesteru kyseliny 3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-4-methoxy-2-nitromáselné o teplotě tání 115 - 116 °C (z ethylalkoholu).
b) Ethylester kyseliny 2-amino-3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-4-methoxymáselné
6.1 g (0,024 mol) ethylesteru kyseliny 3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-4-methoxy-2-nitromáselné se hydrogenuje ve 125 ml ethylalkoholu za přítomnosti 6 g Raneyova niklu za normálního tlaku a při teplotě místnosti. Po
4,5 hodinách je spotřeba vodíku ukončena, načež se katalysátor odfiltruje, filtrát se odpaří a získá se surový produkt ve formě 5,2 g ethylesteru kyseliny 2-amino-3- [4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-4-methoxymáselné, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
c) Ethylester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethy1-β-karbolín-3-karboxylové
5.2 g (0,013 mol) ethylesteru kyseliny 2-amino-3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-4-methoxymáselné se vaří s 0,44 g paraformaldehydu ve 500 ml toluenu pod argonovou atmosférou a za použití odlučovače vody po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Potom se odfiltruje zákal, filtrát se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi acetonu a dichlormethanu (1:1) . Získá se takto 1 g (19 % teorie) ethylesteru kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-5- (2-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové.
d) Ethylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-mexhoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové g (0,0024 mol) ethylesteru kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-5- (2-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové se ve směsi 20 ml toluenu a 7 ml dichlormethanu smísí při teplotě -15 °C s 1,2 ml triethylaminu. Potom se přikape 0,9 ml (0,0074 mol) terč.-butylchlornanu, rozpuštěného ve 12 ml dichlormethanu. Při teploxě mísxnosxi se reakční směs poXom míchá ješxě po dobu 2 hodin. ZbyXek po odpaření se chromaxografuje na silikagelu za použixí směsi acexonu a dichlormexhanu (1:1) a získá se xak 0,33 g (33 % xeorie) exhylesxeru kyseliny 5-(2- chlor benzy 1) - 4 -mexhoxymexhyl - β - kar bolin- 3 - karboxylové o xeploxě xání 182 - 184 °C (z exhylalkoholu) .
Analogicky se vyrobí :
Exhylesxer kyseliny 5-(4-chlorbenzyl)-4-mexhoxymeXhyl^-karbolin-3-karboxylové o xeploxě xání 148 - 150 °C ;
exhylesxer kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-meXhyl^-karbolin-3-karboxylové ze 4-(2-chlorbenzyl)-indolu a exhylesxeru kyseliny 3-hydroxy-2-nixromáselné , xeploxa xání 192 194 °C ;
exhylesxer kyseliny 5-(4-chlorbenzyl)-4-exhyl^-karbolin32
-3-karboxylové ze 5-(4-chlorbenzyl)-indolu a ethylesteru kyseliny 3-hydroxy-2-nitrovalerové, teplota tání 265 °C (ethylacetát) a ethylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-ethyl-p-karbolin-3-karboxylové .
Příklad 9
Isopropylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové
0,2 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 5-(2-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové se ve 35 ml isopropylalkoholu vaří s 0,15 ml (0,5 mmol) isopropylátu titaničitého po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom přefiltruje a filtrát se zahustí asi na jednu třetinu objemu. Takto vykrystalisuje 0,112 g (54 % teorie) isopropylesteru kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 187 - 189 °C .
Analogicky se vyrobí :
Isopropylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 225 - 228 °C ;
isopropylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 177 - 179 °C a isopropylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-ethyl^-karbolin-3-karboxylové o teplotě tání 218 - 220 °C (ethylacetát) .
Příklad 10
3-benzoyl-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin
a) ' Ethylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-karbolin-3-karboxylové
K roztoku 1,2 g (0,0029 mol) ethylesteru kyseliny
5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové, 0,16 g (0,0013 mol) dimethylaminopyridinu a 0,54 ml (0,0039 mol) triethylaminu ve 120 ml dichlormethanu se za chlazení ledem přidá 0,744 g (0,0039 mol) p-toluensulfochloridu. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu 15 minut za chlazení ledem a po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší se a odpaří. Zbytek po odpaření krystalisuje po rozetření s diethyletherem, přičemž se získá 1,36 g (82 % teorie) ethylesteru kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-p-karbolin-3-karboxylové o teplotě, tání 140 142 °C .
b) 3-benzoyl-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin
K roztoku 1,2 g (0,0021 mol) ethylesteru kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxy- methyl-9-tosyl^-karbolin-3-karboxylové v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C pod argonovou atmosférou pomalu přikape 2,4 ml 2-molárního roztoku fenyllithia ve směsi benzenu a diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -70 °C , potom po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a konečně po dobu jedné hodiny při teplotě 35 °C. Potom se reakční směs zahustí a získaný zbytek se vyjme do 150 ml ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok se postupně promyje roztokem kyseliny citrónové, vodou, roztokem hy34 drogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a nakonec znovu vodou, načež se vysuší a zahustí.
Po chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesterú kyseliny octové (1 : 1) a krystalisaci z ethylalkoholu se získá 0,15 g (16 % teorie) 3-benzoyl-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolinu o teplotě tání 147 - 148 °C .
Analogicky se vyrobí :
3-benzoyl-5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin o teplotě tání 174 - 176 °C .
Příklad 11
6-chlor-5- (4-chlorbenzyl) - 4-methoxymethyl-3- (5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolin
a) 5- (4-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl-p-karbolin-3-methanol
0,5 g (0,00122 mol) ethylesterú kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karboxylové se rozpustí ve 13 ml toluenu. K tomuto roztoku, ochlazenému na teplotu -75 °C , se pomalu přikape pod argonovou atmosférou 2,3 ml 1,2-molárního roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -75 °C a potom po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi, ochlazené znovu na teplotu -75 °C , se pomalu přikape 0,9 ml methylalkoholu, míchá se po dobu 10 minut a potom se přikape 1,5 ml nasyceného roztoku vínanu sodno draselného. Reakční směs se míchá ještě po dobu 20 minut při teplotě místnosti a potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Spojené extrakty se vysuší a odpaří a získaný zbytek se krystalisuje z ethyl35 alkoholu. Získá se takto 0,09 g (20 % teorie) 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-methanolu o teplotě tání 220 - 222 °C .
b) 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehyd
1,3 g (0,00354 mol) 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-methanolu se míchá s 1,74 g (0,02 mol) oxidu manganičitého ve 200 ml dichlormethanu pod argonovou atmosférou po dobu 192 hodin při teplotě místnosti. Oxid manganičitý se potom odsaje, filtrát se odpaří a získaný zbytek se krystalisuje z ethylalkoholu. Získá se takto 0,96 g (74 % teorie) 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehydu o teplotě tání 248 - 250 °C .
c) 5- (4-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehyd-oxim
0,75 g (0,002 mol) 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehydu se zahřívá s 0,18 g (0,0026 mol) hydroxylaminhydrochloridu v 19 ml pyridinu po dobu jedné hodiny na teplotu 105 °C . Ze zbytku po odpaření se po krystalůisaci z ethylalkoholu získá 0,48 g (61 % teorie) 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karbaldehyd-oximu o teplotě tání 224 - 228 °C .
d) 6-chlor-5- (4-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl-3- (5-methoxy methylisoxazol-3-yl)-β-karbolin
0,5 g (0,0013 mol) 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-p-karbolin-3-karbaldehyd-oximu se rozmíchá ve 25 ml tetrahydrofuranu a pod atmosférou ochranného plynu (argon) ae smísí s 5 ml roztoku chlornanu sodného. Po 20 minu36 tách není již žádný výchozí materiál pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjistitelný. V průběhu 2,5 hodin se přikape 0,7 ml methylpropargyletheru a potom se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny. Po stání přes noc se zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří. Ze zbytku po odpaření se pomocí chromatografie na silikagelu a krystalisaci ze směsi ethylalkoholu a diethyletheru získá 0,031 g (5 % teorie) 6-chlor-5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolinu o teplotě tání 198 - 200 °C .
Příklad 12
6-chlor-5- (2-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl-3- (5-methoxymexhylisoxazol-3-yl)-β-karbolin a 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-3- (5-methoxymethylisoxazol-3-yl) -β-karbolin
a) 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karbaldehyd-oxim
Výroba vychází z ethylesteru kyseliny 5-(2-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové přes alkohol a aldehyd, jak je popsáno pro 5-(4-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karbaldehyd-oxim. Teplota tání je 209 - 212 °C .
b) 6-chlor-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolin a 5-(2-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolin
1,06 g (0,0028 mol) 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymet37 hyl-p-karbolin-3-karbaldehyd-oximu se ve 25 ml tetrahydrofuranu smísí při teplotě 35 °C pod argonovou atmosférou s 10 ml roztoku chlornanu sodného. Po 20 minurách není již pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjistitelný žádný výchozí materiál. Při teplotě místnosti se přikape 0,32 ml (0,004 mol) methylpropargyletheru a reakční směs se nechá míchat ještě po dobu 3 hodin. Po stání přes noc se směs zředí ethylesterem kyseliny octové, promyje se vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří. Získaný zbytek se chromatograficky rozděluje na silikagelu za použití směsi tetrahydrofuranu a toluenu (2:1) . Nejprve se isoluje frakce, která po krystalisaci ze směsi dichlormethanu a cyklohexanu poskytne 0,1 g (8 % teorie) 5-(2-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolinu o teplotě tání 178 - 180 °C .
Z pomaleji jdoucí frakce se získá 0,06 g (5 % teorie) 6-chlor-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolinu o teplotě tání 238 - 240 °C (z ethylalkoholu).
Příklad 13
Isopropylester kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 2-nitro-3-hydroxy-5,8-dioxa-pelargonové
K roztoku 4 g (0,034 mol) methoxyethoxyacetaldehydu ve 20 ml ethylalkoholu se za chlazení ledem přikape 4,5 g (0,034 mol) ethylesteru kyseliny nitrooctové. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny za chlazení a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se potom odpaří a získaný zbytek se vyjme do diethyletheru. Tento roztok se promyje nejprve vodou, potom roztokem hydrogenfosforečnanu sodného a konečně ještě jednou vodou, načež se vysuší a odpaří. Získá se takto 4,5 g (53 % teorie) ethylesteru kyseliny 2-nitro-3-hydroxy-5,8-dioxa-pelargonové ve formě světle žluté kapaliny.
b) Ethylester kyseliny 3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-2-nitro-3-hydroxy-5,8-dioxa-pelargonové
0,5 g (0,0021 mol) 4-(2-chlorbenzyl)-indolu se vaří ve směsi 20 ml toluenu a 1,3 ml kyseliny octové se 2 g (0,008 mol) ethylesteru kyseliny 2-nitro-3-hydroxy-5,8-dioxa-pelargonové pod argonovou atmosférou po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Reakčni směs se potom odpaří, získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, promyje se roztokem uhličitanu sodného a roztok se vysuší a odpaří. Ze získaného zbytku se chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (1 : 1) získá 0,59 g (69 % teorie) ethylesteru kyseliny 3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-2-nitro-3-hydroxy-5,8-dioxa-pelargonové.
c) Ethylester kyseliny 2-amino-3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol- 3-yl ] -2-nitro-3-hydroxy-5 ,-8-dioxa-pelargonové
Způsobem popsaným v příkladě 8b) se získá ze 17 g ethylesteru kyseliny 3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-2-nitro-3-hydroxy-5,8-dioxa-pelargonové 13,3 g ethylesteru kyseliny 2-amino-3-[4-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-2-nitro-3-hydroxy-5,8-dioxa-pelargonové.
c) Ethylester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxyethoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové
Způsobem popsaným v příkladě 8c) se získá z ethylesteru kyseliny 2-amino-3-[4-(2-chlorbenzyl)- indol-3-yl]-2-nitro-3-hydroxy-5,8-dioxa-pelargonové ethylester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxyethoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové.
e) Ethylester kyseliny 5-(-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové
Způsobem popsaným v příkladě 8d) se získá uvedená sloučenina z ethylesteru kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxyethoxymethyl- -β-karbolin-3-karboxylové.
f) Isopropylester kyseliny 5-(-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl- β-karbolin- 3-karboxylové
Reesterifikace ethylesteru kyseliny 5-(-chlorbenzyl)-4-raethoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové na isopropylester se provádí způsobem popsaným v příkladě 9 . Výtěžek isopropylesteru kyseliny 5-(-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové je 62 % , teplota tání je 145 146 °C (ethylacetát).
Příklad 14
5- (2-chlorbenzyl) -3-cyklopropylkarbonyl-4-methoxyethoxymethy 1 -β-karbolin
a) Kyselina 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylová
Uvedená kyselina se získá zmýdelněním ethylesteru kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové pomocí 2n hydroxidu sodného ve vroucím ethylalkoholu.
b) Imidazolid kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethy 1 -β-karbolin-3-karboxylové
1,5 g (0,0022 mol) imidazolu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,4 ml (0,0054 mol) thionylchloridu, rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu. Vytvořená sraženina se odsaje a filtrát se přikape k suspensi 0,693 g (0,00163 mol) kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá stát přes noc, potom se rozpouštědlo oddestiluje, získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a roztok se promyje vodou až do nepřítomnosti imidazolu. P.o odpaření se získá 0,55 g (71 % teorie) imidazolidu kyseliny 5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové .
c) 5-(2-chlorbenzyl)-3-cyklopropylkarbonyl-4-methoxyethoxymethyl-β-karbolin
K roztoku cyklopropylmagnesiumbromidu, připravenému z 0,153 g hořčíku a 0,764 g cyklopropylbromidu v 5 ml tetrahydrofuranu, se pod argonovou atmosférou přikape při teplotě -10 °C roztok 0,5 g imidazolidu kyseliny 5-(2- chlor benzyl) - 4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové . Vznikne čirý roztok, který se smísí s ledovou vodou a běžným způsobem se zpracuj e. Surový produkt se chromatografuj e na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (1:1) a po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové se získá 0,15 g (32 % teorie) 5-(2- chlor benzyl) - 3 - cyklopr opy lkar bony 1 - 4 -methoxyethoxyme thyl^-karbolinu o teplotě tání 158 - 160 °C .
Claims (4)
1. Deriváty β-karbolinu obecného vzorce I
OH3, ·
RA—X(y ε 6 /í ε
0i3 Ou
9 ϊ í: 7
T'3 ve kterém
RA značí arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být jednou až vícekrát substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo aminoskupinou,
X značí skupinu -(CH2)n- nebo skupinu -C=Cpřičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,
R^ značí vodíkový atom, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu -(CH2)m-O-(CH2)p-R , přičemž m značí číslo 1 nebo 2 , p značí číslo 1,2,3 nebo 4 a
R značí vodíkový atom nebo alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy a
R^ značí -CO2-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -CO-R , -COOH nebo skupinu přičemž
O
R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou methylovou skupinou nebo monocyklický nebo bicyklický arylový zbytek se 6 až 12 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou,
Ra a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -CH2-O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
Rc a R^ značí atom vodíku nebo společně vazbu, jakož i jejich isomery a addiční soli s kyselinami, přičemž
R neznačí skupinu -COOC2H5 v případě, že a R4 značí vodíkový atom a skupina
-X-RA značí 6-fenethinylovou skupinu, 5-fenylovou skupinu nebo 5-benzylovou skupinu, v případě, že R^ značí vodíkový atom, R4 značí methylovou skupinu a skupina -X-RA značí benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo 6-fenethylovou skupinu a v případě, že R^ značí vodíkový atom, R4 značí methoxymethylovou skupinu a skupina -X-RA značí 5-benzylovou skupinu.
2. Isopropylester kyseliny 5-(2-thienyl)- 4 - methoxymethyl - β - karbolin- 3 - karboxylové ;
isopropylester kyseliny 5-(3-pyridyl)- 4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové ;
isopropylester kyseliny 6-(4-chlorfenylethinyl)- 4-methoxymethyl-β-karbolin-3-karboxylové ;
isopropylester kyseliny 6-(4-cyklopentylethyl)- 4-methoxymethyl - β - karbolin- 3 - karboxylové ;
isopropylester kyseliny 5-(4-chlorbenzyl)- 4-methoxymethyl - β-karbolin- 3 - karboxylové ;
3-benzoyl-5- (2-chlorbenzyl) -4-methoxymethyl^-karbolin ;
5-(2-chlorbenzyl)-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-β-karbolin ;
isopropylester kyseliny 6-(2-pyridylethyl)-4-methoxymethyl^-karbolin-3-karboxylové ;
5-(2-chlorbenzyl)-3-cyklopropylkarbonyl-4-methoxymethyl^ -karbolin .
3. Léčivo na basi sloučenin podle nároků 1 a 2 .
4. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém maj i R2 , RA a R^ výše uvedený význam,
R9 značí vodíkový atom nebo ochrannou skupinu a r5 značí odštěpitelnou skupinu, za přítomnosti niklového nebo palladiového katalysátoru, s oganokovovou sloučeninou obecného vzorce III
RA - Me - Xr (III), ve kterém má RA výše uvedený význam,
Me značí atom kovu,
X značí hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu nebo skupinu RA a r značí číslo 1 až 3 , nebo se
b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ve kterém maj i R2 , RA , R^ a. R^ výše uvedený význam, za přítomnosti niklového nebo palladiového katalysátoru se sloučeninou vzorce halogen-RA , nebo se
c) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V ve kterém maj í
RA
X a R6 výše uvedený význam, s azadienem obecného vzorce VI ve kterém mají
R3 a R4 výše uvedený význam, nebo se
d) dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce VII ve kterém mají , X , R3 , R4 a R^ výše uvedený význam, nebo se
e) cyklisuje a popřípadě halogenuje sloučenina obecného vzorce VIII ve kterém maj í R^X , R4 , R^ a výše uvedený význam, pomocí sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém maj í
Ra , Rb , Rc a Rd výše uvedený význam, nebo se
f) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X ve kterém mají R^ , X , R^ , Rd a R9 výše uvedený význam a
Z značí vodíkový atom, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo reaktivní derivát kyseliny, s organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce I , ve kterém R = -CO-R , a popřípadě se oxiduje, načež se podle potřeby ochranná skupina R9 odštěpí nebo se vazba -C=C- redukuje, nebo se substituent R^ = -C02~alkyl reesterifikuje nebo zmýdelní, nebo se oddělí isomery nebo se vytvoří addiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4130933A DE4130933A1 (de) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| PCT/DE1992/000786 WO1993006100A1 (de) | 1991-09-13 | 1992-09-11 | NEUE β-CARBOLINDERIVATE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ72593A3 true CZ72593A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=6440817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS93725A CZ72593A3 (en) | 1991-09-13 | 1992-09-11 | Novel derivatives of beta-carbolin, process of their preparation and their use in medicaments |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5506234A (cs) |
| EP (1) | EP0557497A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06502871A (cs) |
| KR (1) | KR930703313A (cs) |
| CN (1) | CN1033391C (cs) |
| AU (1) | AU655503B2 (cs) |
| CA (1) | CA2096138A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ72593A3 (cs) |
| DE (1) | DE4130933A1 (cs) |
| FI (1) | FI932145A0 (cs) |
| HU (1) | HUT64343A (cs) |
| IL (1) | IL103151A0 (cs) |
| MX (1) | MX9205164A (cs) |
| NZ (1) | NZ244328A (cs) |
| PT (1) | PT100860A (cs) |
| WO (1) | WO1993006100A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA926969B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| DE19514524A1 (de) * | 1995-04-12 | 1996-10-17 | Schering Ag | Anellierte beta-Carboline |
| PL220850B1 (pl) * | 2002-05-03 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kopolimer dwublokowy, kompozycja zawierająca składnik aktywny i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania |
| US7504401B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-03-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
| BRPI0907122B8 (pt) | 2008-01-11 | 2021-05-25 | Albany Molecular Res Inc | compostos de piridoindóis (1-azinona) substituídos, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, e usos dos mesmos |
| WO2011003012A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| US8637501B2 (en) * | 2009-07-01 | 2014-01-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| US9073925B2 (en) * | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003007A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| EP2582666B1 (en) | 2010-06-16 | 2014-08-13 | Purdue Pharma L.P. | Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels |
| EP2455378A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-23 | Philip Morris Products S.A. | Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof |
| WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| WO2012088124A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IL87563A (en) * | 1987-08-28 | 1993-08-18 | Schering Ag | Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3925507A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Schering Ag | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE3943225A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
-
1991
- 1991-09-13 DE DE4130933A patent/DE4130933A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-09-10 MX MX9205164A patent/MX9205164A/es not_active Application Discontinuation
- 1992-09-11 CA CA002096138A patent/CA2096138A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-11 AU AU25578/92A patent/AU655503B2/en not_active Ceased
- 1992-09-11 KR KR1019930701425A patent/KR930703313A/ko not_active Withdrawn
- 1992-09-11 FI FI932145A patent/FI932145A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-11 EP EP92919414A patent/EP0557497A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-11 CZ CS93725A patent/CZ72593A3/cs unknown
- 1992-09-11 HU HU9301379A patent/HUT64343A/hu unknown
- 1992-09-11 PT PT100860A patent/PT100860A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-11 ZA ZA926969A patent/ZA926969B/xx unknown
- 1992-09-11 JP JP5505694A patent/JPH06502871A/ja active Pending
- 1992-09-11 WO PCT/DE1992/000786 patent/WO1993006100A1/de not_active Ceased
- 1992-09-12 CN CN92110560A patent/CN1033391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-13 IL IL103151A patent/IL103151A0/xx unknown
- 1992-09-14 US US07/943,177 patent/US5506234A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-14 NZ NZ244328A patent/NZ244328A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0557497A1 (de) | 1993-09-01 |
| AU2557892A (en) | 1993-04-27 |
| HUT64343A (en) | 1993-12-28 |
| CA2096138A1 (en) | 1993-03-14 |
| WO1993006100A1 (de) | 1993-04-01 |
| FI932145L (fi) | 1993-05-12 |
| JPH06502871A (ja) | 1994-03-31 |
| DE4130933A1 (de) | 1993-03-18 |
| PT100860A (pt) | 1993-11-30 |
| NZ244328A (en) | 1995-02-24 |
| AU655503B2 (en) | 1994-12-22 |
| ZA926969B (en) | 1993-03-17 |
| FI932145A7 (fi) | 1993-05-12 |
| MX9205164A (es) | 1993-03-01 |
| CN1033391C (zh) | 1996-11-27 |
| CN1070403A (zh) | 1993-03-31 |
| HU9301379D0 (en) | 1993-09-28 |
| FI932145A0 (fi) | 1993-05-12 |
| US5506234A (en) | 1996-04-09 |
| KR930703313A (ko) | 1993-11-29 |
| IL103151A0 (en) | 1993-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0204285B1 (en) | Imidazoheterocyclic compounds processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
| RU2167155C2 (ru) | Замещенные пиримидинтиоалкильные или алкилэфирные соединения и способ ингибирования обратной транскриптазы вирусов | |
| US6518423B1 (en) | Benzopiperidine derivatives | |
| JP2923742B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
| US5225414A (en) | Substituted azoles, a process for their preparation, and their use | |
| AU769228B2 (en) | Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their use as integrin receptor antagonists | |
| WO1996010019A1 (en) | Imidazole derivative | |
| NO176356B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
| CZ256795A3 (en) | Derivatives of cycloalkanoindole and cyclalkanoazaindole, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| CN102333771A (zh) | 作为crth2受体拮抗剂的吲哚衍生物 | |
| HU223601B1 (hu) | 5-HT receptor antagonista indolszármazékok | |
| JP2004501918A (ja) | Ｘａ因子阻害剤としての１−（ヘテロアリール−フェニル）−縮合ピラゾール誘導体 | |
| CN116120287B (zh) | 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂芳族甲酰胺衍生物 | |
| HUT64343A (en) | Methods for producing beta-carboline derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agent | |
| HUT59403A (en) | Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US20080255358A1 (en) | Derivatives of Imidazo [1,2-A] Pyridine Useful as Medicaments For Treating Gastrointestinal Diseases | |
| CZ281810B6 (cs) | Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích | |
| KR890002640B1 (ko) | 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법 | |
| NO322109B1 (no) | Vitronektinreseporantagonister | |
| NO860048L (no) | Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning. | |
| JPS6216483A (ja) | イミダゾ複素環化合物およびその製造法 | |
| EA049265B1 (ru) | Гетероароматические карбоксамидные производные в качестве ингибиторов калликреина плазмы | |
| JPH08157471A (ja) | ３−（ベンゼンスルホンアミドアルキル）インドール誘導体 | |
| TW202233592A (zh) | 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物 | |
| CZ322192A3 (en) | Substituted pyrimidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |