CZ89597A3 - Biphenyl compounds and a contrast agent containing thereof - Google Patents

Description

Vynález se týká skupiny nových bifenylových sloučenin a kontrastního prostředku, zvláště kontrastního prostředku pro rtg-vyšetření s obsahem jodu.

Dosavadní stav techniky

Kontrastní prostředky se podávají při zobrazování různých orgánů v lékařství, například pomocí rtg-záření, magnetické resonance a ultrazvuku ke zvýšení kontrastnosti obrazu, obvykle lidského nebo živočišného těla. Výsledný obraz se zesíleným kontrastem umožní pozorování různých orgánů, typů tkání nebo částí těla zřetelněji nebo je pomáhá identifikovat. Při zobrazování pomocí rtg-záření mají kontrastní prostředky tu funkci, že modifikují absorbční vlastnosti různých částí těla pro toto záření.

I když je použití různých materiálů jako kontrastních prostředků určováno především toxicitou použitých látek, je důležitá také účinnost pri diagnostických účelech, různé další nežádoucí účinky, avšak také snadnost skladování a jednoduchost podávání.

Vzhledem k tomu, že kontrastní prostředky jsou obvykle podávány k diagnostickým účelům a nikoliv k dosažení přímého léčebného účinku, je při vývoji nových kontrastních prostředků obecně vyvíjena snaha získat prostředky, které pokud možno nemají žádný účinek na různé biologické mechanismy buněk nebo celého organismu, protože v tomto případě se zvyšuje také pravděpodobnost nízké toxicity a malého množství vedlejších účinků.

K toxicitě a nežádoucím biologickým účinkům kontrastního prostředku přispívají také složky nosného prostředí, například rozpouštědla nebo nosiče kromě kontrastních látek a jejich složek, například iontů v případě, že jde o iontový prostředek a také metabolitů kontrastních látek.

Byly identifikovány následující hlavní faktory, které přispívají ke vzniku toxicity a vedlejších účinků kontrastních prostředků:

chemická toxicita kontrastní látky, osmotický tlak kontrastního prostředku a iontové složení (nebo nepřítomnost iontů) v kontrast ním prostředku.

Při angiografii koronárních cév může být například injekce kontrastního prostředku do oběhového systému spojena s různými závažnými účinky na srdeční funkci. Tyto účinky jsou tak závažné, že v jejich důsledku je nutno omezit použitelnost některých kontrastních prostředků pro angiografické účely.

Při provádění tohoto postupu dochází k tomu, že po krátkou dobu proudí oběhovým systémem spíše kontrastní prostředek než krev a rozdíl v chemické a fyzikáln-chemické povaze kontrastního prostředku a krve může vést k nežádoucím účinkům, například poruchám srdečního rytmu, prodloužení úseku QT, a zvláště pak ke snížení kontraktility a síly kontrakce srdečního svalu a k fibrilaci komor. Byla provedena řada výzkumů těchto negativních účinků na srdeční funkci po vstřiknutí kontrastního prostředku do oběhového systému, například pro angiografii a byly hledány prostředky pro snížení nebo úplné vyloučení těchto vlivů.

Kontrastní prostředky pro použití při rtg-vyšetření, které byly používány nejdříve a byly založeny na použití trijodfenylkarboxylátových solí, byly zvláště spojeny s toxickými účinky na základě změn osmotického tlaku vzhledem k tomu, že kontrastní prostředky byly hypertonické

Tato hypertonicita způsobuje osmotické účinky, například výstup vody z červených krvinek, endotheliálních buněk a svalových buněk srdce a krevních cév. Ztráta vody způsobuje, že se červené krvinky stávají tuhými a hypertonicita, chemická toxicita a nevhodnost iontového složení může jednotlivě nebo společně snížit sílu kontrakce svalových buněk a vyvolat dilataci malých krevních cév a v důsledku toho snížení krevního tlaku.

Problém toxicity na základě změn osmotického tlaku byl vyřešen vývojem neiontových trijodfenylových monomerů, jako je iohexol, protože při použití vhodných koncentrací těchto prostředků je možno dosáhnout požadované koncentrace jodu při podstatném snížení osmotických účinků.

Pozornost, která byla věnována snížení osmotického tlaku, vedla také k vývoji neiontových bis(trijodfenyl)dimerů, jako je iodixanol, při jejichž použití je možno dosáhnout požadovaných koncentrací jodu dokonce při snížení osmotického tlaku.

Tato možnost dosáhnout účinné kontrastní koncentrace jodu bez zvýšení osmotického tlaku až na isotonické hodnoty, to znamená přibližně 300 mOsm/kg H^O dále umožnila řešení iontové nerovnováhy možností zařazení různých kationtů z krevní plasmy, jak je uváděn například ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách W0-90/01194 a WO-91/13636 (Nycomed Imaging AS).

Avšak kontrastní prostředí pro použití v rtg-diagnos tice s vysokými koncentracemi jodu přibližně 300 mg I/ml mají poměrně vysokou viskositu, obvykle v rozmezí 15 až 60 mPas při teplotě místnosti, přičemž prostředky s obsahem dimerů mají obvykle vyšší viskositu než prostředky, které obsahují monomemí látky. Tato viskosita působí problémy při podávání kontrastního prostředku, protože je potřeba použít jehly s velkými otvory nebo zvýšeného tlaku při podávání, což je zvláště nevýhodné u dětí a tam, kde je zapotřebí vstřiknout najednou velké množství kontrastní látky, například při angiografii.

Vynález si klade za úkol vyřešit problém, spojený s viskositou kontrastních látek.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří bifenylové sloučeniny obecného vzorce I

kde n znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž v případě, že n = 1, mohou být skupiny C^R^ stejné nebo různé,

R znamená atom vodíku, atom jodu nebo hydrofilní skupinu M nebo , přičemž dvě nebo tři nesousedící skupiny R v každé ze skupin CgR^ jsou atomy jodu a nejméně jedna, s výhodou dvě nebo tři skupiny R v každé ze skupin R_gRg jsou skupiny M nebo ,

X znamená chemickou vazbu nebo skupinu, tvořící řetězec 1 až 7, například 1, 2, 3 nebo 4 atomů, spojující dvě skupiny CgRg nebo v případě, že n = 0, může X znamenat skupinu R,

M znamená nezávisle neiontovou hydrofilní skupinu a nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alespoň jednou hydroxylovou skupinou a popřípadě vázaný na fenylový kruh přes karbonylovou, sulfonovou nebo sulfoxidovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jedna skupina R, s výhodou alespoň dvě skupiny R a zvláště alespoň jedna skupina R v každé skupině CgRg znamená skupinu a za předpokladu, že v případě, že n = 0, znamená alespoň jedna skupina skupinu, odlišnou od hydroxymethylové nebo 1,2-dihydroxyethylové (a popřípadě od hydroxyethylové) skupiny nebo v případě, že je přítomna nejméně jedna hydroxymethylová nebo 1,2-dihydroxyethylová skupina (a popřípadě jakákoliv hydroxyethylová skupina), je současně přítomna alespoň jedna hydroxylovaná alkylová skupina (s výhodou s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku), vázaná přes atom dusíku ve významu M, jakož i isomery, zvláště stereoisomery a rotamery těchto sloučenin.

Bylo zjištěno, že uvedené látky mají výhodně nízkou viskositu ve vodných roztocích, což je způsobeno patrně přítomností skupin na fenylových skupinách, asymetrií sloučenin a v dimerních sloučeninách také povahou spojovací skupiny X zvláště v případě, že X znamená řetězec, obsahující méně než 5 atomů.

Například všechny ve vodě rozpustné monomerní sloučeniny podle vynálezu, které byly podrobeny zkouškám, měly viskositu vyšší než iohexol.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou asymetrické. V případě monomerních sloučenin, v nichž n = 0 je toho možno dosáhnout asymetrickou substitucí fenylového kruhu.

V případě dimerů je toho možno dosáhnout použitím asymetrické skupiny X, obsahující nejméně dva atomy a/nebo použitím skupin CgRj-, které nejsou totožné, to znamená, že substituce jodfenylových skupin není totožná. Asymetrické molekuly jsou výhodné také vzhledem k tomu, že mají lepší rozpustnost ve vodě.

Neidentické substituce fenylových koncových skupin

Cz-R- může být uskutečněna také tak, že každá z těchto skuo b pin obsahuje různý počet atomů jodu nebo je obsahuje v různých polohách a/nebo obsahuje různý počet skupin M nebo nebo obsahuje různé tyto skupiny nebo je obsahuje v různých polohách. K dosažení co nejvyššího obsahu jodu jsou výhodné trijodfenylové koncové skupiny, to znamená skupiny obecného vzorce

R i

R I v těchto skupinách mohou být skupiny R stejné nebo různé, s výhodou však obě znamenají skupiny M nebo .

V případě, že substituována, jde s fenylová koncová skupina je jodem divýhodou o skupinu vzorce

nebo

piny nebo M, přičemž s výhodou je na každém kruhu alespoň jedna z těchto skupin skupina .

Obvykle jsou dijodifenyldijodfenylové dimery méně výhodné než dijodfenyltrijodfenylové nebo trijodfenyltrijodfenylové dimery, především pro nižší obsah jodu, to znamená 4, 5 nebo 6 atomů jodu v jedné dimerní molekule. Pro svůj vysoký obsah jodu jsou zvláště výhodné trijodfenyltrijodfenylové dimery.

Z monomerních sloučenin jsou také výhodné trijodfenylové deriváty.

Solubilizační skupina M může být jakákoliv z neionizačních skupin, běžně užívaných ke zvýšení rozpustnosti ve vodě. Z vhodných skupin je možno uvést například alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10, s výhodou 1 až 5 atomech uhlíku, v nichž popřípadě může být alespoň jedna ze skupin CH₂ nebo CH nahrazena atomem kyslíku nebo atomem dusíku a mimoto mohou být tyto skupiny substituovány alespoň jedním substituentem, který se volí ze skupiny oxoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina a její deriváty a také atomy síry a fosforu, substituované oxoskupinou. Jako příklady takových skupin je možno uvést polyhydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl a hydroxypolyalkoxyalkyl a uvedené skupiny, vázané na fenylovou skupinu amidovou vazbou, například hydroxyalkylaminokarbonyl, N-alkylhydroxyalkylaminokarbonyl a bis-hydroxyalkylaminokarbonyl. Výhodnými skupinami jsou takové skupiny, které obsahují 1 až 5 hydroxyskupiny, například 1, 2 nebo 3 hydroxyskupiny, jako

-CONH-CH₂CH₂OH

-CONH-CH₂CHOHCH₂OH

-CONH-CH (CH₂OH)₂

-CON(CH₂CH₂OH)₂ a také další skupiny, například·

-CONH₂

-conhch₃

-OCOCH₃

-N(COCH₃)H

-M(COCH₃) C^-aikyl

-N(COCH₃)-mono, bis-, tris-hydroxy C₁_₄-alkvl

-N(COCH₂OH)-mono, bis-, tris-hydroxy C^-alkyl

-N(COCH₂OH) ₂

-CON(CH₂CHOHCH₂OH) (CH₂CH₂OH)

-CONH-C(CH₂OH)₃ a

-CONH-CH(CH₂ OH) (CHOHCH₂OH) .

Obvykle budou skupiny M s výhodou obsahovat polyhydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například 1,3-dihydroxyprop-2-yl nebo 2,3-dihydroxyprop-l-yl.

Je možno užít také jiné skupiny M, které se běžně používají v trijodfenylových kontrastních látkách, takové skupiny M je možno do jodfenylové skupiny zavést běžnými postupy.

Skupiny jsou s výhodou tvořeny alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanými 1, 2, 3 nebo 4 hydroxyskupinami, jde tedy například o hydroxymethyl,

2-hydroxyethyl, 2,3-bishydroxypropyl, 1,3-bishydroxyprop-2-yl, 2,3,4-trihydroxybutyl a 1,2,4-trihydroxybut-2-yl, popřípadě vázané na fenylový kruh přes skupinu CO, SO nebo S0₂ (například COCH₂OH nebo SO₂CH₂OH).

V dimerních sloučeninách podle vynálezu je spojovací skupina X obvykle tvořena chemickou vazbou nebo řetězcem o 1 až 7, například 1, 2, 3 nebo 4 členech s obsahem atomů uhlíku, dusíku, kyslíku, nebo síry, jde tedy například o chemickou vazbu, řetězec, tvořený jediným atomem 0, S, N nebo C, řetězec o 2 atomech NN, NC, NS, CC nebo CO, řetězec o 3 atomech NCN, OCN, CNC, 0C0, NSN, CSN, COC, OCC nebo CCC, může tedy jít například o atom kyslíku nebo skupiny NR¹, CO, S0₂ nebo CR,,¹, skupinu COCO, CONR¹, COCRg¹, SOCR^, SOgNR¹, CR^CR^,

PR Ί Ί 1

NR nebo CR₂ 0, skupinu NR/CONR·¹' OCONR¹, CONR¹CO, C0NR¹CR¹2, OCOO, cr^ocr¹,, ocr^co, crSconr¹, cr^cr^cr^, COCR^CO,

CR¹2NR¹CR'_;, CR¹2SO₂NR¹z CR^OCO f NR¹SO₂NR¹;

kde R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou alkoxyskupinou, oxaskupinou nebo oxoskupinou, jde tedy například o polyhydroxyalkyl, formyl, acetyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu, přičemž v případě, že je skupina R¹ vázána na atom uhlíku, může také jít o hydroxyskupinu.

V případě, že X znamená řetězec o 4 až 7 atomech, je možno použít běžné spojovací skupiny, tak jak jsou navrhovány například v mezinárodní patentové přihlášce Č. W0-93/10078 (Justesa) nebo v US-A-4348377 a W0-94/14478 (Bracco).

Obecně budou takové spojovací skupiny popřípadě tvořeny alkylenovými řetězci, substituovanými azaskupinami nebo oxaskupinami a popřípadě nesoucí substituenty R^, zvláště takové skupiny, které končí dusíkovým atomem iminoskupiny nebo s výhodou uhlíkovými atomy karbonylové skupiny, zvláště takovými, které tvoří součást iminokarbonylových funkčních jednotek v řetězci. Zvláště výhodné jsou hydroxylované řetězce, tak jak se vyskytují například v iodixanolu

Jako příklad takových řetězců je možno uvést například řetězce typu NCCN, NCCCN, CNCCCNC a CNCCN, jako

-NR¹C0C0NR¹-NR^OCRýCONR¹-nr¹cr¹2cr¹ohcr¹2nr^í-CONR¹CR¹2CONR^1- a

-N (COR¹) CR¹2CR¹OHN (COR¹) tyto řetězce je možno nalézt například v prostředcích iotrolan, iofratol, kyselina ioxaglová a iodixanon, mimoto jsou tyto řetězce popsány také v přihlášce W0-94/14478.

V dimerních sloučeninách s výhodou není skupina X symetrická. Toho je možno dosáhnout například asymetrickou substitucí symetrického řetězce, například řetězce N-C-N, substituovaného NHCONR¹, nebo volbou asymetrického řetězce, například řetězce OCN a po substituci OCONR¹. Velmi výhodné je použití polární a také hydrofilní spojovací skupiny X.

Jako příklad výhodných struktur sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:

τ m2

M2

M2

M2

M2

M2

M2 •O

M2

v každé sloučenině (a s výhodou na každém kruhu) se alespoň jednou vyskytuje skupina Μ., zvláště v tom případě, že alespoň jeden ze symbolů M znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný 1, 2, 3 nebo 4 hydroxyskupinami (například hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl,

1,3-díhydroxyprop-2-yl, 2,3,4-trihydroxybutyl, a 1,2,4-trihydroxybut-2-yl), popřípadě napojený na fenylový kruh přes skupinu CO, SO nebo S0₂ (například C0CH₂0H nebo SO₂CH₂OH), například hydroxyalkyl nebo hydroxyalkylkarbonyl, zvláště hydroxymethyl, hydroxymethylkarbonyl, 2-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethylkarbony1 a R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkyl, například 2-hydroxyethyl, acetyl nebo hydroxyalkylkarbonyl.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující sloučeniny:

i

Sloučeniny podle vynálezu je obecně možno připravit ve dvou nebo třech stupních: a) tvorba dimeru (v případě potřeby), b) jodace fenylových skupin a c) substituce fenylových skupin a/nebo popřípadě také vazných skupin pomocí solubilizačních skupin.

Teoreticky je možno uvedené stupně a), b)a c) uskutečnit v jakémkoliv pořadí, obecně je však výhodné vytvořit dimer před jodací a z ekonomických důvodů je výhodné uskutečnit jodaci co nejpozději, aby nedocházelo ke ztrátám jodu. Tvorba dimeru se může sama o sobě uskutečnit v několika stupních tak, že se nejprve aktivovaný vazný řetězec naváže na jeden z monomerů a pak se takto vzniklý konjugát monomeru a spojovací skupiny nechá reagovat s druhým monomerem. Je také možno vytvořit dimer reakcí substituovaných monomerů, takže konjugací monomerů se vytvoří dimer.

V případě potřeby je možno vytvořit spojovací skupinu X modifikací, například substitucí, oxidací nebo redukcí prekurzorového spojovacího řetězce, například na prekurzorovém monomeru.

V případě monomerních sloučenin, zvláště takových, v nichž substituce fenylového kruhu je asymetrická, uskuteční se navázání jodu obvykle před nebo po parciální substituci fenylového kruhu skupinami R.

Ve všech případech je možno k tomuto účelu použít syntetických postupů, které jsou z literatury dobře známy, například postupů, které byly popsány pro sloučeniny z mezinárodní patentové přihlášky W0-94/14478.

Sloučeniny podle vynálezu mají být použity jako kontrastní látky k diagnostickým účelům při diagnostice rtg15

-zářením, k tomuto účelu je možno je zpracovat na diagnostické kontrastní prostředky při použití běžných typů nosičů a dalších pomocných látek.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také kontrastní prostředek pro diagnostické použití, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu spolu s alespoň jedním fyziologicky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou, například ve vodném roztoku ve vodě pro injekční podání, popřípadě spolu s ionty z krevní plasmy nebo s rozpuštěným kyslíkem.

Kontrastní prostředek podle vynálezu může být dodáván v koncentraci, připravené k přímému použití nebo může být zpracován na koncentrovanou formu, určenou k ředění těsně před podáním. Diagnostické prostředky pro přímé použití budou obsahovat jod v koncentraci nejméně 100 mg/ml, s výhodou nejméně 150 mg/ml a zvláště v koncentraci nejméně 300 mg/ml, obvykle se za výhodné považují koncentrace v rozmezí 320 až 400 mg jodu/ml. Čím vyšší má prostředek koncentraci jodu, tím vyšší je také jeho diagnostická hodnota, avšak obvykle současně stoupá viskosita tohoto roztoku a jeho osmotický tlak. To znamená, že maximální koncentrace jodu pro určitou danou sloučeninu bude určována rozpustnost této látky a horní, ještě přijatelnou hranicí viskosity a osmotického tlaku.

V případě kontrastních prostředků, určených pro podávání ve formě injekcí je žádoucí horní hranice pro viskositu roztoku při teplotě místnosti 20 °C obvykle 30 mPas, avšak je možno připustit i viskosity až 50 nebo dokonce až 60 mPas, přesto že se použití takových roztoků při radiografickém vyšetření u dětí obvykle považuje za nevhodné.

V případě kontrastních prostředků, které mají být podávány ve formě injekce, například při angiografických postupech je zapotřebí brát v úvahu toxické účinky zvýšeného osmotického tlaku, takže osmotický tlak u těchto prostředků by měl být nižší než 1 Osm/kg vody, zvláště nižší než 850 mOsm/kg vody, žádoucí je hodnota 50 nebo nižší, s výhodou 10 mOsm isotonicity, to znamená přibližně 300 mOsm/kg vody.

Při použití sloučenin podle vynálezu je možno splnit uvedené požadavky na viskositu, osmotický tlak i koncentraci jodu. Je zřejmé, že je možno dosáhnout účinné koncentrace jodu dokonce i při použití hypotonických roztoků. Může tedy být žádoucí doplnit osmotický tlak takového roztoku přidáním kationtů z plasmy a tím dosáhnout snížení toho podílu toxicity prostředku, který je důsledkem nerovnováhy iontů po vstřiknutí většího objemu prostředku v injekční formě. Kationty uvedeného typu se s výhodou přidávají v rozmezí, navrhovaném v mezinárodních patentových přihláškách W0-90/01194 a WO-91/13636.

Dále tů z krevní zvláště pro	budou uvedeny výhodné hodnoty pro obsah kationplasmy v kontrasním prostředku podle vynálezu, kontrastní prostředek pro angiografii;
sodík	2 až 100, s výhodou 15 až 75, zvláště výhodně v rozmezí 20 až 70, nejvýhodnější hodnoty jsou 25 až 35 mM,
vápník	až 3,0, s výhodou 0,05 až 1,6, zvláště 0,1 až 1,2, nejvýhodnější rozmezí je 0,15 až 0,7 mM,
draslík	až 2, s výhodou 0,2 až 1,5, zvláště 0,3 až 1,2, nejvýhodněji 0,4 až 0,9 mM,

hořčík až 0,8, s výhodou 0,05 až 0,6, zvláště 0,1 až 0,5, nejvýhodněji 0,1 až 0,25 mM.

Kationty krevní plasmy mohou být přítomny, zcela nebo z části, jako ionty s opačným nábojem vzhledem k iontům kontrastního prostředku. Obvykle budou tyto ionty přidávány ve formě solí s fyziologicky přijatelnými ionty s opačným nábojem, například jako chloridy, sulfáty, fosfáty, hydrogenuhličitany a podobně, zvláště výhodně jde o kationty, rovněž přítomné v krevní plasmě.

Kromě kationtů z plasmy může kontrastní prostředek obsahovat ještě jiné kationty s opačným nábojem v případě, že také dimer má iontovou povahu, v tomto případě by takové ionty měly rovněž být přijatelné z fyziologického hlediska. Jako příklady takových iontů je možno uvést ionty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amonné ionty, ionty megluminu, ethanolaminu, diethanolaminu, chloridové ionty, fosfátové ionty a hydrogenuhličitanové ionty. Mimoto je možno použít jakékoliv jiné ionty, běžně užívané ve farmaceutických prostředcích. Mimoto může kontrastní prostředek obsahovat další složky, běžné v kontrastních prostředcích pro rtg-diagnostiku, například pufry a podobně.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají v žádném smyslu sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1,3,5-Trijod-2,4-di(1,2,3-trihydroxy-l-propyl)-6-(3-hydroxy-l-propen-l-yl)benzen část a: 1,3,5-trijod-2,4,6-trimetylbenzen

V 75 ml tetrachlormetanu se rozpustí 19,0 g (75 mmol) jodu, přidá se 7,0 ml (50 mmol) mesitylenu a 35,5 g (82 mmol) bis(trifluoracetoxy)fenyljodidu a vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vznikne sraženina, která se odděl! filtrací, promyje se studeným tetrachlormetanem a suší se. Vznikne 20,5 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 82%.

^XH NMR (CDClj) : 3.31 (s) .

část b: 1,3,5-trijod-2,4,6-triacetoxymetylbenzen

Do 200 ml ledové kyseliny octové obsahující 400 ml anhydridu kyseliny octové a 40 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá 19,5 g (39 mmol) trijodmesitylenu.

Během 3 hodin se v malých dávkách přidá 24,6 g (156 mmol) pevného manganistanu draselného. Vzniklá reakční směs se 16 hodin míchá, rozpouštědlo se odstraní odpařováním a přidá se 200 ml vody. Vodná suspenze se extrahuje 250 ml dichlormetanu a organický podíl se třikrát promyje 50 ml vody, suší se nad síranem horečnatým a odpařuje se. Vznikne pevný zbytek, který se uvede do suspenze v acetonu a bílá krystalická látka se sebere filtrací. Vznikne 9,3 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 35%.

NMR (CDC1₃) : 5.66 (s, 6H), 2.20 (s, 9H) .

část c: 1,3,5-trijod-2,4,6-trihydroxymetylbenzen

Ve 120 ml metanolu a 0,32 g (2,3 mmol) uhličitanu draselného se uvede do suspenze 9,3 g (13,8 mmol)

1,3,5-trijod-2,4,6-triacetoxymetylbenzenu. Vzniklá reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, roztok se neutralizuje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, organické rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se uvede do suspenze ve vodě. Vytvoří se pevná látka, která se sbírá filtrací. Po promytí vodou, metanolem a eterem vznikne 7,1 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 94%.

‘H NMR (DMSO-d_s) : 5.08 (s, 6H) , 3.35 (br s, 3H) .

část d: 1,3,5-trijod-2,4,6-trialdehyd

V 80 ml DMSO se rozpustí 4,5 g (8,2 mmol) 1,3,5-trijod-2,4, 6-trihydroxymetylbenzenu, přidá se 51,7 ml (371 mmol) trietylaminu a 11,8 g (74,2 mmol) pyridin · SO₃ a vzniklá reakční směs se 2 hodiny míchá. Obě fáze se oddělí, spodní fáze se zchladí na teplotu 0°C, vlije se do 150 ml vody a 30 minut se míchá při teplotě 0°C.

Vytvoří se bílá pevná látka, která se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se. Vznikne 3,0 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 67%.

^XH NMR (DMSO-d₆) : 9.64 (s).

část e: metylester kyseliny 1,3,5-trijodbenzen-2,4,6-tris-2-prop-l-enové V 80% disperzi 194 mg (6,5 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji se rozpustí 13 ml DMSO a 1,16 ml (5,80 mmol) trietylfosfonacetátu. Vzniklý reakční roztok se 30 minut míchá, přidá se 700 mg (1,30 mmol) 1, 3,5-trijodbenzen-2,4,6-trialdehydu a reakční směs se 16 hodin míchá. Přidá se 200 ml vody a pH reakční směsi se upraví na 1 přidáním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vznikne suspenze, která se dvakrát extrahuje 200 ml dichlormetanu, organické podíly se sloučí a promyjí třikrát 50 ml vody. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpařování se vzniklý zbytek po absorbci na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 99:1. Vznikne 426 mg surového produktu jako bílé pevné látky s výtěžkem 44%.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : 7.48 (d, 3H, J 16.2 Hz), 5.95 (d, 3H, J 16.2 Hz), 4.30 (q, 6H, J 7.2 Hz), 1.36 (t, 9H, J 7.2 Hz) .

část f: 1,3,5-trijod-2,4,6-tris(1-hydroxyprop-en-3-yl)benzen

V 10 ml toluenu se rozpustí 650 mg (0,87 mmol) výsledné sloučeniny předchozí části e) a při teplotě 0°C se přidá 5,4 4 ml 1,2 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 40 minutách míchání při teplotě 0°C se vytvoří roztok, který se vlije do 50 ml metanolu a vzniklá suspenze se 45 minut míchá. Pevný podíl se oddělí filtrací a roztok se odpařuje za vzniku bílé pevné látky jako zbytku, který se čistí rozetřením s dietyleterem. Vznikne 510 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 94%.

^XH NMR (CD₃OD): 6.44 (d, 3H, J 16.0 Hz), 5.57 (dt, 3H, J_d 16.0 Hz, J_t 5.8 Hz), 4.23 (m, 6H).

část g: 1,3,5-trijod-2,4,6-tris(1-acetoxyprop-en-3-yl)benzen

Ve směsi 8 ml pyridinu a 8 ml anhydridů kyseliny octové se rozpustí 560 mg (0,90 mmol) 1,3,5-trijod-2,4,6-tris(l-hydroxyprop-en-3-yl)benzenu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se čistí preparativní HPLC (RP-18) při eluci směsí metylkyanidu a vody v poměru 80:20. Vznikne 310 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 46%.

^XH NMR (CDC1₃) : 6.4 6 (dt, 3H, J_d 16.2 Hz, J_t 1.6 Hz),

5.68 (dt, 3H, J_d 16.2 Hz, J_t 5.6 Hz), 4.83 (dd, 6H, J_x 5.6 Hz, J₂ 1.6 Hz), 2.12 (s, 9H).

¹³C NMR (CDC1₃) : 170.6, 146.3, 140.9, 131.5, 98.7, 63.5,

20.9.

část h: 1,3,5-trijod-2,4-di(1, 2,3-trihydroxy-l-propyl)-6-(3-hydroxy-l-propen-l-yl)benzen

V 5 ml kyseliny mravenčí, která obsahuje 0,054 ml peroxidu vodíku, se rozpustí 100 mg (0,133 ml)

1,3,5-trijod- 2,4,6-tris(l-acetoxyprop-en-3-yl)benzenu. Vytvoří se reakční směs, která se 21 hodin míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Nejprve se přidá 5 ml metanolu a následně 195 mg uhličitanu draselného. Po 1 hodině míchání se rozpouštědlo odpaří. Vznikne produkt, který se čistí preparativní HPLC při eluci směsí metylkyanidu a vody v poměru 3:97.

^XH NMR (D₂0): 6.45 (d, IH, J 16.0 Hz), 5.40-5.55 (m,

IH), 4.54-4.90 (m, 11H), 4.23-4.31 (m, 2H) , 3.62-3.91 (m, 4H);

MS (ESP) : 692 (M⁺) .

Příklad 2

1,3,5-trijod-2,4,6-tri(1,2,3-trihydroxy-1-propýl)benzen

V 5 ml kyseliny mravenčí, která obsahuje 0,081 ml peroxidu vodíku, se rozpustí 100 mg (0,133 mmol) 1,3,5-trijod-2,4,6-tris(l-acetoxyprop-en-3-yl)benzenu. Vytvoří se reakční směs, která se 40 hodin míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Nejprve se přidá 5 ml metanolu, a následně 195 mg uhličitanu draselného. Po 1 hodině míchání se rozpouštědlo odpaří. Vznikne produkt, který se čistí preparativní HPLC při eluci směsí metylkyanidu a vody v poměru 3:97.

'H NMR (CD₃OD) : 4.57-4.94 (m, 15 Η), 3.62-3.99 (m, 6H) ; MS (ESP): 744 (M + 1S).

Příklad 3

N-Acetyl-3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trij odanilin část a: metylester l-hydroxymetyl-3-nitro-5-benzoové kyseliny

Do 22,5 g (100 mmol) monometylesteru kyseliny 1-nitroisoftalové, rozpuštěné v 675 ml bezvodého tetrahydrofuranu, se přidá 25,2 ml (20 mmol) BF₃ · Et₂O v dietyleteru. Po částech se během 1 hodiny přidá 5,1 g (135 mmol) hydroborátu sodného a reakční směs se hodiny míchá. Pomalu se přidá 20 ml etanolu, a následně 200 ml vody a 400 ml dietyletereu. Podíly se oddělí, vodný podíl se jedenkrát extrahuje 100 ml dietyleteru. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpařují se. Vznikne 20 g výsledného produktu s výtěžkem 96%, jehož čistota měřená HPLC je vyšší než 95%. ‘H NMR (CDC1₃) : 8.72 (s, IH) , 8.42 (s, IH) , 8.32 (s,

IH), 4.86 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H), 2.37 (br s, IH).

část b: l-hydroxymetyl-3-nitro-5-(2, 3-dihydroxy-propylaminokarbonyl)benzen

S 9,6 g (106 mmol) 2,3-dihydroxypropylaminu se smíchá 20,5 g (97 mmol) výsledného metylesteru části a) příkladu 3. Reakční směs se zahřeje na teplotu 90 °C, po 45 minutách se tlak sníží na 26,6 kPa a v zahřívání se pokračuje 2 hodiny. Vznikne 22,8 g (výtěžek 87%) surového produktu, jehož čistota podle HPLC je vyšší než 95% a který se použije v dalším postupu syntézy bez následného čištění.

¹H NMR (CD₃0D) : 8.57 (s, IH) , 8.38 (s, IH), 8.19 (s,

IH), 4.77 (s, 2H), 3.81-3.88 (m, IH), 3.39-3.63 (m,

4H) .

část c: 3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)anilin

Při tlaku vodíku 420 kPa se za přítomnosti 100 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí hydrogenuje 12,0 g (44,4 mmol) l-hydroxymetyl-3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)benzenu. Katalyzátor se odstraní filtrací a vzniklý zbytek se odpařuje. Přidáním 10 ml metanolu se vytvoří sraženina jako bílá pevná látka, která se oddělí filtrací a suší se za vzniku 6,6 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 62%.

^XH NMR (CD₃OD) : 7.05-7.09 (m, ÍH) , 6.98-7.03 (m, ÍH) ,

6.83-6.87 (m, ÍH), 4.53 (s, 2H) , 3.77-3.85 (m, ÍH),

3.8-3.59 (m, 4H) , 3.32-3.42 (m, ÍH) ;

MS (ESP, m/e) : 241 ([M+l]\ 100%).

část d: 3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-2,4,6-trij odanilin

Ve 175 ml vody se rozpustí 500 mg (2,1 mmol) 3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)anilinu a během 8 hodin se po 0,1 ml částech přidá 1,0 ml 70% vodného roztoku KIC1₂. Po celkové reakční době 6 hodin se roztok extrahuje 1000 ml etylacetátu a oddělený extrakt se promyje 100 ml 0,2 M vodného roztoku siřičitanu sodného. Odpařováním a čištěním preparativní HPLC vznikne 432 mg surového produktu s výtěžkem 33%.

XH NMR (	CD3OE	>) :	5.10 (	s,	2H) ,	3.90-3.98 (m, ÍH), 3	.72
(ddd, J3	= 0 ·	7	Hz, J2 =	-- 4.	2 Hz	, J3 = 11.4 Hz) , 3.60	(dd
Jx = 6.0	Hz,	J2	= 11.4	Hz,	, ÍH)	, 3.4 9 (ddd, Jx = 1.2	Hz,
J2 = 6.0	Hz,	J3	= 13.5	Hz,	1H)	, 3.37 (ddd, Jx= 1.2	Hz,
J, = 6.1	Hz,	J3	= 13.2	Hz,	ÍH)	, 2.62 (s, ÍH), 2.28	a

2.34 (2s, 2H).

MS (ESP, m/e): 618 (M⁺, 100 %), 640 ([M+Na]⁺, 55 %).

část e: N-acetyl-3-acetoxymetyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-2,4, 6-trijodanilin

V roztoku 12 ml ledové kyseliny octové, obsahující 48 ml anhydridu kyseliny ocotové a 0,08 ml koncentrované kyseliny sírové, se uvede do suspenze 3,3 g (5,3 mmol) 3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodanilinu. Vzniklá reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 60°C, nechá se zchladit na teplotu místnosti a přidá se 100 ml metylenchloridu a 100 ml vody. Organický podíl se třikrát promyje 50 ml vody a dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpařování vznikne zbytek, který se rozpustí ve směsi metylenchloridu a metanolu v poměru 9:1, filtruje se přes slabou vrstvu oxidu křemičitého a odpařuje se. Vznikne 3,0 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 71%.

XH NMR (CDC13) : 8.27-8.32	(m, IH),	5.51 (s,	2H), 5.18-
5.22 (m, IH), 4.17-4.42	(m, 2H), 3	.67-3.84	(m, IH),
3.41-3.60 (m, IH) , 2.56 i	(S, 3H), 2	.04-2.14	(8s, 12H);
MS (ESP, m/e): 786 (M+, 100%), 809	( [M+Na]+,	81%) .

část f: N-acetyl-3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl) -2,4,6-trijodanilin

Ve směsi 6 ml metanolu a 30 ml vody se uvede do suspen ze 1,0 g (1,27 mmol) N-acetyl-3-acetoxymetyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trij odanilinu. Přidáním 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se pH reakční směsi přivede na hodnotu 12,0. Po 1 hodině míchání se přidá 0,99 g (6,4 mmol) l-brom-2,3-propandiolu a přidáním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovo27 dikové se pH reakční směsi přivede na pH 11,6. Po 16, 18 a 24 hodinách se přidává 0,99 g (6,4 mmol) 1-brom-2,3-propandiolu a pH se upravuje na 6,5 přidáváním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po odpařování vznikne zbytek, který se čistí preparativní HPLC za vzniku 0,373 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 40%.

H NMR (D₂0) : 5.20 (s, 2H) , 3.23-3.99 (m, 12H), 1.79 (2s, 3H);

MS (ESP, m/e) : 734 (M⁺, 60%), 756 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 4

Ν,Ν'-bis(hydroacetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol část a: 3,5-diaminobenzylalkohol

V Parrově hydrogenačním zařízení se při tlaku vodíku 420 kPa a za přítomnosti 100 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí hydrogenuje 2,20 g (11,1 mmol) 3,5-dinitrobenzylalkoholu. Katalyzátor se odstraní filtrací ; vzniklý zbytek se odpařuje. Výsledná sloučenina se bez dalšího čištění použije v následujícím postupu syntézy ‘H NMR (CDClj) : 6.12-6.14 (m, 2H) , 5.96-5.98 (m, IH) , 4.51 (s, 2H), 3.60 (br s, 4H).

část b: 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 310 ml metanolu a 60 ml vody se rozpustí výsledná sloučenina předchozí části a pH se přivede na 1,5 přidáním 4M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po kapkách se přidává 11,2 g 70% roztoku KIC1₂ tak, že po každém přidání vymizí barva směsi. Reakční směs se dalších 5 minut míchá, sraženina se oddělí filtrací a třikrát se promyje 50 ml vody, třikrát 50 ml eteru a suší se. Vznikne 4,50 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 80%.

'H NMR (DMSO-d₆): 5.20 (s, 4H) , 4.81-4.94 (m, 3H) .

část c: 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetát

Ve směsi 50 ml pyridinu a 2,5 ml anhydridů kyseliny octové se rozpustí 4,42 g (8,56 mmol) 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkoholu a vzniklá reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří a vzniklý zbytek se třikrát promyje 50 ml eteru třikrát 50 1 vody a suší se za vzniku 4,52 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 95%.

^XH NMR (DMSO-dg): 5.35(s, 2H) , 5.28(s, 4H) , 2.04(s, 3H) ¹³C (DMSO-dg): 170.5, 148.1, 139.0, 78.0, 73.6, 70.0, 20.8.

část d: 3,5-bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-trijodbenzylacetát

S 3,22 ml (30 mmol) acetoxyacetylchloridu a 50 ml dime· tylacetamidu se smísí 5,58 g (10 mmol) 3,5-diamino29

-2,4,6-trijodbenzylacetatu a vzniklá reakční směs se 17 hodin míchá. Přidá se 600 ml eteru a po 20 minutách se sraženina oddělí, třikrát se promyje 50 ml vody a suší se. Krystalizaci z acetnitrilu vznikne 3,3 g surového produktu s výtěžkem 44%.

^XH NMR (DMSO-d₅) : 10.27 a 10.19 (2s, 2:1, 2H) , 5.51 (s, 2H), 4.66 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) .

část e: N, N'-bis(hydroxyacetyl)-1,3-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 6 ml metanolu a 2 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 152 mg (0,2 mmol) 3,5-bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-trijodbenzylacetatu a vzniklý reakční roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po neutralizaci 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové se rozpouštědlo odstraní odpařováním a produkt se čistí preparativní HPLC. Vznikne 105 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 83%.

MS (ESP, m/e) : 655 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 5

N,N' -bis(hydroxyacetyl)-N-(2-hydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol část a: Ν,Ν'-bis(acetoxyacetyl)-N-(2-acetoxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetát

Ve směsi 5 ml DMSO a 5 ml dimetylacetamidu s obsahem

1,0 g (3,07 mmol) uhličitanu česného a 0,31 ml (2,84 ml) 2-brometylacetátu se rozpustí 2,15 g (2,84 mmol)

3,5-bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-trijodbenzylacetátu. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 100 ml eteru a vodný roztok dihydrogenfosforečnanu sodného jako pufru. Organický podíl se promyje vodou a suší se. Čištěním preparativní HPLC vznikne 520 mg výsledného produktu s výtěžkem 22%.

^XH NNR (CDCl,): 7.86 (s, IH) , 5.66 (s, 2H) , 4.80 (s,

2H)

3.81-4.44 (m, 6H) , 2.13-2.27 (m, 12H);

MS (ESP, m/e): 845 ([M+l]⁺, 100%), 866 ([M+Na)⁺, 24%) část b: Ν,N'-bis(hydroxyacetyl)-N-(2-hydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 5 ml metanolu, 5 ml vody a 1 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 0,50 g (0,59 mmol) Ν,Ν'-bis(acetoxyacetyl)-N-(2-acetoxyetyl)-3,5diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu. Reakční roztok se 2 hodiny míchá, přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se směs přivede na pH 2. Produkt se čistí preparativní HPLC za vzniku 240 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 67%.

^XH NNR (DMSO-d₆) : 9.85 (br s, IH) , 5.77 (br s, IH) , 4.79-5.26 (m, 3H), 3.20-3.71 (m, 6H);

MS (ESP, m/e) : 676 (M⁺, 57%), 698 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 6

Ν,Ν'-bis(hydroxyacetyl)-Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

V atmosféře argonu se v 5 ml dimetylacetamidu rozpustí 190 mg (0,25 mmol) 3,5-bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-trijodbenzylacetátu (příklad 4). Přidá se 0,22 ml (2,0 mmol) 2-brometylacetátu a 138 mg (1,0 mmol) uhličitanu draselného a po 16 hodinách se opět přidá 1,5 ml DMSO, 0,22 ml (2,0 mmol) 2-brometylacetátu a 138 mg (1,0 mmol) uhličitanu draselného. Vytvoří se suspenze, která se 24 hodin míchá. Po přidání vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného se vzniklý roztok třikrát extrahuje 25 ml eteru. Sloučené organické podíly se čtyřikrát promyjí 20 ml vody, a pak se suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a zbytek jako bezbarvý olej se rozpustí ve směsi 3 ml metanolu a 3 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční roztok se 1 hodinu míchá, reakce se upraví na pH 6 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Čištěním preparativní HPLC vznikne 60 mg výsledného produktu s výtěžkem 33%.

MS (ESP, m/e): 720 (M⁺, 100%), 742 ([M+Na]⁺, 36%).

Příklad 7

Ν,N-bis(hydroxyacetyl)-Ν-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol část a: Ν,Ν'-bis(acetoxyacetyl)-N-[(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)metylj-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetát

Ve směsi 3 ml DMSO a 3 ml dimetylacetamidu se rozpustí 90 mg (0,12 mmol) 3,5-bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-trijodbenzylacetátu (příklad 4). Přidá se 0,10 g (0,3 mmol) uhličitanu česného a 0,097 g (0,5 mmol) 4-brometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxoalnu, reakční roztok se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se vodný roz tok dihydrogenfosforečnanu sodného. Roztok se třikrát extrahuje 25 ml eteru, sloučené organické podíly se třikrát promyjí 15 ml vody a suší se nad síranem hořeč natým. Čištěním preparativní HPLC vznikne 36 mg výsled ného produktu s výtěžkem 35%.

^XH NMR (DMSO-d₆) : 10.30 (br s, IH) , 5.53 (s, 2H) , 3.614.68 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) 1.17-1.34 (m, 6H).

MS (ESP, m/e): 894 ([M+Na]⁺, 100%), 910 ( [M+K]⁺, 11%).

část b: Ν,Ν'-bis(hydroxyacetyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 3 ml metanolu a.4 ml vody se rozpustí 36 mg (0, 042 mmol) Ν,Ν'-bis(acetoxyacetyl)-Ν-[(2,2-dimetyl-1, 3-dioxolan-4-yl)-metyl]-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu a přidáním IM vodného roztoku hydroxidu sodného se pH směsi přivede na pH 12. Reakční směs se 2 hodiny míchá, přidáním IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH směsi změní na pH 1 a v míchání se pokračuje dalších 16 hodin. Roztok se neutralizuje vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného jako pufru, rozpouštědlo se odstraní odpařováním a vzniklý zbytek se čistí preparativní HPLC za vzniku 24 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 81%.

MS (ESP, m/e): 704 (M⁺, 100%), 726 ([M+Na]⁺, 34%).

Příklad 8

Ν,Ν'-bis(2-hydroxypropionyl)-3,5-diamino-2,4, 6-trijodbenzylalkohol část a: Ν,Ν'-bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetát

Ve 25 ml dimetylacetamidu se rozpustí 2,79 g (5,0 mmol) 3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu a reakční roztok se zchladí na teplotu 0°C. Po kapkách se přidá 3,73 g (25 mmol) 2-acetoxypropionylchloridu a vzniklá reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se rozetře s dietyleterem. Zbytek jako pevná látka se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při eluci směsí metylenchloridu a acetnitrilu v poměru 5:1. Vznikne 2,21 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 56%.

^XH NMR (DMSO-d₆) : 10.20-10.23 (m, 2H) , 5.52 (s, 2H) , 5.21-5.24 (m, 2H) , 2.06-2.13 (m, 9H), 1.51 (d, J= 6.9 Hz, 6H).

část b: N,N'-bis(hydroxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 5 ml metanolu a 5 ml vody se rozpust! 0,16 g (0,2 mmol) Ν,Ν'-bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2,4, 6-trijodbenzylacetátu a přidáním IM vodného roztoku hydroxidu sodného se pH směsi přivede na pH 12. Po 15 hodinách mícháni se roztok neutralizuje přidáním IM roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Po čištění preperativní HPLC vznikne 61 mg surového produktu s výtěžkem 46%.

MS (ESP, m/e): 660 (M⁺, 5%), 682 ([M+Na]⁺, 100%),

698 ( [M+K]⁺, 17%).

Příklad 9

Ν,Ν'-bis(2-hydroxypropionyl)-N-(2-hydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol část a: N,N'-bis(2-acetoxypropionyl)-N-(2-acetoxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trij odbenzylacetát

Ve směsi 4 ml dimetylacetamidu a 4 ml DMSO, která obsahuje 0,083 g (0,50 mmol) 2-brometylacetátu a 244 mg (0,75 mmol) uhličitanu césného, se rozpustí 393 mg (0,50 mmol) Ν,Ν'-bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2,4, 6-trijodbenzylacetátu a vzniklá reakční směs se 17 hodin míchá. Přidá se 20 ml vody a směs se třikrát extrahuje 25 ml eteru. Sloučené organické podíly se třikrát promyjí 20 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se. Vznikne zbytek, který se čistí preparativní HPLC za vzniku 80 mg surového produktu výsledné sloučeniny s výtěžkem 18%.

^XH NMR (CD₃OD) : 5.72-5.82 (m, 2H) , 5.20-5.42 (m, 2H), 3.55-4.48 (m, 4H) , 1.90-2.24 (m, 12H), 1.66 (d, J=7.1 Hz, 6H) ;

MS (ESP, m/e): 1004 ([M+Cs]⁺, 100%).

část b: N,N^z-bis(hydroxypropionyl)-N-(2-hydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 7 ml vody a 7 ml metanolu se rozpustí 120 mg (0,14 mmol) Ν,Ν'-bis(2-acetoxypropionyl)-N-(2-acetoxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu a reakční směs se přivede na pH 12 přidáním IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 2 hodinách míchání se přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové změní na pH 7 a přítomná rozpouštědla se odpaří. Po čištění preparativní HPLC vznikne 70 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 72%.

^XH NMR (CD₃OD) : 5.27-5.34 (m, 2H) , 4.31-4.41 (m, IH) , 3.82-4.12 (m, 4H) , 3.55-3.73 (m, IH), 1.51-1.60 (m,

3H), 1.23-1.32 (m, 3H);

MS (ESP, m/e): 726 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 10

Ν,Ν'-bis(2-hydroxypropionyl)-Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol část a: Ν,Ν'-bis(2-acetoxypropionyl)-Ν,Ν'-bis(2-acetoxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetát

Ve směsi 5 ml dimetylacetamidu a 1,5 ml DMSO, která obsahuje 0,11 ml (1,0 mmol) 2-brometylacetátu a 162 mg (0,50 mmol) uhličitanu césného, se rozpustí 197 mg (0,25 mmol) Ν,Ν'-bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2, 4, 6-trijodbenzylacetátu a vzniklá reakční směs se 67 hodin míchá. Přidá se 20 ml vody a směs se dvakrát extrahuje 75 ml eteru. Sloučené organické podíly se pětkrát promyjí 75 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpařují se. Vznikne zbytek, který se čistí preparativní HPLC za vzniku 35 mg surového produktu výsledné sloučeniny s výtěžkem 15%.

^XH NMR (DMSO-d₆): 5.49-5.73 (m, 2H), 4.97-5.22 (m, 2H) , 3.49-4.00 (m, 6H) , 1.86-12.08 (m, 15H), 1.09-1.58 (m,

6H) .

část b: N,N'-bis(2-hydroxypropionyl)-N,N'-bis(2hydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 8 ml vody a 8 ml metanolu se rozpustí 175 mg (0,18 mmol) N,N'-bis(2-acetoxypropionyl)-N,N'-bis(2-acetoxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu a reakční směs se přivede na pH 12 přidáním 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách míchání se roztok neutralizuje přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po čištění preparativní HPLC vznikne 50 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 37%.

NMR (CD₃OD) : 5.26-5.38 (m, 2H), 3.44-4.08 (m, 6H),

1.32-1.59 (m, 6H);

MS (ESP, m/e): 770 ([M+Na]⁺, 100 %).

Příklad 11

N,N^z-bis(2-hydroxypropionyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-diamino-2,4,6-trij odbenzylalkohol část a: Ν,Ν'-bis(acetoxypropionyl)-N-[(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)metyl]-3,5-diamino-2,4,6trijodbenzylacetát

Ve směsi 4 ml DMSO a 4 ml dimetylacetamidu, která obsahuje 1,80 g (5,52 mmol) uhličitanu césného a 1,0 ml 4-brometyl-2,2-dimetyl-l,3-díoxolanu, se rozpustí 393 mg (0,50 mmol) Ν,Ν'-bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu. Vytvořená reakční směs se 7 dnů míchá, a pak se zpracuje podle postupu uvedeného v části a) příkladu 7. Čištěním HPLC vznikne 115 mg surového produktu s výtěžkem 26%.

^ΧΗ NMR (CD₃OD) : 5.61 - 5.75 (m, 2H) , 5.03 - 5.44 (m,

2H), 3.47 - 4.55 (m, 6H), 1.98 - 2.23 (m, 9H), 1.30 1.71 (m, 12H);

MS (ESP, m/e): 922 ([M+Na]⁺, 100%).

část b: N,Ν'-bis(2-hydroxypropionyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-diamino-2,4,6-trij odbenzylalkohol

Ve směsi 8 ml vody a 8 ml metanolu se rozpustí 115 mg (0,13 mmol) N,N'-bis(acetoxypropionyl)-N-[(2,2-dimetyl -1,3-dioxolan-4-yl)metyl]-3,5-diamino-2,4, 6-trijodbenzylacetátu a reakční směs se přivede na pH 12 přidáním IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 2,5 hodinách míchání se směs neutralizuje přidáním vodného roztoku dihydrogenfosřorečnanu sodného. Po odstranění rozpuštědla odpařováním a čištění preparativní HPLC vznikne 65 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 69%.

MS (ESP, m/e): 756 ( [M+Na]⁺, 100%).

Příklad 12

Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxypropionyl)-3,5-diamino-2,4, 6-trijodbenzylalkohol část a: N,N'-bis(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetát

Ve 40 ml dimetylacetamidu se rozpustí 3,54 g (6,3 mmol)

3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu a 3,13 g (19 mmol) 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-karboxylové kyseliny. Vzniklý roztok se 3,5 hodiny míchá, rozpouštědlo se odstraní odpařováním a na vytvořený zbytek se působí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý zbytek jako krystalická látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se. Čištěním rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metylkyanidu v poměru 3:1. Vznikne 1,90 g surového produktu s výtěžkem 37%.

^NR	(DMSO-d6) : 9.93-10.02	(m,	2H), 5.30 (s, 2H)	ι , 4.58
(t,	J = 6.2 Hz, IH), 4.29	(t,	J = 7.3 Hz, IH),	4.10 (t,
J =	6.1 Hz, IH), 2.06 (s,	3H) ,	1.54 (s, 3H), 1.	38 (s,

3H);

MS (ESP, m/e): 902 ( [M + dimetylacetamid]⁺, 100%).

část b: Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 50 ml vody, 25 ml metanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 1,25 g (1,55 mol) N,N'-bis(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu a vzniklá reakční směs se 4 hodiny míchá. Reakční roztok se neutralizuje přidáním vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Vytvořený zbytek se rozpustí v 10 ml vody a reakční směs se přivede na pH 12 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách se směs znovu neutralizuje. Po odstranění rozpouštědla odpařováním a čištění preparativní HPLC vznikne 483 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 45%.

Ή NMR (9.65-9.83	(m, 2H), 5.77 (	s, 2H), 5.20 (s, IH),
4 .	95-5.03 (m, 2H),	4.81 (s, 2H),	4.00-4.08	(m, 2H),
3.	72-3.82 (m, 2H),	3.50-3.63 (m,	2H) ;
MS	(ESP, m/e): 692	(M+, 62%), 714	( [M+Na]+,	100%).

Příklad 13

N,N^z-bis(2,3-dihydroxypropionyl)-N-(2-hydroxyetyl)-3,5diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 2,5 ml DMSO a 4 ml dimetylacetamidu, která obsahuje 650 mg (2,0 mmol) uhličitanu césného a 0,035 ml (0,31 mmol) 2-brometylacetátu, se rozpustí 204 mg (0,25 mmol) N,N^z-bis(2,2-dimetyl-l,3-díoxolan-4-karbonyl)-3,5-diamino-2,4,6-trij odbenzylacetátu. Vytvořená reakční směs se 1 týden míchá, přidá se 150 ml eteru a 100 ml dihydrogenfosforečnanu sodného jako pufru a organický podíl se oddělí. Vodný podíl se extrahuje 150 ml eteru. Sloučené organické podíly se šestkrát promyjí 100 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpařují se. Vytvořený zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml metanolu a 20 ml vody a reakční směs se přivede na pH 12 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přivede se na pH 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se dalších 16 hodin. Reakční roztok se neutralizuje přidáním vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění preparativní HPLC vznikne 55 mg surového produktu s výtěžkem 30%.

MS (ESP, m/e): 736 (M⁺, 28%), 758 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 14

Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxypropionyl)-Ν,Ν'-bis(2-hydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6-trij odbenzylalkohol

Ve směsi 5 ml dimetylacetamidu a 1,5 ml DMSO, která obsahuje 276 mg (2,0 mmol) uhličitanu draselného a 0,44 ml (4,0 mmol) 2-brometylacetátu se rozpustí 204 mg (0,25 mmol) N,N'-bis(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-karbonyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu. Vytvořená reakční směs se 48 hodin míchá, přidá se dihydrogenfosforečnan sodný jako pufr a směs se dvakrát extrahuje 150 ml eteru. Sloučený organický podíl se oddělí, šestkrát se promyje 100 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpařuje se. Vytvořený zbytek jako pevná látka se rozpustí ve směsi 12 ml metanolu a 12 ml vody a reakční směs se přivede na pH 12 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 18 hodin míchá, okyselí se přidáním 0,70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se další 3 hodiny. Reakční roztok se neutralizuje a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Po čištění preparativní HPLC vznikne 98 mg surového produktu s výtěžkem 50%.

MS (ESP, m/e): 802 ( [M+Na] ⁺n, 100%).

Příklad. 15

Ν,N^z-bis(2,3-dihydroxypropionyl)-Ν-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylalkohol

Ve směsi 4 ml DMSO a 4 ml dimetylacetamidu, která obsa huje 1,80 g (5,52 mmol) uhličitanu, césného a 2,0 ml chloridu 2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-karboxylové kyselí ny se rozpustí 408 mg (0,50 mmol) Ν,N-bis(2, 2-dimetyl -1,3-dioxolan-4-karbonyl)-3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzylacetátu. Vytvořená reakční směs se 8 dnů míchá, přidá se 100 ml vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného jako pufru a reakční směs se dvakrát extrahuje 150 ml eteru. Sloučené organické podíly se šestkrát promyjí 100 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpařují se. Vytvořený zbytek se rozpustí ve směsi 10 ml metanolu a 10 ml vody a reakční směs se přivede na pH 12 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 2 hodiny míchá, přidá se 1,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se dalších 16 hodin. Reakční roztok se neutralizuje a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění vzniklého zbytku preparativní HPLC vznikne 149 mg surového produktu s výtěžkem 39%.

MS (ESP,m/e): 766 (M⁺, 60%), 788 ( [M+Na]⁺, 100%).

Příklad 16 bis[3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)

-2,4,6-trijodbenzenamid] kyseliny šťavelové část a: 3-acetoxymetyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl )-2,4,6-trij odanilin

Ve směsi 5 ml anhydridu kyseliny octové a 5 ml pyridinu se rozpustí 1,89 g (3,06 mmol) 3-hydroxymetyl-5(2, 3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4, 6-trijodanilinu (příklad 3d). Vytvořená reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se 100 ml metylenchloridu a roztok se třikrát promyje 25 ml vody, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpařuje se. Vzniklý zbytek se čistí po absorbci na silikagel rychlou chromatografií při eluci směsí metylenchloridu a metanolu v poměru 98:2. Vznikne 1,30 g s výtěžkem 57%.

‘Ή NMR (CDC1₃) : 6.10-6.25 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 5.205.28 (m, IH), 4.22-4.43 (m, 2H), 3.53-3.89 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 9H);

MS (ESP, m/e) : 744 (M⁺, 100%) .

část b: bis[3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl) -2,4,6-trijodbenzenamid] kyseliny šťavelové

V 1,0 ml dioxanu se rozpustí 100 mg (0,134 mmol) 3-acetoxymetyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)2,4, 6-trijodanilinu a vzniklý reakční roztok se zahřívá na teplotu 90°C. Přidá se 0,096 mmol oxalylchloridu a reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě 78°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 1,0 ml vody a přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se upraví hodnota pH na pH 12. Po 4 hodinách míchání se roztok neutralizuje, rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se čistí preparativní HPLC za vzniku 14 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 16%.

NMR (CD₃OD) : 5.24 (s, 2H), 3.38-4.03 (m, 10H);

MS (ESP, m/e): 1290 (M⁺, 33%), 1312 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 17 bis[3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodbenzenamid] kyseliny malonové

V 1,0 ml dioxanu a 0,097 mmol malonylchloridu se rozpustí 100 mg (0,134 mmol) 3-acetoxymetyl-5-(2,3-díacetoxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trij odanilinu a vzniklý reakční roztok se míchá a zahřívá 2 hodiny na teplotu 90°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 1,0 ml vody a přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se upraví hodnota pH na pH 12. Po 18 hodinách míchání při teplotě 60°C se roztok neutralizuje, rozpouštědlo se odpaří a vzniklý zbytek se čistí preparativní HPLC za vzniku 34 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 39%.

MS (ESP, m/e): 1304 (M⁺, 68%), 1326 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 18

N,N'-diacetyl-N,N'-bis[3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxy propylaminokarbonyl)-2, 4,6-trijodfenyl]-1, 3-diamino-245 hydroxypropan

Ve směsi 1,2 ml vody a 0,2 ml metanolu se rozpustí 300 mg (0,38 mmol) N-acetyl-3-acetoxymetyl-5-(2, 3-acetoxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodanilinu (přiklad 3e) a přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se upraví pH na hodnotu 12. Přidá se 0,28 mmol epichlorhydrinu a reakční směs se 65 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se neutralizuje a produkt se oddělí preparativní HPLC za vzniku 60 mg produktu s výtěžkem 20%.

MS (ESP, m/e): 1398 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 19

N-[3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4, 6-trijodfenyl]-N' -[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl) -2,4,6-trijodfenyl]močovina část a: N-[3-acetoxymetyl-5-(2, 3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-Ν'-[3,5-bis(2,3diacetoxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trij odfenyl]močovina

V 1,0 ml dioxanu se rozpustí 260 mg (0,30 mmol) 3,5í bis(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trij odanilinu a přidá se 1,8 ml 1,93 M roztoku fosgenu v toluenu. Nádoba se pevně uzavře a 17 hodin se zahřívá na teplotu 60°C. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštělo oddělí destilcí za sníženého tlaku, přidá se 3 ml dioxanu a znovu se destiluje. Tento postup se dvakrát opakuje. Po přidáním 1 ml dioxanu se přidá 0,245 g (0,31 mmol) 3-acetoxymetyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijoanilinu (příklad 16a). Po přidání 20 mg Hg (OCOCF₃) ₂ se směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a vytvořený zbytek se čistí preparativní HPLC za vzniku 0,192 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 39%.

MS (ESP, m/e): 1643 (M⁺, 100%), 1665 ([M+Na]⁺, 34%).

část b: N-[3-hydroxymetyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl]-N'-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trij odfenyl]močovina

Výsledná sloučenina příkladu 19a se rozpustí ve směsi 5 ml metanolu a 5 ml vody a přidáním 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se přivede na pH 12. Po 2 hodinách míchání se přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové k pH 6,5 a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí preparativní HPLC za vzniku 68 mg s výtěžkem 44%.

MS (ESP, m/e): 1349 (M⁺, 15%), 1372 ([M+Na]⁺, 100%).

Příklad 20

N-hydroxyacetyl-3-(1,2-dihydroxyetyl)-5-(2,3-dihydroxyp ropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodanilin část a: metylester kyseliny 3-nitro-5-(2-trimetylsilylvinyl)benzoové

V 10 ml acetnitrilu se rozpustí 307 mg (1,0 mmol) metylesteru 3-jod-5-nitrobenzoové kyseliny, 67 mg (0.30 mmol) octanu paladnatého, 0.032 g (0.60 mmol) trifenyl fosfinu, 170 mg (1.0 mmol) dusičnanu stříbrného, 0.167 ml (1.2 mmol) trietylaminu a 0,309 ml (2,0 mmol) vinyl trimetylsilanu. Roztok se 48 hodin zahřívá v uzavřené nádobě na teplotu 60°C. Sraženina se oddělí filtrací, filtrát se odpaří a vzniklý zbytek se po absorbcí na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru 1:11. Vznikne 210 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 75%.

'H NMR (CDC1₃) : 8.70-8.73 (m, IH) , 8.36-8.47 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 19.2 Hz, IH), 6.75 (d, J = 19.2 Hz, IH), 3.99 (s, 3H), 0.20 (s, 9H) ;

MS (APci, m/e) : 279 (M⁺, 100%) .

část b: metylester 3-nitro-5-vinylbenzoové kyseliny

Ve 150 ml acetnitrilu se rozpustí 2,44 g (8,71 mmol) metylesteru kyseliny 3-nitro-5-(2-trimetylsilylvinyl)benzoové. Vytvořený roztok se zahřívá pod refluxem a nechá se probublávat plynnou kyselinou chlorovodíkovou do vymizení počátečních sloučenin, které se ověří pomocí HPLC. Roztok se zchladí a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Vznikne 2,02 g výsledného produktu o zjištěné čistotě podle HPLC vyšší než 95%, který se bez dalšího čištění použije v dalším postupu syntézy.

'H NMR (CD₃CN) : 8.64 (s, IH), 8.54 (s, IH) , 8.45 (s,

IH), 6.96 (dd, J_x= 10.8 Hz, J₂= 17.4 Hz, IH), 6.11 (d,

J = 17.4 Hz, IH), 5.59 (d, J = 10.8 Hz, IH) , 4.00 (s,

3H) .

část c: metylester 3-nitro-5-(1,2-dihydroxyetyl)benzoové kyseliny

Ve 200 ml směsí acetonu a vody v poměru 9:1 se rozpustí 2,02 g (9,76 mmol) metylesteru 3-nitro-5-vinylbenzoové kyseliny a po zchlazení na teplotu 0°C se přidá 60 mg (0,24 mmol) oxidu osmičelého. Po přidání 2,34 g (20,0 mmol) N-metylmorfolin-N-oxidu se reakční směs 46 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se roztok 3,7 g sirnatanu sodného ve 150 ml vody. Roztok se okyselí přidáním ředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Odpařováním se sníží objem roztoku na 150 ml a vzniklý zbytek se třikrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se odpařují a vzniklý zbytek se po absorbcí na sloupec silikagelu čistí chromatografií při eluci etylacetátem. Vznikne 1,60 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 60%.

'H NMR (CD₃CN) : 8.62-8.66 (m, IH), 8.44-8.48 (m, IH) , 8.36-8.40 (m, IH), 4.88-4.94 (m, IH), 3.98 (s, 3H) , 3.60-3.79 (m, 4H).

část d: 1-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-3nitro-5-(1,2-dihydroxyetyl)benzen

Ve 2 ml metanolu se rozpustí 0,40 g (1,69 mmol) metylesteru 3-nitro-5-(1,2-dihydroxyetyl)benzoové kyseliny a 0,17 g (1,86 mmol) 2,3-dihydroxypropylaminu a vytvořený reakční roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 75°C. Po snížení tlaku na 26,6 kPa se roztok míchá 2 hodiny při teplotě 95°C. Surová reakční směs se čistí preparativní HPLC za vzniku 0,40 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 78%.

MS (ESP, m/e): 299 ([M-l]⁺, 100%).

část e: 3-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-5-(1,2-dihydroxyetyl)anilin

Ve směsi 20 ml vody a 40 ml metanolu se rozpustí 0,40 g (1,32 mmol) 1-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-3-nitro-5-(1,2-dihydroxyetyl)benzenu a reakční roztok se hydrogenuje při tlaku 0,42 MPa za přítomnosti 50 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí. Reakční roztok se filtruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Vznikne produkt jako více než 95% čistá látka podle HPLC, která se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.

MS (ESP, m/e): 271 ([M+l]⁺, 100%), 293 ([M+Na]⁺, 45%).

část f: 3-(2,3-díhydroxypropylaminokarbonyl)-5-(1,2-dihydroxyetyl)-2,4, 6-trijodanilin

Ve směsi 30 ml metanolu a 90 ml vody se rozpustí 0,37 g (1,35 mmol) 3-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-5-(1,2-dihydroxyetyl)anilinu. Přidá se 1,37 g (4,05 mmol) KIC1₂ a vytvořený roztok se 24 hodin míchá při teplotě 35°C. Po přidání 1,0 mmol KIC1₂ se reakční roztok míchá 72 hodin při teplotě 60°C. Přidá se roztok 1,0 g siřičitanu sodného v 50 ml vody a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Po čištění preparativní HPLC

vznikne	87 mg surového	produktu s	výtěžkem	10% .
τΗ NMR (	;CD3OD): 8.60 (m,	IH), 5.38	-5.47 (m,	IH), 3.96
4.26 (m	,3H), 3.30-3.84	(m, 10H);
MS (ESP	, m/e) : 648 (M+,	15%), 670	( [M+Na]+,	100%) .

část g: N-hydroxyacetyl-3-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl )-5-(1,2-dihydroxyetyl)-2,4, 6-trijodanilin

S 1,0 ml acetoxyacetylchloridu, který obsahuje 0,4 ml N,N-dimetylacetamidu, se smíchá 0,059 g (0,091 mmol)

3-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-5-(1,2-dihydroxyetyl)-2,4,6-trijodanilinu a vzniklá reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě 60°C. Reakční směs se nechá zchladit na teplotu místnosti, přidá se voda a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Vytvořený zbytek se rozpustí ve směsí 10 ml metanolu a 5 ml vody a přidá se 1 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, neutralizuje se přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění HPLC vznikne surový produkt.

MS (ESP, m/e): 706 (M⁺, 100%)

Příklad 21

3,5-di(hydroxyacetylamino)-2,4,6-trij odacetfenon část a: 1, 3-diamino-5-(1-hydroxyetyl)benzen

Ve 100 ml metanolu se rozpustí 2,02 g (9,5 mmol) 3,5-dinitroacetfenonu, který se připraví podle postupu uvedeného v literatuře (např. Y. Nagase a spol., Macromol. Chem. Rapid Comm. (1990) 11, 185-191), a reakční směs se hydrogenuje při tlaku 0,42 MPa za přítomnosti 100 mg 5% roztoku paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se oddělí filtrací a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Vznikne 1,22 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 84%, která se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.

^XH NMR (CDC1₃) : 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 6.08 (t, J = 2.0 Hz, IH), 4.90 (br s, 4H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz, IH), 3.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H);

MS (ESP, m/e): 151 ( [M-l]⁺, 100%).

část b: 1,3-diamino-2,4,6-trijodacetfenon

Ve 168 ml směsi metanolu a vody v poměru 5:1, která obsahuje 16 ml IM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, se rozpustí 1,18 g (7,72 mmol) 1,3-diamino-5-(1-hydroxyetyl)benzenu. Rychle se přidá 7,31 g (30,9 mmol) vodného roztoku KIC1₂ a po 50 minutách míchání se pevná látka oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se. Vznikne 3,62 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 89%.

Podle TLC a ^XH NMR jde o čistý produkt.

^XH NMR (CDC13) : 4.86 (br s, 4H) , 2.62 (s, 3H) ; ¹³C NMR (CDC13) : 204.7, 151.1, 146.8, 28.7;

MS (APci, m/e) : 528 (M⁺, 100%) .

část c: 1,3-di(acetoxyacetylamino)-2,4,6-trijodacetfenon

V 15 ml dimetylacetamidu, obsahujícím 1,1 ml (10,2 mmol) acetoxyacetylchloridu, se rozpustí 1,8 g (3,41 mmol) 1,3-diamino-2,4,6-trijodacetfenonu. Reakční roztok se 65 hodin míchá při teplotě místností a rozpouštědlo se odstraní odpařováním. Vznikne zbytek, který se čistí preparativní HPLC za vytvořeni 1,69 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 68%.

V NMR (DMSO-dg): 10.13-10.27 (m, 2H) , 4.65 (s, 4H) ,

2.56 (s, 3H), 2.12 (s, 6H) ;

MS (ESP, m/e): 750 ([M+Na]⁺, 100%), 766 ( [M+K]⁺, 26%).

část d: 1,3-di(hydroxyacetylamino)-2,4,6-trij odacetfenon

Ve směsi 30 ml metanolu a 5 ml vody, která obsahuje 3 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného, se rozpustí 0,171 g (0,23 mmol) 1, 3-di(acetoxyacetylamino)-2,4,6-trijodacetofenonu a vytvořený roztok se 90 minut míchá. Po neutralizaci silně kyselou kantiontoměničovou pryskyřicí se rozpouštědlo odstraní odpařováním a zbytek se čistí preparativní HPLC za vzniku 98 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 54%.

MS (ESP, m/e): 644 (M⁺, 100%), 666 ([M+Na]⁺, 95%).

Příklad 22

3,5-di(hydroxyacetylamino)-l-hydroxyacetyl-2,4,6-tríjodbenzen část a: 3,5-di(acetoxyacetylamino)-1-bromacetyl-2,4,6-trijodbenzen

V ledové kyselině octové se rozpustí 0,20 g (0,279 mmol) 1,3-di(acetoxyacetylamino)-2,4,6-trijodacetfenonu a přidá se 0,044 g (0,28 mmol) bromu. Reakční směs se míchá při teplotě 75°C 2,5 hodiny, a pak se nechá zchladit. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a vzniklý zbytek se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.

MS (ESP, m/e): 806 (M⁺, 100%), 808 (M⁺, 98%).

část b: 3,5-di(acetoxyacetylamino)-1-acetoxyacetyl-2,4,6-trijodbenzen

Ve směsi 5 ml ledové kyseliny octové, 1 mmol octanu sodného a 0,11 g (0,5 mmol) AgOCOCF₃ se během 16 hodin při teplotě 110°C nechá 10 mg (1,12 mmol) 3,5-di(acetoxyacetylamino )-l-bromacetyl-2,4,6-trijodbenzenu přeměnit na odpovídající acetát. Produkt se čistí prepara54 tivní HPLC. Výtěžek se neurčoval. MS (ESP, m/e): 786 (M⁺, 100%).

část c: 3,5-di(hydroxyacetylamino)-1-hydroxyacetyl-2,4,6-trijodbenzen

Provede se hydrolýza 3,5-di(acetoxyacetylamino)-1acetoxyacetyl-2,4,6-trijodbenzenu podle postupu uvedeného v příkladě 4e) a surový produkt se čistí preparativní HPLC. Výtěžek se neurčil.

MS (ESP, m/e): 687 ([M+HCOOH]⁺, 100%).

Příklad 23

3, 5-di(hydroxyacetylamino)-1-(1, 2-dihydroxyetyl)-2,4,6-trijodbenzen část a: 3,5-dinitrofenyletanol

Ve směsi 75 ml absolutního etanolu a 37,5 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 3,27 g (0,0156 mol) 3,5-dinitroacetofenonu a reakční směs se zchladl ne -10°C. Přidá se 0,30 g (7,9 mmol) hydroborátu sodného a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě -10°C. Přidá se 80 ml vody a etylacetát, podíly se oddělí a organický podíl se promyje 80 ml vody. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní odpařováním a zbytek se čisti po absorbci na neutrální oxid hlinitý chromatografií při eluci směsí pentanu a etylacetátu v poměru 1:1. Vznikne

2,52 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 76%.

¹H NMR (CDC1₃) : 8.95 (t, J = 2.0 Hz, IH) , 8.60 (d, J =

2.0 Hz, IH), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, IH), 5.15 (q, J = 7.5

Hz, IH), 1.61 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

část b: 3,5-dinitrostyren

Směs 1,0 g (0,71 mmol) oxidu fosforečného a 1,0 g (4,7 mmol) 3,5-dinitrofenyletanolu se míchá a zahřívá při teplotě 100°C. Po 3 hodinách se reakční směs nechá zchladit na teplotu místnosti a přidá se 0,4 ml vody. Přidáním ÍM vodného roztoku hydroxidu sodného se přivede na pH 9 a extrahuje se dvakrát 25 ml díetyleteru. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a odpařují se. Surový produkt se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.

τΗ NMR (	:CDC13) :	8.92 (t, J = 2.0 Hz, IH),	8.56 (d,	J =
2.0 Hz,	2H) ,	6.	86	(dd, Jx = 18.4	Hz, J2 =	10.9 Hz,	IH) ,
6.08 (d	, J =	18	.0	Hz, IH), 5.67	(d, J =	10.9 Hz,	IH) .

část c: 1-(1,2-dihydroxyetyl)-3,5-dinitrobenzen

V 70 ml směsi acetonu a vody v poměru 8:1 se rozpustí 0,50 g (2,58 mmol) 3,5-dinitrostyrenu a reakční roztok se zchladí na teplotu 0°C. Po přidání 0,046 g (0,18 mmol) oxidu osmičelého a 0,60 g (5,15 mmol) NMO se roztok 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se roztok 1,5 g siřičitanu sodného ve 120 ml vody a orga56 nické rozpouštědlo se odpaří. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 70 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a odpařují se. Po čištění preparativní HPLC vznikne 0,44 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 75%.

'H NMR (CD₃CN) : 8.87 (t, J = 2.0 Hz, IH) , 8.63 (t, J=

2.0 Hz, 2H), 4.98 (t, J = 6.0 Hz, IH), 3.64-3.79 (m,

2H), 2.34 (s, 2H);

MS (ESP', m/e): 227 (M', 50%), 197 ([M-CH₂0]’, 100%).

část d: 1-(1,2-dihydroxyetyl)-3,5-diaminobenzen

Při tlaku 0,42 MPa a za přítomnosti 50 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí se hydrogenuje roztok 0,10 g (0,44 mmol) 1-(1,2-dihydroxyetyl)-3,5-dinitrobenzenu ve 35 ml metanolu. Po odstranění katalyzátoru filtrací se roztok odpařuje za vzniku 0,074 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 100%.

^XH NMR (CD₃OD) : 6.14 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.06 (t, J = 2.0 Hz, IH), 4.98 (br s, 6H), 4.43-4.50 (m, IH), 3.523.57 (m, 2H);

MS (ESP, m/e): 170 (M⁺, 100%), 210 ( [M+K]⁺, 18%).

část e: 1-(1,2-dihydroxyetyl)-3,5-diamino-2,4,6trijodbenzen

Do roztoku 0,0584 g (0, 242 mmol) 1-(1,2-dihydroxyetyl)-3,5-diaminobenzenu ve směsi 5 ml metanolu a 1,2 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se najednou přidá 70% vodný roztok 0,97 mmol KIC1₂ a po 20 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 0,2 ml 10% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním a vzniklý zbytek se čistí preparativní HPLC. VZnikne 31,4 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 24%.

*Η NMR (CD₂OD) : 5.56-5.63 (m, IH), 4.03 - 4.12 (m, IH) , 3.79 - 3.87 (m, IH) , 5.06 (br s, 4H).

část f: 1-(1,2-dihydroxyetyl)-3,5-di(hydroxyacetyl amino)-2,4,6-trijodbenzen

Za použití acetoxyacetylchloridu se acyluje 1-(1,2-dihydroxyetyl) -3,5-diamino-2,4,6-trijodbenzen, například podle postupu uvedeného v příkladě 4d). Surový produkt se hydrolyzuje podle postupu uvedeného v příkladě 4e). Vznikne výsledný produkt, který se čistí preparativní

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I kde

   CD

   M

   M.

   znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž v případě, že n = 1, mohou být skupiny CgR_ stejné nebo různé, znamená atom vodíku, atom jodu nebo hydrofilní skupinu M nebo , přičemž dvě nebo tři nesousedící sku piny R v každé ze skupin CgRg jsou atomy jodu a nejméně jedna, s výhodou dvě nebo tři skupiny R v každé ze skupin R_gRg jsou skupiny M nebo , znamená chemickou vazbu nebo skupinu, tvořící řetězec 1 až 7, například 1, 2, 3 nebo 4 atomů, spojující dvě skupiny CgRg nebo v případě, že n = 0, může X znamenat skupinu R, znamená nezávisle neiontovou hydrofilní skupinu a nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alespoň jednou hydroxylovou skupinou a popřípadě vázaný na fenylový kruh přes karbonylovou, sulfonovou nebo sulfoxidovou skupinu, za předpokladu, že alespoň jedna skupina R znamená skupinu a za předpokladu, že v případě, že n ~ 0, pak alespoň jedna skupina M₁ má význam, odlišný od hydroxymethylové nebo 1,2-dihydroxyethylové skupiny nebo v případě, že jedna ze skupin znamená hydroxymethyl nebo 1,2-dihydroxyethyl, pak je také přítomna alespoň jedna hydroxylovaná alkylová skupina, vázaná na atom dusíku a obsahující skupinu M, jakož i isomery těchto sloučenin.
2. 2. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n = 1.
3. 3. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž alespoň jedna skupina R ve skupině CgR^ znamená skupinu .
4. 4. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž X znamená asymetrickou skupinu.
5. 5. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž skupiny CgR^ jsou odlišné.
6. 6. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n = 0 a fenylový kruh je asymetricky substituován .
7. 7. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž jedna ze skupin CgR^ je skupina vzorce

   I ρ

   kde každá ze skupin NP nezávisle znamenají skupinu M nebo .
8. 8. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž jedna ze skupin C_gR₅ je skupina vzorce kde každá ze skupin M nezávisle znamená skupinu M nebo .
9. 9. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž obě skupiny C_gR_g znamenají skupinu obecného vzorce „ 2 x kde kazda ze skupin M nezávisle znamena skupinu M nebo .
10. 10. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupiny M jsou alkylové skupiny o 1 až 10 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v nichž je alespoň jedna skupina CH^ nebo CH nahrazena atomem kyslíku nebo dusíku nebo substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina a její deriváty a atom síry nebo fosforu, substituovaný oxoskupinou.
11. 11. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž M se volí ze skupin

    -C0NH-CH₂CH₂0H,

    -CONH-CH₂CHOHCH₂OH,

    -CONH-CH(CH₂OH)₂,

    -CON(CH₂CH₂OH)₂,

    -cdnh₂,

    -conhch₃,

    -ococh₃,

    -N(COCH₃)H,

    -N(COCH₃) C₁_₃-alkyl,

    -N (COCH₃)-mono, bis. tris-hydroxy C₁_₄-alkyl,

    -N(COCH₂OH)-mono, bis, · tris-hydroxy C₁_₄-alkyl,

    -N(C0CH₂0H)₂,

    -CON(CH₂CHOHCH₂OH) (CH₂CH₂OH),

    -CONH-C (CH₂OH) ₃ and

    -CONH-CH(CH₂OH) (CHOHCH₂OH) .
12. 12. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž skupiny jsou alkylové skupiny o 1 až

    4 atomech uhlíku, substituované 1, 2, 3 nebo 4 hydroxyskupi námi a popřípadě spojené s fenylovým kruhem přes skupinu CO, SO nebo S0₂·
13. 13. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž znamená hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxyprop-2-yl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 1,2,4-trihydroxy-but-2-yl, COCH₂OH nebo skupinu SO₂CH₂OH.
14. 14. Bifenylové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž η = 1 a X znamená chemickou vazbu, atom kyslíku nebo některou ze skupin: NR¹, CO, S0₂,

    CR2¹, COCO, CONR¹, COCRj¹, SOCR;,¹, SO2NR¹, CR2¹CR2¹, CíVNR¹, CR¹2O, NR^-CONR¹, OCONR¹, CONR¹CO, CONR^RS, OCOO,

    CR¹2OCR¹2, OCR^CO, CR^CONR¹, CRSCR^CRS, cocr^co, cr^nr^r^, cr¹2so₂nr¹, cr^oco , nr¹so₂nr¹,