CZ82698A3

CZ82698A3 - Použití antagonistů 5-HT3 receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení diskinese

Info

Publication number: CZ82698A3
Application number: CZ98826A
Authority: CZ
Inventors: George Peter Arthur Rice
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1995-09-18
Filing date: 1996-09-16
Publication date: 1998-08-12
Also published as: JP3411292B2; PL325560A1; CN1201390A; ATE230988T1; IS4686A; EP0851756A1; KR19990045728A; MX9802001A; WO1997010823A1; IL123536A0; HUP9900606A2; CA2231887A1; JPH10511986A; TR199800488T1; NO981188D0; NO981188L; AU6921196A; DE69625819D1; EA199800204A1; BR9610526A

Description

Antagonisté 5-HT₃ receptoru pro terapii dyskines

Oblast techniky

Vynález se týká nového lékařského použití sloučenin, které působí jako antagonisté 5-hydroxytryptaminu (5-HT) na 5-HT₃receptorech.

Dosavadní stav techniky

Antagonisté 5-HT₃ receptoru mohou být identifikovány metodami v oboru dobře známými, například na základě jejich schopnosti inhibovat vazbu 3-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-l-(l-(³H)-methyllH-indol-3-yl)-1-propanonu v homogenátech krysích entorhinálních kůrách mozkových (podle obecného postupu popsaného G. Kilpatrickem et al, Nátuře, 1987, 330: 746 - 748), a/nebo podle jejich účinku na 5-HT-indukovaný Bezold-Jarischův (B-J) reflex u koček (podle obecného postupu popsaného A. Butlerem et al., Br.

J. Pharmacol., 94: 397 - 412, (1988)).

Bylo popsáno mnoho různých antagonistů 5-HT₃ receptoru, například ty, které jsou uvedeny v následujících patentových přihláškách (a jsou zde označovány jako sloučeniny skupiny A):

AU619731

AU8767121

EP190920

EP212802

EP230718

EP242973

EP266899

AU626614

EP067770

EP191562

EP214772

EP234872

EP254584

EP276163

AU8658939

EP158265

EP200444

EP219193

EP235878

EP255297

EP287196

AU8660274

EP158532

EP202062

EP220011

EP237281

EP261964

EP289170

AU8716591

EP189002

EP210840

EP221702

EP239321

EP266730

EP291172 • ·

EP294292

EP3Q7145

EP315316

EP327307

EP330824

EP339950

EP351385

EP361317

EP378111

EP393766

EP410509

EP436245

EP469449

EP491664

GB2152049

GB2208862

GB2236528

US4657911

US4857517

US4924010

US5030646

WO8801866

WO9107402

WO9206689

EP297651

EP307172

EP315390

EP327335

EP336759

EP339959

EP353983

EP361629

EP381422

EP403261

EP419397

EP454121

EP482939

EP498466

GB2153821

GB2213816

GB2236751

US4789673

US4859683

US4935511

US5063230

WO8909217

WO9112254

W09209284

EP302699

EP309423

EP317088

EP328200

EP337547

EP344015

EP356098

EP375045

EP385722

EP403882

EP420086

EP456519

EP483836

EP554794

GB2169292

GB2216516

GB2247886

US4816453

US4914207

US4963689

US5116984

W09006309

WO9116888

WO9212149;

EP306148

EP311724

EP322016

EP329932

EP338650

EP345956

EP357417

EP376624

EP387431

EP405784

EP429984

EP457243

EP485962

GB2125398

GB2192885

GB2225574

US4290227

US4822881

US4920219

US4992461

US5137893

WO9101316

WO9117161

EP306323

EP313393 . EP323077

EP330788

EP339669

EP350130

EP358903

EP377238

EP392663

EP407137

EP430190

EP458636

EP490263

GB2145416

GB2208385

GB2229182

US4486441

US4826838

US4921982

US4997956

W08403281

WO9104738

W09205174 kde všechny jsou zde uvedeny jako odkaz. Výše uvedené přihlášky také popisují, ve vztahu k antagonistům 5-HT₃receptorů, jak vhodné metody pro jejich přípravu, tak dávky pro jejich podání.

V UK patentu č. 2153821B je popsán, mimo jiné, 1,2,3,9tetrahydro-9-methyl-3- ((2-methyl-IH-imidazol-lyl)methyl) -4Hkarbazol-4-on, nyní známý jako ondansetron, který může být vyjádřen vzorcem (I)

(O a jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvaty a jeho farmaceuticky přijatelné ekvivalenty.

Určité příklady sloučenin ze skupiny A zahrnují sloučeniny ze skupiny B, jednotlivě:

endo-N-(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)2,3-dihydro-2-oxolH-benzimidazol-l-karboxamid (itasetron);

endo-N-(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)2,3-dihydro-3ethyl-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (BIMU 1) ;

endo-N-8-methyl-8-azabicyklo(3.2.l)okt-3-yl indol-3-karboxylat (tropisetron);

endo-N-(9-methyl-9-azabicyklo(3.3.l)non-3-yl)-1-methylimidazol-

3-karboxamid (granisetron);

trans-hexahydro-8- (3-indolylkarbonyloxy)-2,6-methano-2Hchinolizin-3(4H)on (dolasetron), výhodně ve formě mesilatu;

endo-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-N-(8-methyl-8azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)-7-benzfuran karboxamid (zatosetron);

4-amino-N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-5-chlor-2-methoxy benzamid(zacoprid), výhodněji (R) zacoprid);

4(N-(1-azabicyklo(2.2.2)oktan-3-(5)-yl))2-chlor-cis-5a-(s)9a- (s) -5a, 6,7,8,9,9a-hexahydrobenzofurankarboxamid (RG-12915);

4-amino-5-chlor-N-(2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dihydrobenzo(b) furan-7-karboxamid (ADR-851);

4-amino-N-(1-azabicyklo(2.2.1)okt-3-yl)-5-chlor-2,3dihydrobenzo(b)furan-7-karboxamid (ADR-882);

(R) -5-((l-methyl-3-indolyl)karbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lHbenzimidazol (YM060);

( + ) -N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-6-chlor-4-methyl-3-oxo-

3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-8-karboxamid (azasetron);

endo-N-(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)2,3-dihydro-3,3dimethyl-indol-1-karboxamid (BRL 46470); a

2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-((5-methyl-IH-imidazol-4-yl) methyl)-lH-pyrido(4,3-b)indol-l-on (alosetron), výhodně jako hydrochlorid;

·· · ·

6- fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-((5-methyl-lH-imidazol-

4-yl)methyl)-lH-pyrido(4,3-b)indol-l-on (lurosetron), zejména ve formě mesílat dihydratu;

4H-pyrido(3,2,1-jk)karbazol-11(8H)-on, 5,6,9,10-tetrahydro10-((2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl)-,(R) - (cilansetron);

benzamid, 4-amino-5-chloro-N-(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1) okt-3-yl)-2-((l-methyl-2-butynyl)oxy)-, monohydrochlorid, 3(S)-endo) (E-3620);

pyrido(l,2-a)indol-6(7H)-on, 8,9-dihydro-10-methyl-7-(isme thyl-lH-imidazol -4-yl) methyl - , monohydrochlorid, (+)(FK-1052);

benzamid, 4-amino-N-lazabicyklo(2.2.2)okt-3-yl-5-chloro-2(cyklopropylmethoxy)-, (+/-)- (pancoprid); a

7- methoxy-lH-indol-3-arboxylová kyselina, 8-methyl-8azabicyklo (3.2.l)okt-3-yl ester.

Odborníkům v oboru bude jasné, že v důsledku používání různého chemického názvosloví (např. IUPAC, CA) mohou být sloučeniny ve skupině B označovány různými chemickými názvy v odpovídajících patentových přihláškách ve skupině A.

Jiné příklady antagonistů 5-HT₃ receptoru vhodných pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny skupiny C, konkrétně:

1H-indol,2,3-dihydro-l-((4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-

5-yl)karbonyl)-, monohydrochlorid, (R) - (YM-114);

lH-benzimidazol, 1- (fenylmethyl) -2- (1-piperazinyl) (lerisetron);

endo-3,9-dimethyl-3,9-azabicyklo(3.3.1)non-7-yl-lH-indazol-

3- karboxamid dichydrochlorid (N-3389);

RS-25259;

endo-8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl l-isobutyl-2-oxo-

1,2-dihydro-4-chinuklidinkarboxylat (KF-18259);

2- methoxy-4-amino-5-chloro-N-(hexahydro-l-H, 2,5-beta-methano3a, 6a-cyklopenta(c)-pyrrol-4a-4-(R)-yl benzamid hydrochlorid (SC-52491);

(3aS)-(2-((S)-1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-benz(de)izochinolin-l-on hydrochlorid;

endo-l-cyklohexyl-N-(8-methy-8-azabicyklo(3.2.1)oktan-3-yl)-

4- oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxamid (mirisetron);

6-amino-5-chloro-1-izopropyl-2 -(4-methyl-1-piperaz inyl) benzimidazol dimaleat (KB-6933);

( + ) -endo-4-(propionyloxy)-6-(4-fluorofenyl)-1-azabicyklo (3.3.1)non-6-en hydrochlorid (GYKI-46903); a

3- (2-(4¹-piperonylpiperaz inyl)indol)karboxyaldehyd (VA-21B7) .

antagonistech 5-HT₃ receptoru je známo, že jsou užitečné v léčbě mnoha stavů zahrnuících mechanismus zprostředkovaný 5-HT₃receptory, a zejména při léčbě zvracení.

Abnormální nedobrovolné pohyby nebo dyskinesy zahrnují, mimo jiné, třes, choreu, myklonus a tiky. Kromě těchto kategorií dyskines existuje určitá sada nedobrovolných pohybů známá jako pozdní dyskinesa nebo léky indukovaná pozdní dyskinesa.

Třes je abnormální nedobrovolné chvění nebo kmitání. Může být charakterizován jako rytmické sinusoidní pohyby části těla způsobené pravidelnými rytmickými svalovými kontrakcemi.

Chorea se skládá z kontinuálních nepravidelných trhavých a náhlých pohybů, které přecházejí z jedné části těla na druhou v náhodné sekvenci. Každá svalová kontrakce je krátká, často se objeví jako fragment normálního pohybu, a není předpovídatelná v čase ani místě.

Myoklonus se skládá z rychlých šokových svalových záškubů, často se opakujících a někdy rytmických.

Tiky se podobají myoklonálním záškubům, ale jsou to opakující se, stereotypní pohyby, které mohou být volně potlačeny a mohou být kontrolovány snahou o snížení vnitřního napětí.

Pozdní dyskinesa jsou typicky nedobrovolné opakující se pohyby faciální, bukkální, orální nebo cervikální muskulatury.

Současná léčba dyskines, zejména tam, kde je dyskinesa jediným příznakem onemocnění (např. benigní esenciální (familiární) třes a benigní esenciální (myoklonus)), zahrnuje alkohol, • « · « • · · » benzodiazepiny, jako je diazepam, lorazepam a klonazepam, a antagonisty S-adrenergního receptorů, jako je propranolol. Jiné dyskinesy jsou často projevem jiných neurologických onemocnění a léčba je podle toho, jaká je vhodná pro odpovídající neurologické onemocnění. Tak, například, léčbou třesu způsobeného Parkinsonovou nemocí může být dopaminergní agens, jako je levodopa a antimuskarinové agens, jako je benzhexol.

Nicméně, mnoho pacientů má malý nebo žádný užitek z léčby takovými agens. Kromě toho, profily vedlejších účinků takových léků vážně omezují jejich klinické použití. Tak zde existuje potřeba vývoje nových léků pro léčbu dyskines.

Překvapivě bylo zjištěno, že antagonisté 5-HT₃ receptorů mají také použití při léčbě dyskines.

Oblast vynálezu

Podle jednoho aspektu vynález poskytuje antagonistu 5-HT₃receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v léčbě dyskines.

Farmaceuticky přijatelným derivátem je míněna jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvat antagonisty 5-HT₃receptorů nebo jakékoliv jiné sloučeniny, která je po podání příjemci schopná dodat (přímo nebo nepřímo) antagonistu 5-HT₃receptorů nebo jeho aktivní metabolit nebo jeho zbytek.

V jednom preferovaném aspektu poskytuje vynález sloučeniny skupiny A nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, lépe sloučeniny skupiny B nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, pro použití v léčbě dyskines.

V dalším preferovaném aspektu poskytuje vynález proto ondansetron, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, pro použití v léčbě dyskines.

Vhodné farmaceuticky přijatelné sole ondansetronu zahrnují adiční sole s kyselinou tvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami (např. hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoaty, naftoaty, hydroxynaftoaty, p-toluensulfonaty, methansulfonaty, sulfamaty, askorbaty, vinany, salicylaty, sukcinaty, laktaty, glutaraty, glukonaty, acetaty, trikarballylaty, citráty, fumaraty a maleinany) a jejich solvaty (například hydráty).

V preferovaném provedení předkládaného vynálezu je ondansetron použit ve formě hydrochloridu, lépe hydrochlorid dihydratu.

V jiném preferovaném provedení předkládaného vynálezu je ondansetron použit ve formě volné baze.

Odborníkům v oboru bude zřejmé, že ondansetron obsahuje jedno chirální centrum (ukázané * ve vzorci (I)) a že ondansetron proto existuje ve formě dvou optických izomerů (t.j. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny izomery ondansetronu a jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, včetně všech tautomerních a optických forem a jejich směsí, včetně racemických směsí.

Každý typ dyskinesy může být způsoben mnoha onemocněními. Může být doprovázen jinými neurologickými deficity nebo se mohou abnormální nedobrovolné pohyby vyskytovat izoovaně a mohou • · vytvářet onemocnění. Antagonisté 5-HT₃ receptoru jsou zejména užitečné při léčbě třesu, chorey, myoklonu, tiků a pozdní dyskinesy.

Třes zahrnuje klidový třes, posturální třes a intenční třes. Klidový třes může být způsoben například Parkinsonovou nemocí, post-encefalitickým Parkinsonismem, léky-indukovaným Parkinsonismem a jinými extrapyramidovými onemocněními. Posturální třes může být způsoben například fyziologickým třesem, nadměrným fyziologickým třesem způsobeným, například, tyreotoxikosou, úzkostnými stavy, alkoholem, drogami (jako jsou sympatomimetika, antidepresiva a lithium) a otravami těžkými kovy (jako je rtut); hypertyreozou, strukturálními onemocněními mozku způsobenými například vážnou mozečkovou lézí, Wilsonovou chorobou a nerosyfilitidou; a benigním esenciálním (familiárním) třesem. Intenční třes může být způsoben například onemocněním mozkového kmene nebo mozečku způsobeným například roztroušenou sklerosou (MS), spinocerebelární degenerací, cévními onemocněními a tumory.

Chorea zahrnuje Sydenhamovu choreu, Huntingtonovu choreu, benigní hereditární choreu, symptomatickou choreu, léky indukovanou choreu nebo hemibalismus (hemichoreu).

Myoklonus zahrnuje generaqlizovaný myoklonus, jako jsou progresivní myoklonální encefalopatie, statické myoklonální encefalopatie, myoklonální epilepsie, benigní esenciální (familiární) myoklonus a fokální (segmentální) myoklonus.

Tiky zahrnují jednoduché tiky, komplexní mnohotné tiky (např. syndrom Gilles de la Tourette) a symptomatické tiky.

····

Pozdní dyskinesa se může rozvinou například po léčbě psychických onemocnění (jako je schizofrenie a mánie) neuroleptiky, jako jsou fenothiaziny; a kognitivních onemocnění jako je demence (např. Parkinsonova nemoc) dopaminergními agens, jako je levodopa. Pozdní dyskinesa může přetrvávat po vysazení léčby.

V preferovaném aspektu poskytuje vynález antagonisty 5-HT₃receptorů nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, pro použití v léčbě třesu.

V jiném preferovaném aspektu poskytuje vynález antagonisty

5-HT₃ receptorů nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, pro použití v léčbě benigního esenciálního (familiárního) třesu.

Benigní esenciální (familiární) třes může být přítomen v jakémkoliv věku a je často dědičný autosomálně dominantním způsobem. Je charakterizován posturálním třesem paží a hlavy, ačkoliv čelist, jazyk, dolní končetiny a trup mohou být také postiženy.

V dalším preferovaném aspektu poskytuje vynález antagonisty

5-HT₃ receptorů nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty pro použití v léčbě intenčního třesu.

V jiném aspektu poskytuje vynález způsob pro léčbu savců, včetně lidí, trpících dyskinesami, kde uvedený způsob obsahuje podání účinného množství antagonisty 5-HT₃ receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu.

V dalším preferovaném aspektu poskytuje vynález použití antagonistů 5-ΗΤ₃ receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu léčiv pro léčbu dyskines.

Ve výše uvedených aspektech a v preferovaných aspektech vynálezu je zejména preferováno použití antagonistů 5-HT₃receptoru ze skupiny A, lépe antagonistů 5-HT₃ receptoru ze skupiny B a nejlépe ondansetronu.

Mělo by být jasné, že odkazy na léčbu zahrnují jak léčbu již existujících příznaků, tak profylaktickou léčbu, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Obyčejně, antagonisté 5-HT₃ receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být formulovány běžným způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo přísad. Tak mohou být, například, antagonisté 5-HT₃receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty formulovány pro orální, sublinguální, bukální, parenterální, rektální nebo intranasální podání, nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo fouknutím (buď do úst nebo do nosu), nebo ve formě vhodné pro lokální podání.

Pro orální podání může mít farmaceutická kompozice například formu tablet nebo kapslí připravených běžnými prostředky s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou pojivá (např. předem želatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plnidly (např. laktosou, mikrokrystalickou celulosou nebo fosforečnanem vápenatým); kluznými látkami (např. stearatem horečnatým, talkem nebo oxidem křemičitým) ; desintegrujíčími látkami (např. bramborovým škrobem nebo škrobovým glykolatem sodným); nebo se zvlhčujícími látkami (např. lauryl sulfátem sodným). Tablety mohou být potaženy metodami v oboru dobře známými. Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít formu, například, roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být presentovány jako suché produkty pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými prostředky s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspendující činidla (např. sorbitol sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulsifikačními činidly (např. lecitinem nebo akacií); nevodnými vehikuly (např. mandlovým olejem, olejovými estery nebo ethylalkoholem); a konzervačními látkami (např. methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoaty nebo kyselinou sorbovou).

Pro bukální podání mohou mít kompozice formutablet nebo lozengů formulovaných konvenčním způsobem.

Antagonisté 5-HT₃ receptorů nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, běžně intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, např. bolusovou injekcí nebo kontinuální intravenosní injekcí. Formulace pro injekce mohou být presentovány v dávkové formě pro jednu dávku, např. v ampulích, nebo v kontainerech pro mnoho dávek, volitelně s přidaným konzervačním činidlem.

Kompozice pro parenterální podání mohou mít také formu suspenzí, roztoků nebo emulsí v olejových nebo ve vodných vehikulech, a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispersní činidla. Alternativně, kompozice může být ve formě suché jako je prášek, krystalická nebo mrazem sušená pevná látka pro rekonstituci s vhodným vehikulem, např. sterilní apyrogenní vodou nebo izotonickým salinickým roztokem před použitím. Mohou být presentovány, například, ve sterilních ampulkách nebo vialkách.

Antagonisté 5-HT₃ receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být také formulovány v rektálních kompozicích jako jsou čípky nebo retenční nálevy.

Tablety pro sublinguální podání mohou být formulovány běžným způsobem.

Pro intranasální podání nebo pro podání fouknutím mohou být antagonisté 5-HT₃ receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty formulovány konvenčním způsobem.

Pro lokální podání mohou být farmaceutické kompozice kapaliny, například roztoky, suspense nebo emulse, presentované ve formě krémů nebo gelů.

Kromě formulací popsaných výše mohou být antagonisté 5-HT₃receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty formulovány jako depotní přípravky. Takové douhodobě účinkující přípravky mohou být podány implantací (např. subkutánně, transkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak, například, kompozice může být formulována s vhodnými polymernímy nebo hydrofobními materiály (např. jako emulse v přijatelném oleji) nebo iontové výměnné pryskyřici, nebo jako špatně rozpustné deriváty, například jako špatně rozpustné sole.

Farmaceutické formulace ondansetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů mohou být připraveny, například, podle UK patentu č. GB 2153821B, Evropské patentové přihlášky č. 276559

9999 ·« 9999 nebo mezinárodní patentové přihlášky č. WO94/27599, WO96/15785 nebo WO96/15786.

Bude zřejmé, že přesná terapeutická dávka antagonist 5HT₃receptoru, ve formě volné baze, bude záviset na věku a stavu pacienta a na charakteru léčené dyskinesy, a bude záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

Nicméně, obecně, účinné dávky pro léčbu dyskines, zejména třesu, budou v rozmezí 0,001 až 500 mg, jako například 0,01 až 100 mg, lépe 0,05 až 50 mg, například 0,5 až 25 mg na dávku, která bude podána jako jediná dávka nebo rozděleně, například 1 až 4 krát denně.

V preferovaném provedení bude účinná dávka ondansetronu pro léčbu třesu v rozmezí 0,05 až 100 mg, jako například 0,1 až 50 mg, lépe 0,5 až 25 mg, například 2, 4, 8 nebo 16 mg na dávku, která bude podána jako jediná dávka nebo rozděleně, například 1 až 4 krát denně.

Příklady provedení vynálezu

Použití ondansetronu v léčbě dyskines je podporováno následujícími klinickými daty.

Byla provedena placebem kontrolované, dvojitě slepá zkřížená studie intravenosního ondansetronu u dvaceti pacientů s mozečkovým třesem způsobeným MS, cerebelární degenerací nebo lékovou toxicitou.

Většina pacientů měla třes způsobený cerebelární involucí

• ♦ · ♦ · ·· ··· 4

4 • · · · způsobenou MS; tři měli familiární degenerativní onemocněná postihující mozeček a jeden měl toxicitu způsobenou lithiem. Klinické informace a předchozí léčba pacientů je uvedena v tabulce 1, dále.

Pacienti byli náhodně rozděleni pro podání intravenosního ondansetronu (8 mg nebo placebo, skládající se z normálního fyziologického roztoku). Lék byl podán intravenosní bolusovou injekcí. Pacientům byl podán alternativní lék při pozdějším podání.

Základním měřením byla změna v provádění úkolů na manuální koordinaci, jak byla hodnocena kopírováním spirály, kopírováním slov nebo kresbou přímky a časem splnění testu devíti jamek-kolíčků. Pouze 12 pacientů mělo dostatečnou koordinaci pro dokončení testu zastrkávání kolíčků do devíti jamek.

Tato klinická měření byla hodnocena v základním stavu a jednu hodinu po infusy.

Obrázky 1 (a), (b) a (c) representují pokus kopírovat spirálu prvním patentem uvedeným v tabulce 1. Obrázek l(a) značí pokus před léčbou ondansetronem; obrázek l(b) znamená pokus po placebu; a obrázek l(c) pokus po podání ondansetronu.

Výsledky

Profil pacientů a klinické výsledky ukazuje tabulka 1.

·♦ ····

Tabulka 1

Oněm. Typ	Předch. Odpověď léčbou na placebo	Subj . odpověď na lék	Psaní spirály placebo	Psaní 9-jam. spir. kolíčky	9-jam kolíč lék (s)
	třesu kliň, nález
lék	placebo (s)
Cd¹	Intenční posturál.	Klonazep.	0	++	0	+++	101	85
Cd	Intenční		0	+++	0	++	62	45
Cd²	Intenční	Klonazepam	NT	+	NT	NT	NT	NT
				(dysart)
Lith	.Intenční	Klonazepam	0	0	0	0	47	55
	dysartrie	Valproat
MS	Intenční	Klonazepam	0	+++	0	+++	84	70
MS	Intenční	Klonazepam	0	+++	0	+++	NT	NT
MS	Intenční	0	0	++	0	+	37	29
MS	Intenční	0	0	+	0	+	NT	NT
MS	Intenční	0	0	++	0	++	NT	NT
MS	Intenční	0	0	++	0	+	140	110
MS	Intenční	0	0	++	0	+++	NT	NT
MS	Intenční	0	0	0	+	+	78	63
MS	Intenční	0	0	+	0	++	NT	NT
MS	Intenční	0	0	0	0	0	157	155
MS	Intenční	0	0	0	0	+	65	55
MS	Intenční	0	0	0	0	0	65	48
MS	Intenční	0	0	0	0	0	NT	NT
MS	Intenční dysartr.	0	0	0	0	+	160	180
MS	Intenční dysartr.	0	0	+	0	++	NT	NT
MS	Intenční	0	NT	0	0	0	54	57
Poměr Průměr		0/18	12/20	1/19	13/19	87+12	79 + 13
Klíč	: Zlepšení	bylo měřeno:	0-žádné, + = malé, ++	= střední,

+++=značné.

¹ Psaní spirály tohoto pacienta je ukázáno na obrázku l(a), 1(b) a 1(c) .

² Vývoj dystonie u tohoto pacienta znemožnil pokračování ve studii.

Cd = cerebelární degenerace.

Zlepšená klinická odpověď byla pozorována třemi slepými pozorovateli u 13 z 20 pacientů; stejní pozorovatelé identifikovali odpověď u jednoho pacienta léčeného placebem. Rozdíl byl signifikantní v celé studované skupině (p=0,009; Fisherův exaktní poměr) , a v MS podskupině 16 pacientů, z nichž 13 mělo odpověď.

Dokončení úkolu plněného na čas, testu devíti jamek-kolíčku, bylo zlepšeno u pacientů, kteří dostali ondansetron. Průměrná doba dokončení tohoto úkolu byla 79+13 (standardní chyba) sekund u pacientů léčených ondansetronem a 87+12 sekund u pacientů léčených placebem (p=0,04; Mann Whitney; jednoramený test pro párovaná data). U jednoho pacienta s cerebelární degenerací znemožňující dokončení tohoto testu (Cd², tabulka 1) bylo zaznamenáno zlepšení mluvy po léčbě ondansetronem.

Pacientova identifikace zařazení do léčené skupiny byla správná ve 12/20 případů a to na základě účinnosti. Nikdo neidentifikoval placebo jako jako lepší (p=0,014, Fischerův exaktní poměr).

Výběr pacientů byl nerovnoměrný v tom, že byli vybíráni pacienti s větším postižením. Většina pacientů vyžadovala pomoc při chůzi. Po dokončení studie bylo pozorováno, že nej lepší výsledky byly pozorovány u méně postižených pacientů. Mezi pacienty s MS byla nej lepší odpověď pozorována u pacientů s nedávným nástupem ataxie.

Ondansetron byl dobře tolerován a účinek by mohl trvat dlouhou dobu. Vysazení medikace vedlo k návratu třesu na úroveň před studií. Nic neúčinkovalo lépe na třes u těchto pacientů před použitím ondansetronu.

Účinek intravenosně podaného ondansetronu by mohl být reprodukován orálním ondansetronem (8-16 mg) .

Claims

1. Použití antagonistů 5HT₃ receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů ve výrobě léčiva pro léčbu dyskines.

2. Použití podle nároku 1, kde dyskinesou je třes.

3. Použití podle nároku 2, kde třesem je benigní esenciální (familiární) třes.

4. Použití podle nároku 2, kde třes je intenční třes.

5. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1-4, kde antagonista 5HT₃ receptoru je ondansetron nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.

6. Použití podle nároku 5, kde ondansetron je ve formě hydrochloridu nebo hydrochlorid dihydratu.

7. Použití podle nároku 5, kde ondansetron je ve formě volné baze.

8. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1-4, kde antagonista 5HT₃ receptoru je vybrán ze skupiny skládající se z granisetronu, tropisetronu, azasetronu, dolasetronu, alosetronu nebo (R) zacopridu.

9. Způsob pro léčbu savců, včetně lidí, trpících dyskinesami vyznačující se tím, že obsahuje podání účinného množství antagonisty 5HT₃ receptoru nebo jeho farmaceuticky

4» ·»*· 9« ·«»· ···· • · 4 «44 · · ·· • · · · ««4 4 t 4»

4 · 4« · ·· 44 4 44

4 4 44 4444 • 444 4 44 44» ·»*· přijatelného derivátu.

10. Antagonista 5HT₃ receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v léčbě dyskines.