CZ76097A3 - Application of aromatase inhibitors for preparing medicaments used for treating relative insufficiency of androgen in men - Google Patents

Application of aromatase inhibitors for preparing medicaments used for treating relative insufficiency of androgen in men Download PDF

Info

Publication number
CZ76097A3
CZ76097A3 CZ97760A CZ76097A CZ76097A3 CZ 76097 A3 CZ76097 A3 CZ 76097A3 CZ 97760 A CZ97760 A CZ 97760A CZ 76097 A CZ76097 A CZ 76097A CZ 76097 A3 CZ76097 A3 CZ 76097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
androgen
men
aromatase inhibitors
testosterone
estrogen
Prior art date
Application number
CZ97760A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Radlmaier
Ursula Friederike Habenicht
Friedmund Neumann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6529877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ76097(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CZ76097A3 publication Critical patent/CZ76097A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

(57) Anotace:
Předložený vynález popisuje použití inhibitorů aromatáz k výrobě léčiv k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů. S výhodou se k výrobě léčiva podle vynálezu použijí selektivní inhibitory aromatázy jako příkladně Atamestan, Formestan, Pentrozol, Arimidex, Fadrozol, CGS 20267, a/nebo Vorozol.
CZ 760-97 A3
T3 . &
i» Oj
W s o rn ¥ > o = o
Ό x><
I ’ advokát i laaoopflAHAX Haa»«*a
-Ι—i mi
ΓΚ
Použití inhibitorů aromatáz k výrobě léčiv k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití inhibitorů aromatáz k výrobě léčiva k ošetření relativního nedostatku androgenu u mužů.
Dosavadní stav techniky
S přibývajícím věkem dochází u mužů k poklesu testikulární produkce androgenu a k poklesu koncentrace androgenu v organismu. Na rozdíl od situace u žen, kdy produkce estrogenu poklesá na kastrační hodnoty v průběhu relativně krátké doby, jedná se u mužů o jev trvající desetiletí a pouze postupný pokles. Přesto je možné jednoznačně dokázat , že celková koncentrace testosteronu v seru ve vyšší věkové skupině je oproti hodnotám u mladých můžů signifikantně snížená. Vzestupem hladiny globulinu, který váže steroidní hormony (SHBG), ke kterému dochází zároveň s procesem stárnutí, poklesá navíc podíl volného, nevázaného a tím biologicky účinného testosteronu. Dále dochází k tomu, že hladina estrogenu v seru, který vzniká přímou přeměnou z androgenu, neklesá stejně v závislosti na věku. Tím se hormonální prostředí zřetelně posouvá.
U mužů je hormonální prostředí sexuálních steroidů charakterizováno výraznou převahou androgenu oproti estrogenu. Zatímco obíhající hlavní složka androgenu, těsto-2steron se v seru prokazuje v jednotkách v oblasti nmol/1, měří se antipod estrogenu, estradiol, pouze v oblasti pmol/1. Tato zřetelná převaha androgenu je v zásadě prokazatelná v celém postpubertálním období života, vykazuje však výrazné rozdílný stupeň této dominance androgenu v závislosti na věku života. S přibývajícím věkem, a zvláště výrazně při věku nad 60 let, dochází k menšímu zdůraznění převahy androgenu. Publikované řady měření, v nichž se stanovuje relace sérum testosteron k seru estradiol při srovnání mladých a starších (s: 60 rok života) mužů ukazuje tabulka 1.
Tabulka 1 Srovnání poměrů T/E2 v seru mladých a starších mužů
Reference Mladí (<60 let) Starší (>60 let) % Pokles
Deslypere et al.^^ 206:1 128:1 -38 %
Pirke & Dórr2^ 324:1 174:1 -46 %
Baker et al.3) 372:1 225:1 -31 %
Murano et al.^)
dopoledne 155:1 98:1 -37 %
odpoledne 160:1 84:1 -48 %
Deslypere, J.P. et al., Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism, 64, No. 1, 1987
2)pirke, K.M. & Dórr,P. , Acta Endocrinologica, 74 (1973) ,
792-800
3)Baker, H.V.G. et al., Clinical Endocrinology, 5 (1976),
349-372
-3^Murano, E.P. et al., Acta Endokrinologica, 99 (1982),
619-623
Ačkoliv se ve zmíněných pracích udává poměr testosteronu k estradiolu částečně ve značně rozdílných řádových velikostech - což je důsledek použitých měřicích metod - ukazuje se u starších mužů nápadná shoda v nalezeném relativním poklesu přebytku testosteronu o 30 - 50 % oproti počáteční hodnotě u mladých mužů.
Vznikající relativní nedostatek testosteronu se může nepříznivě projevovat v mnoha ohledech. Tak na příklad vzniká domněnka, že poklesem množství testosteronu, přičemž koncentrace estrogenu zůstávají přibližně stejné, má vzniklá nerovnováha mezi androgenem a estrogenem rozhoduj ící význam pro vznik benigní prostatohyperplasie (BPH). Nezávisle na účinku estrogenu je ale možné spatřovat relativní deficit testosteronu per se jako příčinu řady poruch podmíněných stárnutím. Zde lze jmenovat ubývání svalové hmoty, spojené s omezením tělesné výkonnosti, pokles hustoty kosti, v jednotlivých případech až do stadie osteoporézy, redukce libida a potence a psycho-vegetativní poruchy. Všechny jmenované poruchy se často shrnují pod názvem klimakterium virile.
Běžné ošetřování tohoto syndromu způsobeného domněle nedostatkem androgenu spočívá dosud v exogenním přísunu androgenu. Používají se orálně účinné androgeny a estery testosteronu s dlouhým řetězcem s depotním efektem, aplikované intramuskulárně. Tyto formy terapie jsou vhodné ke zlepšení symptpmů podmíněných nedostatkem androgenu, způsobí ale jenom nedostatečné přiblížení fyziologickému stavu.
-4Jako orálně podávané substance se dodává buď derivát testosteronu, tedy ne přirozený testosteron (příkladně n
Proviron ) nebo k podávání dochází nadproporcionálním vzestupem dihydrotestosteronu (DHT), který se odchyluje od n fyziologické situace (příkladně Andriol ). DHT se na rozdíl od testosteronu zdá být součástí androgenu, která má velký význam pro vývoj BPH a také androgenetické alopezie.
U depotních přípravků představuje nerovnoměrné uvolňování z depotu dosud neuspokojivě řešený problém; zpočátku dochází k nárůstu množství testosteronu, které výrazně převyšuje normální rozsah, ke konci intervalu dávkování oproti tomu ke zřetelně nižším hodnotám testosteronu.
Již dlouho je známo, že se na endokrinním regulačním okruhu, pomocí kterého se u muže udržuje hladina androgenu na konstantní úrovni, podílí vedle androgenu také estrogen. Podáním farmakologické dávky estrogeně účinné substance, jako příkladně diethylstilbestrolu se podařilo u pacientů s karcinomem prostaty výrazně potlačit hypofysní uvolňování LH a snížit hladinu testosteronu v seru na kastrační úroveň.
Ze zkušeností s použitím čistých antiandrogenů u pacientů s karcinomem prostaty, kteří patří do stejné věkové skupiny jako pacienti, s klimakterium virile se nechá ohodnotit míra protiregulačního potenciálu. Potlačí-li se centrální tlumicí účinek androgenů čistými antiandrogeny jako flutamid nebo casodex, pak dochází u této věkové skupiny k protiregulačnímu vzestupu koncentrace testosteronu v seru o asi 50 - 60 % oproti výchozí hodnotě. Při ošetřování trvajícím více jak 1 měsíc se ovšem u pacientů s karci-5nomem prostaty, kterým se podávaj i čisté androgeny obj evuj í příznaky selhání aktivity protiregulace, to znamená počáteční výrazně zvýšená hladina androgenu opět poklesá (Lund a Rasmussen, 1988; Mahler a Denis, 1990; Delaere a Van Thillo, 1991).
Nápadné je, že úbytku androgenu ve stáří se nezabrání aktivací protiregulačního mechanismu. Příčinou je, že jednak obecně s věkem poklesá funkce varlat, jednak ale také mechanismus zpětné vazby vykazuje zvýšenou senzitivitu na sexuální steroidy (Deslypere, J.P.et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 64, č. 1, 1987). Následně z toho vyplývá, že u starších mužů ve srovnání s mladšími (viz níže) dochází k nižší protiregulaci, takže při dlouhodobém použití nelze počítat se zvýšenou koncentrací androgenu v seru oproti výchozí hodnotě.
Oproti tomu je známo, že u mladších mužů při denním ošetřování antiestrogeny (vždy se značným estrogenním parciálním účinkem) hodnoty testosteronu se mohou trvale zvýšit také při dlouhotrvajícím ošetřováni (Treatment of Male Infertility, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1982; Fuse, H.et al,. Archives of Andrology 31 (1993) str. 139- 145).
Antiestrogeny se zdají být na základě teoetických úvah méně vhodné k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů. Tak nemá ošetřování antiestrogeny žádný vliv na hladinu estrogenu, protože jí blokuje účinek estrogenu na jeho receptory. Při použití antiestrogenů jako blokátoru receptorů vede nedostatečná kompliance okamžitě k nepříznivému efektu, kdy v důsledku nastoupivší protiregulace může působit vyšší koncentrace estrogenu bezprostředně přes
-6uvolněné receptory.
Další nevýhodou ošetřování antiestrogeny je nejistota, zda blokáda receptoru estrogenu je stejně výrazná ve všech tkáních a orgánech závislých na estrogenu a jaký význam má při použití u mužů vlastní estrogenita, jak jí příkladně vykazuje nej známější antiestrogen tamoxifen.
Podstata vynálezu
Předložený vynález si klade za úkol připravit vhodné substance, které odstraní relativní nedostatek androgenu u mužů při současném přiblížení fyziologickým hormonálním poměrům androgenu k estrogenu a odstraní uvedené nevýhody.
Tento úkol se podle předloženého vynálezu řeší použitím nejméně jednoho inhibitoru aromatázy k výrobě léčiva k ošetřováni relativního nedostatku androgenu u mužů.
Bylo zjištěno, že použití inhibitoru aromatázy při ošetřování relativního nedostatku androgenu u starších mužů překvapivě vede k dlouhodobému zvýšení hladiny androgenu.
Stupňovým poklesem koncentrace estrogenu se indukuje protiregulační stimulace syntézy androgenu. Inhibitory aromatázy vedou k endogenní rebalanci poměru testosteron/ estrogen u mužů; tím se opět vyrovná relativní nedostatek androgenu.
Inhibitory aromatáz ve smyslu předloženého vynálezu jsou všechny sloučeniny, které zabraňují tvorbě estrogenů z
-Ίjejich metabolických předstupňů inhibici enzymu aromatázy (inhibice biosyntézy). Jako inhibitory aromatáz jsou proto vhodné všechny sloučeniny, které přicházejí v úvahu jako substrát pro aromatázy, jako příkladně testolacton (17a-oxa-D-homoandrost-l,4-dien-3,17-dion), popsaný v Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 49, 672 (1979) sloučeniny popsané v Endocrinology 1973, Vol.92, č. 3, str. 874 androsta-4,6-dien-3,17-dion, androsta-4,6-dien-17p-ol-3-on-acetát, androsta-l,4,6-trien-3,17-dion,
4-androsten-19-chlor-3,17-dion,
4-androsten-3,6,17-trion,
19-alkynylované steroidy, popsané v německém vykládacím spise 31 24 780,
10-1,2-propadienyl)-steroidy, popsané v německém vykládacím spise 31 24 719,
19-thio-deriváty androstenu, popsané v evropské patentové přihlášce, zveřejněné pod č. 100 566,
4-androsten-4-ol-3,17-dion a jeho estery, popsané v Endocrinology 1977. Vol.100, č. 6, str. 1684 a v US patentovém spise 4 235 893,
1-methyl-15a-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17 diony, popsané v německém vykládacím spise 35 39 244, deriváty 10p-alkynyl-4,9(11)-estradienu, popsané v německém vykládacím spise 36 44 358,
1,2p-methylen-6-methylen-4-androsten-3,17-dion, popsaný v evropské patentové přihlášce 0 250 262.
S výhodou se k výrobě léčiva k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů podle předloženého vynálezu
-8používají selektivní inhibitory aromatáz. Jako selektivní inhibitory aromatáz se rozumí takové sloučeniny, které mají pro aromatázy funkci substrátu a v použitém dávkováni neovlivňují kromě aromatáz žádné jiné enzymy klinicky významným způsobem.
Jako typické selektivní inhibitory aromatáz podle předloženého vynálezu jsou příkladně steroidální sloučeniny
1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (DE-A 33 22 285; Atamestan),
4-hydroxy-4-androsten-3,17-dion (Formestan) jakož i nesteroidální inhibitory aromatáz (RS)-5-(4-kyanfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-(1,5a)-pyridin hydrochlorid (Cancer Res., 48, str. 834-838; Fadrozol) ,
4- [kyan-a-(1,2,4-triazol-l-yl)-benzy1]-benzonitril (CGS 20267),
5- [cyklopentyliden-(1-imidazolyl)-methyl]-thiophen-2-carbonitril (EP-A 0 411 735; Pentrozol),
2,2 -[5-(lH ,2 ,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-fenylen]-bis(2 -methylpropionitril) (Arimidex) a (6-[1-(4-chlorfenyl)-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]-1-methylΙΗ-benzotriazol dihydrochlorid (Vorozol).
Tento přehled inhibitorů aromatáz není konečný; v úvahu přicházejí také jiné sloučeniny popsané v uvedených pramenech a publikacích a všechny ostatní sloučeniny, které vyhoví stanoveným požadavkům.
Oproti předpokladu, že by při ošetřování starších mužů inhibitorem aromatázy po několik měsíců mohl polevit protiregulační impuls, vykazují data z dlouhodobých studií,
-9příkladně s Atamestanem na pacientech s BPH, že i po 24 až 48 týdnech podávání nadále trvá signifikantní zvýšení koncentrace testosteronu.
Odpovídající výsledky 24-týdenní studie ve srovnání s placebem (100 mg/d, 300 mg/d a 600 mg/d) ukazuje tabulka 2.
t
Tabulka 2 Koncentrace sera testosteronu (ng/ml) za účinku Atamestanu
Denní dávka Počáteční hodnota po 24 týdnech delta % (Medián ± SD)
Placebo 4,13 4,18 6,00 ± 27,64
100 mg 4,41 5,57 29,57 ± 34,70
300 mg 4,50 6,15 40,88 ± 156,12
600 mg 3,78 5,40 41,19 ± 37,62
Tabulky 3 a 4 ukazují výsledky po 48-týdenním ošetřování.
Tabulka 3: Koncentrace sera testosteronu (ng/ml) za účinku Atamestanu
Denní dávka Počáteční hodnota po 48 týdnech delta % (X ± SD)
Placebo 4,6 4,1 -0,1 ± 43,1
400 mg 4,2 5,4 42,9 ± 53,5
-10Tabulka 4: Koncentrace sera testosteronu (ng/ml) za účinku
Atamestanu
Denní dávka Počáteční hodnota po 48 týdnech delta % (X ± SD)
Placebo 4,6 4,6 2,8 ± 26,9
100 mg 5,1 5,9 19,0 ± 36,8
300 mg 4,7 6,6 41,7 ± 46,4
Odstupňovaným poklesem koncentrace estrogenu se indukuje protiregulační stimulace syntézy androgenu. Do určité míry dochází k endogenní substituci testosteronu, čímž se rovnováha androgen/estrogen uvádí opět do mladistvé oblasti. To dokládají výsledky dlouhodobého ošetřování starších mužů (průměrný věk přes 60 let) selektivním inhibitorem aromatázy Atamestanem.
Při několika klinických studiích se mužům této věkové skupiny podával k ošetření stávající BPH Atamestan v rozdílných dávkách a po dobu až 48 týdnů. Výsledky ukazují, že při ošetřování skupiny pacientů Atamestanem dochází k významnému posunu poměru testosteron/estradiol ve prospěch testosteronu. Tabulka 5 ukazuje poměr testosteron/estrogen před a po podávání Atamestanu skupině pacientů při 4 studiích a 7 ošetřovaných skupinách.
-11Tabulka 5 Změny poměru T/E2 za účinku Atamestanu
Ošetřená skupina Počáteční hodnota Ošetření (čas) Rozdíl %
100 mg 248:1 418:1 (48.týd.) + 41 %
300 mg 236:1 440:1 (48.týd.) + 46 %
400 mg 207:1 454:1 (48.týd.) + 54 %
200 mg t.i.d. 116:1 214:1 (8. týd.) + 46 %
100 mg 196:1 376:1 (24.týd.) + 48 %
300 mg 199:1 473:1 (24.týd.) + 58 %
600 mg 170:1 L— · 439:1 (24.týd.) + 61 %
Podávání Atamestanu vede přímo k ustaveni nové rovnováhy testosteron/estrogen ve prospěch androgenní složky. Tento účinek je možné dokázat po veškerou dobu pozorování až do maximálně 48 týdnů ošetřování. Ačkoliv periferní pokles estrogenu při denních dávkách 100 až 600 mg je stejně silný, ukazuje se trend k většímu zdůrazněni podílu androgenu při vysokých dávkách.
Za předpokladu, že u pacientů ve věkové skupině přes 60 let oproti mladším ročníkům způsobuje dominance testosteronu snížená o 30 - 50 % (relativní nedostatek androgenu) potíže mužského klimakteria, dosahuje se tak cíle znovu ustavit původní poměr sil mezi androgenem a estrogenem podáváním inhibitoru aromatázy, s výhodou selektivního inhibitoru aromatázy stimulací endogenní substituce testosteronu bez nutnosti exogenního přísunu hormonů. Na základě údajů, kdy relace převažující ve stáří je 30 - 50 % pokles oproti mladistvým hodnotám, je možné pro každého
-12jednotlivého pacienta vypočítat odpovídající mladistvou hodnotu. 70-tiletému pacientovi s poměrem testosteron/ estradiol 230 : 1 se podle toho musí nastavit nová rovnováha v oblasti mezi 229 : 1 až 460 : 1, aby se tak vyrovnal předchozí pokles o 30 případně 50 %. Tabulka 6 ukazuje výsledek takového výpočtu pro skupinu pacientů Atamestanové studie uvedené v tabulce 4.
Tabulka 6 Srovnání mezi kalkulovanou mladistvou oblastí T/E2 a zjištěnými hodnotami za rozdílných denních dávek Atamestamu
Denní dávka Počáteční hodnota Kalkulovaná cílová oblast k vyrovnání 30 - 50 %ního poklesu Dosažená hodnota za účinku Atamestanu
100 mg 248:1 354:1-496:1 418:1
300 mg 236:1 337:1-472:1 440:1
400 mg 207:1 296:1-414:1 454:1
100 mg 196:1 280:1-392:1 376:1
300 mg 199:1 284:1-398:1 473:1
600 mg 170:1 243:1-340:1 439:1
Při denní dávce 100 mg se dosahuje cílové oblasti obecně dobře. Při vyšších dávkách oproti tomu leží výsledek o něco nad cílovou oblastí.
Měřením koncentrace testosteronu a estradiolu v seru se tak může včas kontrolovat, zda se dosáhne požadované
-13hormonální rovnováhy a zda se má případně provést přizpůsobení dávkování.
Obecně se používá k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů denní dávka 25 až 1000 mg, s výhodou 50 až 600 mg Atamestanu nebo biologicky ekvivalentně efektivního množství jiného inhibitoru aromatázy.
Inhibitory aromatázy se mohou podávat příkladně orálně nebo parenterálně. Při výhodné orální aplikaci připadají v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky, které se mohou vyrábět způsobem obvyklým a odborníkům běžným spolu s přísadami a nosnými látkami obvyklými ve farmacii pro přípravky orálně aplikovaných inhibitorů aromatáz.
Léčivo vyrobené podle vynálezu obsahuje jako účinnou látku v jednotce dávky inhibitor aromatázy Atamestan v množství 50 až 500 mg vedle obvyklých pomocných, nosných a/nebo zřeďovacích prostředků a dalšách inhibitorů aromatázy v biologicky efektivním dávkování.
Příklad provedení vynálezu
Typické složení přípravku inhibitoru aromatázy Atamestanu ve formě tablet uvádí následujcí příklad :
Příklad
100,0 mg 140,0 mg
70,0 mg l-methyl-androsta-l,4-dien-3,17-dlon laktosa kukuřičný škrob
2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon 25 aerosil stearát hořečnatý
315,0 mg celková hmotnost tablety, která se vyrábí
obvyklým způsobem na tabletovacím lisu
Při použití inhibitorů aromatáz k ošetřování klimakterium virile se koncentrace estrogenu účinně snižuje. Snadná kontrolovatelnost terapie zvýhodňuje ošetřování inhibitory aromatázy ke stimulaci endogenní produkce testosteronu oproti použiti antiestrogenů. Jak již bylo uvedeno, není prospektivní řízení terapie antiestrogeny včasným měřením farmakodynamických parametrů možné.
W t60-q
-15Ní· áW. 8ffloS adveXát
1SB) Qt) PPAHA ί. Ηβ&ΦΜ >
IO·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití nejméně jednoho inhibitoru aromatázy k výrobě léčiva k ošetřování relativního nedostatku androgenu u mužů.
  2. 2. Použití selektivního inhibitoru aromatázy podle nároku 1.
  3. 3. Použití Atamestanu, Formestanu, Pentrozolu, Arimidexu, Fadrozolu, CGS 20267, Vorozolu podle nároku 2.
CZ97760A 1994-09-22 1995-09-22 Application of aromatase inhibitors for preparing medicaments used for treating relative insufficiency of androgen in men CZ76097A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435368A DE4435368A1 (de) 1994-09-22 1994-09-22 Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
PCT/EP1995/003733 WO1996009057A1 (de) 1994-09-22 1995-09-22 Verwendung von aromatasehemmern zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung eines relativen androgenmangels beim mann

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ76097A3 true CZ76097A3 (en) 1997-07-16

Family

ID=6529877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97760A CZ76097A3 (en) 1994-09-22 1995-09-22 Application of aromatase inhibitors for preparing medicaments used for treating relative insufficiency of androgen in men

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5861389A (cs)
EP (1) EP0782450B1 (cs)
JP (1) JPH10505848A (cs)
KR (1) KR100387345B1 (cs)
CN (1) CN1104243C (cs)
AT (1) ATE241989T1 (cs)
AU (1) AU707997B2 (cs)
BR (1) BR9509155A (cs)
CA (1) CA2200195C (cs)
CZ (1) CZ76097A3 (cs)
DE (2) DE4435368A1 (cs)
DK (1) DK0782450T3 (cs)
ES (1) ES2199255T3 (cs)
FI (1) FI971207L (cs)
HU (1) HUT76981A (cs)
MX (1) MX9702170A (cs)
NO (1) NO971349L (cs)
PL (1) PL182909B1 (cs)
PT (1) PT782450E (cs)
SK (1) SK36397A3 (cs)
WO (1) WO1996009057A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19610645A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Schering Ag Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann
US5972921A (en) 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
US7067557B2 (en) * 2000-05-26 2006-06-27 Harry Fisch Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
WO2001091744A1 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Harry Fisch Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
US6607755B2 (en) 2001-06-21 2003-08-19 Michael Donald Farley Anti-aromatase pharmaceutical composition for controlling testosterone/estrone ratios
DE60228583D1 (de) * 2001-07-09 2008-10-09 Repros Therapeutics Inc Verfahren und materialien für die behandlung des testosteron-mangels bei männern
US7737185B2 (en) * 2001-07-09 2010-06-15 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene
US7173064B2 (en) * 2001-07-09 2007-02-06 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy
ATE526959T1 (de) * 2001-12-06 2011-10-15 Gtx Inc Behandlung von muskelschwund mit selektiven androgenrezeptormodulatoren
US6586417B1 (en) 2002-04-22 2003-07-01 Nutrisport Pharmacal, Inc. Ester and ether derivatives of 4-hydroxy 4-androstene-3,17-dione and a method for the regulation of athletic function in humans
EP1624863A1 (en) * 2003-01-13 2006-02-15 Michael Farley Improvements in or relating to anti-aromatase composition
AU2003203010A1 (en) * 2003-01-13 2004-08-13 Michael Donald Farley Improvements in or relating to anti-aromatase composition
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US20080242726A1 (en) * 2004-07-14 2008-10-02 Podolski Joseph S Trans-Clomiphene for the Treatment of Benign Prostate Hypertrophy, Porstate Cancer, Hypogonadism Elevated Triglycerides and High Cholesterol
BRPI0606528A8 (pt) * 2005-02-04 2018-03-13 Repros Therapeutics Inc composição para uso no fabrico de medicamentos de tratamento da infertilidade masculina e uso da mesma
PL383444A1 (pl) * 2005-03-22 2008-03-17 Repros Therapeutics Inc. Sposoby dawkowania trans-klomifenu
US7825107B2 (en) 2006-05-22 2010-11-02 Hormos Medical Ltd. Method of treating men suffering from chronic nonbacterial prostatitis with SERM compounds or aromatase inhibitors
SG185311A1 (en) 2007-10-16 2012-11-29 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for metabolic syndrome
JPWO2009066712A1 (ja) * 2007-11-21 2011-04-07 クラシエ製薬株式会社 アロマターゼ阻害剤
US20090215738A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake
CA2673461C (en) * 2009-08-07 2011-07-26 Bruce W. Kneller 5.alpha.-androstane-3,6,17-trione (kneller's trione) and methods of use therefor
US20090306031A1 (en) * 2009-08-07 2009-12-10 Kneller Bruce W 5alpha-ANDROSTANE-3,6,17-TRIONE (KNELLER'S TRIONE) AND METHODS OF USE THEREFOR
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
US20140235601A1 (en) * 2011-08-09 2014-08-21 Kenneth W. Adams Use of Aromatase Inhibitor Or Estrogen Blocker For Increasing Spermatogenesis Or Testosterone Levels In Males
JP6280501B2 (ja) * 2011-09-08 2018-02-14 メレオ バイオファーマ ２ リミテッド 性腺機能低下症および関連疾患の処置ためのアロマターゼ阻害剤の使用
CN102641502A (zh) * 2012-04-25 2012-08-22 中国农业大学 芳香酶抑制剂的新用途
WO2014070523A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for use in cancer therapy

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids
US4289762A (en) * 1980-06-27 1981-09-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors
EP0100566B1 (en) * 1982-07-14 1986-02-19 Akzo N.V. Novel 19-thio-androstane derivatives
DE3322285A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3539244A1 (de) * 1985-11-01 1987-05-07 Schering Ag 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8531745D0 (en) * 1985-12-24 1986-02-05 Erba Farmitalia 10beta-alkynyl-4-9(11)-estradiene derivatives
GB8615092D0 (en) * 1986-06-20 1986-07-23 Erba Farmitalia Androst-4-ene-317-diones
DE3705990A1 (de) * 1987-02-20 1988-09-01 Schering Ag 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
GB9226620D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Fujisawa Pharmaceutical Co A new compound fr 901537,production thereof and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE241989T1 (de) 2003-06-15
PL319299A1 (en) 1997-08-04
FI971207A7 (fi) 1997-03-21
CN1104243C (zh) 2003-04-02
DK0782450T3 (da) 2003-08-18
KR970706002A (ko) 1997-11-03
NO971349L (no) 1997-05-16
PL182909B1 (pl) 2002-04-30
WO1996009057A1 (de) 1996-03-28
FI971207A0 (fi) 1997-03-21
ES2199255T3 (es) 2004-02-16
KR100387345B1 (ko) 2003-08-30
EP0782450A1 (de) 1997-07-09
CN1158570A (zh) 1997-09-03
NO971349D0 (no) 1997-03-21
DE4435368A1 (de) 1996-03-28
SK36397A3 (en) 1997-08-06
HUT76981A (hu) 1998-01-28
BR9509155A (pt) 1997-10-14
CA2200195C (en) 2008-04-22
US5861389A (en) 1999-01-19
FI971207L (fi) 1997-03-21
AU707997B2 (en) 1999-07-29
AU3651895A (en) 1996-04-09
CA2200195A1 (en) 1996-03-28
EP0782450B1 (de) 2003-06-04
JPH10505848A (ja) 1998-06-09
PT782450E (pt) 2003-09-30
MX9702170A (es) 1998-04-30
DE59510714D1 (de) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2200195C (en) Use of aromatase inhibitors for the production of a pharmaceutical agentfor treating a relative androgen deficiency in men
JP3645489B2 (ja) 男性におけるテストステロン欠乏を平衡化し、同時に前立腺を保護する医薬組合せ物
US4598072A (en) Combinations of an aromatase-inhibitor and an antiandrogen for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia
US20040235812A1 (en) Pharmaceutical composition comprisng an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male
HU214598B (hu) Eljárás fogamzásgátló és hormonterápiához alkalmazható, ösztrogént és progesztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU730777B2 (en) Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent for treating a relative and absolute androgen deficiency in men
US20020156059A1 (en) Pharmaceutical combination preparations that contain aromatase inhibitors and substances with estrogenic action as well as their use
PT1589976E (pt) &#39;&#39;utilização de uma combinação de um inibidor de aromatase, uma progestina e um estrogénio para o tratamento de endometriose&#39;&#39;
WO2003082299A1 (en) Improved hormone replacement therapy
MXPA98007214A (en) Combination of dehydroepiandrosterone and aromatase inhibitors and use of this combination for the production of a pharmaceutical agent to treat a relative or absolute deficiency of androgen in the hom
CA2163878A1 (en) Agents containing a compound with an anti-androgen effect and a compound with a competitive, progesterone-antagonistic effect
WO2003082336A1 (en) Female birth control method
US20010056086A1 (en) Use of anti-oestrogens as male contraceptives
WO1998056386A1 (en) A medicament useful for the treatment of post-menopausal syndrome and osteoporosis, and for reducing fat mass and increasing lean body mass
DE10134768A1 (de) Pharmazeutische Kombinationspräparate enthaltend Aromatasehemmer und Substanzen mit estrogener Wirkung sowie ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic