CZ7995A3

CZ7995A3 - Derivatives of branched aminooxyaminoalkane inhibiting ornithin decarboxylase, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use for healing

Info

Publication number: CZ7995A3
Application number: CZ9579A
Authority: CZ
Inventors: Jorg Frei; Jaroslav Stanek
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1993-04-13
Filing date: 1994-04-02
Publication date: 1995-10-18
Also published as: PL306765A1; EP0644873B1; NZ265253A; ES2102221T3; GR3023429T3; CN1034930C; DE69402021T2; ATE150009T1; DE69402021D1; SK3795A3; AU673073B2; EP0644873A1; DK0644873T3; JPH07508046A; CA2135781A1; WO1994024094A1; RU95110939A; AU6564694A; CN1104831A; HUT72751A

Description

Vynález se týká nových farmaceuticky aktivních aminooxysloučenin, způsobů výroby těchto sloučenin/ farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny/ těchto sloučenin pro použití v profylaktické, terapeutické nebo diagnostické metodě léčení v humánní nebo veterinární medicíně a použití těchto sloučenin pro profylaktické nebo terapeutické účely v humánní nebo veterinární medicíně a pro výrobu farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Podle současného stavu znalostí existuje celá řada stavů lidského :nebo zvířecího organismu , které lze příznivě ovlivnit inhibici biosyntézy polyaminů.

Enzym dekarboxylasa ornithinu (ODC) je jedním z klíčových enzymů biosyntézy polyaminů. Snížení aktivity ODC vede k omezení biosyntézy polyaminů a proto k nižším hladinám polyaminů v buňce. Wůže-li se dosáhnout inhibice tohoto enzymu inhibitory ODC, může se ovlivnit koncentrace polyaminů v buňkách savců (včetně v lidských buňkách), tj. snížit pomocí těchto inhibitorů ODC.

V buňkách savců katalyzuje ODC syntézu putrescinu, který je meziproduktem při syntéze polyaminů. Odbourání putrescinu v buňce se provádí zejména oxidasou diaminů (DAO). Je-li DAO aktivní, může být přebytek putrescinu odbourán, coz dále podporuje působení inhibitoru ODC. Čím méně inhibitor ODC inhibuje DAO, tj. čím vyšší je jeho specifičnost, tím výhodnější jsou jeho vlastnosti.

Sloučenina vzorce o názvu l-aminoxy-3-aminoprocan (APA) je známá. Tato sloučeni na je silný inhibitor ODC, ale není selektivní pokud se týká oxidasy diaminů. Kromě toho podle Eloranta a spol., Life Chemistry Reports Volume 3, 153 až 169 (1991) neprojevuje žádný účinek v testech na zířatech.

Podstata vynálezu

Plyne bylo neocekavana zjesteno, iicuoenenv coule vvna lezu, které nesou na centrálním uhlíkovém řetězci substitueny, ktere jsou vezeny přímo ne centrálně uniixovy retí cou ze nepolárním atomem uhlíku , který náleží substituentu, e je hož koncové polární skupiny jsou zčásti sterioky blokovány a chráněny před metebolickým odbouráním uvedenými substituenty, mají výhodné farmakolocické vlastnosti.

Tyto sloučeniny jscu silné inhibitory dskarboxylesy orni thinu.

Ve srovnané s APA je u sioucenen pcdee vynalezu pre tování prokázána například vyšší selektivita v inhibici ODC ocroti inhibici DAO.

Předměte.λ vynálezu jscu sloučeniny obecného vzorce Z

Při testování sloučenin obecného vzorce Z se dále zjestuje, že jsou tyto sloučeniny aktivní in vivo a že jscu dobře tolerovány ve .vyšších dávkách.

(1) ,

o^- .NH, ve xteren

a) čtyři ze substituentů R. , R_, R,, R₄, R_ a a, znamenaX z X *i O o jí atomy vodíku a ostatní představují nezávisle na sobě v každém' případě alkylová skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou připojeny k témuž ma různým atomům uhlíku, nebo atomu uhlíku nebe ke dvěo) s.eu ze suosuituen^u R, , R^, R-., R_Λ, a - a a - znamena ί:

X z j 4 a o atomy vodíku a zbývající substituent je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebe hydrexymethylová skupina, nebo jejich soli.

něco abv cv.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být v některých případech ve formě čistých enaňticmerů nebo ve formě směsí enantiomarů, například racemátů. Je to podmíněno tím, aby pouze jeden nebo dva ze substituentů R., R-, R_o, R., R- a R- (ořicojené ke dvěma různým atomům uhlíku) měly shora uvedený význam kromě atomu vodíku (tj. aby jeden z těchto substituentů byla alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo hydroxymethylová skupina z těchto substituentů ořicojené ke.· dvěma nebo 2 atomy uhlíku), i*.

atomům uhlíku byly alkylové skupiny s 1 zatímco ostatní jsou. atomy vodíku, nebo aby, pokud dva z těchto substituentů jsou alkylové skupiny s 1 nebo se 2 atomy uh- . líku a jsou připojeny k jednomu atomu uhlíku, tyto dva substi:y neoyly ícenticee, skud jsou dve ilkvlové skuzinv s 1 nebo 2 atomy uhlíku připojeny ke dvěma různým atomům uhlíku, mohou být sloučeniny obecného vzorce I také ve formě směsí či; stereoiscmerů (s optickou aktivitou nebo bez optické aktivity Ve všech těchto případech existují sloučeniny obecného vzorce 2 s jedním nebo dvěma asymetrickými atomy uhlíku, které mohou xít konfiguraci (R), (£), nebo (R,S), s výhodou (R) nebo (Ξ), tj. jako čisté enantiomery.

Názvy a obecné výrazy používané v tomto popisu mají s vS hodou následující významy:

' Alkylová skupina s 1 nebo se dvěma atomy uhlíku znamená methylovou skupinu nebe ethylovou skupinu.

tn oi

Jestliže čtyři ze substituentů R. , R-, R,, R,-, R- a R znamenají atomy vodíku a ostatní představují nezávisle na bě v každém případě alkylové skupiny s 1 nebo se 2 atomy uhl: ku, jsou tyto alkylové skupiny s výhodou připojeny tomu uhlíku.

Soli sloučenin oodle vynálezu jsou adični seli s kyselinami, zejména farmaceuticky přijatelná ediční soli s kyselina mi, tj. takové adični soli s kyselinami, které nejsou zřetelně toxické v příslušných dávkách, které se mají používat, například soli s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chl rovodíkovou, s kyselinou sírovou nebo fosforečnou,nebo s vhod nými organickými karboxylovými nebo sulfenovými kyselinami, j ko kyselinou octovou, oktanovou, jantarovou, fumarovcu, adipo vou, aaleinovou, hydroxymaleinovou, propicnovou, mléčnou, jablečnou, citrónovou, salicylovou, p-ami.nosalioylcvou, askerbovou, oxalovou, benzensulfonovou, 1,5-naftalencisulzonovou, methansulfonovou nebo 1,2-ethanaisulfonovou, nebo s kyselinou N-cyklohexylsulfamovou nebo například s aminokyselinami, jako s kyselinou glutamovou nebo aspartovou. Nohou být vytvořeny mono- a dikvselinv v závislosti na basicito příucmných razíc5

Pro izolaci nebo čištění je možno použít též farmaceuticky nevyhovujících solí, například pikrátů nebo chloristanů. Teurapeuticky je možno použít pouze farmaceuticky přijatelné soli, takže sa jim dává přednost.

Sloučeniny podle vynálezu mají užitečné, zejména farmakolocicky použitelné vlastnosti. Bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají zejména silný, specifický inhibiční účinek na enzym dekarboxylasu ornithinu (ODC), který je selektivní vzhledem k oxidase diaminů (DAO). Jedná se o novou třídu inhibitorů CDC.

ODC hraje důležitou úlohu jako klíčový enzym v biosyntéze polyaminů, která probíhá prakticky ve všech buňkách savců včet ně lidí. Inhibice enzymu CDC má za následek snížení koncentrace polyaminů. Protože snížení koncentrace polyaminů má za následek inhibici růstu buněk, je možno aplikací látek inhibujících CCC inhibcvat růst eukaryotických a též prckaryotických buněk, zejména rychle nebo nekontrolovatelně rostoucích buněk, a dokonce zničit buňky nebe potlačit začínající diferenciaci buněk

Inhibice enzymu CDC může být demonstrována například metodou podle J.E.Seely a A.S.Pagg, Ornithine Decarboxylase (Mou se Kidney), strany 153 až 151 v H. Tábor a C.Uhite-Tabor (vydavatelé): Methods in Bnzymology, svazek 94: Polyamines, Academie Press,New York 1933. Použijí-li se v tomto testu játra krysy (izolace: Hayashi, S.-I. a :<ameji, T. , stejný svazek, strany 154 až 153), dosáhne se pro sloučeniny obecného vzorce I hodnot IC₌ v mikromolárním rozmezí asi cd O,C1 do 1 71M, s výhodou 0,01 až 1 _wuM, například 0,014 až 0,7 jnM.IC-^ je koncentrace inhibitoru, při které aktivita CDC činí 50 š kontroly bez inhibitoru.

Selektivita inhibice ODC vzhledem k monsžrována následujícím testovacím soci. v : Polvamines, Tábor, oxidase diaminů (DAO) systémem (srv. Seppáa Khite-Tabor, C. (v, davatelé), Methods Enzymol. 94, 274 až 253,

New York a Londýn 1983): Jako enzym se použije zejména DAO z ledviny prasete (kterou je možno získat od Sigma Chemie, Deisenhofen, Německo) místo enzymu z tenkého střeva krysy. Krátce řečeno, dávka obsahuje (vyjádřeno jako konečné koncentrace) 0,1 M kaliumfosfátového pufru pH 7,4, 10 mi·! merkaptoethanolu, 0,40 ml-I putrescinu včetně 40 nCi (1,4- ^C)putrescinu (Amersham, 110 Ci/mol) a různá množství enzymatického proteinu (DAO) a inhibitor. Pro standadní pokusy se jednotlivé dávky inkubují po dobu 30 minut při 37 °C a pak se přenesou do ledová lázně. Reakce se zastaví přídavkem 0,5 ml ledového 1 N roztoku uhličitanu sodného^který obsahuje 1 mil aminocuanidinu. Po přidání 4 ml toluenu s 5 g/1 PPO (2,5-difenyloxazolu) se zkumavka kontinuálně otáčí kolem příčné osy 10 minut při teplotě místnosti za účelem míchání, načež se cdstřecuje 1300 x g v odstředivém rotoru 5 minut při 4 Ca nakonec zmrazí ve směsi ethanolu a suchého ledu. Kapalná horní fáze se přenese dz sointilační kyvety, zmrzlá spodní fáze se rozmrazí inkubací po dobu 5 minut při teplotě 37 °C, načež se znovu přidají 4 ml směsi toluenu a PPO a směs se znovu extrahuje, jak shora popsáno. Celkem po 3 extrakcích se spojené toluenové extrakty (které obsahují radioaktivně značený 1-pyrrolin v rozsahuκ jakém byl uvolněn z pustrescinu působením DAO) změří v kapalinovém scin ‘‘ čítači(Rack Beta 1215, LKB-Nailao). Za účelem výpočtu pcu radioaktivity se přenese alikvctní podíl vodné fáze po 3 extrakcích na filtr Nhatman G?/C (filtr ze skleněných vláken, Whatman, USA), vysuší se ve vakuu a po přídavku 5 ml směsi toluenu a PPO se zjistí radioaktivita. Za účelem stanovení srovnávacích hodnot extrakce použije ss v každé ze sérií testů kontrola obsahující 25 ml-I Tris/1 mm BDTA/l ml-í dithicthreitolu, pH 7,4 místo DAO. Koncentrace inhibitoru, při kterých se dosahuje 50% inhibice, ve srovnání s neinhibovanou DAO se stanoví z lineární regrese log'(koncentrace inhibitoru) oproti relativní aktivitě DAO (% neinhibovanš kontroly), přičemž se do výpočtu zahrnují jen relativní aktivity mezi 95 a 3 %.

II· ,1·

Číselný ooměr IC_~ pro inhibici DAO k IC__ pro inhibici ODC (kvocient IC-_Q(DAO)/IC-_Q(ODC))je s výhodou větší než 150 asi k 800 pro sloučeniny podle vynálezu, což demonstruje vysokou selektivitu inhibice ODC vzhledem k DAO. Naproti tomu odpovídající kvocient pro A?A je přibližně 1,2.

Jako inhibitory ODC mají sloučeniny obecného vzorce I antiproliferativní vlastnosti, které mohou být prokázány například demonstrováním inhibičního působení na růst lidských buněk T24 karcinomu mečového měchýře. Toto demonstrování se provede postupem, při kterém jsou tyto buňky inkubovány v Eaclově minimálním esenciálním mediu, ke kterému je přidáno 5 % objemo vých fetálního telecího séra, na vzduchu ve zvlhčeném inkubátoru při 37 °C s 5 % objemovými kysličníku uhličitého. Rakovinné buňky (1 000 až 1 500) se transinckulují na mikrotitrační destičky s SS jamkami a inkubuji se přes noc za uvedených podmínek. Testovaná látka se přidává první den s postupným zřeccváním. Destičky se inkubuji za uvedených podmínek pět dní. Během této coby dojde u kontrolních kultur·nejméně ke 4 dělením buněk. Po inkubaci se buňky fixují s 3,3% (hmotnost/objem) vodným roztokem ciutaraldehydu, promyjí se vodou a obarví se 0,05% (hmotnost/objem) vodným roztokem methylenové modři. Po promytí se barvivo eluuje 3% (hmotnost/objem) vodným roztokem kyselina chlorovodíkové. Pak se změří fotometrem (Titertek multiskan) při 555 nm optická hustota (CD) na jamku ,. která je přímo úměrná počtu buněk. Hodnoty IC-θ se vypočtou počítačovým systémem Doužitím vzorce

0D--_(test) - CD--_(oočáteční)

O 5 3 0 0 3 '50 x IC

OD--_(kontrola)- OD---(počáteční)

553 ' o53 ^ť

Hodnoty IC- jsou definovány jako koncentrace účinné složky, * 3 v ~ při které počet buněk na na konci inkubační doby je pouze 50 % oočtu buněk v kontrolních kulturách. Hodnotv IC-_ slou-Š ³⁰ cenin podle vynalezu jsou s výhodou v rozmezí 10 až 1,5x10

Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy zejména vhodné oro léčení stavů onemocnění, u kterých se dostavuje odezva na inhibici dekarboxylasy ornithinu, na příklad benigních a maligních nádorů. Mohou způsobit ústup nádorů a dále zabránit rozšíření nádorových buněk a růstu mikrometastáz. I-Iohou být kromě toho použity například pro léčení protozoálních infekcí, jako například trypanosomiasis, malarie nebo zánětu plic způsobeného Pneumocyst.is carinii.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou dobře tolerovány. To může být demonstrováno testy r.a krysách: zdravým samcům, albir.ních krys (Tif:RAIf (SPF), CIBA Animal Production, Stein, Švýcarsko), vážícím na začátku 130 až 250 g, se podá standardní granulovaná potrava (M.AFAG č. 820, KAFAG, Gossau, Švýcarsko) a voda ad libitum. Dodatečně se krysám podá denně po dobu 14 dnů odděleným umělým krmením 20, 60 nebo 200 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I v 10 ml vodného roztoku (0,2, 0,6 a 2¾ koncentrace). Během doby podávání se zjištují například následující údaje: mortalita, klinické symptomy, tělesná hmotnost, spotřeba potravy, spotřeba vody, sluch, klinická biochemie, hematologie, rozbor meči, pitva.' . Výsledek: testované sloučeniny obecného vzorce I jscu tolerovány bez zřejmých známek toxicity v dávkách až do 200 mg/kg denně.

Jako selektivní inhibitory CDC mohou být sloučeniny obecného vzorce I použity samotné nebo také v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými látkami. Přicházejí v úvahu například jejich kombinace a) s inhibitory jiných enzymů biosyntézy polyaminů, například s inhibitory dekarboxylasy S-adenosvlmethicnir.u, b) s inhibitory kinasy C proteinů, c) s inhibitory kinasy tyrosinováho proteinu, d) s cytokiny, (e) s negativními regulátory růstu, f) s inhibitory arematasy, g) s antiestrogeny nabo h) s obvyklými cytostaticky účinnými ingrediencemi.

,’ýhcdné jsou takové sloučenin·/ v

a) čtyři ze substituentů R^, R₂, Rg, R^, Rg a R, znamenají atomy vodíku a ostatní představují nezávisle na sobě v každém případě alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou připojeny k různým atomům uhlíku nebo (s výhodou) k témuž atomu uhlíku, nebo

b) pět ze substituentů R. , R_, R,, R., R_ a R- znamena ^s 1 2 3 4 o o atomy vodíku a zbývající substituent je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylová skupina, přičemž tyto sloučeniny, pokud obsahují asymetrický atom uhlíku, jsou ve formě směsí enantiomerů nebo va formě čistých enan tiomerů, nebo jejich soli.

Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, v nichž jeden ze substituentů R_n a je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylová skupina, a druhým substituentem je atom vodíku a

každv ze substituentů R,, 3,, R- a R- je atom vodíku, * J ή O '0 které jsou ve formě směsí enantiomerů nebo ve formě čistých enantiomerů , a jejich soli.

Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 jsou též ty, nichž jeden ze substituentů R^ ^a R^ í^e alkylová skupina 3 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylová skupina, a druhým substituentem je atom vodíku a

každý ze substituentů R. , R^, R_ a R~ je atom .vodíku,

2 □ o ^J které jsou ve formě směsí enantiomerů nebe ve formě čistých enantiomerů , a jejich soli.

.enmena vyncuz.e sloučeninv cuecnenc vzorce i v nichž jeden ze substituentů R_ a R.- je alkvlová skupina s 1 neho 2 atomy uhlíku, zejména methylová skupina, a druhým substituentem je atom vodíku a

každý ze substituentů R^, R^, R^ ^a ^4 Í^e vodíku, které jsou ve formě směsí enantiomerů nebo ve formě čistých enantiomerů, a jejich soli.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce Σ jsou ty, v nichž jeden ze substituentů R^ a R₂ je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylová skupina, a druhý js atom vodíku každý ze subsmituentů R_, R^, R- a Rg je atom vociku, kuere ve formě čistých enantiomerů, a jejich soli.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 jsou též ty, v nichž jeden ze substituentů R₂, R₃, R_$ a R- je hydroxymathylová skulina, zatímco všechny ostatní substituenty jsou atomy vodíku, přičemž odpovídající sloučeniny obecného vzorce I jsou ve for mě směsí enantiomerů nebo ve formě čistých enantiomerů, zejména ve formě čistých enantiomerů, a jejich soli.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou též ty, v nichž každý ze substituentů R-j a R₂ je zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku (zejména methylové sk piny) a hydrcxymethylové skupiny, zejména z vodíku a alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methylové skupiny, s výhradou, že je-li j.edním z. těchto dvou substituentů hydroxymethylová skupina, druhým substituentem je atom vodíku, a že ne více než jeden z těchto dvou substituentů je atom vodíku, s. v nichž

R^, ^r4, R- ^a R- jsou atomy vodíku, přičemž tyto sloučeniny, pokud se substituenty R^ a R^ od sebe liší, jsou ve formě směsí enantiomerů nebo va formě čistých enantiomeru, s výhodou ve formě čistých enantiomeru, zejména ve formě čistých (S)-enantiomeru, a jejich soli.

Zejména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, v nichž jeden ze substituentů R, , R_, , R,, R_ a R„ je alkvlová skupina s 1 nebo 2.atomy uhlíku, zejména methylová skupina, přičemž tyto sloučeniny jsou ve formě směsí enantiomerů nebo ve formě čistých enantiomerů , s výhodou ve formě čistých er.antiomerů, a jejich soli.

Zejména výhodná sloučeniny cbe vzor:

j. jol,LZ 7 f menz jeden ze substituentů R. , R_, R-, R., R- a R^J 1 2 0 4 0 ová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylov přičemž tyto sloučeniny' jsou ve formě (3)-konfigurac soli.

alKvrcZsjména výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou též ty, v nichž jeden ze substituentů R^, , R^, R_Zl, R- a R- je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylová skupina, přičemž tyto sloučeniny jsou ve formě (R)-konfigurace, a jejic soli.

Vynález se týká především přesně specifikovaných sloučenin obecného vzorce I, uvedených v příkladech, a jejich solí, zejména jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou bý vyrobeny o sobě známými způsoby, například postupem, při kter se ze sloučeniny obecného vzorce II

X₁X₂N- ( CR₁R₂ ) - (CR₃R₄ ) - ( CR-Rg ) -O-NX^ (II) ve kterem

R , R_, R-, R^, R_ a R- mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I a ve kterém

X., , X_, X^ a X₄ představují nezávisle na sobě vodík nebo mono valentní chránící skupinu aminoskupiny a ve kterém

X. s X-,, X, s X, nebo X. s X-, a X, s X, mohou také v každém 1 2 .5 *2 12.5¾ případě představovat společně bivalentní chránící skupinu a ve kterém ..· .

ostatní funkční skupiny, které se nemají účastnit reakce, jso popřípadě přítomny v chráněné formě, s výhradou, ie nejméně jeden ze substituentů Χ_η, ŽM, X, a X., je chránící skupina aminoskupiny, nebo z její soli, jsou-li přítomné solitvorné skupiny, odštěpí přítomné chránící skupiny aminoskupiny, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I-převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, získaná směs izomerů se rozštěpí na izomery nebo/a získaná volná sloučenina obecného vzorce I se převede na sůl nebo získaná sůl sloučeniny obecněno vzorce I se převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

Pokud není uvedeno něco jiného, mají substituenty R^,

R_, R-, R,, R- a R- ve výchozích materiálech a v níže uvedených konečných produktech význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce I.

Chránící skupiny pro funkční skupiny va výchozích materiálech, zejména pro aminoskupiny a hydroxyskupiny zahrnují zejména obvyklé chránící skupiny, které se běžně používají, například při syntéze peptidových sloučenin, cef alosporir.ů, penicilinů, derivátů nukleových kyselin a cukrů. Tyto chránící skupiny mohou již být přítomny v meziproduktech a mají chránit příslušné funkční skupiny proti nežádoucím vedlejším reakcím. ?ro chránící skupiny je charakteristické, že mohou být snadno zavedeny a odštěpeny, tj. bez nežádoucích vedlejších reakcí, a že nejsou přítomné v konečných produktech.

Chránící skupiny jsou o sobě známé stejně jako jejich odstraňování a jsou popsány například v J.F.X.McOmie Frotective Groups in Organic Chemistry, Flenum Press, Londýn, New York, 1973 a T.W.Greene, Frotective Groups in Organic Synthesis, Víiley, New York, 1934.

Výhodné monovalentní chránící skupiny aminoskupiny X₁ , X-, X, a jsou acylové skupiny, s výhodou nižší alkanoylové skupiny, jako fcrmylová skupina, acetylcvá skupina nebo propionylová skupina, halogen-nižší alkanoylové skupiny, jako 2-halcgenacetylcvá skupina, zejména 2-chloracetylová skupina, 2-bromacetylová skupina, 2-jodacetvlová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina nebo 2,2,2-trichloracetylcvá skupina, benzoylová skupina, která může být nesubstituované nebo substituovaná například halogenem, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo nitroskupinou, například benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-methcxybenzoylová skupina, 2-methoxykarbonylbenzoylová skupina nebo 4-nitrobenzoylová skupina, acylový zbytek hydrogenesteru uhličité kyseliny, zejména arylmethoxykarbcnylová skupina obsahující jeden nebo dva arylové zbytky, s výhodou fenylová zbytky, naftylové zbytky nebo 9-fluorenylové zbytky, která může být nesubstituované nebo monosubstituova.né nebo disubsiitucvané například nižší alkylovou skupinou, zejména terč.nižší alkylovou skupinou, jako terč.butylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupi.nou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, například chloru, n ebo/a tová sxu.orn:

nitroskupinou, jako nesubstituované nebo substituovaná benzylc: karbcnylová skupina, například 4-nitrobenzyloxykarbonylová sku: na, nebo substituovaná difenylmethoxykarbonylová skupina, např: klad di-(4-methcxyfenyl)methoxykarbonylová skupina, 2-halogennižší alkoxykarbcnylová skupina, například 2,2,2-trichloretkoxykarbcnylcvá skupina, 2-bromnethoxykarbonylová skupina nebo

2-jodethcxykarbonylová skupina, nižší alkoxykarbcnylová skupina, zejména nižší alkoxykarbcnylová skupina, která je rozvětvená v poloze 1 nižší alkylové skupiny nebo vhodně substituovaná v poloze 1 nebo 2, zejména terč.nižší alkoxykarbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina, nebo primární nižší alkoxykarbonylová skupina, jako ethoxykarbonylová skupina, alkvlformimidoylová skupina, jako nižší alkylformimidoytero.butylformimidoylová skupina, suinacříkla;

foskupina (-ΞΟ-Η), která může být též ve formě soli, jako ve formě soli alkalického kovu nebo ve formě amoniové soli, například jako sodná nabo draselná sůl, nebo arylmeťnylové skupiny, jako mcncarylmethylové skupiny, diarylmethylové skupiny nebo zejména triarylmethylcvé skupiny, přičemž arylové zbytky jsou zejména nesubstituované nebo substituované fenylovými zbytky, například benzyiovým, difenyimethylovým nebo trifenylnethylcvým (tritylcvým) zbytkem. Výhodná je též fenyl-nižší alkylmethylová skupina, jako (R,S)-, (R)- nebo zejména l(S)-fenylethylová skupina. Přichází dále též v úvahu tri-nižší alkylsilylová skupina, jako trimethylsilylcvá skupina.

Zejména výhodné moncvalentní chránící skupiny aminoskupiny Χ_η , X₂, X- a X_? jsou acylové zbytky halocenesterú karboxylových kyselin, zejména nižší alkoxykarbcnylcvé skupiny, například terc.butoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, be.nzyloxykarbonylová skupina, která může být nesubstitucvar.á nebo substituovaná, jak shora definováno, například

4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina nebo 2-halocen-nižší alkoxykarbonylová skupina, jako 2,2,2-trichlorethoxvkarbonvlová skuoina, ti nižší alkanoylová skupina, jako formylové skupina a acetylová skupina, 2-methoxykarbonylbenzoylové nebo nižší alkylformimidoylové zbytky, zejména takové, ve kterých je nižší alkylová skupina rozvětvená jednou nebo dvakrát v poloze 1, jako terc.butylformimidoylový zbytek. Nejvýhodnéjší chránící skupiny nebo X2 jsou nižší alkoxykarbonylové skupiny, například terc.butoxykarbonylová skupina, nebo nižší alkanoylové skupiny, jako acetylová skupina.

Výhodné bivalentní chránící skupiny aminoskupiny tvořené skupinami a X2 nebo/a X^ nebo/a X^ jsou monosubstituované nebo disubstituované methylidenové skupiny (vytvářející oximová deriváty v případě X^ a X^), jako 1-nižší alkoxy(zejména methoxy nebo ethoxy)-nižší alkyliden (například -ethyliden nebo -1-n-butyliden), například =0(011^) (C^K-), 1-nižší alkyl(zejména methyl nebo ethyl)-nižší alkyliden (zejména -1-ethyliden), například ^nebo l-fenyl-nižší alkyliden, například =CH-fenylová skupina, a zbytky hydrckarbylkarbcxylcvých kyselin, které jsou s výhodou připojeny oběma karbonylovými skupinami na dusík, který má být chráněn (čímž se vytvoří bisacylderiváty), zejména ftalaloylové skupiny nebo jejich hydrcger.cvané analogy, které mohou být nesubstituované nebo substituované například stejnými substituenty, jaké jsou definovány shora pro substituované benzoylovš skupiny, například ftalalcylová skupina, která tvoří lH-isoindol-1,3(2H)dioncvý zbytek (f talimicovou skupinu) společně 3 atomem dusíku, který má být chráněn, nebo odpovídající dihydroftaloylové, tetrahydroftaloylové nebo hexahydroftaloylové skupiny, zbytky nižší alkyldikarboxylových kyselin, jako kyseliny jantarové, zbytky nižší alkylendikarboxylových kyselin, jako kyseliny maleinové, nebo zbytky C--C^sicyklodikarboxylových kyselin, jako zbytek kyseliny 5-norboren-2,3-dikarboxylové.

né to

Jiné funkční skupiny, formě, jsou zejména hvd ny v jedné ze skupin které mohou být oxvlové skupiny,

4' ^?'3 přítomny v chrí které mohou být nebo R, . Cenoví o

ěpříající chránící skupiny mohou bý ní (^posledním případe mohou ny chráněny společně, tj. je též monovalentní nebo bivalentýt hydroxyskupiny a aminoskupia nebo dvě ze skupin Χ_η, Xg , X, a X. chránících amincskuoinu mohou svou d 4 hydroxyskupinu).

ou vazbou chránit

Hydroxylové skupina může být chráněna například mcr.ovale ní chránící skupinou, jako acylovou skupinou, například nižší alkanoylovou skupinou, která může být nesubstituované nebo su stituovaná halogenem, jako chlorem, jako například acetylovou skupinou nebo 2, 2-dichloracetylovou skupinou , nebo zejména a cylovým zbytkem hydrogenestsru uhličitá kyseliny, uveaeneho pro chráněné aminoskupiny. Výhodnou chránící skupinou hydroxy lové skupiny je například 2,2,2-trichlcrethcxykarbcnylcvá sku pina, 4-nitrobenzylcxykarbcnylcvá skupina nebo difenylmethcxy karbonylová skupina. Hydroxylové skupina může déle být chráně na tri-nižší alkylsilylcvou skupinou, například trimeťnylsilc vou skupinou, triisopropylsilylcvcu skupinou, taro.butyldimethylsilylovcu skupinou nebo zejména dimethyl(2,3-dimethyl-2-butyl)silylovou skupinou (=thexyldimethylsilylcvou skupinou) e-therif iku jící skupinou, která může být snadno odštěpena, například alkylovou skupinou, jako terč.-nižší alkylovou skupinou, například terč .butylovou skupinou, oxa nebo thiaalifatio kou nebo cykloalifatickou skupinou, zejména 2-oxa- nebo 2-thi alifatickou nebo -cykloalifatickou skupinou, uhlovodíkovým zb kem například 1-nižší alkcxy-nižší alkylovou skupinou nebo 1-nižší alkylthio-nižsí alkylovou skupinou, jako methoxymethylovou skupinou, l-methcxyethylovou skupinou, l-ethcxyethylovo skupinou,' methylthiomethylovcu skupinou, 1-methylthioethylovo skupinou nebo 1-ethylthioethylovou skupinou, nebo 2-oxa- nebe

2-thiacykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atomy v kruhu, jako 2-tetrahydrofurylovou nebo 2-tetrahydropyranylovou skupinou nebo odpovídájícín thia-analogem, a l-fenyl-nižší alkylovou skupinou, jako benzylovou, difenylmethylovou nebo tritylovou skupinou, ve kterých fenylová zbytky mohou být nesubstitucva17 né nebo substituované například atomem halogenu, např. chloru, nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, nebo/a nitroskupinou.

Dvě hydroxylové skupiny přítomné v molekule, zejména sousední hydroxylové skupiny, nebo sousední hydroxylové skupina a aminoskupina mohou být chráněny například bivalentními chránícími skupinami, jako methylenovou skupinou, která může být nesubstituovaná nebo s výhodou substituovaná například jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami nebo oxoskupinou, například nesubstituovanou nebo substituovanou alkylidenovou skupinou, například nižší alkylidenovou skupinou, jako isopropylidenovou skupinou, cykloalkylidenovou skupinou, například cyklohexylidenovou skupinou, karbonylovou skupinou nebo benzylidenovou skupinou.

Chráněná hydroxylové skupina je s výhodou chráněna nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo tri-nižší alkylsilylcvou skupinou, zejména trimethylsilylovou skupinou, terc.butyldimethylsilylovou skupinou, dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silylovou skupinou nebo terč.butoxykarbonylovou skupinou.

Chránící skupiny aminoskupiny se u způsobu podle vynálezu odstraňují o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou, aminolyzou, hydrazinolýzou nebo acidolýzou, redukcí, zejména hydrogenolý zou, fotolýzou nebo enzymatickými metodami, přičemž při současné eliminaci všech přítomných chránících skupin nebo při postupné jejich eliminaci je možno meziprodukty, které jsou zčásti zbaveny chránících skupin, použít dále v nevyčištěné nebo vyčištěné formě. Eliminace chránících skupin je popsána například ve shora uvedených běžně dostupných publikacích.

Chránící skupiny aminoskupiny se s výhodou odstraňují o sobě známým způsobem, postupně nebo současně, podle povahy chránících skupin, například redukcí nebo solvolýzou, zejména hydrolýzou, s výhodou v kyselém prostředí, alkcholýzou, acidolýzou aminolýzou nebo hydrazinolýzou. Nižší alkoxykarbonylová skupí na, jako např. terč.butyloxykarbonylová skupina, nebo tritylo vá skupina může být uvolněna například působením kyseliny, na příklad minerální kyseliny, jako kyseliny sírové nebo kyselin halogenvodíkové, například kyseliny chlorovodíkové, za přitom nosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědel, zejména alkoholů, ja ko methanolu nebo ethanolu, nebo etherů, jako tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo organických kyselin, například mravenčí, octová nebo trifluoroctové kyseliny, v přítomnosti nebo nepřítomnosti vody nebo organického rozpouštědla, napřiklad methylenchloridu, při teplotách s výhodou cd -20 C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, zejména při O °C až při teplotě místnosti nebo při teplotě varu rozpoušte dla pod zpětným chladičem. Primární nižší alkoxykarbonylová skupina se s výhodou uvolňuje za alkalických podmínek, například za použití hydroxvlcvých bází, jako hydroxidů alkalickýc kovů, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, ve vodě, ve vodných rozpouštědlech, jako směsích alkoholu s vodou, například ve směsi ethanolu s vedou nebo methanolu s vodou, nebo v alkoholech, jako methanolu nebo ethanolu, při výhodných teplotách definovaných pro odstranění nižší aikoxykarbonylové skupiny. Nesubstituovaná nebo substituovaná ber. zvloxykarbonylová skupina se odstraňuje například redukčně hy drogenolýzou, tj. působením vodíku za přítomnosti vhodného ka talyzáteru, například palladia, nebo pomocí sodíku v kapalněn amoniaku, nebo acidolýzou, zejména pomocí směsi bromovodíku a ledové kyseliny octové. 2-halogen-nižší alkoxykarbonylová skupina se může odstranit například působením vhodného redukčního. činidla, jako zinku, v přítomnosti organického rozpouštědla, jako methanolu nebo vodné octové kyseliny. Nižší alkyl formimicoylová skupina, jako terč.butylformimidoylová skupina se s výhodou eliminuje bázemi, například hydroxidy, zejména hydroxidy alkalických kovů, např. hydroxidem draselným. Uhlovcdíkové zbytky hydrokarbyldikarboxylcvých kyselin, zejme13 na ftalaloylová skupina, mohou být eliminovány například hydrazinolýzou, například hydrazinhydrátem v přítomnosti nebo nepřítomnosti organických rozpouštědel, například ethanolu, nebo etherů, jako diethyletheru, při teplotách s výhodou od 0 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, aminolýzou, například primárními aminy, jako nižšími alkylaminy, například butylaminem, cykloalkylaminy, například cyklohexylaminem, nebo arylaminy, jako anilinem, nebo pomocí amoniových solí, s výhodou v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, například methanol nebo ethanol, nebo (použije-li se hydroxid amonný jako báze) ve vodě, při teplotách s výhodou od 50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, zejména při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, nebo pomocí kyseliny, zejména minerální kyseliny, například kyseliny sírové nebo kyseliny halcgenvodíkové, jako kyseliny chlorovodíkové, ve vodě v přítomnosti nebo nepřítomnosti organických rozpouštědel, například alkoholů, jako methanolu, při teplotách s výhodou mezi 5C ''C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, zejména při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Nesubstitucvaná nebo substituovaná benzoylová skupina se s výhodou eliminuje za alkalických nebo kyselých podmínek, například hydroxidovými bázemi, jako hydroxidy alkalických kovů, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech, jako ve směsích vody s alkoholem, například vody s ethanolem nebo vody s methanolem, při teplotách s výhodou mezi 50 °C a teplotou varu reakční směsi, zejména při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, nebo v přítomnosti kyseliny sírové nebo kyseliny halogenvodíková, jako kyseliny chlorovodíkové, ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech, jako ve směsích vody s alkoholem, například vody s methanolem nebe vody s ethanolem, při teplotách s výhodou v rozmezí uvedeném pro eliminaci v přítomnosti hydroxidových bází. Pro eliminaci nižších alkancylových chránících skupin se s výhodou používá alkalická hydrolýza, například pomocí hydroxylových bází, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vodě něho ve vodných roztocích při teplo tách s výhodou od 50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, například při teplotě varu pcd zpětným chladiče Sulfoskupina (včetně ve formě soli) se s výhcdcu odstraňuje cd štěpením za kyselých podmínek, zejména kyselinou sírovou nebo halogenvodíkovými kyselinami, jako chlorovodíkovou kyselinou, ve vodě nebo ve vodných roztocích, při teplotách s výhodou me zi 50 °C a teplotou varu pcd zpětným chladičem, například v so vislosti s destilací s vodní parou. 1-nižší alkyl-nižší alkyli cenová skupina se s výhodou odstraňuje za kyselých podmínek, n příklad v přítomnosti kyseliny sírové nebo kyseliny halogenvod kove, jako kyseliny chlorovodíkové, ve vodě nebo ve vodném rez pouštědle, při teplotách s výhodou mezi 50 °C a teplotou varu reakční směsi, například pcd zpětným chladičem nebo při destilaci s vodní parou, l-r.ižší alkoxy—nižší alkylidenevá skupina se s výhodou uvolňuje reakcí v přítomnosti kyselin, jako je ky selina sírová nebo kyseliny halogenvodíková, například kyselin chlorovodíková, v organických rozpouštědlech, jako jsou ethery například diethylether, v přítomnosti vody při teclo-ách s výh dou mezi 0 a 50 °C, zejména při teplota místnosti.

Eydroxylcvá skupina chráněná vhodnou acylovcu skupinou ne bo nesubstituovanou nebe substituovanou 1-fenyl-nižší alkylové skupinou se uvolňuje analogicky jako odpovídající chráněná ami neskupina. Hydroxylová skupina chráněná 2,2-dichic.racstylcvcu skupinou se uvolňuje například bazickou hydrolýzou a hydroxylo vá skupina chráněná terč.nižší-alkvlovou skupinou nebe 2-oxanebo 2-thia-alifatickým nebo cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem se uvolňuje acidolýzou, například působením minerální kyseliny nebo silné karboxylové kyseliny, například triflucroc tové kyseliny.

xvlova sxupina,

Dvě hydroxylové skupiny nebo sousední aminoskupina a hydr teré jscu chráněny společně bivalentní chrání cí skupinou, s výhodou například methylenovou skupinou, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná nižší alkylovou skupinou, jako nižší alkylidenovou skupinou, například isopropylidenovou skupinou, cykloalkylidenovou skupinou, například cyklohexylidencvcu skupinou , nebo benzylidenovou skupinou, mohou být uvolněny kyselou solvolýzou, zejména v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny.

Tri-nižší alkylsilylová skupina, jako trimethylsilylová . skupina nebo dimethyl-(2,3-dimethyl-2-butyl)silylová skupina se s výhodou odštěpuje solvolýzou, například alkoholy, jako methanolem nebo ethanolem, při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem. Tri-nižší alkylovou skupinu je možno eliminovat též acidolyzou minerální kyselinou, s výhodou fluorovodíkovou kyselinou, nebo silnou karboxylovou kyselinou nebo reakcí s fluoridcvou solí kovu nebo báze, která uvolňuje fluoridove ionty, například s adiční solí fluorovodíku s kyselinou a dusíkatou bází nebo s fluoridem kovu, jako je fluorid alkalického kovu, například fluorid sodný nebo fluorid draselný, popřípadě v přítomnosti makrocyklického polyetheru .crown-etheru), nebo s fluoridem organické kvarterní báza, jako je tetra-nižší alkylamoniumfluorid nebo tri-nižší alkylaryl-nižší alkylamoniumfluorid, například tetraethylamoniumfluorid nebo tetrabutylamoniumf luorid, v přítomnosti aprotických, polárních rozpouštědel, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, dimethylsulfoxid nebo N,N-dimethylacetamid, při teplotách s výhodou přibližně cd -20 do 50 °C, například mezi 0 °' nosti.

C a teolotou místEsterifikované hydroxylové skupiny , například niž:

alka2-halogen-nižší alkoxykarbonylové skupina jako chránící skupina hydroxylové skupiny se odstraňuje redukčními činidly, například redukčním kovem, jako je zinek, redukčními solemi kovů, jako solemi dvojmocného chrómu, nebo sloučeninami síry, například dithionitem sodným nebo s výhodou sirníkem sodným a sirouhlíkem.

noyloxyskupiny, jako je acetoxyskupina, mohou být též uvolněny esterasami, například acylovaná aminoskupina může být uvolněna vhodnými peptidasami.

Výchozí materiály obecného vzorce II se mohou vyrobit o sobě známými způsoby, například analogicky s metodami popsanými v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metody organické chemie), svazek X/l (1971) a svazek Ξ 16a (1990).

Sloučeniny obecného vzorce II se s výhc chozích materiálů obecného vzorce III

X₁X₂E-(CRjR₂)-(CR₃R₄)-(CR.Rg) (III), ve uterem

R-, R., R_ a R- mají vvznam definovaný tro sloučeniny j 4 o o

T-J obecného vzorce I, ι X~ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebe menovalentní chránící skupinu aminoskupiny, s výhradou, že alespoň jeden ze substituentů X^ a X„ je chránící skupina aminoskupiny, nebo a X₂ mohou také tvořit dohromady bivalentní chránící skupinu a je hydroxylové skupina nebo eliminovaná skupina, nebo jejich solí, reakcí s hydr o xyl amine. obecného vzorce IV (IV), ve

X₃ a X^ mají význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce II a ve kterém ostatní funkční skupiny ve výchozích materiálech, které se nemají zúčastnit reakce, zejména hydroxylové skupiny v jednom ze substituentů R^, R₂, R^, R^, R ₌ a R^ jsou přítomne pcpripace v cnr '^anane r or.r.a.

Ve sloučenině obecného vzorce III je substituent hydroxylcvá skupina nebo eliminovaná skupina, s výhodou derivatizovaná hydroxylová skupina, například sulfonyloxyskupina substituovaná alifatickými nebo aromatickými substituenty, jako nižší alkansulf onyloxyskupina , například methansulfonyloxyskupina , nebo arylsulfonyloxyskupina (=aryl-SC>2-0-), ve které arylová skupina obsahuje δ až 14 atomů uhlíku, s výhodou ve formě fenylové skupiny, nafty lové skupiny, indenylové skupiny nebo indanylové sku piny, a která je nesubstituovaná nebo. substituovaná až třemi sub stituenty, například nižší alkylovou skupinou, jako je methylová skupina, nižší alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina, nebo atomem halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom, například nižší alkylfenylsulfcnyloxyskupina (=nižš£ alkylfenyl-SO^-O-), jako p-toluensulf onyloxyskupina, substituovaná nižší alkansulf ornylová skupina, jako halcgen-nižší alkansulfonylová skupina, například triflucrmethansuifcnylová skupina, nebo zejména volná hydroxylová skupina nebo atom halogenu, například chloru, bromu ? c .3 O ”] C CJ ·

Jestliže znamená hydroxylovou skupinu, jak je tomu v .. případě výhodného provedení způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce II, provádí se reakce s výhodou intramolekulární dehydratační reakcí. Zejména vhodnou reakcí je obměna reakce podle Mitsunobu (analogicky se Synthesis, 6-32 (1975)), při které se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s hydr-oxylaminem chránícím aminoskupinu shora definovaného obecného vzorce IV, ve kterém funkční aminoskupina je s výhodou chráněna jednou ze shora uvedených bivalentních chránících skupin, například K-hydroxyftalimidovcu skupinou, imidem N-hydroxy-5-norboren-2,3-dikarboxylcvé kyseliny nebo ethvlesterem acetohydroxamové kyseliny, zejména N-hydroxyftalimidem, a triarylfosfinem, ve kterém aryl obsahuje s výhodou.δ až 14 atomů uhlíku a je monocyklický, bicyklický nebo tricyklický, jako je fenyl, naftvl, indenyl nebo indanyl, například trif er.ylf osf inem, a diesterem Ν,Ν'-azodikarboxylcvé kyseliny, jako je di-nižší alkylester N,N'-azodikarboxylové kyseliny, například diethyl-N,N-azodikarboxylátem, s vý hodou v aprotickém rozpouštědle, jako je ether, například cyklický ether, jako je tetrahydrofuran, nebo zejména aromatické rozpouštědlo, jako je benzen, toluen nebo xylen, bez použití inertního plynu nebo pod inertním plynem, jako je dusík nebo argon, a při teplotách s výhodou od 0 °C do 8C °C, zejména od 10 °C do 40 °C, například při 20 °C až 30°C. Reakce se provádí s výhodou tak, že k inverzi dochází na atomu uhlíku, který nese hydroxylovou skupinu.

Výsledkem reakce je aminooxyskupina chráněná bivalentní chránící skupinou aminoskupiny, zejména zbytkem hydrokarbyldikarboxylové kyseliny vázaným přes obě karbonylové skupiny, ve sloučenině obecného vzorce II, která se získá.

Hydroxylové skupina se může též převést na nižší alkox karbcnylaminoxyskupinu vsunutím nitrenu reakcí azidů nižších a kvlesterů kyseliny N-uhličité, jako je azid ethylesteru kyselí ny uhličité (H₅C₂~O-{C=0)), v organických rozpouštědlech, například amidech karboxylových kyselin, jako je dimethylfcrma mid, nebo v etherech, jako jsou di-nižší alkylethery, napříkla diethylether, při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu rozpouš tšdla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplete varu rezpeu štědla pod zpětným chladičem.

rivatizovancu hy apříklad atomem ad toluensulfony hydroxy1ami n em

Představuje-li shora definovanou de xylovcu skupinu, zejména atomem halogenu, n mu, nebo arylsulfonylovou skupinou, napříkl vou skupinou, provádí se reakce s výhodou s chráněnou aminoskupinou obecného vzorce IV, ve kterém

s představují společně zbytek hydr kyseliny připojený přes obě karr monosubstituovanou nebo disubsti okarbyldikarboxylové onylové skupiny nebo tuovanou methylidenev skupinu, jek shora definováno, zejména l-nižší alkylalkylide.novou skupinu neoo l-nižší alkoxy-nižší alkylidenovou skuoinu a ve

XJ ^X4 ve ječ je sulfoskupina a je sulfoskupina nebe xterem en ze substituentů X^ <=. X^ je atom vodíku a druhý je acylová skupina definovaná shora, zejména nižší alkoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylcvá skupina, 2-halogen-nižší alkcxykarbonylcvá skupina, nižší alkyl-formimidoylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná benzcylová skupina, nižší alkancylová skupina nabo sulfoskupina.

oncemz orecnos

Reakce sloučeniny obecného vzorce ΣΣΣ (která se s výhodou použije přímo, tj. bez předběžné izolace) se sloučeninou obecného vzorce IV v tomto případě se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, například v aromatickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen nebo xylen, v alkoholech, jako jsou nižší alkanoly, například methanol nebo ethanol, v polárních rozpouštědlech, jako jsou amidy di-nižší alkylkarbcxylcvých kyselin, například dimethylformamid, di-nižší alkylsulfoxidy, jako je dimethylsulfοχιό, nitrily, jako je acetonitril, ketony, jako jsou di-nižší alkylketony, například aceton, nebo ethery, jako jsou cyklické ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, voda (popřípadě za přítomnosti detergentu, například Zephirolu* (=benzyldodecyldimethylamoniumchlorid a jeho homology, které obsahují jiné alkylové skupiny místo dodecylové skupiny, čayrr,.Žpclková republika Německo) nebo ve směsích shora uvedených rozpouštědel, bezvodvm podmínkám nebo nepřítomnosti cava erotických rozpouštědel, je-i reakce příliš negativně ovlivněna vodou nebo erotickými rozpouštědly (například v důsledku hydroIvzv nebo solvelýzy reakčních složek), ze ořítomnosti nebo v nepřítomnosti zásaditých reakčních složek nebo katalyzátorů, zejména bází, například uhličitanových nebo hydrogenuhličitanových solí, jako uhličitanů alkalických kovů, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu draselného nebo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného (popřípadě za přítomnosti crovn-etherů, jako je dibenzo-13-crown-S), hydridu alkalických kovů, jako hydridu sodného, amidů alkalických kovů, jako amidu sodného, alkoholátů alkalických kovů, jako methoxidu sodného nebo ethoxidu sodného (které mohou být též připraveny in šitu přídavkem alkalického kovu k příslušnému alkoholu), stericky bráněných aminů, jako terciárních aminů, například triethylaminu, ΪΙ,Ν,Ν' ,N'-tetramethylmethylendiaminu nebo 1,8-diazabicyklo £5,4,Ó] undec-7enu(l,5-5), hydroxidů, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo bez bází použitím přímo solí sloučenin obecného vzorce IV nebo jejich připravením in šitu (například přídavkem alkalického kovu jako je sodík nebo draslík), při teplotách s výhodou mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem nebo s odpařením, zejména při 20 °C, 40 °C až 30 °C,·. při teplotě varu pod zpětným chladičem nebo s odpařením, s nebo bez použití inertního plynu, jako argonu nebo dusíku, přičemž odborník může zvolit příslušné vhodné podmínky.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou též připravit podobným výhodným způsobem analogicky sloučenin ooeoného vzorce III^X ?7_- ( CR. R_ ) - (CR-R, ) - ( CR.R. ) -O-liX-: z 1 Z O 4 00 3 (ΙΙ!'*) ,

R, , R-, R. , R- a R~ mají význam definovaný pro sloučenin·/

2 3 4 o o^JJ “ * obecného vzórce I,

Z<~ je jedním ze substituentů definovaných pro pod obec ným vzorcem III, zejména hydroxylová skupina,

X₃ a mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce IV a hydroxylové skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, jsou popřípadě přítomné v chráněné formě, jak shora popsáno, reakcí s aminem obecného vzorce VII (VII), jak je níže definováno, za analogických podmínek, jaké byly popsány shora pro reakci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV, a popřípadě s následujícím eliminováním chránících skupin hydroxylové skupiny.

Při výhodném způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I s< vychází ze sloučenin obecného vzorce III nebo obecného vzorce III^X, které se nechají reagovat s příslušnými sloučena.mi obecného vzorce IV nebo obecného vzorce VII za uvedených podmínek na sloučeniny obecného vzorce II, které se pak s výhodou přemění na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I odstraněním chránících skupin, jak shora popsáno - substituenty mají zde v každém případě shora uvedený význam.

Sloučeniny obecných vzorců III, IxI^X a xV jsou známá nebo dostupné na trhu nebo stupy.

moncu ovt wrooenv o sobe znamvmi poSloučeniny obecného vzorce III mohou být vyrobeny například analogickými postupy s postupy popsanými v publikaci Ho··. ben-^T.7eyl, Methoden der organischen Chemie (Metody organické chemie), svazek X/l (1971) a svazek 2 lóa (1990). Zejména se vyrábějí následovně:

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce V

H- H- ( CR. R- ) - ( CR-R ) - ( CR- R - ) -H.

(V) , ve xterem

N₁ je hydroxylové skupina a ostatní substituenty mají význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce III (tyto sloučeniny odpovídají sloučeninám, ve kterých v obecném vzorci III představuje hydroxylovou skupinu, X_n a X₂ jsou nahrazeny atomy vodíku a ostatní substituenty mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce III), převedou na sloučeniny obecného vzorce III, ve k terém je hydroxylové skupina, reakcí s reakčními složkami, které vnášejí chránící skupiny X^ nebc/a X- za podmínek, jaké jsou popsány ve shora uvedených publikacích nebo níže pro vnášení chránících skupin během výroby sloučenin obecného vzorce IV (ve kterém X, nebo X_'a Χ_Λ nebo substituentem X₃, popřípadě X-).

Chrámci skupiny, zejmena chrámci skupiny anrncsxupiny a hydroxylové skupiny se zavádějí do výchozích materiálů popřípadě c sobě známými způsoby. Příklady vhodných reakčních podmínek jsou popsány například v publikacích J.r.N va Grcuos in organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York, 1973 a T.N.Gree.os, Protective Grcups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1934.

Acylcvé skupiny ve významu symbolů Χ_χ nebo X₂ se například zavádějí obvyklými metodami pro aoylaci amir.oskupin a pro zavádění chránících skupin, jak je popsáno například ve shora uvedených cublikaoích.

le jména výhodná-je pnprava sloučenin ooeonan;

ve kterém jeden ca substituentů X. a X :roe ϋ., •e aovic1

nižší alkoxykarbcnylcvá skupina, jako je terc.butoxykarbonylová skupina, nebo benzyloxykarbonylová skupina a ostatní substituenty mají shora uvedený význam, ze sloučenin obecného vzorce V reakcí aktivovaného seliny obecného vzorce VI erivátu ky

Y-W (VI) , ve xterern

Y je acylový zbytek kyselého esteru uhličité kyseliny, zejména nižší alkoxykarbcnylcvá skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, zatímco je reaktivně derivatizovaná hydroxylová skupina, s vý hodcu azolidcskupina, jako je imidazolidoskupina, ato halogenu, jako je chlor nebe brom, nebe zejména acylo vý zbytek, vázaný přes exaskupinu, kyselého esteru uh ličité kyseliny, který je identický sa substituentem Y (sloučenina obecného vzorce VI je pak symetrickým a hydridem kyseliny, tj. diesterem dikarbenátu).

Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce VI mohou být připraveny též in šitu, například reakcí za přítomnosti karbodiimidů, například. K, bl-di-nižší alkyl- nebe N,M'-di^{5 7} loalkvlkarbodiimidu, jako je diisopropylkarbodiimid nebo II,ll' -dicyklohexylkarbcdiimid, s výhodou v přítomnosti aktivačního katalyzátoru, jako je H-hydroxysukcinimid nebo N-hydroxybenzotriazol, který může být nesubstituovaný nabo substituovaný ato mem halogenu, nižší alkylovou skupinou nebo nizsi alkoxyskupinou .

Reakce se prov ádí s vvhcdou v inertním rozpouštědle, jako je ether, například alifatický ether, jako je cietnyletner, ne bo evkliekv ethe ixo :etrahvdro~uran nese cioxa.n kasal ný chlorovaný uhlovodík, jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo amid Μ, il-di-nižší alkyl-nižší alkankarboxylové kyseliny, jako je dimetnylformamid, nebo jejich směsi. Může též být přítomná voda, zejména, použije-li se cyklických etherů nebo amidů Ν,ϊΐ-di-nižší alkyl-nižší alkankarboxylových kyselin. Pracuje se při teplotách mezi O Ca teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotách mezi 15 a 75 °C, například při teplotě místnosti. V případě potřeby se přidají báze, například terciární aminy, jako triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylamincpyridin, N-methylmorfolin nebo pyridin.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné nebo známé nebo je lze připravit o sobe známými postupy.

Například sloučenina obecného vzorce V, ve kterém

R. a R_ oředstavují alkvlovou skuoinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku 1 Z * -¹ nebo atom vodíku, ais s výhodou jen jeden z těchto dvou su.csuiuuentu je alxyrove sxupina s 1 neoo s < hlíku a druhý je atom vodíku, z auomy uje atom vodíku nebo, jestliže buo R₁ nebo R„ nebo R. a znamenají atom vodík, je alkylová skupina s 1 nebe se 2 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku,

R- a H- znamenají atom vodíku a □ o ^J je hydroxylové skupina, ”1 se nechá reagovat přídavkem primárních nebo sekundárních sloučenin dusíku obecného vzorce VII

X.X.-NX 1 z . -5 ο. Λ ječe:

(VII), stituentů je atom vodíku a druhý je fenyl-nižší alkylmethylová skupina, jako (R,S)-, (R)- nebo zejména 1(S) -fenylethylová skupina, na olefiny obecného vzorce VIII

R_n R-C=CR-_>-COOC H12 3 n 2n+l (VIII), ve kterém substituenty mají shora uvedený význam a n -je číslo od 1 do 7 včetně (kde skupina C může n zn+± být také rozvětvená), zejména η = 1 nebo 2, (s výhodou v alkoholu, jako ethanolu, za podmínek pod zpětným chladičem), výsledný ester obecného vzorce IX

í. ( CR. R_ )-CER--COCC

1212 3 n zn+1 (IX) , ve kterém substituenty mají shora uvedený význam, se nechá reagovat s komplexním hydridem, zejména lithiumaluminiumhydridem nebo lithium-tris.(terc.butoxy)aluminiumhydridam, v etheru, jako je acyklický ether, například diethylether, nebo cyklický ether, například tetrahydrofuran, s výhodou bez přítomnosti vody, nebo s bcrohydricem sodným v přítomnosti LiCl v diolech, jako je diglykol, při teplotách mezi 0

X.X„X-(CR_nR-) a teoi tou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, například mezi °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, a získaný alkohol obecného vzorce Ve (Ve) , ‘12 ve kterém

... .... . . o„ cn ceoiccacn oc. 0 C az substituenty mají shora uveceny vyznám, se popřípadě přemění na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V odstraněním chránících skupin (nebo, protože to je sloučenina obecného vzorce III, ve kterém je hydroxylové skupina, se nechá přímo dále reagovat, jak shora popsáno). Jestliže X₁ je například fenyl-nižší alkylmethylová skupina, jako 1(S)-fenylethylová skupina , provede se odstranění chránících skupin například hydrogenací, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako palladia, který může být vázán na podklad,jako oxid hlinitý, silikagel, síran barna tý, síran strontnatý, uhličitan vápenatý nebo aktivní uhlí, v alkoholu, jako hydroxidu nižšího alkanu, například v ethanolu, :o teploty varu rozpouštědla pod zpět ným chladičem, například pri teplotě kolem 50 C, s výhodou za normálního tlaku. Je-li v jednom za substituentů X₁ nebo střed asymetrie a tento substituent je enantiomerně čistý, například v ( S)-fenyl-nižší alkylmethylová skupině,· jako l(5)-fenylethylové skupině, je mošno použít diastereomerů obecného vzorce Va nebo IX za účelem získání enantiomerně čistých sloučenin obecného vzorce V po rozdělení diastereomerů, například chromatografií na silikagelu se směsmi organických rozpouštědel, jako směsí benzenu nebo toluenu s diethyletherem nebo dioxanem a di-nižším alkylketcr.em, jako acetonem, a tedy a) po redukci esterová skupiny odpovídající sloučeniny obecného vzor ce IX na sloučeninu obecného vzorce Va a odstranění opticky ak tivní chránící skupiny, jak shora popsáno, nebo b) odstranění opticky aktivní chránící skupiny, jak popsáno shora, ze sloučeniny obecného vzorce Va.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém je enom vocxau, je hvdrcxvlcvá skucina a a ostatní substituenty mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce V a ve kterém přítomné hydroxylové skupiny(kromě W^) mohou být také v chráněné formě, se redukčně štěpí, například reakcí isoxazolinů obecného vzorce X

ve kterém

R^, Rg R^, Rg a Rg mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I, s vhodným komplexním hydridem, jako například s h hlinitým, v inertním rozpouštědle, jako v etheru, diethyletheru, při'teplotách mezi 0 °C a teplotou tědla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplot tědla pod zpětným chladičem , přičemž se přímo zís obecného vzorce V, ycr am lithno i χ 1 a c v

V 2.2771 XO2COU3· a varu rozpoňš =ká sloučenina ve kterém

R^ a R₂ představují nezávisle na sobě methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, zatímco

R-, R,, R_ a R- znamenají atcmv vodíku «-> *» □ O a ve kterém 'Ί je hydroxylová skupina.

- ύ·: Tato sloučenina obecného vzorce V se muže připravit například reakcí derivátů akrylové kyseliny obecného vzorce XI

1*'2' (XI) , ve

R₂ znamenají u_rp_ivcu skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, .akem, - výhodou s koncentrovaným vodným amoniakem, za ϊ 5

...o ..tnu, například za tlaku Ι,όχΙΟ'' až looxlO Fa, zejo.

xižně 40x10'·' až 60x10° Fa, při teplotě 100 až 150 ^C, řibližne při 150 Ό, a následující redukcí výsledné zejmen pruoirzne p: sloučen_nv obecného

R.R-C(-i I z ) -OH--OOCZ Z Z (XII), ve kterem substituenty mají shora uvedený význam, například hydrocenací komplexním hydridem, jako hydridem lithnchlinitým, v inertním organickém rozpouštědle, zejména etheru, jako di-nižší alkyletheru, například diethyletheru, nebe v cyklickém enneru, například tetrahydrofuranu, při teplotách o.

s vynocou mezi 35 Ca teplotou varu reakční směsi, například ped zpětným chladičem.

sloučeniny onecneno vzorce v, ve kterém

R- a R._ znamenají nezávisle na sobě a.tcrn vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 naho 2 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu, s výhradou, že pouze jeden z těchto substituentů může znamenat atom vodíku, a ve kterém

R., R„, R- a R, znamenají atom vodíku,

JL Z J *s a ve kterém je hydroxylová skupina, se mohou připravit například redukcí nitrilú obecného vzorce XIII

IIO- ( CR₅R₆ ) -CH₂-C3N (XIII), ve kterém substituenty mají naposledy definovaný význam, s výhodou komplexním hydridem, jako hydridem lithno-hlinitým, v inertním rozpouštědle, zejména v etheru, jako v di-nižší alkyletheru, například diethyletheru, při teplotách v rozmezí od 10 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Je též možno sloučeniny obecného vzorce II, chrá ničími skupinami aminoskupiny X^ nebo/a X_, připravit nutnosti postupovat přes meziprodukty obecného vzorce ěné chrápřímo bez V s velnou aninoskupinou.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve ém jeden ze substituentů R^, R₂, R^/ Kze substituentů R^, R₂, R-j a R^ skupina, zatímco ostatní tyto s atom vodíku, a ve kterém a R,, s výhodou jeden o je hyčroxvmethylcvá bstituenty znamenají

W je hydroxylová skupina a ostatní substituenty mají význam uve ho vzorce II, pro sloučeniny cl se mohou získat například z ceriv ce XIV

-šalin oo;

vzorΧ₁Χ₂Π-(CHT^ )-(CHT₂)-?₃ (XIV), ve kterém jeden ze substituentů T^ a T₂ je karboxylové skupina nebo nižší alkoxykarbonylová skupina a druhý je atom vodíku, a ve kterém

I?₃ je rovněž karboxylové skupině, nižší alkoxykarbcnylcv skupina nebo hydrcxymethylová skupina, nebo ve kterém

Τ_η a T₂ znamenají atom vodíku a

T'₃ je bis (nižší alkoxykarbcnyl)methylová skupina a ve kterém restituentu X. naho X„ je i z asi při 40 °C s vyncccu nejmene ječen ze skupina aminoskupiny, zejména aoylovy zbytek esteru uhličité kyseliny, jako nižší alkoxykarbcnylová skupina, například tero.butcxykarbcnyicvá skupina, selektivní redukcí vhodným komplexním hydridem, zejména tetrahydreberitanem lithným v inertním rozpouštědle, zejména etheru jako cyklickém etheru , například tetrahydrofuranu , při teple a teplotou varu pod zpětným chladičem, zejména Odpovídající sloučeniny obecného vzorce V se mc heu pooříoadě získat za získaných sloučenin obecného vzorce II u nvarcoen :ách mezi 0 odštěpením chránících skupin aminoskupiny Χη nabc/a X₂ a tyto sloučeniny se.mohou přeměnit na sloučeniny obecného vzorce II zavedením dalších chránících skupin, jak bylo popsáno napříkla pro sloučeniny obecného vzorce IV.

Sloučeninv obecného vzorce III ve uterem

X. a X„ tvo:

snera dohromady bivalentní cezinovano, ze~mena xvlcvě kvselinv, va chránící skupinu, jak bylo zbytek hydrckarbyldikarbostřednictvím obou karbon/lových skupin, například ftaloylový zbytek, a ve kterém je hydroxylové skupina a ve kterém

R^ a mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce

I kromě hydroxymethylcvé skupiny,

R., je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a

R₂, R^ a R- znamenají v každém případě atom vodíku, se připravují například reakcí olefinu obecného vzorce XV l-(cr₁r₂)-cr₄=chr₅ (XV), ve je eliminovaná skupina definovaná pro '7^ ve sloučeninách obecného vzorce III., zejména atom halogenu, jakc chloru nebo bromu, a ostatní substituenty mají shora definovaný význam, s dusíkatou bází obecného vzorce XVI ^Aa (XVI), ve kterém je bivalentní chránící skupina aminoskupiny, popsaná shora pro sloučeninu obecného vzorce III, vytvořenou společné z X^ a X?, zejména s ftalimidem, s výhodou ve formě soli s kovem, jako so li alkalického kovu, sloučeniny obecného vzorce XIX, ve kterém je vodík nahrazen odpovídajícím kationem kovu (pro n-násobný náboj kationu kovu l/n molu tohoto kationu kovu na mel skupinv X pro kompenzaci náboje), například draselné nebo s<

₌ ..9 soli, v inertním rozpouštědle, například di-nižší alkyl-niž

- 22 ším alkanoylamidu, jako dimethylfořmamidu, nebo v 1,2-dimethy -3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)pyrimidinonu (Di-IRU), oři teplotách 3 výhodou v rozmezí od 50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, například při SC.až ICO °C, přičemž eliminovaná skupina L se nahradí tak, že vznikne clefin obecného vzorce XVII

X =M-(CR. R_ )-CR .-CHR, a 12 κ o (XVII), ve kterém substituenty mají právě definovaný význam, načež se tento clefin přemění na něho vzorce III, jcvidajici sloučeninu ooec ve Koerem conrcmacv mají vvznam. cermcvan

ISA i>.r\

Z hydroborací například beranem, s výhodou ve stabilizované fer mě, například bcran/dimethylsulfidovým komplexem, v acrctické rozpouštědle, jako etheru, například cyklickém etheru, jako t trahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotách s výhodou v rozmez

- -.θ- - o„ , t o.„ .

OC *“ Z O CC / Z CZ Gol Ό— J_ κ/ CL — / C Ti CLO j. ~ Cu j — ~ oxidací a alkalickou oxidací výsledné beranové sloučeniny, na příklad peroxidem vodíku za přítomnosti hydroxybáze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hy droxidu draselného,.ve vede nebo ve vodné směsi rozpouštědel, jako ve směsi vody s hydrofuranem.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve je eliminovaná sl· se mohou připravit naoříklad ze sloučenin obec:

leho vzorce III ve kterém

TJ je hydroxylové skupina, reakci s odpovídá jícími nukiecíily, naprikiac. = gemcem rcmicam něco

tickými nebo aromatickými substituenty, jako nižším alkansulfonylhalogenicem, například methansulfonylchloridem, nebo arylsul fcnylhalogenidem (například aryl-SO^-Cl nebo aryl-SC^-Dr), ve kterém aryl obsahuje 6 až 14 atomů uhlíku, například jako fenyl naftyl, indenyl nebo indanyl, a je nesubstituovaný nebo substituovaný až třemi substituenty, například nižší alkylovou skupinou, jako methylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, nebo atomem halogenu, jako fluoru, chloru nebo bromu, například s nižším alkylfenylsulfonylchloridem (=nižší alkylfenyl-SC^-Cl) jako ρ-toluensulfonylchloridem, ss substituovaným alkansulfonyl chloridem, jako halogen-nižší alkansulfonylchloridem, například triflucrmethansulfonylchloridem, nebo s haloge.nvodíkovou kyselí nou, zejména chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou kyselinou, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu, methylenchloridu nebo dichlorethanu, v nepřítomnosti (například jestliže se použijí halogenvodíkové kyseliny) nebo v přítomnosti terciární dusíkaté báze, jako tri-nižšího alkylaminu, například triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, pyridinu nebo dimethylaminopyridinu, při teplotách v rozmezí -73 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, zejména při -5 až 30 °C. Zmíněné podmínky jsou s výhodou vhodné pro zavedení eliminovaných skupin kromě halogenu. Halogenové skupiny se s výhodou vnášejí reakcí odpovídajících sloučenin, ve kterých *7_η je sulf onyloxyskupina sub stiťucvená alifatickými nebo aromatickými substituenty, napříxovu,

-zříklad chloklad s halogenidem, zejména halogenidem ridem, bromidem nebo jodidem kovu, jako chloridem alkalického kovu, bromidem nebo jodidem alkalického kovu, bromidem, jodidem nebo chloridem kovu alkalické zeminy,' ve vhodných rozpouštědlech, například di-nižší alkylketcnech, jako acetonu, při teplotách s výhodou v rozmezí od -20 °C až do teploty varu rozpcustedla pod zpětným· chladičem, například při 10 až 20 C, popřípadě za přítomnosti mědi, například v malých kouskách nebo ve formě prásku, v případě jodidů.

Výhodným postupem přípravy sloučenin obecného vzorce III ve kterém

Ví.

je atom chloru nebo bromu,

R_ a R- znamenají atom vodíku a oo ^J ostatní substituenty mají shora uvedený význam, je zde též příprava sloučenin obecného vzorce XVIII

XjXgN-(CR₃ R₂)-(CRg R_a) (XVIII), ve xoerem

X₂ a R_n, R~, R- a R_a mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce III, zejména X₁ a X_? tvoří společně bivalentní ftaiovlcvcu skuoinu a

X/” je atom chloru nebo bromu (to jsou sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R_ a R^ zna3 0 měna jí atom vodíku a je atom bromu nebo chloru), reakcí sloučeniny cbecneno vzorce XIX

X₁X₂X-(cr₁r₂)-(CR-R,)-CH₂-CH (XIX), ve Kzerem

IT.S, 31 CSZ ÍZiCV27iy VVZ2ČL.“/ (to jsou sloučenin·/ obecného vzorce III, ve kterém R- a R. zna* 3 C me.uají atom vodíku a je hydroxylová skupina) s halcgenidem anorganické kyseliny, jako s thionylchloridem, thionylbrcmidem, chloridem fosforitým nebo bromidem fosfcritým, bromidem fosforečným nebo chloride; fosforečném, v inertním rozocuštědle, · například v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, pn tepuotaon mezi ou o a teplotou varu rozpouštěna pod zoětnvm. onladičem, r.aoříklad v toluenu nato xvlenu oři 30

Sloučeniny obecného vzorce hodou reakcí sloučenin obecného

III^X se mohou připravit s výx vzorce 7

W₂- (CR₁R₂) - (CR₃R₄) - (CRgRg ) (v^x), ve kterém a ’.?₂ mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce ΙΙΙ^Λ a I, zejména znamenají každý jednotlivě hydroxylovou skupinu, a přítomné hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněné, s hydroxylaminem obecného vzorce IV ve významu shora definovaném za reakčních podmínek analogickým podmínkám shora uvedeným pro reakci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV a popřípadě odštěpením přítomných chránících skupin.

Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravit například následovně:

Je-li X_ nebo X, monovalentní chránící skuoina aminosku3 4 * piny, například acylová skupina shora definovaná, její volný hy droxylamin nebo sůl se může připravit reakcí s kyselinou obecného vzorce XX nebo XXI, čímž vznikne acvlovv zbytek

X, -OH •x (XX) , (XXI) , vs Kterem

X-' a X,' znamenají acylovy zcytex cenncvany shora jako chranící skupina aminoskupiny, nebo s jejím aktivovaným derivátem, který může být též nejprve vytvořen in šitu, běžnými metodami acylace aminoskupin a vnášeni cnranicicn sxupin, ja.< je napnxlac popsanc

Jestliže X₃'nebo X^' je například nižší alkanoylová skupi na nebo nesubstituovaná nebo substituovaná benzoylová skupina, aktivovaným derivátem, ve kterém je hydroxylová skupina v obec ném vzorci XX nebo XXI nahrazena aktivovanou hydroxylovou skupinou, je například acyloxyskupina, ve které je acylová skupin s výhodou tatáž jako X^' nebo X^', azidoskupina, azolidoskupina, jako imidazolidoskupina, halogen, jako chlor, brom , nebo nitroíenoxyskupina, například anhydrid kyseliny, azid kyseliny, zejména odpovídající chlorid kyseliny. Příprava aktivovaného derivátu kyseliny in šitu se provádí například reakcí v přítomnosti karbodiimidů, například N,N'-di nižší alkyl·- nebo di-N,N'-di-C_-C-cykloalkyl-karbodiimidu, jako diiscpropylkarbc diimidu nebo Ν,κ'-dicyklchexylkarbcdiimidu, s výhodou v přítomnosti aktivačního katalyzátoru, jako N-hydroxysukcinimidu nebo li-hydroxybenzotriazolu, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxvskuoincu. Peeřičadě ciární aminy, jako triethylamin, diisopropylethylamin, dimetjí báze, jako například teriisooropyleth’ hylaminopyridin, N-methylmorfolin nebo pyridin.

..e«c .{4 -ϊ- -- o_. uhličité, hydroxylová skupina v X-* nebo X_d*je s výhodou přítomná va sloučenině obecného vzorce XX nebo XXI ve formě aktivované hydroxylová skupiny definované shora, zejména je hydroxylová skupina nahrazena halogenem, jako chlorem nebo bromem, nebo azolylovým zbytkem , jako imidazolylovým zbytkem.

Alkylformimidcylové zbytky X_ nebo X. se zavádějí do hydroxy! aminu například metodou analogickou s metodou popsanou v keyers, A. a spol., J..Am.Chem. Soc. 105, 3270 (IScé), terc.butylformimidcylový zbytek se vnáší například reakcí volného hydr;

ti katalytického množství amcniumsulfátu v toluenu při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladiče.·.; neoo též reakcí ti butvlfcrmamidu s Ξ~~ -- --hv¹enchlcridu c-i -£43 nosti, přídavkem aminos loučeni ny a další reakcí zí od teploty místnosti do 40 °C.

v teplotní rozmeHydroxylamindisulfonová ky ve sloučeninách obecného vzorce kalická zeminy a její amonná., s cí koncentrovaného roztoku duši gensíranem alkalického kovu neb lemi a s oxidem siřičitým.

šalina (Xg a X^ = sulfoskupina IV) a zejména její súl kovu al ůl se připraví například reakta.nu alkalického kovu s hydroo s odpovídájícími amonnými soArylmethylovv zbytek X, nebo/a X, ho vzorce IV se vnášejí například reakc methylhalogenidy, zejména arylmethylchl nukleofilní náhradou atomu halogenu, ze nosti terciárního aminu, jako triethyla. erotickém rozpouštědle, jako etheru, na nu nebo dioxanu, nebo amidu karboxylové ho alkylřormamidu, například dimethylfo ve sloučeninách i hydroxylaminu oridy nebo bremi jména reakcí za minu .nebo ovridi o b e o n e s aryldy, s přítomnu , v a

jako

Jestliže vzorce IV tvo oiny, dává se substituenty i společně b následujícím

X. a X₄ ve valentní or spůsobům p:

loučeninách obecného ánící skupinu amineskupravy pracnost pro on· právu těchto výchozích sloučenin:

Deriváty eximu obecného vzorce IV.

(IVa), ve xterem 'Z xn.

je bivalentní monesubstituovaná lidenová skupina j definovaná -sho vzorce II v oříoadě Xg a X.,, :o disubstituovaná methy :ro sloučeniny obecného mohou avenv z ooocvio;

! ící:

invcovvcn nec<

xocono ;xcu, v o v y

jo

2 p uCv '2 lvch dvojvazným kyslíkem (=0) za podmínek obvyklých pro reakci aldehydů nebo ketonů s aninosloučeninami, hydroxylaminem, s výhodou ve formě soli, zejména s anorganickou kyselinou, jako ha loganvodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou, s kyselinou solnou, například ve formě síranu nebo hydrogensíranu, s kyselinou fosforečnou, například va formě fosforečnanu, hydrogenf osf orečnanu nebo dihydrogenfosforečnanu, s organickou kyše linou, jako nižší alkanovou kyselinou, která je substituovaná v nižší alkylové skupině atomem halogenu, jako fluoru, chloru nebe jedu, nebo s výhodou je nesubstituované, jako s kyselinou octovou, chloroctovcu, dichloroctovou nebo trifluor- nebo trichlcrcctovcu, sulfenovou kyselinou, jako nižší alkansulfonovou kyselinou, například methansulfonovou nebo ethansulfonovou kyselinou- nebe ethandisulfcnovcu kyselinou, nebo s aromatickou sulfenovou kyselinou, jako benzensulfonovou nebo naftalensulfo novou kyselinou nebe naftalen-1,5-disulfonovou kyselinou, nebo ve formě podvojné soli, jako Zn(^-^r^^3mersovo činidlo Reakce s odpovídájícím aldehydem nebo ketonem se provádí ve vc dě, ve vodné směsi rozpouštědel, jako ve'směsích vody s alkohc Iv, naoříklad s methanolem nebo ethanolem, s nižšími—alkvlsulfoxidy, jako dimethylsulfcxidem, nebo s nižšími alkyl-nižšími alkancylamidy, jako dimethyl:crmamidem, nebo v organických roz pcuštědlech, jako jsou právě jmenovaná rozpouštědla a nebo v do statečně inertních nitrilech, jako je acetonitril, v jejich srn sích nebo v kapalném amoniaku, s výhodou ve vodné alkoholickém roztoku, například ve směsi methanolu s vodou nebo ethanolu s vodou, při teplotě v rozmezí -78 °C až teplota varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou cd -30 do ICO °C, zejména cd 5 dc SO °C, například asi při 30 °C, za tlaku 0,1 až 1 C00 L4?a, s výhodou za normálního tlaku, použijí-li se hydroxylamisoii, v nepřítomnosti báze nebo s výhodou v případě kysescií hydrexylaminu, za pufrování kyseliny bází, zejména hydroxidem, jako hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem sodným nebe hydroxidem draselným, uhličitanem nebo hydro genuhličitansm, zejména uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem kovu alkalických zemin, například uhličitanem sodným nebo uhličitanem draselným nebo hydrogenuhličitanem sodným nebo hydrcgenuhličitanem draselným, solí slabé organické kyseliny, zejména solí alkalického kovu nižší alkankarboxylová kyseliny, napři klad octanem sodným nebo octanem draselným, organickými dusíkatými bázemi, zejména stericky bráněnými (sekundárními nebo terciárními ) aminy , jako pyrrolidinem nebo pyridinem, nebo měničem aniontů, například Amberlitem* IR-43, přičemž zvláště výhodná je přítomnost uhličitanu alkalického kovu. Sloučeniny obecného vzorce IVa, ve kterých je nižší alkoxy-nižší alkyliden, lze získat například analogicky s postupem podle Chem. Abstr. 73, 25359 a 6S52O (1970).

Deriváty hydrokarbvldikarboxylové kyseliny obecného vzorce IVa, ve kcerem

X... 111 je. zbytek hydrokarbyldikarboxylová kyseliny vázaný prostřednictvím obou karbcnylcvých skupin, jak bylo definováno shora pro X^ a X,, ve sloučeninách obecného vzor ce II, se mohou připravit například reakcí hydroxylaminu s odpovídajícími volnými. hydrol^arbyldikarbcxylevými kyselinami, které poskytují hydrokarbyldikarboxylový zbytek, nebo s jejich reaktivními deriváty. Reaktivní deriváty jsou například odpovídající anhydrid dikarboxylové kyseliny, diazid dikarbexylové kyseliny nebo dihalogenid dikarboxylové kyseliny, zejména odpovídající cichlorid dikarboxylové kyseliny, nebo odpovídající vnitřní anhydrid dikarboxylové kyseliny (obč karbonylová skupiny vázaná přes cxaskupinu) nebo reaktivní deriváty vytvořená in sítu, připravené například, jak popsáno shora pro sloučeniny obecných vzorců XX,XXI v reakci s hydroxylaminem. Reakce probíhá s výhodou za podmínek analogických s podmínkami popsanými shora pro reakci sloučenin obecného vzorce XX a XXI. V úvahu přichází též tr to to —

a.tinacs odpovídájících diesterú dikarboxylových kyselin, jako di-nižších alkylesterů dikarboxylových kyselin, například dimethylesterů nebo diethylesterú dikarboxylových kyselin, s hydroxy 1aminem.

Ostatní výchozí materiály jsou dostupné na trhu nebo známé nebo se připravují o sobě známými postupy.

Volné sloučeniny obecného vzorce I, které lze získat definovanými postupy a které mají solitvorné vlastnosti, je možno převést na jejich soli o sobě známým způsobem. Protože to jsou zásadité sloučeniny, je to možno provést působením kyselin nebe jejich vhodných derivátů.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou dále též připravit za sloučenin obecného vzorce I za účelem čištění (například za účelem dělení enantiomerů pomocí chránících skupin se středem asymetrie, který je přítomen v čisté formě (například v (S) nebo (PJ konfiguraci)). Vyčištěné sloučeniny obecného vzorce I se pak zbaví odštěpením chránících skupin, jak bylo popsáno pod způsobem (a).

Směsi izomerů sloučenin obecného vzorce I, které mohou být ve formě několika izomerů, se mohou rozdělit na jednotlivé izomerv o. sobě známvmi oestuov.

Směsi izomerů se mohcu například rozdělit na jednotlivé enantiomery, s výhodou vytvořením solí s opticky čistými solitvornými činidly, jako s kyselinou (S,S)- nebe (?.,?.)-vinnou, (?.)- nebo (S)-mléčnou, 1(R)- nebo 1(S)-kafrosulfonovou nebo (ú)-gluternovou, a rozdělením takto získané směsi diastereomerů například' pomocí frakční krystalizace nebo/a rozdělením enantiomerů mechanicky, zavedením opticky aktivních chránících skupin, které mají centra asymetrie, jako (3)-1-fenylethylcvé skupiny, a rozdělením výsledných diast;

krvstalizaoí, s v/hodoo chromát.

cí nebo adsorpční chromatografií, nebo rozdělením ve směsích vícefázových rozpouštědel a odstraněním chránících skupin, jak bylo popsáno shora, nebo chromatografií na opticky aktivních materiálech kolony, jako na opticky aktivním křemenu, celulose, opticky aktivních iontoměničích, D-dinitrobenzoylfenylglycinu kovalentně vázaném na aminopropylsilikagel (Firkleho fáze), D-3,5-dinitrobenzoylfenylglycinu vázaném na silikagel, nebo enantiomerně·. čisté aminokyselině, jako (L)-velinu nebo (L)-prolinu, kovalentně vázaných na silikagel, popřípadě také ve formě komplexu s mědí, je-li to výhodné a účelné.

Výchozí materiály umožňující selektivní přípravu jednotlivých izomerů sloučenin obecného vzorce I, například enantiomerně čisé výchozí materiály, zejména obecného vzorce II, se s výhodou používají přímo.

Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit o sobě známým způsobem, například působením kyseliny, jako anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebe kyseliny sírové, organické karboxylové kyseliny, například adipové kyseliny, nebo organické sulfonové kyseliny, například benzensulfcnové kyseliny, nebo vhodným prostředkem pro výměnu aniontů, který je nabitý například aniontem odpovídající kyseliny. Soli se mohou přeměnit na volné sloučeniny obvyklým způsobem, například účinkem vhodného alkalického činidla, jako hydrexybáze ve volném roztoku, například hydroxidem alkalického kovu, nebo měničem aniontů nabitým hydroxidem, například chromatograf ií .

Konverze soli sloučeniny obecného vzorce tak, že se připraví volná sloučenina a pak se adiční sůl s kyselinou, jak byle právě pepsáno.

-- 7 :atc oremeni na

Mozna je tez prima konverze aoioni sen neuper· .n ooeon-anc vzorce i s uys provede s výhodou a) reakcí původní adiční soli s kyselinou ve volném roztoku za přítomnosti vhodného množství, například nadbytku, nové kyseliny nebo b) na anexu nabitém aniontem nové kyseliny.

Pro všechny reakce, které slouží ke konverzi adičních solí kyselin s bázemi obecného vzorce I na adiční soli jiných kyselin nebo na volné sloučeniny nebo volné báze na odpovídající kyseliny, je možno použít též procesy konverze solí založené na pelové chromatografii.

Výhodná je konverze soli, zejména halcgenidu, jako chloridu, na jinou sůl, například na sůl kyseliny sa dvěma zápornými náboji, například síran, zejména pokud se získá krystalická sůl sloučeninu obecného vzorce I.

rozumět tez, pokud j

V důsledku úzké souvislosti mezi výchozími materiály se solitvornými skupinami ve volné formě a ve formě solí a též v důsledku úzkých souvislostí mezi sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě a ve formě solí je třeba pod shora a níže uve........ zelnými sloučeninami nebo jejich solemi :o vhodné, odpovídající soli nebe volné výchozí materiály nebo sloučeniny obecného vzorce I.

Obsahují-li vvchczí materiály kyselé skuoinv sulfoskupiny nebo karboxylové skupiny, přicházejí v úvahu soli s bázemi, například seli kovů, jako soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodíku, draslíku, hořčíku nebe vápníku, amonné soli a soli s dusíkatými bázemi, jako sloučeniny kvarterního dusíku, například teera-nižší alkylamoniové sloučeniny, a podobně. Jsou-li přítomné bazické skupiny, mohou :ky s adičními solemi v definici solí sloučenin obecného vzorce I.

vy ni scí i-vcrnvm cazic.<vni skupinami mohou být získány ve volné formě nebo ve formě solí podle použitého postupu a podle reakčních podmínek.

Sloučeniny včetně jejich solí lze též získat ve formě jejich hydrátu, nebo jejich krystaly mohou obsahovat například rozpouštědlo použité pro krystalizaoí. Hydráty mohou být též vytvořeny z výsledných sloučenin, například tím, že se nechají stát na vzduchu.

Ve výchozích materiálech jsou funkční skupiny, které se nezúčastní reakce, zejména aminoskupiny a hydroxyiové skupiny, popřípadě přítomné v chráněné formě. Získané chráněné meziprodukty mohou být zbaveny chránících skupin nebo se použijí dále bez odštěpení chránících skupin. Zavedení a povaha použitých chránících skupin , jakož i jejich eliminace je analogická s tím, co bylo popsáno shora. Aminoskupině může být přítomná ve formě chráněné dvěma chránícími skupinami pouze, pokud je to možné chemicky. S výhodou je na chráněné aminoskupině přítomná jen jedna moncvalentní nebo jen jedna bivalentní chránící skuoina .

Shora uvedena reakce mohou být provedeny za o sobě známýc reakčních podmínek, za nepřítomnosti (pokud reakční složky například samy slouží jako rozpouštědla nebo jsou přítomny ve formě tavenin) nebo obvykle za přítomnosti rozpouštědel nebo ředidel, s výhodou takových, která jsou inertní vůči použitým reakčním složkám a rozpouštějí nebo suspendují je, v nepřítom· ncsti nebo přítomnosti katalyzátorů, kondenzačních prostředků nebe neutralizačních činidel a podle povahy reakce a reakčních složek za snížené, normální nebo zvýšené teploty, například _vteplotním rozmezí přibližně od -80 °C přibližně do 200 °C, s vyhccou přibližně od -20 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, například asi při 0 až 30 °C nebo při teplota varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, za atmosferického tlaku nebo v uzavřené nádobě, oooříoadě ocd tlake:

_ A -*> — inertní atmosféře, například pod atmosférou argonu nebo dusíku popřípadě při nepřístupu světla, přičemž z uváděných parametrů se zvolí vyhovující. Výhodné jsou ty reakční podmínky, ktere jsou specificky jmenovány.

Rozpouštědla a ředidla jsou například voda, alkoholy, například nižší alkylhydrcxidy, jako methanol, ethanol nebo propanol, dioly, jako ethylenglvkcl, triclv, jako glvcerol, nebo aryialkoholy, jako fenol, amidy kyselin, například amidy karbc xylových kyselin, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nebo 1,3-dimethyl-3,4,5,5-tetrahydrc-2(IH)-pyrimidon (DERU), nebo amidy anorganických kyselin, jako triamid kyseliny hexamethylfcsforečné, ethery, například cyklické ethery, jako teisthvi trahydrofuran nebo dioxan, nebo acyklické ethery, ether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované uhlovodíky jako halogen-nižší alkany, například methylenchlorid nebo chlo roform, ketony, jako aceton, r.itrily, jako aoetonitril, anhydrity kyselin, jsxo acetannyuno., estery, jato etnyuaoetao, bisalkansulfiny, jako dimethylsulfoxid, heterccvklické dusíkaté sloučeniny, jako pyridin, uhlovodíky, například nižší alkany, .jako hectan, nebo aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny, nebo směsi těchto rozpouštědel, přičemž je možno z uvedených rozpouštědel zvolit pro shora uvedené reakce příslušné vhodné rcztouštědlo.

Pro zpracování získaných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí se použijí obvyklé postupy, například solvolýza nadbytečných reakčních složek, překrystalcvání, chromatografie například dělící, iontová nebo gelcvá chromatografie, dělení mezi fázi anorganického rozpouštědla a fázi organického rozpouštědla, jednoduchá nebo vícenásobná extrakce, zejména co okyselení nebe zvýšení alkality nebo obsahu soli, sušení nad hygroskopickými solemi, vyluhování, filtrace, promývání, rozpouštění, odpařování (po případě ve vakuu nebo ve vysokém vaku

u), destilace, krystalizace, například výsledných sloučenin ve formě oleje nebo z matečného louhu, přičemž je také možno produkt naočkovat krystalem konečného produktu, nebo kombinace dvou nebo několika uvedených operací, které je možno též použít opakovaně, a podobně.

Výchozí materiály a meziprodukty se mohou použít v čisté formě, například po zpracování, jak shora uvedeno, ve formě částečně vyčištěné nebo též například přímo jako surový produkt,

Jsou-li přítomné izomery, například enantiomery, mohou být rozděleny v libovolném stadiu, buS ve stadiu výchozího materiálu nebo ve stadiu konečných produktů ve shora uvedených postupech, nebo izomernš čisté výchozí materiály se mohou použít •přímo.

Zvláště výhodné jsou procesy analogické s procesy uvedenými v příkladech pro přípravu jak výchozích materiálů, tak i konečných produktů.

Vynález ss rovněž týká těch provedení procesu, ve kterých se sloučenina, která se získá jako meziprodukt v.kterémkoliv stupni procesu použije jako výchozí látka a provedou se scházeící stupně procesu nebo při kterých sa výchozí materiál vytvoí za reakčních podmínek nebo sa použije va formě derivátu, například soli.

H< ι_ι.

Vynález sa také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou složku některou z farmakologicky účinných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl. Přednost se dává prostředkům pro enterální, zejména orální a pro parenterální aplikaci. Tyto prostředky obsahují účinnou složku samotnou nebo s výhodou společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dávkování účinná látky závisí na nemoci, která má být léčena a na druhu, věku, hmotnosti a celkovém stavu léčeného jedince, žakož i na druhu aolikace.

Farmaceutické prostředky obsahují asi 5 % až asi 95 % účin né složky, přičemž formy pro podávání jednorázových dávek obsahu jí s výhodou asi 20 % až asi 90 % a aplikační formy, které naob sáhují jednorázové dávky, obsahují s výhodou asi 5 % az asi 20 účinné složky. Aplikační formy dávkovačích jednotek, jako povlé kané tablety, tablety nebo tobolky, obsahují asi od 0,01 g asi do 2 g, s výhodou asi od 0,05 asi do 1 g účinné složky, zejména od 0,1 do 0,6 g.

Vynález ss také týká použití sloučenin obecného vzorce 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro použití jako inhibitory ODC, například pro léčení nemocí, u nichž se dosahuje odezva na inhibici CDC, zejména shora uvedených nemocí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí obvyklého míšení, granul=ce, povlékání, rozpouštění nebe lycfilizaoe. Farmaceutické prostředky pro perorální použití se tedy mohou získat kombinací účinné složky s jedním nebo několika pevnými nosiči, granulováním výsledné směsi, je-li to žádoucí, a zpracováním směsi nebo granulí popřípadě na tablety nebo jádra povlékaných tablet s příoadným ořídavkem dalších ocmccnvch látek.

Vhodnými nosiči jsou zejména plniva, jako cukry, například laktosa, sacharosa, mannitol nebe sorbitol, celulcsová přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a dále pojivá, jako škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob methylcelulosa, hydroxyprcpylmethyicelulosa, sodná sůl karbexymethylcelulosy nebo/a polvvinylpyrrolidon nebc/a popřípadě lánky zamezující hrudkování, jako shora uvedené škroby, a dále kar boxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrroliden, alginevá kyselina nebo její sůl, jako alginát sodný. Další pomocné látky mastek, kyselina stearová nebo její soli sou kluzné látky a lubrikanty, například kysel

tý nebo stearát vápenatý, nebo/a polyethylenglykol, nebo jejich deriváty.

Jádra povlékaných tablet mohou být opatřena vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními vůči žaludeční stavě. K jejich zhotovení se používají mimo jiné koncentrované roztoky cukru, které obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, je-li to žádoucí, povlakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo pro přípravu povlaků rezistentních vůči žaludečním stávám, roztoky vhodnýchfcelulosových přípravků, jako ftalátu acetylcelulosy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulosy.

Do tablet nebo do povlaků cukrem povlékaných tablet lze přimísit barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo charakteristiku různých dávek aktivní složky.

Farmaceutické prostředky, které se mohou používat perorálně, jsou také tobolky ze želatiny se suchou náplní a měkké, uzavřené tobolky ze želatiny a změkčovače, jako glycerolu neb sorbitolu. Tobolky se suchou náplní mohou obsahovat účinnou ku ve formě granulí, například smíšenou s plnivy, jako kukuř ným škrobem, pojivý nebo/a lubrikanty, jako mastkem nebo ste rátem hořečnatým, a popřípadě stabilizátory. V měkkých tobol je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vh ných kapalných pomocných látkách, jako mastných olejích, peřinovém oleji nebo kapalných polyethylenglykolech, přičemž j možno přidat těž stabilizátorv.

c látičq— kách odDalšími percrálními formami jsou sříklad sirupy, které se připravují obvyklým způsobem a obsahují účinnou látku například v suspendované formě a v koncentraci přibližně 5% až 2C%, s výhodou asi 10%,.. nebo v podobné koncentraci, která poskytuje vhodnou jednorázovou dávku, například, když se odměří 5 nebo IC ml. Delší vhodné formy jsou také například práškové nebo ka• q 1 - A mcncenarut oro / — X — - Ct, V i

Tyto koncentráty mohou hýt 'celeny vých dávek.

též v množstvích jedncrézo-r

Farmaceutické prostředky, které mohou cýt použity rektálně, jsou například čípky, které obsahují kombinaci účinné látky s čípkovým základem. Vhodnými čápkovými základy jsou například přírodně se vyskytující nebo syntetické triglyceridy, parařinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nabo vyšší alkanoly.

Prostředky, které jsou vhodné pro parenterální aplikaci, jscu zejména vodná roztoky účinných látek ve vcdcrozpustné for mě, například vodorozpustné sůl, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například sodnou sůl karboxymethyleelulosy, sorbitcl nebc/a dextran, a popřípadě stabilizátory, účinná látka může zde cýt též přízemná ve formě lyoriixzatu, poorípaoe soctecne s oenzenymu. raz.tamo, a muže být rozpuštěné přídavkem vhodných rozpouštědel ořež zarenP.cztcky, ;axe _ _ > L íl v_í _· ' '_ό _ . 1 m cl ~ “ ílikaci, s;

mcncu taxe

Vynález se také týká léčen vů u teolckrevných živočichů, tj. vším u těch tecloiirevných živočichů ní. Sloučeniny obecného vzorce farmaceutické seli, pokud jsou se aplikují za tímto účelem pro vějí se s výhodou ve formě f srn xuac v množství, které je vhodná pro je profylaktický nebo trapeutic vedeným onemocnění, u kterého s dekarbexylasy omithinu, napřík fekce. Pro tělesnou hmotnost oř

Λ. AU.

g sloučeniny podle vynálezu.

Farmaceutické prostředky jsou s výhodou takové, které jsou vhodné pro aplikaci teplokrevnému živočichovi, například člověkovi, za účelem léčení nebo profylaxe některé se shora uvedených nemocí, u nichž je zřejmá odezva na dekarboxylasu ornithinu, a které obsahují množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné proti nemocem, které reagují na inhibici dekarboxylasy ornithinu (zejména množství, které je účinné pro inhibici tohoto enzymu) společně s pomocnou látkou.

Příkladv orovedení vynálezu

Následující příklady mají za účel vynález ilustrovat, aniž by omezovaly jeho rozsah.

30C označuj erc.butoxykarbonylovou skupinu. Solanka je nasycený roztok her je diethylethe:

chloridu sodného při teplo , ester kyseliny octové je ě místncsethylace jscu uvedeny ledovaných koncentrací (v obj rozpouštědle použitém pro měř nich Celsia. V případě směsí děny jejich peměry objemové.

emových procentech) v příslušném ení. Teploty jsou uvedeny ve stuprozpouštedel a ředidel jsou uve(23) -4-amir.coxy-2-butylamindihydrochlorid

Směs 12^74 g (0,331 mol) ( 3S )-:·;-( 3-(N-BOC-amino) butyl-1-oxy)ftalimidu a 100 ml 6 N chlorovodíkové kyseliny se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak ochladí na a zfiltruje se. Zbytek na filtru se promyje vodou a fiitrádzaří va vakuu. Po cřekrvetalování zbvtku za směsi methane5° lu a etheru, výsledné krystaly se vysuší ve vyseká- vakuu při SO °C a pak se nechají stát při 20 °C v atmosféře místnosti po dobu 24 hodin. V nadpisu tohoto příkladu uvedená sloučenina se získá ve formě monohydrátu o teplete tání 151 až 153 ~C za roz kladu, jaQ^^2O=-l,7+O,5°(c=2%,H₂O).

Výchozí sloučeniny se připraví následovně:

a) (35)-N-(3-(N-EOC-amino)butyl)oxy )ftalimid

Roztok 13 ml (0,07775 mel) diethyikarbcxyiátu (32%) v 30 ml benzenu se přidá po kapkách při 20 až 20 C za současného míchání ke směsi 13,33 g (0,0733 mel) (23)-{N-2CC-eminc)buten-1-olu, 12,07 g (0,0723 mol) N-hydroxyftaiimidu, 19,4 g (0,073 mol) trifenylfosfinu a 200 mi benzenu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve.vakuu. Odparek se vyčistí ultrarychlou chromatografii na silikagelu o velikos ti částic 0,04 až 0,063 mm s použitím methylenchloridu a směsí methylenchloridu a esteru kyseliny octové v poměru 20 : i a 10 : 1. Po odpaření frakcí obsahujících produkt a překrystalování odparku z acetonitrilu se získá v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 147 až 142 °C, _r“^=-i5tQ5 ^J (c=2% , CHCI, ) .

b) (33)-(N-SCC-amino)butan-i-ol

Roztok 21,43 g (0,0334 mo 100 ml tetrahydrofuranu se při (0,032 mel) (23)-anincoutan-iv 2O ml tetrahydrofuranu a 25 oři teplotě místnosti. Reakční získaný odparek ve formě oleje chromatografie na silikagelu s octová a hexanu v poměru 1 : 3 sáhujících produkt se získá v mě bezbarvého oleje, hodnota R

- 57 _ 20 methanol : koncentrovaný amoniak (40 : 10 : 1)), Lrtj =+16,6+ 0,4° (c=2%,ethanol).

Příklad 2 (2R)-4-aminccxy-2-butylamindihydrochlorid .Analogicky jako v příkladu 1 se z 18,49 g (0,0553 mol) (3R) -n-(3-(H-3CC-amino)butyl-l-oxy)ftalimidu a 150 ml 6N kyseliny chlorovodíkové získá v nadpisu tohoto příkladu uvedená sloučenina ve formě monchydrátu o teplotě tání 161 až 163 °C za rozkladu,^ _D ^2O=+l,3+O,5° (c=2%, H₂0).

Výchozí sloučeniny se připraví následovně:

a) ( 3R)-X-(3-(H-PCO-amine)butyl-l-cxy)ftalimid

Analogicky jako v příkladu la se z 14,55 g (0,07óS8 mol) (3R)-(X-3CC-aminc)butan-l-olu, 12,54 g (0,07587 mol) X-hydroxyftalimidu, 20,15 g (0,07535 mol) trifenylfosfinu, 250 ml benzenu a roztoku 13,51 mi (0,0303 mol) diethylazodikarboxylátu (90%) v 30 ml benzenu získá v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 145 až 143 ^cC, &Π _r ^2Q=14,1+0,5° (c=2%, CHCI ).

Příklad 3

b) ( 5R) - (2;-3CC-amino) butan-l-cl

Analogicky jako v příkladu lb sa z 8,7 g (0,0975 mol) (3R) -amincbutan-l-olu (J. Org. Chem. 42, 1650 (1977)) a 22,15 g (0,1015 mol) di-terc.butyldikarbonátu získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvého oleje, který postupně vykrystalujs, teplota tání 55 až 57 C, [^3^^^=-17,7+0,5 (c=2%, ethanol).

5S

4-aminooxy-2-butylamindi hydrochlorid

Směs 6,9 2 g (0,0207 mol) N-(3-(N-BCC-aminc)butyl-l-oxy) ftalimidu a 30 ml hydrazinhydrátu sa míchá 0,3 hodiny oři teplotě místnosti, načež se přidá 25 ml vody a 75 ml etheru a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje důkladně vedou a spojené etherové fáze se promyjí důkladně solankou, vysuší se nad síranem sodným a odpa ří ve vakuu. Odparek se vyčistí ultraryohlou chromatografií na silikagelu s použitím směsí esteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 1 a 2 : 1. Fo odpaření frakcí obsahujících produkt se získá 3,7 g surového 4-aminooxy-2-N-3CC-butylaminu, hodnota R.=O,33 (silikagel/ester kvselir.y octové).

X *

Za účelem odštěpení chránící skupiny N-300 se meziprodukt rozpustí v 70 ml 3 N methanclické kyseliny chlorovodíkové a ro tok se nechá stát 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu a odparek se překrystaluje ze směsi meucemna, zusxana vvr:thanolu s etherem. V nadpisu uvedená šením ve vysokém vakuu,má teplotu tání 143 až 151 ^0 za rozkla du a absorbuje 1 mol vody při teplotě místnosti, teplota tání >33 °C (rozklad přibližně při 140 'O, menohydrát v nadpisu uve děná sloučeniny).

Výchozí sloučeniny sa připraví n

a) N-(3-(K-SOC-amino)butvl-1-oxy)ftalimid

Analogicky s příkladem la se z 15,14 g (0,05 mol) 3-('.’-3C amino)butan-l-clu, 13,05 g (0,03 mol) N-hydroxyftalimidu, 20,3 g (0,08 mol) trifenylfosfinu, 250 ml benzenu a roztoku 14,04 m (6,034 mol) diethylazodikarboxylátu (93%) v 30 ml benzenu zisk /—· v nadpisu uvedená sloučenina, teplota tání 154 až 155 (z etheru).

b) 3-CJ-EGC-amini)butan-l-ol

Roztok 18,33 g (0,084 mol) di-terc.butyldikarbonátu v 50 ml methylenchloridu se přidá po kapkách k roztoku 7,13 g (0,08 mol) 3-aminóbutan-l-olu (Chem. Eer. 91, 2333 (1958)) v 50 ml methylenchloridu a směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti. Raakční směs se pak odpaří a odparek, získaný ve formě oleje, se vyčistí pomocí ultraryohlé chromatografie na silikagelu s použitím methylenchloridu. Po odpaření frakcí obsahujících produkt se v nadpisu uvedená sloučenina získá ve formě oleje, hodnota R .=0,54 (silikagel/methylenchlorid : methanol (9 : 1)).

X *

Příklad 4

- am i π o o x v - 3 - □ e n t y 1 am i n d i h v d r o o h 1 o r i d

Analogicky s příkladem 1 se nechá reagovat 2,5 g (0,007173 mol) n-(3-(d-30C-amino)pentyi-i-oxy)ftalimidu v 20 ml δ N kyseliny chlorovodíkově. Po překrystalování že směsi methanolu s acetonitrilem se získá hygroskopická v nadpisu uvedená sloučenii.09 az 141 u na s obsahem vody 2,7o %, teplota tán_ íj (rozklad) .

Výchozí sloučeniny ss :rrcrava na5í«zovns:

a) u-(3-(K-jCC-amino)penty1-1-cxy)ftalimid

Roztok 3,51 ml (0,021 mol) diethylazodikarboxylátu (93%) v 5 ml benzenu se přidá po kapkách ke směsi 4,07 g (0,02 mol) 3-(R-200-amino)pencan-l-olu, 3,23 g (0,02 mol) N-hydrcxyftalimidu, 5,25 (0,02 mel) trifenylfosfinu a 40 ml benzenu za současného míchání při 20 až 30 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin, načež se ochladí na 5 °C, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí pomocí ultrarychié chromatografie na silikagelu s použitím směsí esteru kyselin·/ octové s nexanem ccměru 1 : 4 ocoarena r r^:

- ου cí obsahujících produkt se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě krystalického odparku, teplota tání 113 až 120 °0.

b) 3-(N-30C-amino)pentan-l-ol

Roztok 14,2 g (0,065 mol) di-terc.butyldikarbonátu v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách k roztoku 6,1 g (0,05312 mol) 3-aminopentan-l-olu (Bull. Soc. Chim. France 1352, 2215) v 60 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se reakční směs odpaří a odparek, získaný ve formě oleje, se vyčistí pomocí ultrarychlé chromatografie na silikagelu s použitím směsí esteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 3 a 1 : 2. Po odpaření frakcí obsahujících produkt se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve fcrmě oleje, hodnota R-= 0,35 (silikagel/methyienchlorid : methanol : koncentrovaný amoniak (40 : 10 : 1))

4-aninocxv-2-methvl-2-butvlarindihvdrcchlorid

Analogicky s příkladem 1 se nechá r mel) X-(3- (N-3GC-amino-3-methylbutyl-i-cxy) kyseliny chlorovodíkové. Po překrystalován s etherem se získá v nadpisu uvedená sic > * « o tání 70 až 72 C (za rozkladu).

apovát 2,737 g (0, talimidu v 20 ml 6 ze směsi ethanolu

CS?;Í’r.3 O - 2 O i Ctě

Vvchozí sloučeniny se přioraví následovně:

a) X-(3-(X-30C-amino)-3-methylbutyl-l-cxy)z taiimid

Roztok 7,02 ml '('0,042 mol) dieihylazcdikarbcxylátu (331) v 10 ml toluenu se přidá po kapkách ke směsi 3,13 g (0,04 mol)

3-(X-300-amino)-3-methylbutan-l-olu, 5,53 g (0,04 mol) X-hydro^λ* — -ií---1 — , 10, i g (o, 0 4 ..iOj.) f r:— = n j 1 _.

nu za současného míchání při 20 až 30 °C. Reakční směs se zpracuje analogicky jako v .příkladu 4a a vyčistí se pomocí ultram rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsí esteru kyseliny octové s hexanem v poměru 1 : 3 a 1 : 2. V nadpisu uvedená sloučenina se získá ve formě oleje, který postupně vykrystaluje, teplota tání 129 až 132 °C.

b) 3- (LI-RCC-aminc) -3-methylbutan-l-ol

Roztok 24,83 g (0,114 mol) di-terc.butyldikarbonátu v 70 ml methylenchloridu se přidá po kapkách k roztoku 11,2 g (0,1035 mol)

3-aninc-3-methylbutan-l-clu (Z. Maturforsch., díl 3, 33, 114S (1283)) v 70 ml methylenchloridu a směs se míchá 90 hodin při teplotě místnosti. ?o odpaření reakční směsi ve vakuu se získá olejovatá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě surového produktu, hodnota 3-=0,52 (siiikagel/methylenchlorid : methanol (9 : 1)) ^:říklad (23)-4-aminocxy-l-hydroxy-2-butylaninsulfát

Směs 1,31 g (0,005165 mel) (35)-M-(3-(M-SCC-sminc)-4-hydrcxybutyl-l-oxy)ftalimidu a 12 ml hydrazinhydrátu ss míchá 1/2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 12 ml vody a 75 ml methylenchloridu a v míchání se pokračuje 4 hodiny. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje methylenchloridem a spojené methylenchloridcv-é fáze se promyjí solankou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odparek se vyčistí pomocí ultrarychlé chromatograf ie n, iilikagel;

:cuzatim sm-esx methanolu v oeměru 7 . ?o oc;

cí obsahujících produkt se získá 0,935 g surového (23)-4-amincoxy-2- ( h'-3CC-amino) butan-l-olu t ..L··-./ —- i (silikarel/rerc.butylmethyiether/methancl (7 : 3)).

Za účelem odštěpení chránící skupiny N-2CC se meziprcdukt míchá ve směsi 10 ml etheru a 0,3 ml 50% kyseliny si při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Krystaly při tom vytvořené se odfiltrují a suspendují v horkém (asi 50 °C) methanolu za současného míchání. Po ochlazení a filtraci ss o„ získá v nadpisu uvedená sloučenina, teplota tání 207 az 210 a za rozkladu, ,7+1,1θ (c=0, S2ó,H_?C) .

Výchozí sloučenina se připraví následovně;

a) ( 3S) -N- ( 3- (:;-20C-amino)-4-hydrcxybutyl-l-oxy) ftalimi;

Roztok 3,85 ml (0,0224 mel) diethyiazodikarboxylátu (22¾) v 17 ml benzenu se přidá po kapkách za současného míchání při 20 ač 20 °C ke směsi 4,5 g (0,02124 mol) (2=)-(N-200-aminc)-1,4 -butandiolu (2? 0 552 123 A2, příklad 12 (b)), 2,53 r (0,02124 mol) K-hydroxyftalimidu, 5,75 g (0,02122 mol) a 45 ml benzenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti

W C · hodin, načež se ochladí na 5 Ca zfiít:

paří ve vakuu. Odparek se vyčistí pomocí ultrarychlé chromáte_ _ · η ’ · -.7 _ ->-» * · · * « — T _ : v.., a. -. i — T — — ♦·» — ug ůiiIXaCsXU — ~ ·— s --. og hexanu v poměru 7 : 3. Po odpaření frakcí obsahujících produkt a překrystalcvání odparku ze směsi ethanolu s vodou se získá v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 22 až 22 'C ,&] -Z'''-10,0+1,8° (0=0,55%, ethanol)

Příklad 7

- a m i r. o o x v - 2 - m e t h v 1 -1 - c r o o v 1 a m i n s u 1 f <

2,3 g (O,OC713co mel) { z—metnyl — c —z cali...tropičovi —u oxy) ftalimidu se rozpustí v-17 ml hydrazinhydrátu za soužasnénc míchání, po uplynutí 0,5 hodiny se k reakční směsi přidá 15 ml vody a v míchání se pokračuje při teplo-ě místnosti po dobu 2 hodin. Pc oř iní 100 ml m._; další 0,5 hodiny a organická fáze se pak oddělí. Vodná fáze se extrahuje důkladně methylenchloridem a spojené organické fáze se vysuší nad-síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získaný odparek ve formě oleje se rozpustí v 5 ml ethanolu a přidá se roztok Q,.4mi 96% kyseliny sírová v 2 ml ethanolu. Směs se míchá 1/2 hodiny při 0 °C a vytvořená sraženina se odfiltruje a rozdělí se mezi 2 LI roztok hydroxidu sodného nasycený chloridem sodným a methylenchlorid. Po opakované extrakci methylenchloridem se extrakt, který byl vysušen nad síranem sodným, odpaří ve vakuu. Získaný odparek ve formě oleje (volná báze v nad pisu uvedené sloučeniny) se převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu působením 95% roztoku kyseliny sírové v methanolu, teplota tání 234 ač 235 (rozklad).

Výchozí sloučeniny se připraví následovně:

.) Li-(2-methyl-3-f talimidcpropyl-l-oxy ) ftalimid ve

Roztek 5,37 ml (0,0335 mol) diethylazodikarboxylátu (93%) 23 ml benzenu se za současného míchání nřidá po kankách oři 'C ke směsi 7 z (0,0219 mel) 2-m.sthyl-3-f talimi

5rcpan-l-olu, 5,2 g (0,0319 mol) N-hydrcxyftalimidu, 3,37 g (0,0319 mol) trifsnylfosfinu a 70 ml benzenu. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Po vykrystalování odparku z methanolu se získá v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 133 až 140 <

b) 2-methvl-3-ftalimidcorocan-l-ol

5,33 ml borandimethylsulfidového komplexu (koncentrace 3Hasi 10 ’i, Fluka, švýcarsko) se přidá pc kapkách za současného míchání a ped atmosférou dusíku k roztoku 25,1 g (0,1247 mel N-(2-methyl-2-prcpenyi)ftalimidu (J. íied. Chem. 22, 631 (1979)) v 25<

.etrahvdrcfuranu, chlazenému na -:

'r >mes s;

•i -= °·' :iny pri ;lcte místnosti a

vu	se	och ladí	na	_s °r	nač
ně	po	kapkách	smě	s 12,9	ml
ml	(0,	075 mol)	2	N rozt	oku

iři ř.á '·£ r=a<ční směs xcni SZ551 pcsruoa 5,3 ml vody, 27, mol) 30% peroxidu vodíku, přičemž se dbá na to, aby teplota ne přesáhla O °C. Reakční směs se míchá další 0,5 hodiny bez ohla zení a pak se vlije.do roztoku 189,5 g uhličitanu draselného v 237 ml vody, chlazenému na IC ^cC. Směs se extrahuje ezhyiaoetá tem a ethylacetátový extrakt se promyje solankou, vysuší se na síranem sodným a odpaří se va vakuu, odparek se vyčistí pomocí ultrarychlé chromatografie na silikagelu s použitím směsi methylenchloridu s methanolem v poměru 20 : 1. Po odpaření frakcí obsahujících produkt se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě pryskyřičného odparku, hodnota R-=0,5 5 (silikagel/methylenchlorid : methanol ( S : 1)).

Příklad o (23)-4-aminooxy-2-butyl=mindihydroohiorid

Směs 1,03 g (0,00233 mel) (3Ξ)-N-(2-ftalimidcbutyl-l-oxy) ftaiimidu, δ ml vody a 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod zpětným chladičem 14 hodin. Reakční směs se pak ochladí na 5 ^cC a zfiltruje se, zbyzak na filtru se promyo ořekrvstaievání cd-'

•	je vodou parku ze ve vakuu	a filtrát se cd směsi methanolu při 80 °C a pak
•	stnosti v	atmosféře míst:
	čer.ina s	obsahem vody 9,
	rozkladu,	[ořj ₃ ^_0=-i, StO,

·- o.

Vvchozí sloučeniny se ořioraví následovně:

a) (3S)-N-(3-ftalimidobutyl-l-oxy)ftalimi za ecuoasnenc mu o..-., z Ί

• (0,00525 mol) (23)-Ν-(4-brombutyl)ftalimicu a 0,815 g (0,005 mol) N-hydroxyřtalimicu v 10 ml dimethylformamidu a v míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. ?o překrystalování odparku z ethanolu se získá v o, nadpisu uvedená sloučenina o teplotě táni 135 az 136 C, cb]_D ^2O=+18,O±O,3'^J ÍC“3%. CHC1₃).

L‘

b) (23)-N-(4-brombutyl)ftalimid

Směs 5,35 g (0,06 mol (3S)-aminobutan-l-olu, 8,89 g (0,05 mol) ftalanhydridu a 50 ml toluenu se zahřívá pod zpětným chlacicem za mtenzivnino oři teplotě lázně 140 ichani, s použitím vodního odlučovače, po dobu 3 hodin. Topná lázeň se pak odstraní a do horká reakční směsi, která obsahuje mezi tím vytvořený ( 23)-X-( 4-hydrcxybutylf talimid), se přidá po kapkách roztek 3,7 ml (0,0394 mol) bromidu fosforitého v 4 ml toluenu. Směs se pak míchá další 1/2 hodiny při 100 °C, načež se horký roztok dekantuje z poněkud olejovitá sraženiny a odpaří se ve vakuu. ?o překrystalování odparku ze směsi isopropanolu a vody se získá v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 55 až 57 °C, M_D ^2O=4-4 5,4j-C,3° (c=3%, C₂H.O?:).

Příklad 9

3-aminooxv-l-butvlamindihydrochlorid

Směs 6 g (0,01794 mol) h-(4-(N-bCC-amino)butyl-2-oxy)ftal.midu a 50 ml 15% kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 2 hodiny :od zpětným chladičem.Reakční směs se pak ochladí na 5 °C a filtruje se, zbytek na filtru se promyje vodou a filtrát s'e od:aří asi na 1/3 původního objemu. ?o opakované filtraci se filtrát cdoaří ve vakuu a odoarek se překrystaluje z ethanolu.

Í.1S162 C za rozkladu.

Výchozí sloučeniny se připraví následovně:

a) N-(4-(K-BGC-amino)butyl-2-oxy)ftalimid

Roztok 9,1 ml (0,0544 mol) diethylazodikarboxylátu (22%) v 50 ml benzenu se přidá po kapkách při 20 až 30 0 za současného míchání ke směsi 10 g (0,05284 mel) 4-(N-00C-aminc)buoan-2-olu, 8,62 g (0,05284 mol) h-hydroxyftalimidu, 13,86 g (0,05234 mol) trifenylfosfinu a ICO ml benzene. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, v každém případě se znovu přidá 1/10 hmotnostního obsahu původně použitého h-hydroxyftalimidu, trifenylfosfinu a diethylszodikarbcxylátu a v míchání se pokračuje dalších 24 hodin. Fc filtraci a odpaření xagelu s použitím terc.cutylme sáhující produkt se odpaří ve vakuu a edeare o e vv-.me o:

luenu. Směs se ochladí na 0 přid krystalické formě o teolctě tání 76 a , zfiltruje· se a k filtrát:

hexan, přičemž se získá v nadpisu uveden:

b) 4-(N-20C-amino)butan-2-ol

Roztok 78,13 g (0,353 mol) .di-terc.butyldikarbcnéou v 450 ml methylenchloridu se přidá po kapkách k roztoku 23,5 g (0,221 mol) 4-aminobutan-2-olu (Aota Oněm. Soa.n. 12, 1745 ( 135 5 )) v 250 ml methylenchloridu a směs ss míchá 15 hodin při teplotě místnosti. ?o odpaření reakční směsi va vakuu, promytí získaného odparku ve formě oleje hexanem a vysušení ve voruu při 50 'O se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě oleje, hodnota R-=O,42 (silikagel/terc.butyimethylether).

Příklad 10

Směs 1,45 g (0,00333 mol) N-(2-methyl-3-ftalimidobutyl-1-oxy)ftalimidu, 0,57 ml (0,0115 mol) hydrazinhvdrátu, 20 ml ethanolu a 10 ml methylenchloridu se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Rak se ochladí na 0 °C a zfiltruje se, filtrát se odpaří va vakuu a odparek se vyjme do methylenchloridu. Po opakované filtraci se filtrát odpaří ve vakuu, přidá se 6 ml hy- drazinhydrátu k odparku a směs se míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny. Reakční směs se pak extrahuje důkladně methylenchloridem a spojené methylenchloridová extrakty se promyjí solankou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 25 ml ethanolu a do roztoku se přidá 3,7 ml 2 1Ί kyseliny sírové. Ro odpaření roztoku ve vakuu a vykrystalování odparku ze směsi methanolu s vodou se získá v nadpisu uvedená sloučenin;

teolctš tání 230 až 232 o„ :a rozkladu.

'výchozí sloučeniny se přitraví následovně:

a) IZ-( 2-methyl-2-f talimidobutyl-l-oxy) f talimid

3,35 ml (0,05 mol) diethylazodikarboxylátu (53%) se přidá po kapkách do roztoku 10 g surového (0,0401 mel) K-(3-hydroxy-2-methylbutyl-l-cxy)ftalimidu, 5,9 g (0,0401 mol) ftalimidu a 13,12 g (0,05 mol) trifenyifosfinu v 75 ml Ν,Ν-dimethylformamístnesti, načež se odpaří ve vakuu. Odparek se suspenduje ve 150 ml toluenu, suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme do 120 ml etheru, výsledná suspenze se znovu zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí ocmocí ultrap-vchle chromatocrafie na silikacelu o velikosti částic 0,04 až 0,053 mm s použitím směsí ethylacetátu a hexanu v oeměru 1 : 4 a 1 : 2. Ro odtaření frakcí obsahujících orodukt zisxa prysxyrtcn sloučenina, hodnota R_=O,35 (silikagel/ ethylacetát : hexan (2 : 3)).

—· o v

111,4 ml (0,2323 mol) 33¾ roztoku diethylazcdikarboxylátu v toluenu se přidá po kapkách za současného míchání a pod atmoférou dusíku při 10 °C ke směsi 23,1 g (0,221c mol) 2-methyi-1,3-butandiolu (Justus Liebigs Ann. Chem. 573, 227 (1951)),

36,18 g (0,2218 mol) N-hydroxyftalimidu, 51,Co g (0,2323 mol) trifenylfosfinu a 600 ml toluenu. Reakční směs se míchá 15 hc » din, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme do 500 ml etheru, výsledná suspenze se znovu zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí pomocí ultrarychlé chromatografie na silikagelu o velikosti částic 0,04 až 0,053 mm s použitím směsí terč .butyImethyletheru a hexanu v poměru o

Po odpaření frakcí obsahujucuch prouvedená sloučenina ve formě oleje, dukt se získá v nadpisu hodnota R^=0,2S (silikagel/terc.butylmethylether :

(7 : 3))

Příklad 11

Tobolky tere zs dovně:

Tobolky obsahující 0,25 g účinných lánek, napr; sloučenin z příkladů 1 až 9, je možno prior

Složení (pro 5 000 tobolek)

Účinná látka Mastek

Pšeničný škrob Stearát hořečnatý Laktosa

1250 ISO i ízO g cO o

Práškové látky se protlačí sítem sa ocmocí dnícího si míchají se. Želatinová tobolky a ororoje na tablety

Příklad 12

Farmakologické údaje

Následující výsledky byly získány pro inhibici ODC z jater krysy (viz nahoře, Seely a Pegg a Hayashi a Kameji) se stanovením IC-„ a oro inhibici nádorového růstu buněk T24 karcinomu oO mečového měchýře (popsáno shora) se stanovením ΙΟ-θ:

Sloučenina z příkladu	ODC inhibice ic₅₀u:í)	T24 inhibice ιο_5οω-·ΐ)
1	0,C3S	8,1
3	0,027	5,43
3	0,015	3,75
2,	0,3 5
3	0,30
0	0,44
7	0,027	2,74
	0,41

0,32

Claims

1. Deriváty rozvětveného aminooxyaminoalkanu inh; dekarboxylasu ornithinu obecného vzorce I .NH, (-) , ve xterem

a) ooyn ze suosoiuuentu

-Ί t

A.

Ji hláku, dém případě alkylové skupiny s 1 nebe 2 atomy tyto skupiny jsou připojeny k témuž atomu uhlíku nebe k ma různým atomům uhlíku, nebo

i.O (0

o) . ze s uo s u i v. -* e n >— a . , R — , a , a ,, a — a.

atomy vodíku a zbývající substituent je alkylová nebo 2 atomy uhlíku nebo hydrexymethylová skupina, nabo jejich soli.

2. Derivátv obecného vzorce ϊ oodie nároku 1, ve kterém

7 o η Ώ , -v- , ,, , .V- - .

a) čtyři ze substituentů o

ji atomy vboí.uu a ostatní oreesravuji nezávisle na sose v dém případě alkylové skupiny s 1 nebe 2 atomy uhlíku, příče; tyto skupiny jsou připojeny k témuž atomu uhlíku nebo ks dvu ma různým atomům unliuu, neuč

b) ošt ze substituentů R_n , R_, R,, R., R_ a R- znamená 1. 4. J 4 o b atomy vodíku a zbývající substituent je alkylová skupina s1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo jejich soli.

3 · Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, V e kterém a) čtyři ze substituentů R^, R Z R «* / « / R - Z 0 4 O a R„ c znamenaj x atomy v odíku a os tatní představují nezávisle na sobě v každém w v pripaoe methylové skupiny, pricemz tyto skupiny jsou připojeny

k témuž atomu uhlíku nebo ke dvěma různým atomům uhlíku, nebo

b) pět ze substituentů R_n , R„, R. , R,,, R_ a Ri amena atomy vodíku a zbývající substituent je methylová skupina, nebo jejich soli.

4. Deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém

a) čtyři z6 substituentů R. , R„, R_, R., R_ a R- znamenax z o 4 o o jí atomy vodíku a ostatní představují nezávisle na sobě v každém případě methylové skupiny, přičemž tyto skupiny jsou připojeny k témuž atomu uhlíku, nebo

b) pět ze substituentů R^, R₂, R,, R^, my vodíku a zbývající substituent je methylová skupina,

R- a R- znamena a0 o nebo jejich soli, přičemž tyto deriváty, pokud obsahují asymetrický atom uhlíku, mohou být ve formě čistých enantiomerů nebe jejich solí.

5. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém áeden ze substituentů R. a R„ je alkvlová skuuina s 1 nebo 2 X z ^J - Z Z.

kazGý ze suús-::tue?.;u z nebo jejich soli.

e atom vooixu,

6. Deriváty obecného voorc ve kterém jeden ze substituentů a ř- methylová tituentsm je atom vocuxu a každý ze substituentů R-, R^ nebo jejich seli.

7. Deriváty obecného vc;

ve kterém oku 1, 'ir.a a druhým suis atom vodíku, :cdle nároku 5, je alkvlová skupina s 1 nebo 2 ječen ze su:

atorav uhlíku a druhým suhstituer.tem je vodík, a ze suosoxuueoou k-t v.z jí atom vogiáv,

-id·? 1 r'·* ' 1

L I.

každý ze substituentů R^, R_ a Rg je atom vodíku, nebo jejich soli.

11. Deriváty doecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém .

jeden ze substituentů R^ a R^ je alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a druhým substituentem je atom vodíku a každý ze substituentů R^, R₂'^R5 ^{a R}6 ^{atom v}°ůíku, které jsou va formě čistých enantiomarů,nebo jejich soli.

12. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém jeden ze substituentů R^ ^a R4 je methylová skupina a druhým substituentem je atom vodíku a každý ze substituentů R^, ^a je atom vodíku, které jsou ve formě čistých enantiomarů , nebo jejich soli.

13. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém jeden ze substituentů R_ a R. ja alkvlová skucina s 1 nebo .2 o o atomy uhlíku a druhým substituentem je atom vodíku a každý ze substituentů R^, R₂, R^ a R^ je atom vodíku, nebo jejich soli.

14. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém jeden ze substituentů R_ a Rg je methylová skupina a druhým substituentem je atom vodíku a ^ll' ^R2' ^iX3 každý ze substituentů R^, > R3 ^a Ρ_Λ je atom v nebo jejich soli.

15. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém jeden ze substituentů R_ a R,. je alkylové skupina s 1 nebo 2

S -^u V η’-Ί 1 i > ) 1 -3 •ruhým substituentem je atom vodíku

- z -i atom vodíku, každý za substituentů R~, R, a R^, které jsou ve formě čistých enantiomerů, nebo jejich soli.

15. Deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 5, ve kterém jeden za substituentů R- a R- je methylová skupina a druhým substituentem je atom vodíku a které jsou ve formě čistých enantiomerů, nebo jejich

17. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém jader, ze substituentů R_n , R~, R_? , R- a R- je hydroxymethylová skupina, zatímco všechny ostatní substituenty jsou atomy vocíxu, nebo jejich soli.

1c. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 17, ve kterém jeden ze substituentů R, , R,, R,, R,, R. a R- je hydro:lová skupina, zatímco všechny ostatní substituenty jso: vodíku, ořičemž odocvídající sloučeniny obecného vzorce I mě čistých enantiomerů, nebo jejich soli.

13. Deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1,

V 3

Ί “1 kazdv za substituentů R. a R„ je zvolen z atomu vodáku, alkvlová sk: 1 z ^J piny s 1 nebo 2 atoiuy uhlíku a z hydrcxymethylové skupiny s v_ bradou, že je-li jedním z těchto dvou substituentů hydrcxymex..y i ouρix.a, or u n_^... cU—.x. — více než ředen z těchto substituentů 7;

:m vocuru, a a je aoom vocnnu, x z >

R,, x - a R- o sou atorny vozíku, 4 z o : -ejioh soli.

20. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1S, ve kterém každý ze substituentů R^ a R₂ je zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku a hydrpxymethylová skupiny s výhradou, že je-li jedním z těchto dvou substituentů hydroxymethylová skupina, druhým substituentem je atom vodíku, a že ne více než jeden ze substituentů R^ a R₂ je atom vodíku, a ve kterém

R. , R^, R- a R- jsou atomy vodíku, přičemž tyto sloučeniny jsou ve formě čistých ebantiomerů, liší-li se od sebe substituenty R^ a R₂, nebo jejich seli.

21. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, ve kterém každý ze substituentů R^ a R₂ je zvolen z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 nebo 2 atomy uhlíku s výhradou, že ne více než jeden ze substituentů R^ a R₂ je atom .vodíku,

R3R,, Rg a R- jsou atomy vodíku, přičemž tyto sloučeniny jsou ve formě čistých (S)-enantiomerů, liší-li se od sebe substituenty a R₂, nebo jejich soli.

22. Deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém »n ze substituentu R^, R₂, ,

R R-- R,, R- a R- je _ 4 3 c pina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo jejich seli.

23. Deriváty obecného vzorce I podle nároku jeden ze substituentů R₃, R-, R-, R_d, R_ a R. je pina, nebo jejich seli.

24. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 22. ve kterém ™ mi · ’ .η -1 7 -Os c: 1 · ·ζ — η -f- 1 ? o 7? -^u Λ ~ O Ό Ό Ό - T· - -.-3:1 pina, přičemž tvto sloučeniny jscuve formo čistého enantiomsru, neoo jejich soli.

(Jl . Deriváty obecného vzorce I podle nároku 22, ve kterém jeden ze substituentů R-, R₃, R_d, R- a Rg je alkylové skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž tyto sloučeniny jsou ve formě (S)-konfigurace, nebo jejich soli.

v jich soli.

•n jich soli.

ineony yl nároku 1 nebo a tělní sůl

- 77 30. (2R)-4-aminooxy-2-butylamin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

31. 4-aminooxy-2-butylamin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

*

32. 5-aminooxy-3-psntylamin podle nároku 1 nebo jeho farmaΛ ceuticky přijatelná sůl.

33. 4-aminooxy-2-methyl-2-butylamin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

34. (2S)-4-aminooxy-l-hydroxy-2-butylamin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

35. 3-aminooxy-2-methyl-l-propylamin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

36. 4-aminooxy-3-methyl-2-butylarain podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

37. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl podle nároků 1 až 36 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

*

38. Farmaceutický prostředek pro léčení a profylaxi nemoci u teplokrevných živočichů, která reaguje na inhibici dekarboxylasy ornithinu ,vyznačující se tím , že obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, které je účinné proti nemoci, která reaguje na inhibici dekarboxylasy ornithinu, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

- 78 » 39. Použití derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli podle nároků 1 až 36 pro výrobu farmaceutických * prostředků.P^o léčení nádorů a protozoálních infekcí.

40. Použití derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli podle nároků 1 až 36 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí, které reagují na inhibici enzymu dekarboxylasy ornithinu.

41. Použití derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli podle nároků 1 až 36 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nádorů.

42. Derivát obecného vzorce I nebo jeho sůl podle nároků 1 až 36 pro použití při diagnostické nebo terapeutické metodě působení na lidský nebo zvířecí organismus.

43. Derivát obecného vzorce I nebo jeho sůl podle nároků 1 až 36 pro použití při léčení nemocí, které reagují na inhibici enzymu dekarboxylasy ornithinu.

44. Způsob výroby derivátu obecného vzorce I podle nároku * 1, vyznačující se tím , žeseze sloučeniny obecného vzorce II

X₁X₂N-(CR_xR₂)-(CR₃R₄)-(CR₅R₆)-O-N X₃X₄ (II), ve kterém substituenty R^, R-,, Rg, R^, R. a Rg mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I

X^, Xg, Xg a X,, představují nezávisle na sobě vodík nebo monovalentní chránící skupinu aminoskupiny

X. s X-, X-, s Χ_Λ něco X-. s X- a X-j s X_d mohou také v každém případě představovat společně bivalentní chránící skupinu a ve keřem ostatní funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, jsou popřípadě přítomné v chráněné formě, s výhradou, že nejméně jeden ze substituentů X-, X-, X-. a X^ je chránící skupina aminoskupiny, nebo z její soli, jsou-li přítomné solitvcrné skupiny, odstraní přítomné chránící skupiny aminoskupiny a oooříoadě se získaná sloučenina obecného vzorce i převede

na jinou sloučen. se rozštěpu na i ho vzorce I se o: ného vzorce I sa sul.

miny ooec-