CZ84599A3 - Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy - Google Patents

Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy Download PDF

Info

Publication number
CZ84599A3
CZ84599A3 CZ99845A CZ84599A CZ84599A3 CZ 84599 A3 CZ84599 A3 CZ 84599A3 CZ 99845 A CZ99845 A CZ 99845A CZ 84599 A CZ84599 A CZ 84599A CZ 84599 A3 CZ84599 A3 CZ 84599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
mixture
compound according
Prior art date
Application number
CZ99845A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur G. Taveras
Alan K. Mallams
Adriano Afonso
Stacy W. Femiszewski
George F. Njoroge
Ronald J. Doll
Tarik Lalwani
Carmen Alvarez
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ84599A3 publication Critical patent/CZ84599A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Sloučeniny vhodné pro inhihici farnesyl protein transferasy
Oblast techniky:
WO 95/10516 vydaná 20. dubna 1995 zveřejňuje tricyklické sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy.
Se zřetelem na současný zájem v inhibici farnesyl protein transferasy by byly vítanými příspěvky látky vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy. Takový příspěvek je tímto vynálezem poskytnut.
Podstata vynálezu:
Tento vynález poskytuje sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou představovány vzorcem 1.0:
kde jedna z a, b, c a d skupin představuje N nebo NR9, kde R9 je O', -CH3 nebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3, a zbylé a, b, c, a d skupiny představují CR1 nebo CR2; nebo kde každá z a, b, c a d skupin je nezávisle vybrána z CR1 nebo CR2;
kde každá z Rl a každá z R2 skupin je nezávisle vybrána z H, halogenů, -CF3, -OR10 (např. -OCH3), -COR10, -SR10 (např. -SCH3 a-SCH^eHj), SCOýR11 (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3), -SCN, -Ν^10^, -NR10Rn, -NO2, -OC(O)R10, -CO2RlQ, -OCO2RU, -CN, NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COORU,
och3
H
O
-SRnC(O)OR11 (např. -SCH2CO2ČH3), -SRHN(R75)2, kde každá R75 skupina je nezávisle vybrána zH a -C(O)ORn (např. -S(CH2)2NHC(O)O-t-butyl a -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1 yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituované tetrazoI-5-ylthio (např. alkylovou skupinou substituovaná tetrazol-5-ylthio skupina jako např. l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina bývá volitelně substituována halogenem, -OR10 nebo -CO2R10;
kde R3 a R4 jsou stejné nebo různé skupiny a každá nezávisle představuje H, jakýkoli ze substituentů R1 a R2, nebo R3 a R4 vzatých dohromady představují nasycený nebo nenasycený C5-C7 kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (kruh III);
kde každá z R5, R6, R7 a R8 skupin nezávisle představuje H, -CF3 -COR10, alkyl nebo aryl, přičemž uvedený alkyl nebo aryl bývá volitelně substituován skupinou -OR10, -SR10, SÍOjtR11, -NR10COORn, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2Rn, -CO2R10, -OPO3R10, nebo je R skupina sloučena s R , aby představovaly =0 nebo =S a/nebo je R skupina sloučena s R8, aby představovaly =0 nebo =S;
kde R10 představuje H, alky, aryl nebo arylalkyl (např. benzyl); kde R11 představuje alkyl nebo aryl;
kde X představuje N, CH nebo C, přičemž C může být volitelně připojen k uhlíkovému atomu 11 (znázorněno tečkovanou čárou);
kde tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje volitelnou dvojnou vazbu takovou, že kde je tato vazba přítomna, tam A a B představují nezávisle -R10, halogen, -OR11, OCO2Rh nebo -OC(O)R10 a tam, kde není přítomna dvojná vazba mezi uhlíkovými atomy 5 a 6, tam každá A a B skupina představuje nezávisle H2, -(0Rn)2, H a halogen, dva halogeny, alkyl a H, dva alkyly, H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo -0-(CH2)p-0-, kde p je 2, 3 nebo 4; a kde W je vybráno ze skupiny obsahující:
1) kyano skupinu (tj. CN);
2) -C(0)R12, kde R12 je vybrána z:
a) heteroarylové skupiny, např. pyridyl (např. 3-pyridyl), indolyl (např. 2-indolyl), pyrrolyl (např. 2-pyrrolyl) a N-substituovaný pyrrolyl (např. N-alkylpyrrolyl jako např. N-alkylpyrrol-2-yl jako např. N-methylpyrrol-2-yl);
b) H;
c) alkyl (např. -CH3); nebo • ·
d) substituent vzorce:
— N O kde R28 je vybrána z -OC(O)R29, -OH, -OC(O)NHC(O)CC13 nebo -OC(O)NH2, přičemž R29 je alkyl (např. -CH3);
3) imidat představovaný vzorcem:
NR13
II
C / 'oR14 kde R13 je vybrána ze skupiny obsahující: a) H, b) CN, c) -SO2-alkyl (např. -SO2CH3), d) C(O)-aryl (např. -C(O)C6H5 tj. -C(O)-fenyl), e) -SO2NRI0R15 (např. -SO2NH2), f) C(O)NR10R15 (např. -CONH2), g) -OR10 (např. -OH a -OCH3) a h) -C(O)NR10C(O)NR10R15 (např. -C(O)NHC(O)NH2); R14 je aryl a R10 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující: H, alkyl, aryl, arylalkyl;
4) imidamidovou (amidinovou) skupinu představovanou vzorcem:
' NR13 11 C / XNR10R16 kde R13 je vybrána ze skupiny obsahující: a) H, b) CN, c) -SO2-alkyl (např. -SO2CH3), d) C(O)-aryl (např. -0(0)0¾ tj. -C(O)-fenyl), e) -SO2NR10R15 (např. -SO2NH2), f) C(O)NR10R15 (např -C(O)NH2), g) -OR10 (např. -OH a -OCH3) a h) -C(O)NR10C(O)NR10R15 (např. -C(O)NHC(O)NH2); R16 je vybrána ze skupiny obsahující: alkyl, arylalkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroalkyl a heterocykloalkyl; R10 a R15 jsou definovány výše a R10 a R16 jsou nezávisle vybrány z výše definovaných skupin;
5) 1 -amino-2-nitroethylenové deriváty vzorce:
CHNOo ll 2 c
/ 'nhr10 • · ··· · · ····· • · c · ····« ·· · kde R10 je definována výše; a
6) substituent vzorce:
nebo jejich farmaceuticky vhodnými solemi, nebo solváty.
Sloučeniny tohoto vynálezu: i) účinně inhibují farnesyl protein transferasu, ale nikoli geranylgeranyl protein transferasu I, in vitro; ii) blokují fenotypickou změnu indukovanou tvorbou transformované Ras, která je farnesyl akceptorem, ale nikoli tvorbou transformované Ras konstruované jako geranylgeranyl akceptor; iii) blokuje intracelulární zpracování Ras, která je farnesyl akceptorem, ale nikoli Ras konstruované jako geranylgeranyl akceptor; a iv) blokuje abnormální buněčné bujení v kultuře vyvolané transformovanou Ras.
Sloučeniny tohoto vynálezu inhibují famesyl protein transferasu a farnesylaci onkogenní proteinové Ras. Vynález tedy dále poskytuje způsob inhibice famesyl protein transferasy (např. ras famesyl protein transferasy) u savců, zvláště lidí podáváním účinného množství tricyklických sloučenin popsaných výše. Podávání sloučenin tohoto vynálezu pacientům za účelem inhibovat famesyl protein transferasu je vhodné při léčení karcinomů popsaných dále.
Tento vynález poskytuje způsob inhibice a léčení abnormálního buněčného bujení včetně transformovaných buněk podáváním účinného množství sloučenin tohoto vynálezu. Abnormální buněčné bujení se týká růstu buněk nezávislého na běžných regulačních mechanismech (např. ztráta kontaktní inhibice). Toto bujení zahrnuje abnormální růst: 1) nádorových buněk (nádorů) označujících aktivovaný Ras onkogen; 2) nádorových buněk, ve kterých je aktivován Ras protein jako výsledek onkogenické mutace v jiném genu; a 3) benigních a maligních buněk dalších bujení, ve kterých probíhá nenormální aktivace Ras.
Tento vynález také poskytuje způsob inhibice nebo léčení nádorového bujení podáváním účinného množství v tomto vynálezu popsané tricyklické sloučeniny savcům (např. lidem) potřebujícím takovou léčbu. Tento vynález zvláště poskytuje způsob inhibice nebo léčení růstu nádorů označujících aktivovaný Ras onkogen podáváním účinného množství výše popsaných sloučenin. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány nebo léčeny a které nejsou tímto výčtem limitovány, zahrnují: rakovinu plic (např. adenokarcinom plic), rakoviny slinivky (např. karcinom slinivky jako např. exocrinový karcinom pankreatu), rakoviny tlustého střeva (např. rakovina konečníku jako např. adenokarcinom tlustého střeva a adenom tlustého střeva), myeloidní leukemie (např. akutní_myelogenní leukemie (AML)), foiikulámí rakovina štítné žlázy, myelodysplastický syndrom (MDS), karcinom močového měchýře, rakovinu kůže, rakovinu prsu a rakovinu prostaty.
Má se za to, že tento vynález poskytne také způsob inhibice a léčení nemocí bujení, jak benigního tak maligního, ve kterých jsou Ras proteiny abnormálně aktivovány jako důsledek onkogenické mutace v jiných genech - tj. Ras proteiny nejsou sami o sobě aktivovány na onkogenickou formu - s uvedenou inhibici a léčbou bývá uskutečněno podávání účinného množství zde popsané tricyklické sloučeniny savcům (např. lidem) potřebujícím takovou léčbu. Například benigní proliferativní porucha neurofibromatosy, nebo nádory, ve kterých je Ras aktivován díky mutaci nebo znovuexpresi onkogenů tyrosinkinasy (např. neu, src, abl, lek a fyn), mohou být inhibovány nebo léčeny tricyklickými sloučeninami popsanými ve vynálezu.
Tricyklické sloučeniny vhodné pro způsoby tohoto vynálezu inhibují nebo léčí abnormální buněčné bujení. Bez ohledu na teorii se má za to, že tyto sloučeniny mohou působit díky inhibici funkce G-proteinu, jako např. ras p21, blokováním isoprenylace G-proteinu a tím dělá tyto sloučeniny vhodnými pro léčení nemoci zhoubného bujení jako nádorového bujení a rakoviny. Bez ohledu na teorii se má za to, že tyto sloučeniny inhibují ras famesyl protein transferasu, a tak vykazují antiproliferativní aktivitu vůči transformovaným buňkám.
Detailní popis vynálezu:
Následující výrazy jsou dále použity tak, jak je definováno níže, pokud nebude uvedeno jinak:
Ac - představuje acetyl;
MLL- představuje vodík plus molekulový ion molekuly v hmotnostním spektru;
M+- představuje molekulový ion molekuly v hmotnostním spektru;
Benzotriazol-l-yloxy představuje
l-Methyltetrazol-5-ylthio představuje
CH3 • · • · • · • · · β · · · ····· · · · »· · · __Acyl - představuje -C(O)alkyl, -C(O)alkenyl, -C(O)alkinyl, -C(O)cykloalkyl, C(O)cykloalkenyl nebo -C(O)cykloalkinyl;
Alkenyl - představuje nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec mající alespoň jednu dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy a obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, výhodněji až 6 uhlíkových atomů a nejvýhodněji 3 až 6 uhlíkových atomů;
Alkinyl - představuje nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec mající alespoň jednu trojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy a obsahující 2 až 12 uhlíkových atomů, výhodněji 2 až 6 uhlíkových atomů;
Alkyl - (zahrnující alkylové části alkoxy, arylalkyl a heteroarylalkyl skupin) představuje nerozvětvený nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec a obsahuje 1 až 20 uhlíkových atomů, výhodněji 1 až 6 uhlíkových atomů;
Arylalkyl - představuje arylovou skupinu definovanou níže, vázanou na alkylovou skupinu definovanou výše, alkylová skupina je s výhodou -CH2-, (např. benzyl);
Aryl - (zahrnující arylové části arylalkyl, aryloxy a arylalkyloxy skupin) - představuje karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 15 uhlíkových atomů a mající alespoň jeden aromatický kruh (např. aryl je fenylový kruh) s tím, že všechny uhlíkové atomy karbocyklického kruhu vhodné pro substituci bývají určené jako možné body spojení, uvedená karbocyklická skupina bývá volitelně substituována (např. 1 až 3) jedním nebo více halogeny, alkyl, hydroxy, alkoxy, phenoxy, CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR10 nebo -NO2 skupinami;
Cykloalkyl - představuje rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený karbocyklický kruh o až 20 atomech, s výhodou o 3 až 7 atomech;
Et - představuje ethyl;
Halogen - představuje fluor, chlor, brom a jod;
Heteroaryl - představuje cyklickou skupinu, volitelně substituovanou R3 a R4, mající alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S nebo N; uvedený heteroatom přerušuje karbocyklickou kruhovou strukturu a má dostatečný počet π-elektronů pro zachování aromatického charakteru; s aromatickou heterocyklickou skupinou s výhodou obsahuje 2 až 14 uhlíkových atomů např. 1) thienyl (např. 2- nebo 3-thienyl), 2) imidazolyl (např. (2-, 4- nebo 5-) imidazolyl), 3) triazolyl (např. 3- nebo 5- [1,2,4-triazolyl]), 4) tetrazolyl, 5) substituovaný tetrazolyl jako např.
N-N
R27 • · (kds R27 představuje a) aryl (např.. fenyl), b) alkyl (např. -CH3) nebo c) arylalkyl (např. benzyl)), 6) furyl (např. 2- nebo 3-furyl), 7) thiazolyl (nebo thiazyl) (např. 2-, 4- nebo 5-thiazolyl), 8) pyrimidinyl (např. 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl), 9) pyrazinyl (např. 2-pyrazinyl), 10) pyridazinyl (např. 3- nebo 4- pyridazinyl), 11) triazinyl (např. 2-, 4- nebo 6-[l,3,5- triazinyl]), 12) 3- nebo 5[1,2,4-thiadiazolyl], 13) 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuranyl, 14) benzoxazolyl (např. 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl), 15) indolyl (benzopyrrolyl) (např. 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl), 16) pyrazolyl (např. 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl), 17) oxazolyl (např. 2- 4- nebo 5-oxazolyl), 18) 2-, 3nebo 4-pyridyl nebo pyridyl N-oxid (volitelně substituovaný R3 a R4 substituentem), kde pyridyl
N-oxid může být znázorněn jako:
O O T o
19) benzisoxazolyl, 20) pyrrolyl, 21) benzimidazolyl, 22) isochinolyl, 23) chinolyl, 24) pyridopyrazinyl, 25) naftyridinyl, 26) pyranyl, 27) benzothienyl, 28) isobenzofuranyl, 29) isothiazolyl, 30) isoxažolyl a 31) N-substituovaný pyrrolyl R3°
V // kde R30 je vybráno z: alkyl skupiny (např. C2H5), arylalkyl skupiny (např. -CH2C6H5), CH2C(O)NH2, -SO2CH3 nebo -CH2C(O)OR31, kde R31 je H nebo alkyl (např. -C(CH3)3);
Heteroarylalkyl (heteroaralkyl) - představuje heteroarylovou skupinu definovanou výše připojenou k alkylové skupině definované výše a alkylová skupina je s výhodou -CH2-, např. CH2-(4- nebo 5-)imidazolyl;
Heterocykloalkyl - představuje nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený karbocyklický kruh obsahující 3 až 15 uhlíkových atomů, s výhodou 4 až 6 uhlíkových atomů, přičemž karbocyklický kruh je přerušen 1 až 3 heteroskupinou vybranou z -0-, -S-, -NR10- (kde R10 je definován výše); vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují: 1) tetrahydrofuranyl (např. 2nebo 3-tetrahydrofuranyl), 2) tetrahydrothienyl (např. 2- nebo 3-tetrahydrothienyl), 3) piperidinyl (např. 2-, 3- nebo 4-piperidinyl), 4) pyrrolidinyl (např. 2- nebo 3-pyrrolidinyl), 5) 2nebo 3-piperizinyl, 6) 2- nebo 4-dioxanyl, 7) tetrahydropyranyl a 8) substituovaný • · • · • » • · • · · · · · · • ·· · ·· ·· tetrahydropyranyl, kde uvedené substituenty jsou vybrány z hydroxy a hydroxyalkyl skupiny, např.
Ph - představuje fenyl.
Následující rozpouštědla a reagenty jsou v textu uvedeny těmito zkratkami: tetrahydrofuran (THF); isopropanol (iPrOH); ethaňol (EtOH); methanol (MeOH); kyselina octová (HOAc nebo AcOH); ethylacetát (EtÓAc); Ν,Ν-dimethylformamid (DMF); kyselina trifluoroctová (TFA); anhydrid kyseliny trifluoroctové (TFAA); 1-hydroxybenzotriazol (HOBT);
l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (DEC); diisobutylaluminium hydrid (DEBAL) a 4-methylmorfolin (NMM).
Odkaz na pozici substituentů R1, R2, R3 a R4 je založen na tomto číslování kruhové struktury:
Odborníci také uznají, že S a R stereochemie na vazbě C-l 1 je:
v/WW'
Sloučeniny vzorce 1.0 zahrnují sloučeniny, ve kterých spodní piperidinylová skupina je 4- nebo 3-piperidinylová skupina tj.:
O
O • « · · · * * •«•Α« · C · ·· · ·
Sloučeniny vzorce 1.0 zahrnují sloučeniny, ve kterých R2 a R4 je H a R1 a R3 jsou halogeny (s výhodou vybrané nezávisle z Br nebo Cl). Např. R1 je Br a R3 je Cl. Tyto sloučeniny zahrnují sloučeniny, kde R1 je v poloze 3 a R3 je v poloze 8, např. 3-Br a 8-CL Sloučeniny vzorce 1.0 zahrnují také sloučeniny, ve kterých R2 je H a R1, R3 a R4 jsou halogeny (s výhodou vybrané nezávisle z Br nebo Cl).
S výhodou jsou sloučeniny vzorce 1.0 reprezentovány sloučeninou vzorce 1.1:
kde všechny substituenty jsou definovány jako v případě vzorce 1.0.
S výhodou je R2 H a R1, R3 a R4 jsou halogeny; a je N a b, c a d jsou uhlíky; A i B jsou
H2; chybí volitelná vazba mezi C5 a C6; X je CH a R5, R6, R7 a R8 jsou H. Výhodněji jsou R1, R3 a R4 vybrány nezávisle z Br nebo Cl. Nejvýhodněji je R1 Br a R3 a R4 jsou vybrány nezávisle z Cl a Br.
Výhodněji jsou sloučeniny vzorce 1.0 reprezentovány sloučeninami vzorce 1.2 a 1.3:
a nejvýhodněji sloučeninami vzorce 1.4 a 1.5:
kde R1, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrán z halogenů, s výhodou z Br nebo Cl a A, Β, X a W jsou definovány stejně jako ve vzorci 1.0. Výhodněji jsou A i B H2; chybí volitelná vazba mezi C5 a C6 a X je CH. Nejvýhodněji je R1 Br, R3 a R4 jsou nezávisle Br nebo Cl a ještě výhodněji je R3 Cl a R4 je Br; A i B jsou H2; chybí volitelná vazba mezi C5 a C6; X je CH a R5, R6, R7 a R8 jsou H.
Příklady -C(O)R12 substituentů představující W zahrnují skupiny, ve kterých je R12 vybrána ze skupiny obsahující:
O O
• · • ·
Ν
Ο
Ο —C—νη2 r
co2h
C(O)NH2
'0
Příklady imidatů představující substituent W zahrnují skupiny, ve kterých je R13 vybrána ze skupiny obsahující: 1) CN; 2) H; 3) -SO2NR1()R13, kde R10 a R13 je vybráno ze skupiny obsahující H a alkyl (např. methyl); 4) -C(O)NR10R13, kde R10 a R13 jsou vybrány ze skupiny obsahující H a alkyl (např. methyl); 5) -SO2-alkyl a 6) -C(O)-aryl. Příklady imidatů zahrnují také skupiny, ve kterých je R14 aryl (např. fenyl).
Například imidaty představující substituent W zahrnují skupiny, kde R13 je vybrána ze i i
skupiny obsahující: CN, -C(O)NH2, H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, - ί
SO2CH3 a -C(0)CóH5. Příklady imidatů zahrnují také skupiny, ve kterých je R14 fenyl a R13 je vybrána ze skupiny obsahující CN, -C(O)NH2, H, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, C(O)NHCH3, -SO2CH3 a -C(O)C6H5. §
Příklady imidamidů představujících substituent W zahrnují skupiny, kde R13 je vybrána § ze skupiny obsahující: 1) CN; 2) H; 3) -OR10; 4) -C(O)NR10C(O)NR10R15, kde R10 a R13 jsou Η; l
5) -SO2NR10R15, kde R10 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H a alkyl (např.
* methyl); 6) -C(O)NR10R13, kde R10 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H a alkyl · (např. methyl); 7) -SO2-alkyl a 8) -C(O)-aryl. Příklady imidamidů zahrnují také skupiny, kde ίΐ • · ···· ···· «···· ······ ··· ··· • · · · · · ·«··· · · · · · ·· jsou R10 a R15 vybrány ze skupiny obsahující H a alkyl (např. methyl) a kde je R16 vybraná ze skupiny obsahující H a heteroarylalkyl (např. 3-pyridylmethyl).
Například imidamidy představující substituent W zahrnují skupiny, ve kterých je R13 vybrána ze skupiny: CN, H, -OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 a -C(O)C6H5. Příklady imidamidů zahrnují také skupiny, kde jsou R10 aR16 vybrány ze skupiny obsahující H a zc (tj. 3-pyridylmethyl).
Příklady imidamidinových substituentů dále zahrnují skupiny, kde jsou R10 a R16 vybrány ze skupiny obsahující H a 3-pyridylmethyl a R13 je vybrána ze skupiny obsahující CN, H, OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2i -C(O)NH2, C(O)NHCH3, -SO2CH3 a-C(O)C6H5.
Příklady imidamidinových substituentů navíc dále zahrnují skupiny, kde 1) R13 a R10 jsou H a R16 je 3-pyridylmethyl a 2) R10 a R16 jsou H a R13 je vybrána ze skupiny obsahující: CN, H, OCH3, -OH, -C(O)NHC(O)NH2, -SO2NH2, -C(O)NHCH3, -SO2CH3 a -C(O)C6H5.
Příklad l-amino-2-nitroethylenových derivátů představujících substituent W zahrnují skupiny, kde R10 je alkyl např. methyl.
U sloučenin vzorce 1.2A a 1.3A se upřednostňuje, když X je CH nebo N a R1, R3 a R4 jsou halogeny.
Kde R1, R3 a R4 jsou halogeny a zbývající substituenty jsou definovány výše s tím, že sloučeniny vzorce 1.5A bývají více preferovány.
Reprezentativní sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidat, zahrnují:
O • · · • to · ·· · to to to to to • · « to · • to to to to
• · • · • · · * · · • · · · • · · ·
a • · • · · · • · · · · ··· · · ····· • · · · • · · * ·
Reprezentativní sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidat, zahrnují také:
Reprezentativní sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidamidová skupina, zahrnují:
• · • ·
o (17.1) nconhconh2 • · · • · · · · • · *
Reprezentativní sloučeniny vzorce 1.0, kde Wje imidamidinová skupina, zahrnují také
O
« « • to
Reprezentativní sloučeniny vzorce 1.0, kde W je kyanoskupina, zahrnují:
Reprezentativní sloučeniny vzorce 1.0, kde W je kyanoskupina, zahrnují také:
Λ · »·»«
Reprezentativní zahrnují:
1.0, kde W je 1-amino-2-nitroethylenový derivát, sloučeniny vzorce
Reprezentativní sloučeniny vzorce 1.0, kde W je l-amino-2-nitroethylenový derivát, zahrnují také:
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je -C(O)R12 skupina, zahrnují:
O • ··
4· 9 9
9 9
9 94 • 9
4 99 ·· { 9 • ···
99 • * » 9 ‘ · ·
9 4 * ···
4 4
9 9 9 «
« Λ
• ·
o • · ·
o • ·
O
.N °H • · · ·
o • · • · • · ·
o
OH .
• · • · ·
o • ·
Sloučeniny vzorce 1.0 zahrnují také sloučeninu vzorce:
Sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují také 1-N-oxidy tj. např. sloučeniny vzorce:
kde 'Λλλλτ představuje zbytek sloučeniny, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
Optická rotace těchto sloučenin ((+) nebo (-)) byla měřena v methanolu nebo ethanolu při °C.
Tento vynález zahrnuje výše zmíněné sloučeniny v amorfním nebo krystalickém stavu. Čáry nakreslené v aromatickém kruhu udávají, že označená vazba může být připojena k jakémukoli vhodnému uhlíkovému atomu kruhu.
Určité sloučeniny předloženého vynálezu mohou existovat v různých isomerických formách (např. enantiomery nebo diastereoisomery) zahrnujících atropisomery (tj. sloučeniny, ve kterých je 7-členný kruh fixován tak, že uhlíkový atom 11 je umístěn nad nebo pod rovinou kondenzovaných benzenových kruhů díky přítomnosti 10-brom substituentu. Vynález předpokládá existenci všech takových isomerů jak v čisté formě tak ve směsi zahrnující racemické směsi. Enolformy jsou také uvažovány.
• ·
Určité tricyklické sloučeniny budou mít kyselý charakter, např. takové sloučeniny, které mají karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky vhodné soli. Příklady takových solí zahrnují sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a stříbrné soli. Jsou také uvažovány soli, které tvoří farmaceuticky vhodné aminy jako např. amoniak, alkylaminy, hydroxlalkylaminy, N-methylglukamin a podobné.
Určité bazické tricyklické sloučeniny také tvoří farmaceuticky vhodné soli např. soli vzniklé přidáním kyseliny. Například dusíkové pyridinové atomy tvoří soli se silnými kyselinami, zatímco sloučeniny mající bazické substituenty jako např. aminoskupiny tvoří soli také se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro vznik solí jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina salicylová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina methasulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny dobře známé odborníkům. Běžným způsobem se soli připravují spojením volné báze s přiměřeným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli. Volná báze může být ze soli uvolněna působením vhodného zředěného vodného roztoku jako např. zředěný vodný roztok NaOH, uhličitanu draselného, amoniaku a hydrogenuhličitanu sodného. Volné báze se trochu liší od příslušných solí v určitých fyzikálních vlastnostech jako např. rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale kyselé a bazické soli jsou jinak pro účel vynálezu rovnocenné příslušným volným bázím.
Všechny takové kyselé a bazické soli jsou v rámci vynálezu určeny pro farmaceuticky vhodné soli a všechny kyselé a bazické soli se považují pro účely vynálezu za ekvivalent volných forem odpovídajících sloučenin.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny podle postupů popsaných vWO 95/10516 publikované 20. dubna 1995, přihlášky č. 08/410,187 registrované 24. března 1995, přihlášky č. 08/577,951 registrované 22. prosince 1995 (právě propadlé), přihlášky č. 08/615,760 registrované 13. března 1996 (právě propadlé), WO 97/23478 publikované 3. července 1997, která zveřejňuje téma přihlášky č. 08/577,951 a 08/615,760, přihlášky č. 08/713297 registrované
13. září 1996, přihlášky č. 08/877,453 registrované 17. června 1997; popis každé zde bude připojen referencemi; a podle postupů popsaných níže.
• · • ·
Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce:
H kde jsou všechny substituenty definovány jako u vzorce 1.0 s vhodně ochráněnou piperidinýl octovou kyselinou (např. 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl octová kyselina) spolu s DEC/HOBT/NMM v DMF 18 hodin při 25 °C za vzniku sloučeniny vzorce:
Sloučenina vzorce 44.0 pak reaguje buď s TFA nebo 10% kyselinou sírovou v dioxanu a methanolu, následně s NaOH za vzniku sloučeniny vzorce:
(45.0)
O • · • to • · • · <
«
Například sloučenina vzorce
může být připravena reakcí sloučeniny vzorce 43.0 s l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou kyselinou, jak je popsáno výše.
Sloučeniny vzorce 46.0 například zahrnují:
o o
• · • ·
• · • ·
Příprava těchto sloučenin je popsána níže v preparativních příkladech 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12a 13.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce:
s vhodně ochráněnou piperidinyl octovou kyselinou (např. 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl octová kyselina) spolu s DEC/HOBT/NMM v DMF 18 hodin při 25 °C za vzniku sloučeniny vzorce:
O
Sloučenina vzorce 44.1 pak reaguje buď sTFA nebo 10% kyselinou sírovou v dioxanu a methanolu, následně s NaOH za vzniku sloučeniny vzorce 46.1:
Amidická sloučenina tohoto vynálezu představovaná vzorcem 1.7
může být připravena reakcí sloučeniny vzorce 46.1 s vhodnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla jako např. DEC a HOBT v dimethylformamidu. Eventuelně může sloučenina vzorce 46.1 reagovat s chloridem kyseliny nebo anhydridem v rozpouštědle jako např. pyridinu.
Sloučeniny mající l-N-0 skupinu:
jww' může být připravena z odpovídajících pyridylových sloučenin:
«/WW^ • · • · · • · · · · · · · · · · · oxidací m-chlorperoxybenzoovou kyselinou. Tato reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle např. dichlormethanu (obvykle bezvodém) nebo methylenchloridu při vhodné teplotě za vzniku sloučenin vynálezu majících N-0 substituent na kruhu I v poloze 1 tricyklického systému.
Obecně se roztok výchozí tricyklické sloučeniny v organickém rozpouštědle ochladí před přidáním m-chlorperoxybenzoové kyseliny na 0 °C. Reakce se poté nechá během reakční doby ohřát na pokojovou teplotu. Požadovaný produkt může být získán pomocí standardních separačních technik. Například se reakční směs propere vodným roztokem vhodné báze např. nasyceným roztokem uhličitanu sodného nebo NaOH (např. 1 N NaOH) a poté se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok obsahující produkt se vakuově zakoncentruje. Produkt se čistí pomocí standardních metod např. pomocí chromatografíe na silikagelu (např. rychlá kolonová chromatografíe).
Eventuelně mohou být N-0 sloučeniny připraveny z meziproduktu
pomocí výše zmíněného oxidačního postupu m-chlorperoxybenzoovou kyselinou a
kde Q je chránící skupina např. BOC. Chránící skupina se po oxidaci odstraní pomocí známých metod. N-0 meziprodukt dále reaguje za vzniku sloučenin vynálezu.
* « · • 0« ·· · • · « · » · · • · « · · · « • tr· · · · 9 ·· ·
9 9 9 9
9 99 4 4 ·
Sloučeniny vzorce 43.0 zahrnují sloučeninu vzorce 43.1:
Sloučenina vzorce 43.1 se připravuje pomocí známých metod v technice např. metod zveřejněných vWO 95/10561, U.S. 5,151,423 a těmi, co jsou popsány níže. Výše zmíněný meziprodukt může být také připraven pomocí metody zahrnující následující kroky:
kde Rlla je Br, R5a je vodík a R6a je Ci-Cg alkyl, aryl nebo heteroaryl; R5a je Cj-Có alkyl, aryl nebo heteroaryl a R6a je vodík; R5a a R6* jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Ci-Có alkyl a aryl; nebo R5a a R6a spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří kruh obsahující 4 až 6 atomů uhlíku nebo obsahující 3 až 5 atomů uhlíku a jednu heteroskupinu vybranou ze skupiny obsahující -O- a -NR9a-, kde R9a je H, Ci-Cé alkyl nebo fenyl;
se sloučeninou vzorce
kde Rla, R2a, R3a a R4a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a halogen a R7a je Cl nebo Br, v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny vzorce
R2a R3a « ·· *· * • · · · · · · • · * * * * * • *99 4 9 4 9949 * · · · » 4 4 9 « *· *
b) reakcí sloučeniny kroku a) s
i) POCI3 za vzniku kyanosloučeniny vzorce
Brx 1 11 R1a
rií „R2a
L JL LJt R33
li
N R43 ;nebo
ii) DIB ALH za vzniku aldehydu vzorce
c) reakcí kyanosloučeniny nebo aldehydu s piperidinovým derivátem vzorce
MgL kde L je odstupující skupina vybraná ze skupiny obsahující Cl a Br, za vzniku ketonu nebo alkoholu níže uvedených vzorců:
d) i) cyklizaci ketonu s CF3SO3H za vzniku sloučeniny vzorce 13.0a, ve které tečkovaná čára představuje dvojnou vazbu; nebo
d) ii) cyklizaci alkoholu s kyselinou polyfosforečnou za vzniku meziproduktu, ve kterém tečkovaná čára představuje jednoduchou vazbu.
• ·
Způsob přípravy meziproduktů zveřejněných vWO 95/10516, U.S. 5,151,423 a popsaných níže využívá tricyklického ketonového meziproduktu. Takové meziprodukty vzorce
kde RIlb, Rla, R2a, R3a a R4a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a halogen, mohou být připraveny následujícím postupem zahrnujícím:
i) s aminem vzorce NHR5aR6a, ve kterém jsou R5a a R6a stejné jako ve způsobu popsaném výše, za přítomnosti palladiového katalyzátoru a oxidu uhelnatého za vzniku amidu vzorce
Ν . nebo ii) nebo s alkoholem vzorce R10aOH, ve kterém RlOa je nižší Ci-Có alkyl nebo C3Cď cykioalkyl, v přítomnosti palladiového katalyzátoru a oxidu uhelnatého za vzniku esteru vzorce
Ρ11(1
O ORi0a a následně reakcí tohoto esteru s aminem vzorce NHR5aR6a za vzniku amidu;
b) reakcí amidu s jodsubstituovanou benzylovou sloučeninou vzorce R1a R7a
R4a
I i
• · · · • · · · · »· · · ····· • · · • « · • · « · « ·· ·« kde Rla, R2a, R3a, R4a a R7a jsou stejné jako výše definované, v přítomnosti silné báze za vzniku sloučeniny vzorce
R2a
R
3a
c) cyklizací sloučeniny kroku b) s činidlem vzorce R8aMgL, kde R8a je Ci-Cg alkyl, aryl nebo heteroaryl a L je Br nebo Cl, za předpokladu přednostní cyklizace; sloučeniny, ve kterých je R5a nebo R6a vodík reagují s vhodnou N-chránící skupinou.
(+)-Isomery sloučenin vzorce 43.2
mohou být připraveny s vysokou enantioselektivitou při použití metody zahrnující enzymovou transesterifikaci. Racemická sloučenina vzorce 43.3
s výhodou reaguje s enzymem jako např. Toyobo LIP-300 a acylačním činidlem jako např. trifluorethyl isobutyrátem; výsledný (+)-amid je poté isolován od (-)-enantiomeru aminu pomocí známých technik a poté je (+)-amid hydrolyzován např. refluxem s kyselinou jako např. H2SO4 a výsledná sloučenina je poté redukována DIBALem pomocí známých technik za vzniku odpovídajícího obohaceného (+)-isomeru vzorce 43.2. Eventuelně je racemická sloučenina vzorce 43.3 nejprve redukována na odpovídající racemickou sloučeninu vzorce 43.2 a poté je podrobena působení enzymu (Toyobo LIP-300) a acylačního činidla popsaného výše za vzniku (+)-amidu, který je hydrolyzován za vzniku opticky obohaceného (+)-isomeru.
·· ··
Odborníci uznají, že sloučeniny vzorce 1.0 mající jiné R1, R2, R3 a R4 substituenty mohou být vyrobeny pomocí výše zmíněného enzymatického procesu.
Aby vznikly sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidat, reaguje sloučenina vzorce 45.0 nebo 46.0 vhodnou dobu (např. 24 hodin) s ZOR14 r13n=c \>R14 v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. isopropanolu) a při vhodné teplotě (např. 80 °C). Například sloučenina vzorce 46.0, kde Xje N, může reagovat s ,OC6h5
NCN=C °cgh5 v isopropanolu při 80 °C 24 hodin za vzniku sloučeniny vzorce 1.0, kde R13 je CN a R14 je fenyl. Podobně reakcí s
NH2so2n =c °C6H5 oc6h5 (M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753-758, záři 1991) mohou vzniknout sloučeniny vzorce 1.0, kde R13 je -SO2NH2 a R14 je fenyl.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde R13 je H a R14 je fenyl, mohou vznikat reakcí sloučeniny vzorce 45.0 nebo 46.0 (např. kde Xje CH) s CNOCéHj vdiisopropylethylaminu podle postupu zveřejněného v Zweifel a spol., Synthesis, 150 (1980).
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je -CN, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidat, se silnou bází jako napr. NaH ve vhodném rozpouštědle jako např. dichlormethan. Například sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidat a R13 je H a R14 je fenyl a X je CH, mohou reagovat s NaH v dichlormethanu za vzniku sloučenin vzorce 1.0, kde W je -CN.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidamidinová skupina, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidatová skupina, s koncentrovaným NH4OH ve vhodném rozpouštědle (např. isopropanolu) při vhodné teplotě (např. 25 °C) vhodnou reakční dobu (např. 24 hodin). Například imidat vzorce 1.0, kde R13 je -CN a R14 je fenyl a X je N, může reagovat 24 hodin při 25 °C s koncentrovaným NH4OH v isopropanolu za vzniku odpovídajícího imidamidu, ve kterém je R13 -CN a R10 i R16 jsou H.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidamidinová skupina, mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidatová skupina, s koncentrovaným NH4OH, NH4CI a vodou ve vhodné tlakové nádobě při vhodné teplotě (např. 87 °C). Například imidat vzorce 1.0, ·
...... ........i **
I · · · · · · ·
..... .· · ·· ·· kde X je CH, R13 je H a R14 je fenyl, může reagovat ve vhodné tlakové nádobě při 87 °C s koncentrovaným NH4OH, NH4CI a vodou za vzniku odpovídajícího hydroehloridu imidamidu, ve kterém je R13 H a R10 i R16 jsou H.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidamidinová skupina, mohou být také připraveny reakcí sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidatová skupina, s aminem (např. HNR10R16) ve vhodném rozpouštědle (např. THF) při vhodné teplotě (např. 70 °C). Například imidat vzorce 1.0, kde Xje CH, R13 je H a R14 je fenyl, může reagovat při 70 °C s (3-aminomethylpyridinem)
v tetrahydrofuranu za vzniku odpovídajícího guanidinu, ve kterém je R13 H a R10 je H a R16 je 3methylpyridin.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidamidinová skupina, mohou být také připraveny tavením imidatu vzorce 1.0 se sulfamidem. Například imidat vzorce 1.0, kde R13 je H a R14 je fenyl a X je N, může být tavena se sulfamidem za vzniku odpovídajícího guanidinu, ve kterém R17 je -SO2NH2 a R18 i R19 jsou H.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidamidinová skupina, mohou být také připraveny tavením kyanidu vzorce 1.0 (např. X je N) se sulfamidem za vzniku odpovídajícího imidamidu, ve kterém R13 je -SO2NH2 a R10 i R16 jsou H.
Sloučeniny vorce 1.0, kde W je imidatová skupina a R13 je N-methylsulfamoylová skupina, mohou být také připraveny reakcí imidatu vzorce 1.0, kde R13 je H, se sulfamoylchlorídem ve vhodném rozpouštědle (např. acetonitrilu, benzenu nebo toluenu), v přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu) při vhodné teplotě (např. 0 až 25 °C). Například imidát vzorce 1.0, kde R13 je H a R14 je fenyl a X je N, může reagovat sNmethylsulfamoylchloridem za vzniku odpovídajícího imidatu, kde R13 je -SO2NHCH3 nebo SO2N(CH3)2 a R14 je fenyl.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidamidinová skupina, mohou být také připraveny reakcí imidatu vzorce 1.0 svodným roztokem hydroxylaminu hydroehloridu a hydroxidu sodného, nebo s vodným roztokem methoxylaminu a hydroxidu sodného, za vzniku imidamidu, kde R13 je -OH nebo -OCH3 a R10 i R16 jsou H. Použitý imidat vzorce 1.0 může být takový, kde Xje N, R13 je H a R14je fenyl.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidatová skupina a R13 je -C(O)NH2 nebo C(O)NHCH3, mohou být také připraveny reakcí imidatu vzorce 1.0, kde R13 je H, • · • · · s trimethylsilylisokyanatem nebo methy li sokyanatem ve vhodném rozpouštědle (např. bezvodém dichlormethanu) při vhodné teplotě (např. 25 °C) vhodnou reakční dobu (48 hodin). Použitý imidat vzorce 1.0 může být např. takový, kde X je N, R13 je H a R14 je fenyl.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je imidamidová skupina, mohou být také připraveny tavením imidatu vzorce 1.0 s močovinou za vzniku imidamidu, kde R13 je -C(O)NH2 a R10 i R16 jsou H. Použitý imidat vzorce 1.0 může být např. takový, kde X je N, R13 je H a R14 je fenyl.
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je l-amino-2-nitroethylenová skupina, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce 45.0 nebo 46.0 s 1 -methylthio-l-methylamino-2nitroethenem, N(C2H5)3 a CuCl podle postupů zveřejněných v kanadském patentu č. 1178289 (1984).
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je l-amino-2-nitroethylenová skupina, mohou být také připraveny reakcí sloučenin vzorce
R
NHCH3 s methyljodidem v methanolu za refluxu a poté refluxováním vzniklého produktu s nitromethanem (viz. Indián J. Chem., 15B, 297 (1977)).
Sloučeniny vzorce 1.0, kde W je -C(O)R12, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce 45.0 nebo 46.0 s příslušnou karboxylovou kyselinou, HOOCR12 a HOBT/DEC/DMF.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou doloženy následujícími příklady, které by neměly být chápány jako omezení rozsahu tohoto zveřejnění.
• · « · ·
Příklady provedení vynálezu:
Preparativní příklad 1
Krok A:
* //
CO2Et
Ό—N+
CO2Et
Při -20 °C se smíchá 10 g (60,5 mmol) ethyl 4-pyridylacetatu se 120 ml suchého CH2CI2, přidá se 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA a směs se míchá 1 hodinu při -20 °C a poté 67 hodin při 25 °C. Přidá se dalších 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA a směs se míchá 24 hodin při 25 °C. Směs se zředí CH2CI2 a protřepe s nasyceným vodným roztokem NaHCCfe a poté s vodou. Organická vrstva se vysuší MgSO4, odpaří na vakuu a zbytek se chromatografuje (silikagel, 2 % až 5,5 % (10% NH4OH v MeOH)/CH2Cl2). Získá se 8,12 g produktu. Hmotnostní spektrum: MH* = 182,15.
KrokB:
Smíchá se 3,5 g (19,3 mmol) produktu z kroku A, 17,5 ml ethanolu a 96,6 ml 10% vodného NaOH a směs se zahřívá 2 hodiny při 67 °C. Přidá se 2 N vodný roztok HCI tak, aby pH = 2,37 a směs se odpaří na vakuu. Přidá se 200 ml suchého ethanolu, roztok se zfiltruje přes celit® a filtrační koláč se promyje ethanolem (2 x 50 ml). Spojené filtráty se odpaří na vakuu, čímž se získá 2,43 g titulní sloučeniny.
Preparativní příklad 2 o
(CHgJ-jC — O
Titulní sloučenina se připravuje postupem uveřejněným v PCT mezinárodni publikaci č. WO95/10516.
Preparativní příklad 3
i
CO2Et
Smíchá se 14,95 g (39 mmol) 8-chlor-ll-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)-llHbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridmu a 150 ml CH2CI2, poté se přidá 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 a směs se ochladí na 0 °C. Ke směsi se během 1,5 hodiny pomalu po kapkách přidá roztok 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA ve 20 ml CH2CI2. Teplota směsi se udržuje přes noc při 0 °C, potom se směs postupně protřepe s nasyceným vodným roztokem NaHCCh, vodou a solankou. Organická vrstva se vysuší Na2SO4, odpaří na vakuu a zbytek se chromatografuje (silikagel, EtOAc/hexan, gradientova eluce). Získá se 4,32 g produktu 3 A(i) a 1,90 g produktu 3 A(ii).
Hmotnostní spektrum látky 3A(i): MH4 = 428,2;
Hmotnostní spektrum látky 3 A(ii): ΜΗΓ = 428,3.
Krok Β.
CO2Et CO2Et
Smíchá se 22,0 g (51,4 mmol) produktu 3A(i) z kroku A, 150 ml 85% vodného ethanolu, 25,85 g (0,463 mol) práškového železa a 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2 a směs se zahřívá za refluxu přes noc. Ke směsi se přidá 12,4 g (0,222 mol) práškového železa a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a směs se refluxuje 2 hodiny. Ke směsi se přidá ještě 12,4 g (0,222 mol) práškového železa a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a směs se refluxje další 2 hodiny. Horká směs se přefiltruje přes celit®, celit® se promyje 50 ml horkého ethanolu a filtrát se odpaří na vakuu. Ke zbytku se přidá 100 ml bezvodého EtOH, roztok se zakoncentruje a zbytek se chromatografuje (silikagel, MeOH/CH2Cl2, gradientová eluce) a získá se 16,47 g produktu.
i
CO2Et
Smíchá se 16,47 g (41,4 mmol) produktu z kroku B a 150 ml 48% vodné HBr a směs se ochladí na -3 °C. Pomalu po kapkách se přidá 18 ml bromu a potom se pomalu po kapkách přidá roztok 8,55 g (0,124 mol) NaNO2 v 85 ml vody. Směs se míchá 45 minut při teplotě -3 až 0 °C, potom se přidá 50% vodný roztok NaOH tak, aby pH = 10. Směs se extrahuje EtOAc, extrakty se protřepou se solankou a vysuší Na2SO4. Vysušené extrakty se odpaří a zbytek se chromatografuje (silikagel, EtOAc/hexan, gradientova eluce) a získá se 10,6 g produktu 3C(i) a 3,28 g produktu 3C(ii).
Hmotnostní spektrum látky 3C(i): MH4 = 461,2;
Hmotnostní spektrum látky 3C(ii): MHb = 539.
KrokD:
Produkt 3C(í) z kroku C se hydrolyzuje rozpuštěním v koncentrované HCl a zahříváním směsi při 100 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí, neutralizuje 1 M vodným NaOH. Extrakcí CH2CI2, vysušením extraktů MgSO4, filtrací a odpařením filtrátu na vakuu se získá titulní sloučenina.
Hmotnostní spektrum: ΜΤΓ = 466.9.
KrokE:
1,160 g (2,98 mmol) titulní sloučeniny z kroku D se rozpustí v 20 ml DMF a za míchání při pokojové teplotě se přidá 0,3914 g (3,87 mmol) 4-methylmorfolinu, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT a 0,8795 g (3,87 mmol) kyseliny 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyl-4-octové. Směs se míchá dva dny při pokojové teplotě, vakuově se zakoncentruje a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCCh, 10% vodným NaH2PO4 a solankou. Organická fáze se vysuší MgSO4, zfiltruje a odpaří na vakuu. Zbytek se chromatograíuje (silikagel, 2 % MeOH/CH2Cl2 + NH3) a získá se 1,72 g produktu o t.t. 94,0 až 94,5 °C.
Hmotnostní spektrum: MH* = 616,3;
Elementární analýza: vypočteno - C 60,54; H 6,06; N 6,83 nalezeno - C 59,93; H 6,62; N 7,45.
Smíchá se 1,67 g (2,7 mmol) produktu z kroku E a 20 ml CH2CI2 a směs se míchá při 0 °C. Po přidání 20 ml TFA se směs míchá 2 hodiny a potom se zalkalizuje 1 N vodným NaOH. Extrakcí ΟΗ2Ο12, vysušením extraktů MgSO4, filtrací a odpařením filtrátu na vakuu se získá 1,16 g produktu o t.t. 140,2 až 140,8 °C.
Hmotnostní spektrum: MH* = 516,2.
Při -5 °C se smíchá 25,86 g (55,9 mmol) ethylesteru 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llHbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l l-yliden)-l-piperidin-1-karboxylové kyseliny a 250 ml koncentrované H2SO4 a potom se ke směsi přidá 4,8 g (56,4 mmol) NaNCb a směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se nalije na 600 g ledu a zalkalizuje koncentrovaným roztokem NH4OH. Směs se zfiltruje, promyje 300 ml vody a extrahuje se 500 ml CH2CI2. Extrakt se promyje 200 ml vody, vysuší se MgSCL, zfiltruje se a odpaří na vakuu. Zbytek se chromatografuje (silikagel, 10 % EtOAc/CELCh) a získá se 24,4 g (86 %) produktu o t.t. 165 až 167 °C.
Hmotnostní spektrum: MH4- = 506 (Cl);
Elementární analýza: vypočteno - C 52,13; H 4,17; N 8,29 nalezeno - C 52,18; H 4,51; N 8,16.
KrokB:
Při 20 °C se smíchá 20 g (40,5 mmol) produktu z kroku A a 200 ml koncentrované H2SO4 a potom se směs ochladí na 0 °C. Přidá se 7,12 g (24,89 mmol) l,3-dibrom-5,5dimethylhydantoinu a směs se míchá 3 hodiny při 20 °C. Směs se ochladí na 0 °C, přidá se další 1,0 g (3,5 mmol) dibromhydantoinu a směs se míchá 2 hodiny při 20 °C. Reakční směs se nalije na 400 g ledu, při 0 °C se zalkalizuje koncentrovaným vodným NH4OH a výsledná pevná látka se získá filtrací. Pevná látka se promyje 300 ml vody, suspenduje se v 200 ml acetonu a filtrací se získá 19,79 (85,6 %) produktu o t.t. 236 až 237 °C.
Hmotnostní spektrum: MH+ = 584 (Cl);
Elementární analýza: vypočteno - C 45,11; H 3,44; N 7,17 nalezeno - C 44,95; H 3,57; N 7,16.
KrokC:
Při 50 °C se smíchá 25 g (447 mmol) železných pilin, 10 g (90 mmol) CaCh a 20 g (34,19 mmol) suspenze produktu z kroku B v 700 ml roztoku EtOH/voda (90:10). Směs se zahřívá při refluxu přes noc, potom se zfiltruje přes celit® a filtrační koláč se promyje 2 x 200 ml horkého ethanolu. Spojené filtráty se odpaří na vakuu a zbytek se extrahuje 600 ml CH2CI2, promyje 300 ml vody a vysuší MgSO4. Filtrací, odpařením na vakuu a potom chromatografií (silikagel, 30 % EtOAc/CF^Ch) se získá 11,4 g (60 %) produktu o t.t. 211 až 212 °C.
Hmotnostní spektrum: MH4 = 554 (CI);
Elementární analýza: vypočteno - C 47,55; H 3,99; N 7,56 nalezeno - C 47,45; H 4,31; N 7,49.
KrokD:
K roztoku 8 g (116 mmol) NaNCh ve 120 ml koncentrované HCI ochlazeného na -10 °C se pomalu po částech přidá 20 g (35,9 mmol) produktu z kroku C. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a potom se pomalu po kapkách přidá během 1 hodiny při 0 °C 150 ml (1,44 mol) t
• « * • ··· · * · · • ····«· ··« ···
50% H3PO2. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a potom se nalije na 600 g ledu, zalkalizuje se koncentrovaným vodným roztokem NH4OH. Směs se extrahuje 2 x 300 ml CH2CI2, extrakty se vysuší MgSO4, zfiltrují a odpaří na vakuu. Zbytek se chromatografuje (silikagel, 25 % EtOAc/hexan) a získá se 13,67 g (70 %) produktu o t.t. 163 až 165 °C.
Hmotnostní spektrum: MH’ = 539 (Cl);
Elementární analýza: vypočteno - C 48,97; H 4,05; N 5,22 nalezeno - C 48,86; H 3,91; N 5,18.
KrokE:
Smíchá se 6,8 g (12,59 mmol) produktu z kroku D a 100 ml koncentrované HCl a směs se míchá přes noc při 85 °C. Potom se reakční směs ochladí, nalije na 300 g ledu a zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem NH4OH. Směs se extrahuje 2 x 300 ml CH2CI2 a potom se extrakty vysuší MgSCU. Filtrací, odpařením na vakuu a chromatografií (silikagel, 10 % MeOH/EtOAc + 2 % vodného rozoku NH4OH) se získá 5,4 g (92 %) produktu o t.t. 172 až 174 °C.
Hmotnostní spektrum: MH = 467 (FAB);
Elementární analýza: vypočteno - C 48,69; H 3,65; N 5,97 nalezeno - C 48,83; H 3,80; N 5,97.
Krok F:
Na základě v podstatě stejného postupu podle kroku C níže uvedeného preparativniho příkladu 5, reaguje sloučenina zvýše uvedeného kroku E s kyselinou 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou za vzniku sloučeniny:
Krok G:
Na základě v podstatě stejného postupu podle kroku D níže uvedeného preparativního příkladu 5, se odstraní chránící skupina z titulní sloučeniny kroku F za vzniku titulní sloučeniny preparativního příkladu 4.
Preparativní příklad 5
Krok A:
Hydrolýzou 2,42 g ethylesteru kyseliny 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llHbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l 1-yliden)- 1-piperidin-l-karboxylové kyseliny podle stejného postupu popsaného v kroku D preparativního přikladu 3 se získá 1,39 g (69 %) produktu.
KrokB:
Η ' Η
Smíchá se 1 g (2,48 mmol) produktu z kroku A a 25 ml suchého toluenu, přidá se 2,5 ml 1 M DIBALu v toluenu a směs se zahřívá za refluxu. Po 0,5 hodině se přidá dalších 2,5 ml 1 M DIBALu v toluenu a směs se zahřívá 1 hodinu za refluxu. (Reakce se monitoruje pomocí TLC využívající 50 % MeOH/CH2Cl2 + vodný NH4OH). Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, přidá se 50 ml IN vodného roztoku HCI a směs se míchá 5 minut. Ke směsi se přidá 100 ml 1 N vodného roztoku NaOH a potom se směs extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Extrakty se vysuší MgSO4, zfíltrují, odpaří na vakuu a tím se získá 1,1 g titulní sloučeniny.
KrokC:
Smíchá se 0,501 g (1,28 mmol) titulní sloučeniny z kroku B a 20 ml suchého DMF, potom se přidá 0,405 g (1,664 mmol) l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, 0,319 g (1,664 mmol) DEC, 0,225 g (1,664 mmol) HOBT a 0,168 (1,664 mmol) 4methylmorfolinu a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří na vakuu a rozdělí mezi 150 ml CH2CI2 a 150 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Vodná fáze se extrahuje dalšími 150 ml CH2C12. Organická fáze se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu. Zbytek se chromatografuje (silikagel, 500 ml hexanu, 1 1 1 % MeOH/CH2Cl2 + 0,1 % vodného roztoku NH4OH, potom 1 1 2 % MeOH/CH2Cl2 + 0,1 % vodného roztoku NH4OH) a získá se 0,575 g produktu o t.t. 115 až 125 °C.
Hmotnostní spektrum: MfT = 616.
• » · · · ····· · · ·
Krok D:
Smíchá se 0,555 g (0,9 mmol) produktu z kroku C a 15 ml CH2CI2 a směs se ochladí na 0 °C. Přidá se 15 ml TFA a směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Reakční směs se odpaří při 40 až 45 °C na vakuu a rozdělí mezi 150 ml CH2CI2 a 100 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje 100 ml CH2C12 a spojené extrakty se vysuší MgSCU Odpařením na vakuu se získá 0,47 g produktu o t.t. 140 až 150 °C.
Hmotnostní spektrum: MH9 = 516.
Preparativní příklad 6
(recemát stejně jako (+)- a (-)-isomery)
Krok A:
OCH2CH3
Smíchá se 16,6 g (0,03 mol) produktu z krok D preparativního příkladu 4 s roztokem CH3CN: H2O 3.1 (212,65 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a výsledná suspenze se míchá přes noc při pokojové teplotě. Přidá se 32,833 g (0,153 mol) NaI04, potom 0,31 g (2,30 mmol) RuO2 a směs se míchá při pokojové teplotě za vzniku 1,39 g (69 %) produktu. (Přídavek RuO je doprovázen exotermickou reakcí a teplota vzroste z 20 na 30 °C). Směs se míchá 1,3 hodiny (teplota klesne za 30 minut na 25 °C), potom se zfiltruje a odstraněné pevné látky se promyjí CH2C12. Filtrát se odpaří na vakuu a zbytek se rozpustí v CH2C12. Filtrát se promyje vodou, odpaří na objem 200 ml a promyje bělidlem a potom vodou. Dále se extrahuje 6 N vodnou HCL Vodné extrakty se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá 50% vodný roztok NaOH tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C a bylo dosaženo pH = 4. Roztok se dvakrát extrahuje CH2CI2, extrakty se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu. Zbytek se suspenduje v 20 ml EtOH a suspenze se ochladí na 0 °C. Výsledná pevná látka se zfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se 7,95 g produktu. lH NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,7 (s, IH); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).
Krok B:
Smíchá se 21,85 g (53,75 mmol) produktu z kroku A a 500 ml bezvodé směsi EtOHíoluen (1:1), přidá se 1,43 g (37,8 mmol) NaBLLf a směs se zahřívá 10 minut za refluxu. Směs se ochladí na 0 °C, přidá se 100 ml vody a potom se upraví pH na hodnotu 4 až 5 1 M vodným roztokem HCl tak, aby teplota nepřesáhla 10 °C. Ke směsi se přidá 250 ml EtOAc a jednotlivé vrstvy se od sebe oddělí. Organická vrstva se promyje solankou (3 x 50 ml) a potom vysuší Na2SO4. Odpařením roztoku na vakuu se získá zbytek (24,01 g), který se chromatografuje (silikagel, 30 % hexan/CH2Cl2) a získá se produkt. Znečistěné frakce byly přečištěny další chromatografií. Bylo získáno celkově 18,57 g produktu. !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,5 (s, IH); 7,9 (s, IH); 7,5 (dd, 2H); 6,2 (s, IH); 6,1 (s, IH); 3,5 (m, IH); 3,4 (m, IH); 3,2 (m, 2H).
• · · · · • · ·
KrokC:
Η
Smíchá se 18,57 g (46,02 mmol) produktu z kroku B a 500 ml CHCb, potom se přidá 6,70 ml (91,2 mmol) SOC12 a reakční směs se míchá 4 hodiny při pokojové teplotě. Ke směsi se přidá během 5 minut roztok 35,6 g (0,413 mol) piperazinu v 800 ml THF a reakční směs se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se zahřívá při refluxu přes noc, potom se ochladí na pokojovou teplotu a zředí se 1 1 CH2CI2. Směs se promyje vodou (5 x 200 ml) a vodná fáze se extrahuje CHCI3 (3 x 100 ml). Organické roztoky se spojí, promyjí solankou (3 x 200 ml) a vysuší MgSO4. Roztok se odpaří a vakuu a zbytek se chromatografuje (silikagel, gradient 5 %,
7,5 %, 10 % MeOH/CH2Cl2 + NH4OH) a získá se 18,49 g titulní sloučeniny jako racemická směs.
Krok D - Separace enantiomerů:
N
H • · · · · • · ·
Enantiomery z racemické směsi z kroku C byly separovány pomocí preparativní chirální chromatografie (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolona, průtok 100 ml/min 20 % iPrOH/hexan + 0,2 % diethylaminu), a tak bylo získáno 9,14 g (+)-isomeru a 9,30 g (-)-isomeru.
Fyzikálně chemická data (+)-isomeru: t.t. = 74,5 až 77,5 °C; hmotnostní spektrum MHT = 471,9; [a]D 25 = +97,40 (8,48 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemická data (-)-isomeru: t.t. = 82,9 až 84,5 °C; hmotnostní spektrum MFF = 471,8; [a]D 25 = -97,4 0 (8,32 mg/2 ml MeOH).
Krok E:
H
Smíchá se 3,21 g (6,80 mmol) (-)-isomeru z kroku D a 150 ml bezvodého DMF. Ke směsi se přidá 2,15 g (8,8 mmol) kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové, 1,69 g (8,8 mmol) DEC, 1,19 g (8,8 mmol) HOBT a 0,97 ml (8,8 mmol) N-methylmorfolinu a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. DMF se odstraní odpařením na vakuu a přidá se 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Směs se extrahuje CH2CI2 (2 x 250 ml), extrakty se promyjí 50 ml solanky a vysuší MgSO4. Extrakt se odpaří na vakuu a zbytek se chromatograíuje (silikagel, 2 % MeOH/CH2Cl2 + 10 % NH4OH) a získá se 4,75 g produktu o t.t. 75,7 až 78,5 °C.
Hmotnostní spektrum: ΜΗ1 = 697;
[cc]D 25 = -5,5 0 (6,6 mg/2 ml MeOH).
KrokF:
O
O
Smíchá se 4,70 g (6,74 mmol) produktu z kroku E a 30 ml MeOH, potom se přidá během 1 hodiny v 10 ml přídavcích 50 ml 10% H2SO4/dioxan. Reakční směs se nalije do 50 ml vody a přidá se 15 ml 50% vodného roztoku NaOH tak, aby se dosáhlo pH asi 10 až 11. Vyloučená pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje CH2C12 (2 x 250 ml). Odpařením na vakuu se z vodné vrstvy odstraní MeOH a ta se extrahuje znovu 250 ml CH2C12. Spojené extrakty se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu, čímž se získá produkt o t.t. 128,1 až 131,5 °C.
Hmotnostní spektrum: MET = 597;
[ot]D 25 = -6,020 (9,3 mg/2 ml MeOH).
Preparativní příklad 7
Při -5 °C se smíchá 15 g (38,5 mmol) ethylesteru kyseliny 4-(8-chlor-3-brom-5,6dihydro-1 lH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l l-yliden)-l-piperidin-1-karboxylové kyseliny a 150 ml koncentrované H2SO4, potom se přidá 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a směs se míchá 4 hodiny. Reakční směs se nalije na 3 1 ledu a zalkalizuje 50% vodným roztokem NaOH. Po extrakci CH2C12, vysušení MgSCb, filtraci a odpaření na vakuu se získá zbytek, který se rekrystalizuje z acetonu, čímž se získá 6,69 g produktu. Ή NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,5 (s, IH); 7,75 (s, IH); 7,6 (s, IH); 7,35 (s, IH); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 až 3,1 (m, 4H); 3,0 až 2,8 (m, 2H); 2,6 až 2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
KrokB:
Smíchá se 6,69 g (13,1 mmol) produktu z kroku A a 100 ml 85% EtOH/voda, potom se přidá 0,66 g (5,9 mmol) CaCl2 a 6,56 g (117,9 mmol) Fe a směs se přes noc zahřívá za refluxu. Horká reakční směs se zfiltruje přes celit® a filtrační koláč se vypláchne horkým EtOH. Odpařením filtrátu na vakuu se získá 7,72 g produktu.
Hmotnostní spektrum: MH+ = 478,0.
KrokC:
Smíchá se 7,70 g produktu z kroku B a 35 ml HOAc, potom se přidá 45 mí roztoku Br2 v HOAc a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Ke směsi se přidá 300 ml 1 N vodného NaOH, potom 75 ml 50% vodného NaOH a směs se extrahuje EtOAc. Extrakt se vysuší MgSO4 • · a odpaří na vakuu. Zbytek se chromatograíuje (silikagel, 20 až 30 % EtOAc/hexan) a získá se 3,47 g produktu (společně s dalšími 1,28 g částečně čistého produktu).
Hmotnostní spektrum: MH* = 555,9.
lH NMR (CDC13, 300 MHz): 8,5 (s, IH); 7, 5 (s, IH); 7,15 (s, IH); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4 až 3,1 (m, 4H); 2,9 až 2,75 (m, IH); 2,7 až 2,5 (m, 2H); 2,4 až 2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H).
KrokD:
Smíchá se 0,557 g (5,4 mmol) t-butylnitritu a 3 ml DMF a směs se ohřeje na 60 až 70 °C. Ke směsi se pomalu po kapkách přidá směs 2,00 g (3,6 mmol) produktu z kroku C a 4 ml DMF, a potom se směs ochladí na pokojovou teplotu. Při 40 °C se přidá dalších 0,64 ml t-butylnitritu a směs se zahřívá 0,5 hodiny na 60 až 70 °C. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a nalije do 150 mi vody. Směs se extrahuje CH2CI2, extrakt se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu. Zbytek se chromatografuje (silikagel, 10 až 20 % EtOAc/hexan) a získá se 0,74 g produktu.
Hmotnostní spektrum: MH* = 541,0.
[H NMR (CDCb, 200 MHz): 8,52 (s, IH); 7, 5 (d, 2H); 7,2 (s, IH); 4,15 (q, 2H); 3,9 až 3,7 (m, 2H); 3,5 až 3,1 (m, 4H); 3,0 až 2, 5 (m, 2H); 2,4 až 2,2 (m, 2H); 2,1 až 1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Krok E:
• · • · ·
Smíchá se 0,70 g (1,4 mmol) produktu z kroku D a 8 ml koncentrované vodné HCI a směs se zahřívá přes noc za refluxu. Přidá se 30 ml 1 N vodného NaOH, potom 5 ml 50% vodného NaOH a směs se extrahuje CH2CI2. Extrakt se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu, čímž se získá 0,59 g titulní sloučeniny o t.t. 123,9 až 124,2 °C.
Hmotnostní spektrum: MH = 468,7.
KrokF:
Za použití stejného postupu popsaného pro krok C v preparativním příkladu 5 se nechá reagovat 6,0 g (12,8 mmol) titulní sloučeniny z kroku E s 3,78 g (16,6 mmol) kyseliny 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyl-4-octové. Získá se 8,52 g produktu.
Hmotnostní spektrum: MH4· = 694,0 (FAB). *H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,5 (d, IH);
7,5 (d, 2H); 7,2 (d, IH); 4,15 až 3,9 (m, 3H); 3,8 až 3,6 (m, IH); 3,5 až 3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H); 2,8 až 2,5 (m, 4H); 2,4 až 1,8 (m, 6H); 1,8 až 1,6 (br d, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,25 až 1,0 (m, 2H).
Krok G:
O
O • ·
Smíchá se 8,50 g produktu z kroku F a 60 ml CH2CI2, směs se ochladí na 0 °C a potom se přidá 55 ml IFA. Směs se míchá 3 hodiny při 0 °C a potom se přidá 500 ml 1 N vodného NaOH a následně 30 ml 50% vodného NaOH. Směs se extrahuje CH2CI2, extrakt se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu, čímž se získá 7,86 g produktu.
Hmotnostní spektrum: MH = 593,9 (FAB). *H NMR (CDCb, 200 MHz): 8,51 (d, IH); 7,52 (dd, 2H); 7,20 (d, IH); 4,1 až 3,95 (m, 2H); 3,8 až 3,65 (m, 2H); 3,5 až 3,05 (m, 5H); 3,0 až
2,5 (m, 6H); 2,45 až 1,6 (m, 6H); 1,4 až 1,1 (m, 2H).
Preparativní příklad 8
(recemát stejně jako (+)- a (-)-isomery)
Krok A:
Připraví se roztok 8,1 g titulní sloučeniny z kroku E preparativního příkladu 7 v toluenu a k němu se přidá 17,3 ml ÍM roztoku DIBALu v toluenu. Směs se zahřívá za refluxu a pomalu po kapkách se během 40 minut přidává dalších 21 ml ÍM roztoku DIBAL/toluen. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se ÍM vodný roztok HCI. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje ΟΗ2Ο12 a dichlormethanová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se zalkalizuje přidáním 50% vodného NaOH. Extrakcí CH2C12, vysušením extraktu MgSO4 a odpařením na vakuu se získá 7,30 g titulní sloučeniny, která je racemickou směsí enantiomerů.
Krok B - separace enantiomerů:
Racemická titulní sloučenina z kroku A byla separována pomocí preparativní chirální chromatografie (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolona, 20 % iPrOH/hexan + 0,2 % diethylaminu), a tak byl získán (+)-isomer a (-)-isomer titulní sloučeniny.
Fyzikálně chemická data (+)-isomeru: t.t. = 148,8 °C; hmotnostní spektrum MH?1 = 469; [ct]D 25 = +65,6 0 (12,93 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemická data (-)-isomeru: t.t. = 112 °C; hmotnostní spektrum MH+ = 469;
[a]D 25 = -65,2 0 (3,65 mg/2 ml MeOH).
Krok C:
O
Za použití stejného postupu popsaného pro krok C v preparativním příkladu 5 se nechá reagovat 1,33 g (+)-isomeru titulní sloučeniny z kroku B preparativního příkladu 8 s 1,37 g kyseliny l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové, čímž se získá 2,78 g produktu.
Hmotnostní spektrum: MH4 = 694,0 (FAB);
[a]D 25 = +34,1 0 (5,45 mg/2 ml MeOH).
KrokD:
Za použití stejného postupu popsaného pro krok D v preparativním příkladu 5 se zpracuje 2,78 g produktu z kroku C, čímž se získá 1,72 g produktu o t.t. 104,1 °C.
Hmotnostní spektrum: MH4 = 594;
[a]D 25 = +53,40 (11,42 mg/2 ml MeOH).
Preparativní příklad 9
(recemát stejně jako (+)- a (-)-isomery)
Krok A:
Smíchá se 40,0 g (0,124 mol) výchozího ketonu a 200 ml H2SO4 a směs se ochladí na 0 °C. Během 1,5 hodiny se pomalu přidá 13,78 g (0,136 mol) KNO3, reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Zpracování reakce se provádí stejným způsobem jako v kroku A preparativního příkladu 4. Chromatografie (silikagel, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % EtOAc/hexan, potom 100 % EtOAc) poskytne 28 g 9-nitro produktu společně s menším množstvím 7-nitro produktu a 19 g směsi 7-nitro a 9-nitro sloučenin.
KrokB:
Za použití stejného postupu popsaného pro krok C v preparativním příkladu 4 se nechá reagovat 28 g (76,2 mmol) 9-nitro produktu z kroku A, 400 ml 85% EtOH/ELO, 3,8 g (34,3 mmol) CaCh a 38,28 g (0,685 mol) Fe, čímž se získá 24 g produktu.
KrokC:
··:· · * · · · · · · ·
Smíchá se 13 g (38,5 mmol) produktu z kroku B, 140 ml HOAc a pomalu se během 20 minut přidává roztok 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 v 10 ml HOAc. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě a potom se odpaří na vakuu. Ke zbytku se přidá CH2CI2 a voda, a potom se 50% vodným roztokem nastaví pH na hodnotu 8 až 9. Organická vrstva se promyje vodou, potom solankou a vysuší Na2SO4. Odpařením na vakuu se získá 11,3 g produktu.
Krok D:
100 ml koncentrované HCI se ochladí na 0 °C, přidá se 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 a směs se míchá 10 minut. Ke směsi se pomalu po dávkách přidá 11,3 g (27,1 mmol) produktu z kroku C a směs se míchá 2,25 hodiny při 0 až 3 °C. Pomalu po kapkách se přidá 180 ml 50% vodné H3PO2 a směs se nechá stát přes noc při 0 °C. Potom se během 30 minut přidá pomalu po kapkách 150 ml 50% vodného NaOH, aby se dosáhlo pH = 9 a směs se extrahuje CH2CI2. Extrakt se promyje vodou, potom solankou a vysuší Na2SO4- Odpařením na vakuu se získá zbytek, který se chromatografuje (silikagel, 2 % EtOAc/C^Ch), čímž se získá 8,6 g produktu.
Krok E:
Smíchá se 8,6 g (21,4 mmol) produktu z kroku D a 300 ml MeOH a směs se ochladí na 0 é až 2 °C. Přidá se 1,21 g (32,1 mmol) NaBEU a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Přidá se dalších j
0,121 g (3,21 mmol) NaBFU a směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a potom se nechá stát přes noc při 0 °C. Směs se odpaří na vakuu a rozdělí mezi CH2CI2 a vodu. Organická fáze se oddělí, J ř
odpaří na vakuu (50 °C) a získá se 8,2 g produktu. S
i)
KrokF:
Smíchá se 8,2 g (20,3 mmol) produktu z kroku E a 160 ml CH2CI2, směs se ochladí na 0 °C a potom se během 30 minut pomalu po kapkách přidá 14,8 ml (203 mmol) SOCI2. Směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá se 4,5 hodiny, potom se odpaří na vakuu, ke zbytku se přidá CH2CI2 a roztok se pomyje IN vodným NaOH, potom solankou a vysuší Na2SO4. Rotok se odpaří na vakuu, potom se přidá suchý THF a 8,7 g (101 mmol) piperazinu a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Směs se odpaří na vakuu, ke zbytku se přidá CH2CI2, roztok se promyje 0,25 N vodným NaOH, vodou a potom solankou. Roztok se vysuší Na2SO4 a odpaří na vakuu, čímž se získá 9,46 g surového produktu. Chromatografií (silikagel, 5 % MeOH/C^Ch + NH3) se získá 3,59 g racemické titulní sloučeniny. ’H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,43 (d, IH); 7,55 (d, IH); 7,45 (d, IH); 7,11 (d, IH); 5,31 (s, IH); 4,86 až 4,65 (m, IH); 3,57 až 3,40 (m, IH); 2,98 až 2,55 (m, 6H); 2,45 až 2,20 (m, 5H).
Krok G - separace enantiomerů;
e ·
Racemická titulní sloučenina z kroku F (5,7 g) byla chromatografována tak, jak je popsáno v kroku D preparativního příkladu 6 za použití 30 % iPrOH/hexan + 0,2 % diethylaminu. Bylo získáno 2,88 g R-(+)-isomeru a 2,77 g S-(-)-isomeru titulní sloučeniny.
Fyzikálně chemická data R-(+)-isomeru: Hmotnostní spektrum MH+ = 470,0; [a]o25 = +12,10 (10,9 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemická data S-(-)-isomeru: Hmotnostní spektrum MFT = 470,0; [cí]d25 = -13,2° (11,51 mg/2 ml MeOH).
Krok H:
V podstatě stejným způsobem jako v krocích C a D preparativního příkladu 5 byla získána z racemické sloučeniny kroku F racemická titulní sloučenina preparativního příkladu 9. Podobně použitím (-)- nebo (+)-isomeru z kroku G byl získán (-)- nebo (+)-Ísomer titulní sloučeniny preparativního příkladu 9.
Preparativní příklad 10
(recemát stejně jako (+)- a (-)-isomery)
Krok A:
Při 20 °C se smíchá 13 g (33,3 mmol) titulní sloučeniny z kroku E preparativního příkladu 4 a 300 ml toluenu, potom se přidá 32,5 ml (32,5 mmol) 1M roztoku DIBALu v toluenu. Směs se zahřívá 1 hodinu za refluxu, ochladí se na 20 °C, přidá se dalších 32,5 ml 1M roztoku DIBALu a zahřívá se 1 hodinu za refluxu. Směs se ochladí na 20 °C a nalije se do směsi 400 g ledu, 500 ml EtOAc a 300 ml 10% vodného NaOH. Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (3 x 200 ml), organická vrstva se vysuší MgSO<t, potom se odpaří na vakuu a zbytek se chromatografuje (silikagel, 12 % MeOH/CHíCL + 4 % NLLOH), čímž se získá 10,4 g racemické i titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum: MEL - 469 (FAB); částečné ’H NMR (CDCL, 400 MHz): 8,38 (s, IH); 7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,06 (d, IH); 3,95 (d, IH).
Racemická titulní sloučenina z kroku A byla separována pomocí preparativní chirální chromatografie (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolona, 5 % iPrOH/hexan + 0,2 % diethylaminu), a tak byl získán (+)-isomer a (-)-isomer titulní sloučeniny.
Fyzikálně chemická data (+)-isomeru: Hmotnostní spektrum MH = 469 (FAB); [ajo25 = +43,5 ° (c = 0,402; EtOH); částečné lH NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s,lH); 7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,05 (d, IH); 3,95 (d, IH).
Fyzikálně chemická data (-)-isomeru: Hmotnostní spektrum MFT = 469 (FAB); [(x]d25 -41,8 0 (c = 0,328, EtOH); částečné *H NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,38 (s,lH); 7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,05 (d, IH); 3,95 (d, IH).
KrokC:
Na základě způsobu kroku H preparativního příkladu 9 byla získána racemická sloučenina, (+)-isomer nebo (-)-isomer titulní sloučeniny preparativního příkladu 10.
Preparativní příklad 11
(recemát stejně jako (+)- a (-)-isomery) Sloučenina
se připravuje podle postupů preparativního příkladu 40 ve WO 95/10516 (publikováno 20. dubna 1995), na základě stejných postupů popsaných v příkladu 193 ve WO 95/10516.
(+)- a (-)-isomery mohou být separovány na základě v podstatě stejného postupu jako v kroku D preparativního příkladu 6.
Fyzikálně chemická data R-(+)-isomeru: 13C NMR (CDCfe): 155,8 (C); 146,4 (CH);
140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH);
119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH2); 52,3 (CH); 45,6 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2).
[a]D 25 = + 25,80 (8,46 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně chemická data S-(-)-isomeru: 13C NMR (CDCfe): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH2); 52,5 (CH); 45,7 (CH2); 45,7 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2). [a]D 25 = - 27,9 ° (8,90 mg/2 ml MeOH).
V podstatě stejným postupem jako v krocích C a D preparativniho příkladu 5 byl získán racemát, (+)-isomer nebo (-)-isomer titulní sloučeniny preparativniho příkladu 11 z odpovídajícího racemátu, (+)-isomeru nebo (-)-isomeru sloučeniny
H
Preparativní příklad 12
Smíchá se 14,73 g (27,3 mmol) sloučeniny z příkladu 193 zWO 95/10516 a 125 ml bezvodého MeOH a přidá se po dávkách 300 ml 10% roztoku koncentrované H2SO4 v dioxanu. Směs se míchá 2 hodiny při 25 °C, potom se nalije do vody a 50% vodným NaOH se nastaví hodnota pH na 13. Směs se extrahuje CH2CI2, extrakt se promyje vodou a vysuší MgSO4. Odpařením na vakuu se získá zbytek, který se chromatografuje (silikagel, 10 % (10 % NH4OH v MeOH)/CH2Cl2), a tak se získá 8,9 g titulní sloučeniny.
Hmotnostní spektrum: MH* = 539.
• 4 ·· ·
Příklad 1
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l l-yl)-lpiperaziny l]-2-oxoethyl]-N-kyano-1 -piperidinkarboximidát
2,5 g (1 ekvivalent) l-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2Z>]pyridin-ll-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0) (připraveného podle preparativního příkladu Π) a 1,38 g (1,2 ekvivalentu) difenylkyanokarbonimidátu bylo rozpuštěno v 65 ml 2-propanolu a roztok byl zahříván 24 hodin pod dusíkem při 80 °C za refluxu. Směs byla odpařena do sucha a produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) za použití čistého ethylacetátu jako eluentu. Bylo získáno 2,7921 g (87 %) titulní sloučeniny (vzorec 2.0), FABMS: m/z 661 (MH4).
óc (CDCI3) pro vzorec 2.0
Tricyklická část CH2: CH: C: 30,5; 30,6 147,1; 141,4; 132,5; 126,3; 130,5; 79,0 120,1; 140,9; 134,3; 135,3; 136,8; 155,5
Piperazin CH2: 41,7; 51,4; 51,9; 45,6
Piperazinový N-substituent CH2: CH: C: 46,4; 32,1; 32,1; 46,4; 38,8 32,5; 118,5; 118,5; 130,1; 130,1; 125,7 113,5; 152,5; 157,4; 169,3
·· ·Ο * « 4 4 * *
4 · r * * ·«· · 4 ► ·* * • 4 4 4 «
444 ·· *♦ ·
Příklad 2
4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5/y-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1 -yl)-lpiperazinyl]-2-oxoethyl]-N-kyano-1 -piperidinkarboxamidin
2,62 g fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2Z?] p yrí d in-11 -yl)-1 -piperaziny l]-2-oxoethyl]-N-kyano-1 -piperidinkarboximidátu (připraveného podle výše uvedeného příkladu 1) bylo rozpuštěno v 50 ml 2-propanolu a byly přidány 4 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Směs byla míchána 24 hodin při 25 °C a potom odpařena do sucha. Zbytek byl rozmělněn v diethyletheru (2 x 250 ml) a ether byl odstraněn. Zbylý produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (60 x 2,5 cm) za použití 4 % (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu)-dichlormethan jako eluentu. Bylo získáno 1,967 g (85 %) titulní sloučeniny (vzorec 3.0), FABMS: m/z 584,2 (MřT).
6c (dó-DMSO) pro vzorec 3.0
Tricyklická část CH2: CH: C: 29,0; 29,4 146,1; 140,7; 132,4; 125,4; 129,9; 77,7 119,1; 141,1; 132,4; 135,4; 136,7; 155,5
Piperazin CH2: 40,6, 50,8; 51,3; 44,6
Piperazinový CH2: 44,3; 44,3; 30,9; 30,9; 38,3
N-substituent CH: 31,9
C. 118,1; 159,3; 168,8
• · · • · · v a · ····· © · · *·
Příklad 3
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboximidát
g (1 ekvivalent) l-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5/ř-benzo[5,6]cyklohepta[l,2Z>]pyridin-ll-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0) (připraveného podle preparativního příkladu 11) bylo rozpuštěno v 71,1 ml bezvodého dichlormethanu. K roztoku bylo přidáno 2,2752 ml fenylkyanátu (2 ekvivalenty) a 100 kapek diisopropylethylaminu a směs byla míchána 15 minut při 25 °C. Reakční směs byla přímo nanesena na silikagelovou kolonu (15 x 5 cm) a eluována 10 % zvyšujícími se na 20 % (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanoluj-dichlormethan, a tak bylo získáno 6,66 g (92 %) titulní sloučeniny, FABMS: m/z 635,9 (MH4).
5c (CDCb) pro vzorec 4.0
Tricyklická část CH2: CH: C: 30,6; 30,5 147,1; 141,3; 132,5; 126,3; 130,5; 79,0 120,1; 140,9; 134,2; 135,3; 136,8; 155,6
Piperazin CH2: 41,6; 51,4; 51,9; 45,8
Piperazinový N-substituent CH2: CH: C: 45,3; 45,3; 32,0; 32,0; 39,5 32,2; 122,1; 122,1; 130,0; 130,0; 125,7 151,4; 159,3; 170,0
• · · · ·
Příklad 4
-(3-Brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-Z>]pyridin-11 -y l)-4- [4-( 1 -kyano4-piperidinyl)acetyl]piperazin
0,3 g (1 ekvivalent) fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5/íbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-ll-yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboximidátu (vzorec 4.0, připraveného podle výše uvedeného příkladu 3) bylo rozpuštěno 11,2 ml bezvodého THF. Byla přidáno 0,0753 g (4 ekvivalenty) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji a směs byla míchána 2 hodiny při 25 °C. Směs byla zředěna dichlormethanem, promyta 1,0 N NaOH. Dichlormethanová vrstva byla vysušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (30 x 2,5 cm) za použití 1,5 % (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu)-dichlormethan jako eluentu. Bylo získáno 0,1824 g (71 %) titulní sloučeniny (vzorec 5.0), FABMS: m/z 542,2 (MH4).
óc (CDCI3) pro vzorec 5.0
Tricyklická část CH2: CH. C: 30,6; 30,5 147,1; 141,4; 132,5; 126,3; 130,6; 79,0 120,1; 140,9; 134,3; 135,3; 136,9; 155,6
Piperazin CH2: 41,6; 51,4; 51,9; 45,6
Piperazinový ch2. 49,7; 49,7; 31,1; 31,1; 39,1
N-substituent CH: 31,8
C: 118,4; 169,3
• ·
*· « ·· ·’ • « · · · · • · · · · * * ····· · ··· ···
Příklad 5
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom~8-chlor-6,l l-dihydro-5/7-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ó]pyridin-l 1 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-sulfamoyl-l-piperidinkarboximidát
Jestliže se dodrží postup 1, měla by být získána sloučenina vzorce 6.0.
ekvivalent l-(3>brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5Z/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0 preparativního příkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenylsulfamoylkarbonimidátu [připraveného podle: M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753 až 758 (1991)] bylo rozpuštěno v 2-propanolu a směs byla zahřívána jako ve výše zmíněném příkladu 1 za vzniku titulní sloučeniny (vzorec 6.0).
Postup 2:
0,05 g (1 ekvivalent) fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5/7benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-ll-yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboximidátu (vzorec 4.0, připraveného podle výše uvedeného příkladu 3) byl rozpuštěn v 2 ml bezvodého • · dichlormethanu a bylo přidáno 0,0328 ml (3 ekvivalenty) triethylaminu. Bylo přidáno 0,0091 g (1 ekvivalent) sulfamoylchloridu [připraveného podle R. Appel a G. Berger, Chem. Ber., 91, 1339 až 1341 (1958)] a směs byla míchána 18 hodin pod argonem při 25 °C. Bylo přidáno dalších 0,0091 g (1 ekvivalent) sulfamoylchloridu a směs byla míchána celkově 90 hodin. Směs byla zředěna dichlormethanem a extrahována 1 N hydroxidem sodným. Dichlormethanová vrstva byla vysušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Produkt byl chromatografován na silikagelové koloně (15 x 1 cm) za použití 2 % zvyšujícími se na 4 % (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu)-dichlormethan jako eluentu. Bylo získáno 0,0054 g (10 %) titulní sloučeniny (vzorec 6.0), FABMS: m/z 715,4 (MH+), 5h (CDCI3) 7,03 (2H, m, ArH), 7,09 až 7,18 (4H, m, ArH), 7,37 (IH, m, ArH), 7,39 (IH, m, ArH), 7,59 (IH, s, ArH) a 8,37 ppm (IH, s, ArH).
Příklad 6
4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ó]pyridin-ll-yl)-lpiperazinyl]-2-oxoethyl]-N-sulfamoyl-l-piperidinkarboxamidin
0,089 g (0,1 mmol) fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-577benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-Z>] pyridin-11-yl)-1 -piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-sulfamoyl-1 piperidinkarboximidátu (vzorec 6.0) (připraveného podle výše uvedeného příkladu 5) bylo rozpuštěno v 1 ml bezvodého THF. Byly přidány 4 ml nasyceného roztoku amoniaku v bezvodém THF a směs byla míchána v utěsněné nádobě 19 hodin při 25 °C. Směs byla odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu za použití 2 % až 6 % methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Bylo získáno 0,0667 g (84 %) titulní sloučeniny (vzorec 7.0), ESIMS: m/z 638,0 (MET).
« · • ·
5c (CDCb)
Tricyklická část CH2: CH: C: 30,5; 30,6 78,9; 126,3; 130,5; 132,6; 141,4; 147,0 120,1; 134,2; 135,3; 136,9; 140,9; 155,6
Piperazin CH2: 41,7; 45,7; 51,4; 51,9
Piperazinový CH2: 31,8; 31,8; 39,0; 44,9; 44,9;
N-substituent CH. 32,8
C: 169,8
Příklad 7
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5/í-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N-methylsulfamoyI)-l-piperidinkarboximidát
Postup 1:
Jestliže se dodrží postup 1, měla by být získána sloučenina vzorce 8.0.
ekvivalent fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5/ř-benzo[5,6]cyklohepta[l,2é]pyridin-ll-yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboximidátu (vzorec 4.0, připraveného podle výše uvedeného příkladu 3) se rozpustí v inertním bezvodém rozpouštědle jako např. acetonitrilu, benzenu nebo toluenu a přidají se 2 ekvivalenty triěthylaminú. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 1,2 ekvivalentu N-methylsulfamoylchloridu [připraveného podle J.A. Kloek a K.L. Leschinsky, J. Org. Chem., 41 (25), 4028 až 4079 (1976)]. Směs se míchá 3 hodin při 0 až 25 °C a po zpracování se získá titulní sloučenina (vzorec 8.0).
• · « ·
Jestliže se dodrží postup 2, měla by být získána sloučenina vzorce 8.0.
ekvivalent l-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-6]pyridin-l 1yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0 připraveného podle preparativního příkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenylmethylsulfamoylkarbonimidátu [připraveného podle stejného postupu, ale s methylsulfamoylchloridem, popsaného v: A Buschauer, Arch. Pharm.., 377 až 378 (1987)] bylo rozpuštěno v 2-propanolu a směs byla zahřívána jako ve výše zmíněném příkladu 1 za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 8
4-[2-[4-(3 -Brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5/7-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-ójpyridin-11 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N-methylsulfamoyl)-l-piperidinkarboxamidin
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 9.0.
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5/7-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N-methylsulfamoyl)-l-piperidinkarboximidát (vzorec 8.0, připravený podle výše uvedeného příkladu 7) se rozpustí v 2-propanolu a přidá se koncentrovaný « · • · · « » ····· · ··· • · * · · • · · · ♦ · · hydroxid amonný. Směs se míchá 24 hodin při 25 °C a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozmělní v diethyletheru (2 x 250 ml) a ether se odstraní. Zbylý produkt se chromatografuje na silikagelové koloně, a tak se získá titulní sloučenina (vzorec 9.0).
Eventuelně může být ve výše zmíněné reakci použit místo hydroxidu amonného bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako např. methanolu nebo THF.
Příklad 9
F enyl 4-[2-[4-(3 -brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-ů]pyridÍn-11 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N,N-dimethylsulfamoyl)-l-piperidinkarboximidát
Postup 1:
Jestliže se dodrží postup 1, měla by být získána sloučenina vzorce 10.0.
ekvivalent fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2ó]pyridin-ll-yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboximidátu (vzorec 4.0, připraveného podle výše uvedeného příkladu 3) se rozpustí v inertním bezvodém rozpouštědle jako např. acetonitrilu, benzenu nebo toluenu a přidají se 2 ekvivalenty triethylaminu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se 1,2 ekvivalentu Ν,Ν-dimethylsulfamoylchloridu. Směs se míchá 3 hodiny při 0 až 25 °C a zpracováním se získá titulní sloučenina.
• · ·
Jestliže se dodrží postup 2, měla by být získána sloučenina vzorce 10.0.
ekvivalent 1 -(3-brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-ó]pyridin-11 yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0 připraveného podle preparativního příkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenyldimethylsulfamoylkarbonimidátu [připraveného podle stejného postupu, ale s dimethylsulfamoylchloridem, popsaného v: A. Buschauer, Arch. Pharm.., 377 až 378 (1987)] bylo rozpuštěno v 2-propanolu a směs byla zahřívána jako ve výše zmíněném příkladu 1 za vzniku titulní sloučeniny (vzorec 10.0).
Příklad 10
4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5/7-benzo[5,6]cyklohepta[l ,2-á]pyridin-l 1 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N,N-dimethylsulfamoyl)-l-piperidinkarboxamidin
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 11.0.
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5/í-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-1 -piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N,N-dimethylsulfamoyl)-1 -piperidinkarboximidát (vzorec
10.0, připravený podle výše uvedeného příkladu 9) se rozpustí v 2-propanolu a přidá se • · · · · koncentrovaný hydroxid amonný. Směs se míchá 24 hodin při 25 °C a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozmělní v diethyletheru (2 x 250 ml) a ether se odstraní. Zbylý produkt se chromatografuje na silikagelové koloně, a tak se získá titulní sloučenina (vzorec 11.0).
Eventuelně může být ve výše zmíněné reakci použit místo hydroxidu amonného bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako např. methanolu nebo THF.
Příklad 11
4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin-l l-yl)-lpiperazinyl]-2-oxoethyl]-N-hydroxy-1 -piperidinkarboximidát
Postup 1:
0,15 g (0,26 mmol) fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5/7benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-Z>]pyridin-11 -yl)-1 -piperazinyl]-2-oxoethyl]-1 -piperidinkarboximidátu (vzorec 4.0, připraveného podle výše uvedeného příkladu 3) bylo rozpuštěno v 0,75 ml methanolu. Ke směsi byl přidán vodný roztok hydroxylaminu [připravený rozpuštěním 0,0164 g (0,26 mmol) hydroxylaminu hydrochloridu v 50% (g/ml) roztoku hydroxidu sodného (0,0188 g; 0,26 mmol) a 0,258 ml vody] a směs byla míchána 3 hodiny pri 25 °C. Bylo přidáno dalších 1,2 ml methanolu a směs byla míchána celkově 26 hodin pri 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl chromatografován na silikageiu za použití 2 % - 4 % - 5 % - 10 % - 25 % - 35 % methanolu v dichlormethanu jako eluentu, a tak bylo získáno 0,0323 g (24 %) titulní sloučeniny (vzorec 12.0), která byla totožná se sloučeninou připravenou v níže uvedeném postupu 2.
• · v ·
Postup 2:
0,4 g (0,737 mmol) l-(3-Brom-8-chlor-6,ll-dihydro-57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2á]pyridin-l l-yl)-4-[4-(l-kyano-4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 5.0, připraveného podle výše uvedeného příkladu 4) bylo rozpuštěno v 2 ml methanolu. Byl přidán vodný roztok hydroxylaminu [připravený rozpuštěním 0,0512 g (0,737 mmol) hydroxylaminu hydrochloridu v 50% (g/ml) roztoku hydroxidu sodného (0,0592 g; 0,737 mmol) a 0,8 ml vody] a směs byla míchána 3 hodiny při 25 °C. Bylo přidáno dalších 3,2 ml methanolu a směs byla míchána celkově 18 hodin při 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití 5 % methanolu v dichlormethanu jako eluentu, a tak bylo získáno 0,2965 g (70 %) titulní sloučeniny (vzorec 12.0), FABMS: m/z 575,0 (MH*}.
Óc (CDCI3) pro vzorec 12.0
Tricyklická část CH2: CH: C: 30,6; 30,6 147,0; 141,4; 132,6; 126,3; 130,5; 79,0 120,1; 140,9; 134,2; 135,3; 136,9; 155,6
Piperazin CH2: 41,7; 51,4; 51,9; 45,8
Piperazinový ch2. 46,8; 46,8; 31,5; 31,5; 39,2
N-substituent CH. 32,8
C. 157,6; 170,0
• · • ·
Příklad 12
4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-h]pyridin-ll-yl)-lpiperazinyl]-2-oxoethyl]-N-methoxy-l-piperidinkarboximidát
0,1 g (0,157 mmol) fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-5/fbenzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-Z>]pyridin-11 -yl)-1 -piperazinyI]-2-oxoethyl]-1 -piperidinkarboximidátu (vzorec 4.0, připraveného podle výše uvedeného příkladu 3) a 0,0154 g (0,157 mmol) methoxylaminu hydrochloridu bylo rozpuštěno v 1 ml bezvodého pyridinu a směs byla míchána 2 hodiny při 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití 2%-4%- 10% methanolu v dichlormethanu jako eluentu, a tak bylo získáno 0,0741 g (80 %) titulní sloučeniny (vzorec 13.0), FABMS: m/z 589,1 (MH*).
6c (CDCl3)
Tricyklická část ch2. CH: C: 30,4; 30,5 79,0; 126,2; 130,4; 132,4; 141,2; 147,0 120,0; 134,1; 135,3; 136,7; 140,8; 155,5
Piperazin CH2. 41,5; 45,7; 51,3; 51,8
Piperazinový CH3: 61,0
N-substituent CH2: 39,4; 31,7; 31,7; 46,8; 46,8
CH: 33,2
C. 156,7
• · ·
Příklad 13
Fenyl N-[[(aminokarbonyl)amino]karbonyl]-4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5/7benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-ll-yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]- 1-piperidinkarboximídát
0,35 g (0,549 mmol) fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,ll-dihydro-577benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-ó]pyridin-11 -yl)-1 -piperazinyl]-2-oxoethyl]-1 -piperidinkarboximidátu (vzorec 4.0, připraveného podle výše uvedeného příkladu 3) bylo rozpuštěno v 7 ml dichlormethanu a bylo přidáno 1,484 ml (10,98 mmol) trimethylsilylisokyanátu. Směs byla míchána 21 hodin při 25 °C. Směs byla zředěna dichlormethanem, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití 2 % - 3 % methanolu v dichlormethanu jako eluentu, a tak bylo získáno 0,1302 g (33 %) titulní sloučeniny (vzorec 16.1), FABMS: m/z 721,9 (MH).
5C (CDC13)
Tricyklická část CH2: CH: C: 30,5; 30,6 79,0; 126,4; 130,6; 132,5; 141,4; 147,1 120,1; 134,3; 135,3; 136,8; 140,9; 155,5
Piperazin CH2: 41,7; 45,7; 51,4; 51,9
Piperazinový N-substituent CH2: CH: C: 32,0; 32,0; 38,9; 46,3; 46,3 32,7; 119,0; 119,0; 125,0; 129,6; 129,6 153,0; 155,2; 157,6; 169,4
• · • ·
Příklad 14
N-[[(Aminokarbonyl)aminoJkarbonyl]-4-[2-[4~(3-brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5/7benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l l-yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl] -1-piperidinkarboxamidin
(17.1) nconhconh2
0,2943 g (0,462 mmol) fenyl N-[[(aminokarbonyl)amino]karbonyl]-4-[2-[4-(3-brom-8chlor-6,11 -dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-Z>]pyridin-11 -yl)-1 -piperazinyl]-2-oxoethylj-1 piperidinkarboximidátu (vzorec 16.1) bylo rozpuštěno v 80 ml bezvodého THF nasyceného amoniakem a směs byla míchána v utěsněné nádobě 19 hodin při 25 °C. Roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití 3 % (10% koncentrovaný hydroxid amonný v methanolu)-dichlormethan jako eluentu, a tak bylo získáno 0,2663 g (40 %) titulní sloučeniny (vzorec 17.1), ESIMS: m/z 645,2 (MH*).
5c (CDCb)
Tricyklická část CH2: CH: C: 30,5; 30,6 79,0; 126,3; 130,6; 132,5; 141,3; 147,1 120,1; 134,3; 135,3; 136,8; 140,9; 155,5
Piperazin CH2: 41,7; 45,7; 51,4; 51,9
Piperazinový ch2. 31,9; 31,9; 39,1; 44,3; 44,3
N-substituent CH: C. 32,9 156,1; 159,4; 162,6; 169,6
Příklad 15
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1 -yl)-l piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-karboxamido-l-piperidinkarboximidát
Jestliže se dodrží postup 1, měla by být získána sloučenina vzorce 16.0.
ekvivalent l-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5/7-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-2>]pyridin-l 1yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0 připraveného podle preparativního příkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenylkarboxamidokarbonimidátu [připraveného podle stejného postupu, ale s močovinou namísto sulfamidu, popsaného v: M. Haake a B. Schummelfeder, Synthesis, 753 až758(1991)] bylo rozpuštěno v 2-propanolu a směs byla zahřívána 24 hodin při 80 °C za refluxu. Směs byla odpařena do sucha a chromatografována na silikagelové koloně, čímž byla získána titulní sloučenina (vzorec 16.0).
Příklad 16
4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-karboxamido-1 -piperidinkarboxamidin (16.0)
O » · • · ·
Jestliže se dodrží postup 1, měla by být získána sloučenina vzorce 17.0.
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-577-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-á]pyridin-l 1yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-karboxamido-l-piperidinkarboximidát (vzorec 16.0, připravený podle výše uvedeného příkladu 15) se rozpustí v 2-propanolu a přidá se koncentrovaný hydroxid amonný. Směs se míchá 24 hodin při 25 °C a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozmělní v diethyletheru (2 x 250 ml) a ether se odstraní. Zbylý produkt se chromatografuje na silikagelové koloně, a tak se získá titulní sloučenina (vzorec 17.0).
Eventuelně může být ve výše zmíněné reakci použit místo hydroxidu amonného bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako např. methanolu nebo THF.
Příklad 17
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l l-yl)-lpiperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N’-methylkarboxamido)-l-piperidinkarboximidát
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 18.0. i ekvivalent fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5/7-benzo[5,6]cyklohepta[l,2- í ójpyridin-1 l-yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-l-piperidinkarboximidátu (vzorec 4.0, připraveného [ podle výše uvedeného příkladu 3) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu. Přidají se 2 ekvivalenty methylisokyanátu a směs se míchá 48 hodin při 25 °C. Směs se protřepe s vodným ž roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Ten se vysuší MgSCfe, f zfiltruje a odpaří do sucha, a tak se po chromatografii na silikagelu získá titulní sloučenina 1 (vzorec 18.0). i • · • · • · · · · ta·»· ·· *
Příklad 18
4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5//-benzo[5,6 jcyklohepta[ 1,2-ž>]pyridin-11 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N’-methylkarboxamido)-1 -piperidinkarboxamidin (18.0)
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 19.0.
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-577-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-1 -piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(N’-methylkarboxamido)-1 -piperidinkarboximidát (vzorec 18.0, připravený podle výše uvedeného příkladu 17) se rozpustí v 2-propanolu a přidá se koncentrovaný hydroxid amonný. Směs se míchá 24 hodin při 25 °C a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozmělní v diethyletheru (2 x 250 ml) a ether se odstraní. Zbylý produkt se chromatografuje na silikagelové koloně, a tak se získá titulní sloučenina (vzorec 19.0).
Eventuelně může být ve výše zmíněné reakci použit místo hydroxidu amonného bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako např. methanolu nebo THF.
Příklad 19
N-[4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-577-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethylj-1 -piperidinyl]- N’-methyl-2-nitro-1 -ethenamin (47.0)
O
J **ζ * i Z **«* * * · «···· · · · * *
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 20.0.
ekvivalent chloridu měďného se rozpustí v bezvodém acetonitrilu. K tomuto roztoku se za míchání během 10 minut po kapkách přidá roztok 1 ekvivalentu l-(3-brom-8-chlor-6,lldihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-á]pyridin-ll-yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0 připraveného podle preparativního příkladu 11), 1 ekvivalentu 1-methylthio-1methylamino-2-nitroethenu (připraveného podle kanadského patentu č. 1178289 (1984)) a triethylaminu v bezvodém acetonitrilu. Pevná látka se odfiltruje, roztok se přiodpaří a přidá se dichlormethan. Směs se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a dichlormethanová vrstva se vysuší MgSCL, zfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí na siiikagelu, a tak se získá titulní sloučenina (vzorec 20.0).
Příklad 20
N-(4-[2-[4-(8-Chlor-6,ll-dihydro-5/ř-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ó]pyridin-ll-yl)-l-piperazinyl]2-oxoethyl]-1 -piperidinyl]- N’ -methyl-2-nitro-1 -ethenamin
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 21.0.
Krok A:
N-[4-[2-[4-(8-Chlor-6,1 l-dihydro-57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ó]pyridin-l l-yl)-l-piperazinyl]2-oxoethyl]-l-piperidinyl]- Ν’-methyl-methylthiokarboximidát
O
O • ·» * · »· · ·* ekvivalent 4-[2-[4-(8-Chlor-6,l l-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-methyl-l-piperidinkarbothioamidu (vzorec A-38) se rozpustí v methanolu a během 15 minut se přidá 1,2 ekvivalentu methyljodidu. Směs se potom zahřívá 2 hodiny za refluxu. Roztok se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve vodě a zalkalizuje 50% hydroxidem sodným a potom nasytí pevným chloridem sodným. Směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší se MgSOzt, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se získá titulní sloučenina (vzorec B-38).
Sloučenina vzorce A-38 se připraví reakcí výše zmíněné sloučeniny preparativního příkladu 12 s CH3NCS. Reakce se provádí v bezvodém CH2CI2, pod argonem za míchání při 25 °C do doreagování. Reakční směs se zředí CH2CI2 a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a potom vodou. Vysušením MgSO4, odpařením na vakuu a chromatografií zbytku (silikagel, 5 % (10% NH4OH v MeOKQ/CHaCh) se získá sloučenina vzorce A-38.
KrokB:
N-[4-[2-[4-(8-Chlor-6,11 -dihydro-5/7-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-Z>]pyridin-11 -yl)-1 -piperazinyl]2-oxoethyl]-l-piperidinyl]- N’-methyl-2-nitro-l-ethenamin
Výše zmíněný surový produkt z kroku A (vzorec B-38) se 16 hodin refluxuje s přebytkem nitromethanu, potom se odpaří do sucha, čímž se získá titulní sloučenina (vzorec 21.0).
ΟΛ ·····♦·’
-7*τ · «··«· ······ • · · · · • · · · · ·· ·
Příklad 21
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5Z/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1 -yl)-l piperazinyl]-2-oxoethyi]-N-(methylsulfonyl)-l-piperidinkarboximidát
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 22.0.
ekvivalent l-(3-brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5#-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0 připraveného podle preparativního příkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difeny ldimethylsulfonylkarbonimidátu [připraveného podle; A. Buschauer, Arch. Pharm., 377 až 378 (1987)] se rozpustí v 2-propanolu a směs se zahřívá jako ve výše zmíněném příkladu 1 za vzniku titulní sloučeniny (vzorec 22.0).
Příklad 22
4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,11 -dihydro-5/7-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-ó]pyridin-11 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(methylsulfonyl)-l-piperidinkarboxamidin (22.0)
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 23.0.
• * · • · · · : ·.·:
• · · · · • · · ♦· ·· ·
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-(methylsulfonyi)-l-piperidinkarboximidát (vzorec 22.0, připravený podle výše uvedeného příkladu 21) se rozpustí v 2-propanolu a přidá se koncentrovaný hydroxid amonný. Směs se míchá 24 hodin při 25 °C a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozmělní v diethyletheru (2 x 250 ml) a ether se odstraní. Zbylý produkt se chromatografuje na silikagelové koloně, a tak se získá titulní sloučenina (vzorec 23.0).
Eventuelně může být ve výše zmíněné reakci použit místo hydroxidu amonného bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako např. methanolu nebo THF.
Příklad 23
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-5Z/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ů]pyridin-l 1 -yl)-1 piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-benzoyl-l-piperidinkarboximidát
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 24.0.
ekvivalent l-(3-brom-8-chlor-6,l l-dihydro-577-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-4-[(4-piperidinyl)acetyl]piperazinu (vzorec 47.0 připraveného podle preparativního příkladu 11) a 1,2 ekvivalentu difenyldimethylbenzoylkarbonimidátu [připraveného podle: A. Buschauer, Arch. Pharm., 377 až 378 (1987)] se rozpustí v 2-propanolu a směs se zahřívá jako ve výše zmíněném příkladu 1 za vzniku titulní sloučeniny (vzorec 24.0).
« ·
Příklad 24
4-[2-[4-(3-Brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-5//-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-ó]pyridin-l 1 -yl)-1piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-benzoyl-l-piperidinkarboxamidin (24.0)
Jestliže se dodrží tento postup, měla by být získána sloučenina vzorce 25.0.
Fenyl 4-[2-[4-(3-brom-8-chlor-6,1 l-dihydro-57/-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-Z>]pyridin-l 1yl)-l-piperazinyl]-2-oxoethyl]-N-benzoyl-l-piperidinkarboximidát (vzorec 24.0, připravený podle výše uvedeného příkladu 23) se rozpustí v 2-propanolu a přidá se koncentrovaný hydroxid amonný. Směs se míchá 24 hodin při 25 °C a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozmělní v diethyletheru (2 x 250 ml) a ether se odstraní. Zbylý produkt se chromatografuje na silikagelové koloně, a tak se získá titulní sloučenina (vzorec 25.0).
Eventuelně může být ve výše zmíněné reakci použit místo hydroxidu amonného bezvodý amoniak ve vhodném inertním rozpouštědle jako např. methanolu nebo THF.
Příklad 25
O'
• · • · · · * · ··· · · ····· • · · ·
Roztok 0,15 g látky
(vzorec B-10, (+)-isomer, zvýše uvedeného kroku D preparativního příkladu 10) v 1,5 ml dichlormethanu reaguje hodinu při pokojové teplotě s 0,048 ml fenylkyanátu .OCN (Zweifel, Synthesis 150 (1980)) v přítomnosti 2 kapek isopropylethylaminu. Reakční směs byla potom rychle chromatografována na silikagelu (30 ml); eluováno 10 % methanolmethylenchlorid. Odpařením bylo získáno 0,15 g sloučeniny vzorce 27.0 ve formě bezbarvého prášku. MS (FAB): m/e 713 (MH4).
Příklad 26 (27.0)
Roztok 0,06 g sloučeniny vzorce 27.0 (příklad 25) v 2 ml dichlormethanu byl míchán 2 hodiny pod dusíkem za laboratorní teploty s 0,016 g 60% hydridu sodného. K reakční směsi byla potom přidána ledová voda a směs byla extrahována dichlormethanem (5x5 ml); spojené ·
• « extrakty byly vysušeny, odpařeny a surový reakční produkt byl chromatografován na silikagelu (20 ml). Eluce 5 % methanol-methylenchlorid následovaná odpařením poskytla 0,042 g sloučeniny vzorce 29.0 ve formě bezbarvého prášku. MS (FAB): m/e 619 (MíE).
Příklad 27
Stejným postupem jako ve výše uvedeném příkladu 25 reaguje 0,09 g aminu
(vzorec B-13, racemát, viz. preparativní příklad 10) s 0,04 ml fenylkyanátu v přítomnosti diisopropylethylaminu za vzniku 0,078 g sloučeniny vzorce 26.0 jako bílého prášku. MS (FAB): m/e 713 (MřE).
Příklad 28
Br
Br
• ·
Roztok 0,24 g sloučeniny vzorce 26.0 (příklad 27) a 0,24 g chloridu amonného v 2 ml tetrahydrofuranu a 2 ml hydroxidu amonného byl zahříván v tlakové zkumavce 1,5 hodiny při 90 °C. Reakcí směs byla potom ochlazena ledem, zředěna vodou a extrahována methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené extrakty byly odpařeny a surový produkt byl chromatografován na silikagelu (20 ml). Elucí 10 % methanol - 3 % amoniak - methylenchlorid bylo po odpaření získáno 0,115 g titulní sloučeniny vzorce 30.0 jako bílého prášku. MS (FAB): m/e 636 (MH1).
Příklad 29
Br
Roztok 0,25 g sloučeniny vzorce 26.0 (příklad 27) v 3,0 ml tetrahydrofuranu byl podroben působení roztoku 0,14 ml 3-aminomethylpyridinu v 0,5 ml vody obsahující 4 M kyselinu chlorovodíkovou v dioxanu (0,09 ml). Reakční směs byla zahřívána 3,5 hodiny při 70 °C, ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna ledovou vodou; vodným roztokem NaOH bylo nastaveno pH na 10; a extrahována methylenchloridem (2x15 ml). Surový produkt byl potom chromatografován na silikagelu (10 ml) a eluce 10 % methanol - 3 % amoniak methylenchloridem poskytla 0,28 g titulní sloučeniny (vzorec 31.0) jako bezbarvého prášku. MS (FAB): m/e 727 (MH1).
Příklad 30
CN
O'
íoo ; ··: · : : ··:· · ····· ·· ·
Stejným způsobem jako při přípravě sloučeniny vzorce 29 popsaném výše v příkladu 26 reaguje 0,2 g aminu 26.0 (příklad 27) s 0,022 g 60% hydridu sodného za vzniku 0,087 g titulní sloučeniny (vzorec 28.0) jako bílého prášku. MS (FAB): m/e 619 (MH/.
Příklad 31
((+)-isomer, viz. příklad 25 výše), 25 mg (1,1 ekvivalentu) HOBT, 35 mg (1,1 ekvivalentu) DEC, 5 ml DMF a 23 mg (1,1 ekvivalentu) karboxylové kyseliny co2h
N bylo přidáno do baňky a směs byla míchána 18 hodin při 25 °C. Když TLC ukázala, že je reakce u konce, byla přidána voda a výsledná směs byla míchána 5 minut. Směs byla zfiltrována a sraženina promýta vodou. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v CH2CI2, roztok byl promyt 1 M vodným NaOH, vysušen bezvodým MgSO4, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno na vakuu. Sloučenina vzorce 35.0 byla získána jako bílá pevná látka (52 mg).
• » * ·
101 « · ·
Příklad 32
Podle postupu v příkladu 31, ale za použití co2h jako karboxylové kyseliny (21 mg; 1,1 ekvivalentu), bylo získáno 86 mg sloučeniny vzorce 36.0 jako bílé pevné látky.
Příklad 33
Podle postupu v příkladu 31, ale za použití
jako karboxylové kyseliny (23 mg; 1,1 ekvivalentu), bylo získáno 84,4 mg sloučeniny vzorce 37.0 jako bílé pevné látky.
• ·
Příklad 34
Podle postupu v příkladu 31, ale za použití
jako karboxylové kyseliny (30 mg; 1,1 ekvivalentu), bylo získáno 0,105 g sloučeniny vzorce 38.0 jako bílé pevné látky.
Příklad 35
0,139 g (0,233 mmol) (+)-produktu z kroku D preparativniho příkladu 8 se rozpustí v 1,3 ml DMF, roztok se míchá při pokojové teplotě a přidá se 55,2 mg (0,288 mmol) DEC, 41,5 mg (0,307 mmol) HOBT a 42,2 mg (0,324 mmol)
a 80 μΐ (0,73 mmol) N-methylmorfolinu. Směs se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se přidá k 10 ml H2O, zfiltruje se a výsledná sraženina se promyje vodou. Sušením 18 hodin při • · • · • ·
103 : ··: ·: : ··:· * • « · · * * · · °C a 10 mm Hg sloupce se získá 123 mg produktu (t.t. - 170,3 až 177,2 °C, při zahřívání 2 až 3 °C za minutu.
Příklady 36-53
Podle postupu v příkladu 35, ale za použití kyseliny uvedené v tabulce 1 místo kyseliny použité v příkladu 35, se získají sloučeniny vzorce 1.7
kde W je definováno v tabulce 1. Číslo vzorce vzniklé sloučeniny je uvedeno v závorkách pod W substiuentem.
Tabulka 1
Př. Kyselina W t.t. CC)
36 O 0 183.7-
n 185.9
T
COolI co2h
(25.0-B)
37 o ch3 II 1 0 CH3 II 117.6-
n N 127.4
\\ ' \\ '
F°
h3c h3c (27.0-B)
38 o Ao 154.5- 157.1
n-4 M.
H ° Η θ
(28.0-B)
104 • · · « ·
Tabulka 1 - pokračování
Př. Kyselina W t.t. (°C)
39 o o 0 O ΛρΛη’ (29.0-B) 81.9- 83.9
40 0 0 A/VH l=N (31.0-B) 117.1- 120
41 o X H<y CH3 Á„3 (36.0-B) 123- 124
42 “X X (45.0-B) 151.3
43 o Ύϊ N 1 0 Ad N I O (46.0-B) 157.2 j
44 0 ^OH o (47.0-B) 184.8- 190.0
45 Ód HO N Ad HO N (48.0-B) 206.5
• « ·
105
Tabulka 1 - pokračování
Př. Kyselina w t.t. (°C)
46 0 0 J. Chem. Soc. (1950), 1379 'Vxj.,. (66.0-B) 120.3- 127.1
47 1 H YH o YH o (78.0-B) 192- 203
48 0 A Her HN-^y V. HN^/ (80.0-B) 162- 172
49 0 OH 0 OH ΛΛ (83.0-B) 138- 151
50 0 h°Aa ^o (84.0-B) 134- 148
51 0 H0S^s Hfy 0 0 0 (114.1-B) 176- 191
106 • · · 0 ·
Tabulka 1 - pokračování
Př. Kyselina W t.t. (°C)
52 O O Λ»-, A (100.0-B) 111- 119
53 .....'C OH čr OH (113.0-B) 230 (d) /
Příklad 54
ekvivalent produktu příkladu 32 se rozpustí v bezvodém DMF a přidají se 2,0 ekvivalenty NaH (60% v minerálním oleji). Směs se míchá 0,5 hodiny a přidá se 1,5 ekvivalentu ethyljodidu a směs se míchá 18 hodin a pH se nastaví na 7,0 pomocí 1 N HCl. Směs se odpaří na vakuu a rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití methanol - dichlormethanu nasyceném amoniakem (5 až 95) se získá produkt jako bílá pevná látka, t.t. = 112,6 °C.
• ·
107
Jestliže se dodrží postup z příkladu 54 (sloučenina 40.0-B), ale použije se benzylbromid místo ethyljodidu, získá se produkt jako bílá pevná látka o t.t. 108 °C.
Příklad 56
Jestliže se dodrží postup z příkladu 54, ale použije se bromacetamid místo ethyljodidu, získá se produkt jako bílá pevná látka o t.t. 138,3 °C.
Příklad 57
Jestliže se dodrží postup z příkladu 54, ale použije se methansulfonylchlorid místo ethyljodidu, získá se produkt jako bílá pevná látka o t.t. 136,3 °C.
108
Příklad 58
Jestliže se dodrží postup z příkladu 54, ale použije se t-butylbromacetát místo ethyljodidu, získá se produkt jako žlutá pevná látka o t.t. 120 až 127 °C.
Příklad 59
Produkt z příkladu 58 se rozpustí v dichlormethanu, přidá se trifluoroctová kyselina a směs se míchá 1 hodinu. Odpařením na vakuu a preparativní TLC zbytku na siíikagelu za použití methanol - dichlormethanu (10 - 90) se získá produkt jako růžová pevná látka o t.t. 198 °C.
Příklad 60
ekvivalent (+)-produktu z kroku D preparativního příkladu 8 se rozpustí v dichlormethanu obsahujícím 1 ekvivalent 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-3-D109 • · · · * · ··· 0 · ····· · • · 0 · • 0 *· · glukopyranosylisothiokyanátu. Směs se míchá 6 dnů a potom se promyje 1 N HCI a následně 1 N NaOH. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití methanol - dihlormethanu nasyceného amoniakem (2 - 98) se získá produkt jako bílá pevná látka o t.t. 156,7 až 157,9 °C.
Příklad 61
(5.0-B)
H ekvivalent (+)-produktu z kroku D preparativního příkladu 8 se rozpustí v DMF obsahujícím 2,5 ekvivalentu bezvodého uhličitanu sodného a 2,2 ekvivalentu 4-chlorpyridinu hydroehloridu a směs se zahřívá 5 dní při 100 °C. Směs se ochladí na 25 °C, přidá se voda a sraženina se odfiltruje. Sraženina se rozpustí v dichlormethanu a promyje 1 N HCI a následně 1 N NaOH. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a odpaří na vakuu. Chromatografií zbytku na vakuu se získá produkt jako bílá pevná látka o t.t. 128,6 °C.
Příklad 62
471,4 mg (0,617 mmol) produktu z příkladu 46 se rozpustí v 2 ml 6 M HCI a roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se přidá k 20 ml vody a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje 0,1 M HCI. Produkt se čistí rychlou chromatografií (C-18 reversní fáze, gradient od 50 % MeOH/HO do 90 % MeOH/HO). Výsledná hmota se rozpustí v MeOH a
110 • · · přidá se k vodě, a tak se po filtraci a vysušení získá 334,7 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky o t.t. 147,1 až 154,3 °C (ohřev 2 až 3 °C/min).
Příklad 63
63,8 mg (0,0884 mmol) produktu z příkladu 62 bylo rozpuštěno v CH2C12 a bylo přidáno 12 μΐ trichloracetylisokyanátu. Po 24 hodinách bylo přidáno 12 μΐ trichloracetylisokyanátu. Po 24 hodinách byla reakční směs čištěna pomocí preparativní TLC (5 % EtOH/CH2Cl2). Isolovaná hmota byla rozpuštěna v CH2C12 a přidána k hexanu, vzniklá suspenze byla odpařena, a tak bylo získáno 51,6 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky o t.t. 165,4 až 178,5 °C (ohřev 2 až 3 °C/min).
Příklad 64
151,4 mg (0,2097 mmol) produktu z příkladu 62 bylo rozpuštěno v CH2CI2 a bylo přidáno 40 μΐ trichloracetylisokyanátu. Po 15 minutách bylo přidáno 6 μΐ trichloracetylisokyanátu. Po dalších 15 minutách byl přidán MeOH a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl suspendován v MeOH/THF a bylo přidáno 15,9 mg (0,115 mmol) bezvodého K2CO3. Po 3 hodinách byla reakční směs čištěna rychlou chromatografií (5 % EtOH/CH2Cl2). Výsledná hmota byla rozpuštěna v MeOH, přidána do vody, a tak byla získána po filtraci a vysušení titulní sloučenina jako bílá pevná látka o t.t. 165,4 až 178,5 °C (ohřev 2 až 3 °C/min).
• * « • · · · • » · * ·
111 • · · · · · • · · · ♦ · ·
Zkoušky:
FPT IC50 (inhibice farnesyl protein transferasy, in vitro enzymová zkouška), GGPT IC50 (inhibice geranylgeranyl protein transferasy, in vitro enzymová zkouška) a COS Cell IC50 (buněčná zkouška) byly stanoveny podle postupů uveřejněných vWO 95/10516, publikováno
20. dubna 1995. Cell Mat zkouška a antinádorová aktivita (in vivo antinádorové studie) mohou být stanoveny zkouškami popsanými v WO 95/10516. Zveřejnění WO 95/10516 je zde zahrnuto v referencích.
Další zkoušky byly prováděny v podstatě stejnými postupy jako výše popsanými, ale s náhradou alternativních linií indikátorových nádorových buněk namísto T24-BAG buněk.
Zkoušky byly vedeny buď za použití DLD-l-BAG lidských střevních nádorových buněk expresovaných na aktivovaném K-ras genu nebo SW620-BAG lidských střevních nádorových buněk expresovaných na aktivovaném K-ras genu. Použití ostatních nádorových buněčných linií je známo v technice a aktivita sloučenin tohoto vynálezu proti ostatním typům rakovinových buněk bude ukázána.
Agarová zkouška.
Zakotveně nezávislé bujení je charakteristické pro tumorigenní buněčné linie. Lidské nádorové buňky byly suspendovány v růstovém mediu obsahujícím 0,3 % agarosy a byla označena koncentrace inhibitoru farnesyl transferasy. Roztok byl nanesen na růstové medium zpevněné 0,6 % agarosy obsahující stejnou koncentraci inhibitoru farnesyl transferasy jako vrchní vrstva. Po zatuhnutí vrchní vrstvy byly desky inkubovány 10 až 16 dnů při 37 °C pod 5 %
CO2, aby kolonie vyrostla. Po inkubaci byly kolonie namořeny převrstvenním agarem s roztokem MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium bromid, thiazolylová modř) (1 mg/ml v PBS). Kolonie byly spočítány a bylo určeno IC50.
Sloučeniny 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 7.0, 12.0, 13.0, 16.1, 17.1, 27.0, 29.0, 26.0, 28.0, 30.0, 31.0,
4.0-B, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B,
43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 61.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 80.0-B, 83.0-B,
84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B a 100.0-B měly FPT IC50 (H-ras) v rozmezí 0,8 až >300 nM (nanomolámí).
Sloučeniny 27.0, 28.0, 31.0, 4.0-B, 5.0-B a 98.0-B měly FPT IC50 (K-ras) v rozmezí 16 £ až 782 nM. ?
Sloučeniny 27.0, 28.0, 29.0, 30.0 a 31.0 měly Cos Cell IC50 v rozmezí 12 až >1000 nM. £
Sloučenina vzorce 31.0 (příklad 29) měla GGPT IC50 >7,5 μΜ a sloučenina vzorce 28.0 (příklad 30) měla GGPT IC50 >9,6 μΜ.
Jí]
I • · · · ·
112 ·♦ ·· • · · · • · · * •*« · * · • · · • · · ·
Sloučeniny 27.0, 4.0-B, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B a 100.0-B měly Cos Cell IC50 v rozmezí 7 až >1000 nM.
Sloučeniny 27.0, 5.0-B, 15.0-B, 25.0-B, 27.0-B, 28.0-B, 29.0-B, 31.0-B, 36.0-B, 40.0-B, 41.0-B, 42.0-B, 43.0-B, 45.0-B, 46.0-B, 47.0-B, 48.0-B, 62.0-B, 66.0-B, 73.0-B, 78.0-B, 80.0-B, 83.0-B, 84.0-B, 91.0-B, 93.0-B, 94.0-B, 98.0-B a 100.0-B měly Soft Agar IC50 v rozmezí 90 až >500 nM.
Pro přípravu farmaceutických přípravků z látek popsaných v tomto vynálezu mohou být použity buď pevné nebo kapalné inertní farmaceuticky vhodné nosiče. Pevné preparáty zahrnují prášky, tablety, dispersivní granule, kapsle, prášky v oplatce a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat 5 až 70 procent aktivní složky. Vhodné pevné nosiče známé v technice jsou např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktosa. Tablety, prášky, prášky v oplatce a kapsle mohou být použity jako pevné dávkovači formy vhodné pro perorální podávání.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk jako např. směs glyceresterů mastných kyselin nebo kakaové máslo a do toho se za míchání homogenně disperguje aktivní složka. Roztavená homogenní směs se pak nalije do příhodně rozměrných forem, ponechá se chladnout a tím ztuhne.
Kapalné preparáty zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad mohou být zmíněny vodné nebo voda-propylenglykolové roztoky pro parenterální injekci.
Kapalné preparáty mohou také zahrnovat roztoky pro nosní podávání.
Aerosolové preparáty vhodné na inhalace mohou zahrnovat roztoky a pevné látky ve formě prášku, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči jako např. stlačený inertní plyn.
Pevné preparáty zahrnují také takové, které mají být těsně před použitím převedeny na kapalný preparát určený buď pro perorální nebo parenterální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny tohoto vynálezu moho být dodány také podkožně (transdermálně). Transdermální přípravky moho být ve formě krémů, roztoků, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v matrici nebo zásobníku transdermální náplasti, jak je pro tento účel v technice běžné.
Sloučeniny se s výhodou podávají perorálně.
3!
• ·
113 • ·· ·· · ·· ···· ··» · · « *·«·»* ·♦·»·♦ ··· • · < · · * ··· »· ·* * ··
Farmaceutické preparáty jsou s výhodou ve formě jednotek dávkování. V takové formě je preparát dále rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství aktivní složky např. efektivní množství k dosažení požadovaného účelu.
Množství aktivní sloučeniny v jednotkové dávce preparátu může kolísat nebo být adjustováno od 0,1 mg do 1000 mg, výhodněji od 1 mg do 300 mg podle jednotlivého použití.
Skutečné použité dávkování může kolísat v závislosti na požadavcích pacienta a na náročnosti podmínek léčby. Určení vhodného dávkování pro určitou situaci je na odbornících. Obecně se léčba zahajuje s nižším dávkováním, které je menší než optimální dávka. Potom se dávkování zvyšuje po malých přídavcích dokud se za daných okolností nedosáhne optimálního efektu. Je-li potřeba, může být celková denní dávka rozdělena a podávána po částech během dne.
Množství a četnost podávání látek tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí bude přizpůsobeno podle odhadu ošetřujícího lékaře s ohledem na takové faktory jako věk, kondici a stav pacienta stejně tak jako vážnost léčených symptomů. Typický doporučený dávkovači režim pro zablokování nádorového bujení je perorální podávání 10 až 2000 mg/den, výhodněji 10 až 1000 mg/den ve dvou až čtyřech dávkách. Pokud jsou sloučeniny podávány v tomto dávkovacím rozmezí, tak jsou netoxické.
Následující příklady jsou příklady farmaceutických dávkovačích forem, které obsahují sloučeninu tohoto vynálezu. Rámec vynálezu a hledisko jeho farmaceutického přípravku nemá být těmito příklady omezen.
Příklady farmaceutických dávkovačích forem Příklad A - tablety
č. Složky mg/tabletu mg/tabletu
1. Aktivní sloučenina 100 500
2. LaktózaUSP 122 113
3. Kukuřičný škrob potravinový jako 10% pasta v čištěné vodě 30 40
4. Kukuřičný škrob potravinový 45 40
5. Stearát hořečnatý 3 7
Celkově 300 700
·· tt · ·
114
Metoda výroby
Ve vhodném směšovací se 10 až 15 minut míchají položky č. 1 a 2. Směs se granuluje položkou č. 3. Je-li potřeba, tak se navlhčené granule rozmělní přes hrubý filtr (např. 0,63 cm). Vlhké granule se vysuší. Je-li potřeba, tak se granule prosejí a smíchají se s položkou č. 4 a míchají se 10 až 15 minut. Přidá se položka č. 5 a míchá se 1 až 3 minuty. Směs se stlačí na vhodném tabletovacím zařízení na příslušnou velikost a hmotnost.
Příklad B - kapsle
č. Složka mg/kapsli mg/kapsli
1. Aktivní sloučenina 100 500
2. Laktóza USP 106 123
3. Kukuřičný škrob potravinový 40 70
4. Stearát horečnatý NF 7 7
Celkově 253 700
Metoda výroby
Ve vhodném směšovači se 10 až 15 minut míchají položky č. 1, 2 a 3. Přidá se položka č. 4 a míchá se 1 až 3 minuty. Směs se naplní na vhodném kapslovacím zařízení do dvoudílných želatinových kapslí.
Ačkoli byl předložený vynález popsán v souvislosti se specifickým uspořádáním uvedeném výše, budou odborníkům zřejmé další alternativy, modifikace a variace. Všechny takové alternativy, modifikace a variace jso považovány za snížení duchu a rámce předloženého vynálezu.
Průmyslová využitelnost:
Přihláška zveřejňuje deriváty vzorce 1.0 vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy, farmaceutické přípravky pro léčení rakovinového bujení některých nádorových buněk a zároveň způsoby inhibice farnesyl protein transferasy a bujení abnormálních buněk jako např. nádorových buněk.

Claims (23)

000 00 0 00 00 129 O 130 • · · o • « • · 131 o 132 133 • · * o 134 O O ·· ·· • · • · 135 • · 136 O (73.0-B) OH · 137 ΒΓ ΎΛ // 'τ C1 (84.0-B) Br 139 000 0 0 00000 0 · · · 0·· 0 0 0 · 00 00 0·0· 0 » 0 » 00 00 0 ···· PATENTOVÉ NÁROKY
1 t kde R , R i R jsou každá nezávisle vybrány z halogenů; A, B, XaW jsou definovány stejně jako v nároku 1.
1) -CN;
1) kyano skupinu;
1. Sloučeninu vzorce:
kde jedna z a, b, c a d skupin představuje N nebo NR9, kde R9 je O', -CH3 nebo (CH2)nCO2H, kde n je 1 až 3, a zbylé a, b, c, a d skupiny představují CR1 nebo CR2; nebo kde každá z a, b, c a d skupin je nezávisle vybrána z CR nebo CR ;
kde každá zR1 a každá z R2 skupin je nezávisle vybrána z H, halogenů, -CF3, -OR10, COR10, -SR10, SCOjtR11 (kde t je 0, 1 nebo 2), -SCN, -N(R10)2, -NR10Rn, -NO2, -OC(O)R10, CO2R10, -OCO2Ru, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -
-SR11C(O)OR11, -SRnN(R75)2, kde každá R75 skupina je nezávisle vybrána z H a -C(O)ORn, benzotriazol-l-yloxy, tetrazol-5-ylthio, nebo substituované tetrazol-5-ylthio, alkinyl, alkenyl nebo alkyl, přičemž uvedená alkylová nebo alkenylová skupina bývá volitelně substituována halogenem, -OR10 nebo -CO2R10;
kde R3 a R4 jsou stejné nebo různé skupiny a každá nezávisle představuje H, jakýkoli ze substituentů R1 a R2, nebo R3 a R4 vzatých dohromady představují nasycený nebo nenasycený C5-C7 kruh kondenzovaný s benzenovým kruhem (kruh III);
kde každá z R5, R6, R7 a R8 skupin nezávisle představuje H, -CF3 -COR10, alkyl nebo aryl, přičemž uvedený alkyl nebo aryl bývá volitelně substituován skupinou -OR10, -SR10, S(O\R11, -NR10COORH, -N(R1o)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2RH, -CO2R10, -OPO3R10,
116
2) imidát, kde R13 je vybrána ze skupiny obsahující: a) CN; b) -C(O)NH2; c) H; d) SO2NH2; e) -SO2NHCH3; f) -SO2N(CH3)2; g) -C(O)NHCH3; h) -SO2CH3 a i) C(O)C6H5;
2) -C(O)R12, kde R12 je vybrána ze skupiny obsahující H, alkyl,
118
O
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je H; R1 je vybrána ze skupiny obsahující: Br a Cl; R3 je vybrána ze skupiny obsahující: Br a Cl; R4 je vybrána ze skupiny obsahující: H, Br a Cl; R5, R6, R7 a R8 jsou H; A i B jsou H2 a volitelná vazba mezi C5 a C6 chybí.
2) -C(0)R12, kde R12 je vybrána z:
a) heteroarylové skupiny;
b) H;
c) alkyl; nebo
d) substituent vzorce:
kde R28 je vybrána z -0C(0)R29, -OH, -OC(O)NHC(O)CC13 nebo -0C(0)NH2, přičemž R29 je alkyl;
3) imidamid, kde R13 je vybrána ze skupiny obsahující: a) CN; b) H; c) -OCH3; d) -OH; e) -NH2; f) -N(CH3)2; g) -SO2NH2; h) -SO2NHCH3; i) -SO2N(CH3)2; j) - C(O)NH2; k) C(O)NHCH3; 1) -SO2CH3 a m) -QOjCeHj; a
3) imidát, kde R13 je vybrána ze skupiny obsahující: a) -CN;
Ό
b) H;
• ·
119
c) -SO2NR10R15, kde R10 a R15 jsou vybrány ze skupiny obsahující: H a alkyl;
d) - C(O) NR10R15, kde R10 a R15 jsou vybrány ze skupiny obsahující: H a alkyl;
e) -SO2-alkyl a
f) -C(O)-aryl;
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde W je vybráno ze skupiny obsahující:
3) imidat představovaný vzorcem:
NR13
II
C Z XOR14
117 kde R13 je vybrána ze skupiny obsahující: a) H, b) CN, c) -SO2-alkyl, d) -C(O)-aryl, e) SO2NR10R15, f) -C(O)NR10R15, g) -OR10 a h) -€(O)NR10C(O)NR10R15; R14 je aryl a R10 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující: H, alkyl, aryl, arylalkyl;
4) l-amino-2-nitroethylenový derivát, kde R10 je -CH3.
4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R14 uvedené imidátové skupiny je fenyl a R10 a R16 uvedené imidamidové skupiny jsou vybrány ze skupiny obsahující: H a heteroalkyl.
4) imidamidová skupina, kde R13 je vybrána ze skupiny obsahující:
a) -CN;
b) H;
c) -OR14;
d) -NR10R15, kde R10 a R15 jsou vybrány ze skupiny obsahující: H a alkyl;
e) -SO2NR10R15, kde R10 a R15 jsou vybrány ze skupiny obsahující: H a alkyl;
f) -C(O) NR10R15, kde R10 a R15 jsou vybrány ze skupiny obsahující: H a alkyl;
g) -SO2-alkyl a
h) -C(O)-aryl; a
4) imidamidovou skupinu představovanou vzorcem:
NR13
II c
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R4 5 6 7 8 9 je H.
5) 1 -amino-2-nitroethylenový derivát, kde R10 je alkyl.
5) l-amino-2-nitroethylenové deriváty vzorce:
CHNOo II 2 7 X NHR10 kde R10 je definována výše; a
5 6 7 nebo je R skupina sloučena s R , aby představovaly =0 nebo =S a/nebo je R skupina sloučena s R8, aby představovaly =0 nebo =S;
kde R10 představuje H, alkyl, aryl nebo arylalkyl; kde R11 představuje alkyl nebo aryl;
kde X představuje N, CH nebo C, přičemž C může být volitelně připojen k uhlíkovému atomu 11 (znázorněno tečkovanou čárou);
kde tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje volitelnou dvojnou vazbu takovou, že kde je tato vazba přítomna, tam A a B představuji nezávisle -R10, halogen, -OR11, -OCO2R11 nebo -OC(O)R10 a tam, kde je tato dvojná vazba mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 vynechána, tam každá A a B skupina představuje nezávisle H2, -(0R11)2, H a halogen, dva halogeny, alkyl a H, dva alkyly, H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo -0-(CH2)p-0-, kde p je 2, 3 nebo 4; a kde W je vybráno ze skupiny obsahující:
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R4 je vybrána ze skupiny obsahující: Cl nebo Br.
6) substituent vzorce:
nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, nebo solvát.
7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde Xje CH.
7 XNR10R16 kde R13 je vybrána ze skupiny obsahující: a) H, b) CN, c) -SC>2-alkyl, d) -C(O)-aryl, e) SO2NR10R15, f) -C(O)NR10R15, g) -OR10 a h) -C(O)NR10C(O)NR10R15; R16 je vybrána ze skupiny obsahující: alkyl, arylalkyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heteroalkyl a heterocykloalkyl; R10 a R15 jsou definovány výše a R10 a R16 jsou nezávisle vybrány z výše definovaných skupin;
8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde X je N.
9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde R1 je Br a R3 je Cl.
• ' ·
10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vybraná z:
11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, kde R1 je Br, R3 je Cl a R4 je Br.
12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde W je vybráno ze skupiny obsahující: 1) -C(O)R12, kde R12 je vybrána ze skupiny obsahující: H, -CH3,
O
OH • · · » * « • » · ·
121
13. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde R14 uvedené imidátové skupiny je fenyl a R10 a R16 uvedené imidamidové skupiny jsou nezávisle vybrány ze skupiny zásadně obsahující: H a
122 • ·
14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároku 1 až 3 mající strukturu:
15. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z:
o • · ·
123 o
• ·
124
125 • ·
126
Ν
127
O
128 • · o
• · • 0
16. Způsob léčení nádorových buněk, vyznačující se tím, že se podává efektivní množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že léčené buňky jsou pankreatické nádorové buňky, plicní rakovinové buňky, myeloidní leukemické nádorové buňky, folikulární nádorové buňky štítné žlázy, myelodysplastické nádorové buňky, epidermální rakovinové buňky, nádorové buňky močového měchýře, nádorové buňky tlustého střeva, prsní nádorové buňky a prostatické nádorové buňky.
18. Způsob inhibice famesyl protein transferasy, vyznačující se tím, že se podává efektivní množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15.
• ··· « · · · • · · · · ·· · ·· ·· tím, že obsahuje efektivní množství v kombinaci s farmaceuticky vhodným
140
19. Farmaceutický přípravek, vyznačující se sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 nosičem.
20. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 pro léčení nádorových buněk.
21. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva pro léčení nádorových buněk.
22. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 pro inhibici farnesyl protein transferasy.
23. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 pro výrobu léčiva pro inhibici farnesyl protein transferasy.
CZ99845A 1996-09-13 1997-09-11 Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy CZ84599A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71329796A 1996-09-13 1996-09-13
US87745397A 1997-06-17 1997-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ84599A3 true CZ84599A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=27108965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99845A CZ84599A3 (cs) 1996-09-13 1997-09-11 Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0934303B1 (cs)
JP (1) JP2001500515A (cs)
KR (1) KR20000036110A (cs)
CN (1) CN1237164A (cs)
AT (1) ATE286044T1 (cs)
AU (1) AU5196698A (cs)
BR (1) BR9712980A (cs)
CA (1) CA2266014A1 (cs)
CZ (1) CZ84599A3 (cs)
DE (1) DE69732123T2 (cs)
ES (1) ES2234036T3 (cs)
ID (1) ID21577A (cs)
IL (1) IL128951A0 (cs)
NO (1) NO991235L (cs)
NZ (1) NZ334454A (cs)
PL (1) PL332192A1 (cs)
SK (1) SK33699A3 (cs)
TR (1) TR199901275T2 (cs)
WO (1) WO1998011091A2 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6358968B1 (en) 1997-06-17 2002-03-19 Schering Corporation N-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939416A (en) * 1997-06-17 1999-08-17 Schering Corporation Benzo (5,6) cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors
IL133389A0 (en) * 1997-06-17 2001-04-30 Schering Corp Novel n-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6358985B1 (en) 1998-07-02 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000001701A1 (en) 1998-07-02 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
AU2001229320A1 (en) 2000-01-12 2001-07-24 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6566385B2 (en) 2000-01-12 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001051128A1 (en) 2000-01-12 2001-07-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001077114A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
KR920014799A (ko) * 1991-01-18 1992-08-25 나오가따 다이도 신규벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 유도체 및 이를 함유하는 항알레르기제
SG48750A1 (en) * 1993-10-15 1998-05-18 Schering Corp Tricyclic carbonate compounds useful for inhabition of g-protein function for treatment of proliferative diseases
IL111235A (en) * 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
ZA947969B (en) * 1993-10-15 1996-07-12 Schering Corp Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
SK86198A3 (en) * 1995-12-22 1999-02-11 Schering Corp Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998011091A2 (en) 1998-03-19
CN1237164A (zh) 1999-12-01
NO991235L (no) 1999-05-10
CA2266014A1 (en) 1998-03-19
NZ334454A (en) 2000-08-25
WO1998011091A3 (en) 1998-06-11
EP0934303A2 (en) 1999-08-11
ID21577A (id) 1999-06-24
DE69732123T2 (de) 2005-12-08
KR20000036110A (ko) 2000-06-26
ATE286044T1 (de) 2005-01-15
JP2001500515A (ja) 2001-01-16
SK33699A3 (en) 2000-03-13
AU5196698A (en) 1998-04-02
ES2234036T3 (es) 2005-06-16
BR9712980A (pt) 2000-04-18
PL332192A1 (en) 1999-08-30
IL128951A0 (en) 2000-02-17
EP0934303B1 (en) 2004-12-29
NO991235D0 (no) 1999-03-12
TR199901275T2 (xx) 1999-09-21
DE69732123D1 (de) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0929545B1 (en) Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US6239140B1 (en) Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
EP0927178B1 (en) Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
CZ84599A3 (cs) Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy
WO1998057960A1 (en) Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CA2264513C (en) Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CA2293712C (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors
EP1019400A1 (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors
CA2293358C (en) Tricyclic sulfonamide inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2293373C (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CZ297450B6 (cs) Deriváty benzocykloheptapyridinoxidu, jejich pouzití pro inhibici farnesyl-proteintransferázy a farmaceutické prostredky je obsahující
EP0927179B1 (en) Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
EP0942906B1 (en) Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
MXPA99012062A (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors
MXPA99012066A (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic