CZ89894A3 - Method of non-spectroscopic, non-displaying in vivo determination of nmr concentration - a detectable xenobiotic compound - Google Patents
Method of non-spectroscopic, non-displaying in vivo determination of nmr concentration - a detectable xenobiotic compound Download PDFInfo
- Publication number
- CZ89894A3 CZ89894A3 CZ94898A CZ89894A CZ89894A3 CZ 89894 A3 CZ89894 A3 CZ 89894A3 CZ 94898 A CZ94898 A CZ 94898A CZ 89894 A CZ89894 A CZ 89894A CZ 89894 A3 CZ89894 A3 CZ 89894A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nmr
- subject
- compound
- measurement
- intensity
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 111
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 65
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 56
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 18
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 13
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 claims description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- QZCJOXAIQXPLNS-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4a,5,5,6,6,7,7,8,8,8a-octadecafluoronaphthalene 4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diol Chemical compound NCCc1ccc(O)c(O)c1.FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C1(F)F QZCJOXAIQXPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000008722 morphological abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 108700038639 rat ST2 Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000012418 validation experiment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/448—Relaxometry, i.e. quantification of relaxation times or spin density
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/46—NMR spectroscopy
- G01R33/465—NMR spectroscopy applied to biological material, e.g. in vitro testing
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
CO .Fs
- ~ í
Předložený vynález se týká metod, ve kterých se?zaznamenává intenzita jednoho nebo více signálů magnetické rezonance získaných in vivo ve srovnání s intenzitou^signálu standardu, čímž lze stanovit koncentraci NMR-detegovatelných xenobiotických sloučením v živém subjektu. Ve výhodných provedeních tento vynájez poskytuje .způsob hod. . VJ/UvoóvraAMý t/6 nocenl-in vivo, rychlostí dlearenče xenohiotické sloučeniny 2 živého subjektu, čímž je poskytnuta neinvazivní metoda pro stanovení stavu vylučovacích orgánů subjektu a metoda pro stanovení správného režimu dávkování farmakologicky aktivní sloučeniny, která.má,být podávána subjektu.
Dosavadní stav techniky
Spin jader určitých atomů jako je ^C, ^F,
31
Na a J P generuje magnetický, moment vzhledem k ose spinu. Při umístění do vnějšího magnetického pole může vznikat, souhlasně nebo nesouhlasně magnetické pole. Protože ·.. souhlasné uspořádání s magnetickým polem je stabilnější, musí být energie absorbována k excitaci-jádra, aby vzniklo iméně stabilní uspořádání vůči poli. Frekvence radiační energie vyžadovaná k excitaci daného jádra je úměrná síle vnějšího magnetického pole} Čím silnější je magnetické pole, tím je vyžadována vyšší frekvence radiace. Jestliže se takové jádro vrátí do svého nižšího energetického stavu, je absorbovaná radiace vyzářena a signál lze změřit. Těchto principů magnetické rezonance využívá mnoho· analytických metod.
-2If
Například·, nukleární magnetická rezonanční (NMR) spektroskopie se používá k analýze struktury chemických sloučenin!'Obecně v této technice se radiační frekvence udržujekonstantní a-síla magnetického pole se mění. Při určíTá* Hodno tě aplikované intenzity magnetického pole, ktěráf je charakteristické pro typ jádra a prostředí, ve kterém se nachází, je energie? vyžadovaná k excitaci jádra
v.rezonanci s energií radiace, dochází k absorpci a lze
- . ............. .....
následkem toho pozorovat signál. Počet, polohy a intenzity získaných signálů' za různých intenzit magnetického pole se zaznamenávají jako nukleární magneticko-rezonanční spektrum, které poskytuje podrobné informace 0’struktuře?molekuly. V práci Shulmana a spol. je uvedeno^ že NMR; spektroskopie může být použita v určitých případech jak in vitro tak in vivo (Shulman a spol.,Nuclear Magnetič.Resonance Spectroscopy in Diagnostic 'and Investigagative Medicine, J.Clin.Invesť, Vol.74, 1127—1131 (1984)). NMR. spektroskopie však, i když je schopna poskytnout extenzivní informaci, o zkoumaných, sloučeninách, vyžaduje vysokou'homogenitu vzorku za účelem získání přesného spektra a zařízení pro měnění magnetického pole.
Další NMR techniky zahrnují magnetickérezonanční' zobrazení (MRI)ý které bylo použito pro studie morfologie in vivo. Obecně v této technice jsou měřeny v subjektu parametry ovládající intenzitu signálů emitovaných protony, jako je longitudinální relaxační(T^ ) a transverzní relaxační <T2) áoby. Měření se získají aplikací gradientu magnetického pole, to je,- intenzitou magnetického pole, která se mění vzhledem k subjektu a aplikací pulzní radiační energie. Gradient magnetického pole umožňuje, aby data získaná tímto způsobem mohla.být převedena do dvou nebo třírozměrného zobrazení. Zejména při použití v souvislosti se slou-3čeninami, zvyšujícími kontrast, jako zkrácením T] (kontrastní činidla*1) MRI poskytuje klinicky vhodné údaje, jako jsou údaje, umožňující detekci morfologických abnormalit. Pro zobrazení požadovaného subjektu' je však obecně MRI zařízení velké a nepohodlné, takže je tato technika nevhodná pro stanovení koncentrací xenobiotiokých sloučenina v prostorách jako je pokoj pacienta nebo ordinace lékařein vitro měření NMR relaxačních časů pro stanovení rychlosti glomerulární filtrace je popsáno Choykem a spol.,
Xidney International, Vol.41 (červen 1992). lh vitro testování však vyžaduje odběr tělesných,tekutin jako. je krev/, a moč.. Odebíráním a testováním takových tekutin se prodlužuje - ?
čas a zvyšují se náklady na vyšetření pacienta, a je zvláště nežádoucí,z hlediska obsluhy a sanitace.
Podstata vynálezu 1 ' ' ‘f,
Předložený vynález poskytuje způsob nespektroskopic- .
kého, nesobrazovacího stanovení in vivo koncentrace NMR-detegovatelné xenobiotické sloučeniny, zahrnující následující stupně:
a) zaznamenání jednoho nebo více in vivo měření intenzity signálů magnetické rezonance (NMRJ dané xenobiotické sloučeniny v místě měření Žijícího subjektu použitím NMR detekčního systému, který je schopen; měření intenzity uvedeného signálu a který je umístěn na uvedeném místě měření a b) stanovení koncentrace uvedené xenobiotické sloučeniny porovnáním intenzity signálu sjednoho nebo více měření získaných ze stupně- a) s intenzitou signálu standardu.
-4Ve výhodných provedeních poskytuje předložený vynález metodu pro hodnocení, in vivo, rychlosti clearence xenobiotické sloučeniny z žijícího subjektu, umožňující stanovení stavu vylučovacích orgánů a metodu stanoveni správného určení dávky farmakologicky účinné sloučeniny,
- která má být podávána subjektu. Rychlost clearence může být stanovena měřením intenzity signálu vzdáůeně od místa, které je středem, zájmu. Například, je-li stanovována funkce vylučovacích orgánů, může být místo měření od těchto vylučovacích orgánů vzdáleno.
Předložený vynález: dále poskytuje způsob in vivo stanovení rychlosti clearence NMR-detegovatelné xenobiotické sloučeniny jedním nebo více vylučovacími orgány u žijících objektů, který zahrnuje následující stupně:
a) zaznamenání jednoho nebo více in vivo měření intenzity signálu magnetické rezonance (NMR) uvedené xenobiotické sloučeniny v místě měření uvedeného subjektu použitím NMR detekčního systému^ který je schopen měřitt intenzitu uvedeného signálu· a který je umístěn v místě měření uvedeného subjektu, které je mimo jednoho nebo více vylučo- ,,vacích orgánů a, _ __....., .y,________
b) stanovení rychlosti clearence'uvedené xenobiotické ; sloučeniny porovnáním intenzity signálu z uvedeného jednoho nebo více měření získaných ve stupni a), s intenzitou signálu’standardu.
Jestliže ve stupni a) je zaznamenáno více než jedno měřeni, může být prováděno kontinuální nebo periodické měření ( jako jednou, dvakrát nebo třikrát denně).
-5PředloŽený vynález tak poskytuje rychlou, neinvazivní metodu.měření koncentrace xenobiotických sloučenin v žijících^subjektecli. Jelikož není vyžadováno ani nepohodlné zařízení/ani odběr vzorků tělesných tekutin, je předložená metodami výhodné vzhledem k nákladům a sanitaci a je snadno upravitelná klinickým podmínkám.
Popis, výkresů na připojených obrázcích
Obr. 1 představuje protonové Tj údaje, měřené na ocase normálních a.nefrektomizovaných krys po injekci ProHanR R . ce . Pronance je paramagnetická' xenobiotická slou. Cenina, která ovlivňuje H NMR signál z ocasu krysy..
Obr.2. představuje protonové T. údaje a průměr % injiko-.
- ' l - - R váné dávky (ID) v krevním poolu pro ProHance a TM TM
Techneplex v krvi krysy. Techneplex je radiodiagnostické činidlo, které je vylučováno glomerulární filtrací a může být použito pro hodnocení renální funkce.
Obr.. 1 znázorňuje předpokládanou funkci změny relaxačního času Tj proti době vylučování xenobiotická sloučeniny ledvinami, které byla pacientovi podána jako injekce bolusu.
Obr. 4 představuje předpokládanou funkci inverze relaxační doby Tj proti době vylučování xenobitické sloučeniny, která byla pacientovi podána konstantní infuzí, ledvinami.
Předložený vynález je dále popsán podrobněji.
Zde použitý výraz NMR-detegovatelná xenobiotická sloučenina označuje jakoukoliv sloučeninu, jejíž přítomnost může být OR detegována in vivo, když je tato podána žijícímu subjektu. Výhodně je NMR-detegovatelnou xenobio-6tíckou sloučeninou použitou* v předložené metodě sloučenina, :která se přirozeně nenachází' v žijícím subjektu, ačkoliv přirozeně se vyskytující sloučeniny mohou být podány, například/pro poskytnutí množství in vivo v přebytku k těm, která byla nalezena před‘podáním.
NMR-detegovatelné xenobiotické sloučeniny mohou být NMR-detegovatelné per se poskytováním NMR-detegovatelného jádra jako je ^G, 1^N;, ^^Na a/nebo ^P, nebo mohou být NMR-detegovatelné změnou signálu; z jiné sloučeniny, mající NMR-detegovatelné jádro. Sloučeniny, mající NMR-detegovatelná jádra jako takové jsou'například farmakologicky účinné sloučeniny, obsahující NMR-detegovatelné jádro- jako je 5-fluoruracil, kancerogenní chemoterapeutické činidla»; sloučeniny detegovatelné svým vlivem na NMR-detegovatelné jádro jiné sloučeniny]jsou například kontrastní Činidla, která mění relaxační doby protonů vody (například molekuly vody-endogenní k žijícímu subjektu), zejména extracelulární kontrastní činidla*
Výraz nespektroskopický, který je zde použit s ohledem, na.NMR-detekční metodu, se týká takové metody, kde? jsou údaje shromaždovány bez získání spektra,_tak jako se shromaždují data bez podstatné změny'intenzity magnetického pole nebo frekvence radiační energie s časem* Nespektrosbopícká metoda tak může spočívat v podstatě v NMR de- j tekční metodě, kde se nezíckává spektrum. 1 i
Výraz nezobrazující”, který je zde použit v souvis-. . ' losti s NMR detekční metodou, se týká metody, ve které jsou úoaje shromaždovány bez získání dvou nebo trojrozměrného zobrazení.jako je shromáždění dat bez podstatné změny intenzity magnetického pole přes prostor vzorku». Hezobrázující metoda tak zahrnuje v podstatě NMR detekční metodu,
-7pri které se nezískává' zobrazení. Metoda podle předloženého vynálezu může dále obsahovat v podstatě NMR detekční metodu, kde se nezíská měření toku, jako je měření . krevního toku.
· ' h.' .
—. “ *-* -Ti -ČPodle nespektroskopické, nezobrazující metody podle předloženého vynálezu), může být získáno každé z jednoho nebo více měření,, během času a prostoru, v podstatě při stejné intenzitě magnetického pole a v podstatě'stejné frekvenci radiační energie. Signály detegované ve stupni a) mohou představovat celkový součet jader, která jsou analyzovánaIntenzita signálu '‘standardu” ze stupně b) může být in vivo měření získané bud před nebo následně po podání xenobiotické sloučeniny subjektu. Jestliže se měří po podání uvedené xenobiotické' sloučeniny, provádějí se měření postupně během času a tato měření mohou být postupně zpracována jako měření’ v souladu se stupněm a) a potom, po provedení posledního z měření, se provede srovnání se. standardem podle stupně b). Tak například při postupném provedení, srovnáním měření provedených v pozdějším čase s měřeními provedenými dříve ( každé''dříve stanovená hodnota je standardem“ pro účely stupněč-b)), může být získána rychlost clearence xenobiotické sloučeniny ze subjektu. Ačkoliv je to méně preferováno díky potenciální variabilitě mezi subjekty, může být standard” měřen před nebo po podání xenobiotické sloučeniny jinému subjektu než je' ten, u kterého byla provedena měření stupně a) (například pro porovnání clearenceevé rychlosti xenobiotické sloučeniny u zdsavého subjektu vůči rychlosti clearence u subjektu, u kterého je známá-nebo očekávaná choroba vylučovacích orgánů).
-8Výraz koncentrace'1 zde použitý znamená relativní nebo absolutní koncentraci,. Takstanovení koncentrace ve i stupni^b)*1 jak je zde použito, zahrnuje stanovení relativní t koncentrace·xenobiotické sloučeniny včetně stanovení příí tomnósťi.nebo nepřítomností této sloučeniny nebo stanovení relativní’ změny koncentrace této sloučeniny během doby. .
(tam, kde například intenzita signálu je úměrná množství i sloučeniny? a je pozorován rozdíl mezi intenzitou signálu standardu a záznamem ze stupně a)); a stanovení absolutní /ý —·«· --^r. ·ντ.
koncentrace xenobiotické sloučeniny (například tam, kde funkce absolutní koncentrace sloučeniny stanovená metodou in-vitro; vůči intenzitě signálu., stanovené'měřením in vitro: současně s odběrem vzorku pro zkoušku in vitro, je graficky znázorněna a stupen měření ze stupně a) je porovnán5 opět s touto funkcí). Takto získané informace může být kvalitativního (například relativní změna koncentrace s časem) nebo kvantitativního charakteru.
V jednom provedení předložený vynález poskytuje způsob nespektroskopického, nezobrazovacího stanovení in vivo koncentrace? NMR-detegovatelné xenobiotické sloučeniny zahrnující následující stupně:
„ .. ,ij před podáním^uvedené xěhobiotícké'srcuče'niny se' zazna-·”· ’·’ mená in vivo intenzita signálu magnetické rezonance (NMŘ) z jádra, jako je 1H, které je endogenní k Žijícímu subjek-tu, na místě měření uvedeného subjektu, použitím NMR detekčního systému, který je schopen měření: intenzity uvedeného: signálui.a který je umístěn, v uvedeném místě měření;
ii) podání uvedené xenobiotické sloučeniny uvedenému subjektu, kde tato uvedená.sloučenina je schopna měnit intenzitu NMR .signálu1 tohoto uvedeného endofenního jádra ;
-9iii) po uvedeném podání, zaznamenání in vivo měření intenzity NMR signále z uvedeného endogenního jádra, který byl změněn přítomností, uvedené xenobiotické sloučeniny, a toto měření se provede použitím uvedeného NMR detekčního systému a iv) stanoveni koncentrace uvedené xenobiotické sloučeniny srovnáním měření získaného ve stupni i) s měřením získaným ve stupni iii).
tomto provedení je intenzita signálu? standardu stanovena ve stupni i) a stupně iii) a iv) odpovídají stupňům a) a b) obecné metody podle vynálezu.
dalším provedení poskytuje předložený vynález·, způsob nespektroskopického nezobrazujícícho- stanovení in vivo koncentrace NMR-detegovatelné xenobiotické sloučeniny, který zahrnuje stupně:
i) ·podání uvedené xenobiotické sloučeniny žijícímu subjektu, kde uvedená xenobiotické sloučenina sama vykazuje NMR-detegovatelné jádro nebo kde uvedená xenobiotické sloučenina je schopna měnit intenzitu signálu magnetické rezonance (NMR) jádra endogenního k uvedenému subjektu, ii) po .uvedeném podání zaznamenání in vivo měření intenzity signálu magnetické rezonance1 (NMR) generovaného? NMRdetegovatelného jádra uvedené xenobiotické sloučeniny nebo generovaného? uvedeným endogenním jádrem, kde tento druhý může být ©Čněn přítomností uvedené xenobiotické: sloučeniny,ná měřícím místě uvedeného subjektu?, použi.tím NMR-detekČního systému schopného měřit intenzitu uvedeného signálu a který je umístěn v uvedeném měřícím? místě, ' iii) potom, opakováni stupně ii) přinejměnáím jednou v době předcházející úplné clearence uvedené xenobiotické
-10slouČeniny vyloučením a/nebo metabolismem z uvedeného subjektui a iv) stanovení koncentrace uvedené xenobiotícké sloučeniny jako funkce času srovnáním měření získaného ve stupni ii) s měřením(i) získaným ve stupni iii).
V tomto provedení je intenzita signálu standardu? stanovena ve stupni.ii) a stupně iii) a iv) odpovídají „stupňům a) a b) obecné metody podle vynálezu.
Výraz žijící subjekt zde použitý výhodně označuje savce jako jsou kočka, pes, koně nebo jiní domácí savci a nejvýhodněji označuje, člověka.
Výraz intenzitaměřeného NMR signálu zde použitý může být vyjádřen jako; jakýkoliv parametr odvozený z následujícího vzorcem dp ,
--- i /H,p/ dt kde p je hustotní matrice,-popisující stavy~spinů v_„sys-. . tému, t je čas, ff je celkový spinový hamiltonian systému a i znamená druhou odmocninu z -1.
Příklady těchto parametrů zahrnují relaxační dobu T1; relaxační dobu T2, Tlpr n ...
“y Iz (dipolérní řád), hustotu jádra, K a takové, jiné NMR i parametry. Měření může být provedeno jakoukoliv vhodnou metodou, zahrnující pulzní a nepulzní metody.
-11Xenobiotická sloučenina může být podána orálně, parenteráině- (například intravenozně, intraparenterélně, intramuskuTérhě' nebo subkutánně), rektálně, nebo jakoukoliv jinou vhodnou;metodou zavedení takové sloučeniny do Žijícího subjektii/zahrnující inhalaci (například· inhalaci aerosoliJ, .
zovaných sloučenin, Obsahujících gadolinium, jako při použití' tryskového' rozprašovače).
Jedním výhodným provedením metody podle předloženého vynálezu! je stanovení koncentrace farmakologicky aktivní sloučeniny použité pro léčbu nebo profylaxi chorobného stavui v žijícím subjektu, zejména pro stanovení jeho vhodného dávkovacího režimu- I když- dávkové rozsahy pro druhy mohou’být obecní’ být pro takové sloučeniny známy nebo stanoveny, mohou, v souvislosti s dfcuhy existovat variace vzhledem, například?, k pohlaví, věku a zdravotnímu stavu těchto subjektů. Takto poskytnuté metoda stanovení rychlosti clearence založené na vylučování aznebo metabolismu v závislosti ná čase pro daný subjekt je výhodná pro zabránění předávkování nebo nedostačného dávkování- V tomtoc provedení může xenobiotickou sloučeninou být jakákoliv? farmakologicky účinná sloučenina, která je NMR-detegovatelné jako jsou 7F-obsahující farmaka, zahrnující F-obsahující onkologická farmaka, jejichž příklady jsou 5-fluorouracil a fluortaxol, 1^F-obsahující antibiotika (např. antíbak1 9 teriólně účinné látky jako jsou fluorchinolon.y),. F-obsahující činidla nervového centrálního systému (CMS),naR příklad antidepresanty jako je Prozac; (fluoxetin hydrochlorid) a antipsychotika jako je fluphenazine, F-obsahující protizénětlívá činidla jako je fluDerolon acetét a
- . 19 * fluoromethanlone, F-obsahující analgetika jako je flupirtine a ^F-obsáhující krevní náhrady jako je fluosol DA nebo perfluoroktylbromid (PF03) (tento druhy je také
-12použitelný jako.· kontrastní činidlo pro sledování funkce plic aznebo jater), jakož i dalších F-obsahujících farmak jako jsou ta, která jsou uvedena v. The Merck Index (1989,) a~ ii ·' Z’s JC„-obsahujících'sloučenin, jako jsou jakákoliv? uhlík obsahující fartnaka, například diagnostické sloučeniny jako je 1 ^C-obsahující iopamidol. Analog, farmakologicky účinné sloučeniny, který je značen”, to je modifikován tak, aby obsahoval NMR-detegovatelnou sloučeninu, lze také použít..
V tomto provedení může být NMR-detegovatelná, far- makologicky aktivní xenobiotická sloučenina podána subjektu, a koncentrace této sloučeniny v závislosti na čase sledována předloženou metodout Množství a načasování dávky podávané jednotlivému subjektu může pak být upraveno jak je to potřebné'· pro udržení požadovaných hladin sloučeniny během léčení nebo prevence.
Dalším provedením předloženého, .vynálezu je to, kde se rychlost clearence ( tj*. zda se clearence vyskytuje nebo ne a výhodně snížení množství, relativního neba absolutního, sloučeniny jako funkce času) xenobitické sloučeniny z žijícího .subjektu stanovuje, -Čímž-'póskýťuje^informači™ w ' o funkčním stavu vylučovacích orgánů subjektu jako jsou ledviny, játra a plíce. V tomto provedení například absenae w ‘ - v odstraňování podávané sloučeniny nebo její odstraňování nižší rychlostí než byla zjištěna u zdravých subjektů, přispívá k diagnóze dísfunkce vylučovacího orgána nebo ukazuje na vývoj choroby tohoto orgánu. Xenobiotická sloučeniny, které mohou být použity v tomto provedení jsou ty, které .jsoui vylučovány sledovaným orgáněm a které výhodně nejsou metabolizovány v podstatném stupni subjektem, nebo vylučovány současně orgány jinými než jsou orgány sledované .
-13V-e zvláště výhodném provedení metody podle předloženého vynálezu může být stanovena funkce glomerulární filtrace žijícího subjektu. Tak například stanovením poločasu glomerulární filtrace xenobiotické sloučeniny, která je ,w JZ JT· I· vylučována přes ledviny, umožňuje předložená,metoda hodnocení zdravotního stavu těchto orgánů. Optimální xenobiotickou sloučeninou pro použití v tomto provedení je ta, která je podstatně, výhodně úplně, odstraňována ze subjektu ledvinami a která výhodně není ani. sekretována ani reabsorbována renálními tubuly. Z tohoto hlediska jsou zejména vhodná paramagnetická kontrastní činidla, zvláště ta, která jsou cheláty gadolinia. Příklad těchto posledně . uvedených: jsou Gd-diethylentriaminpentaoctová-kyselina(Gd-DTPA) (např. Gd-DTPA dvojsodné nebo dimegluminové soli), Gd-diethylentriamintrioctová kyselina-bismethylamid './(Gd-DTPA-BMA) a Gd-tetraazacyklododekantetraoctová kyselina (Gd-DOTA), výhodně gadoteridol, Gd-hydroxypropyl tetraazacyklododekantrioctová kyselina (Gd-HP-D03A) (ProKanceR). Takové sloučeniny jsou například popsány v US patentu č. 4885363. Paramagnetická sloučenina může být podávána subjektu jakýmkoliv vhodným způsobem, výhodně intravenozně. Použitá množství by měla být vhodná pro detekci a mohou napříklat činit 0,005 až 1, výhodně-0,05 až 0,4 mmol/kg kontrastního činidla vztaženo na tělesnou hmotnost.
Příklad takové metody zahrnuje na počátku in vivo měření relaxační doby TI. ze subjektu, po podání' NMR-detegovatelné paramagnetická sloučeniny. Následně v In vivo měřeních se získají TI v závislosti na čase, každých 5 až 90 minut po podání, což je uvedeno jako příklad1. Subjekt může vylučovat sloučeninu během doby studie přes ledviny.
Logaritmy rozdílů převrácenéhodnoty relaxačního času TI před a po podání (tj. log (1/T1 - 1/T10), kde TI
-14představuje relaxační dobu TI vzatou po podání a T10 relaxační dobu TI vzatou před podáním) může být znázorněn grafleky jako funkce.5 Času; a elíminační poločas (TI/2) může bý vypočten ze strmosti logaritmického záznamu logaritmickými metodamif(víz K-E Back a spol., J.Pharm.Sci.,
72, 765 (1988)). Hodnota(y) poločasu takto získaná umožňuje diagnózu funkce glomerulární filtrace subjektu . a tím hodnocení zdravotního stavuledvin pacienta. Rychlost glomerulární filtarce může být vypočtena z údajů relaxační doby jak je popsáno Tweedle.., Relaxation Agents in NMR Imaging” v J-C.Q..Sunzli a G.R.Choppin, Lanthanide Probes in Life, Chemical and Eartifc Sciences, Theory and Practice, kap.5, str, 127-179 (Elsevier, 1989)Předložený vynález; tak poskytuje metodu nespektroskopického, nezobrazujícího hodnocení in viv.o funkce e. glomerulární filtrace Žijícího subjektu, která zahrnujme stupně:
i) zaznamenání in vivo měření intenzity signálu magnetické: rezonance (NMR) z jádra endogenního; k uvedenému subjektu, v místě měření uvedeného subjektu’, použitím NMR detekčního systému, který je schopen měření intenzity
- - uvedeného signálu a který je. umí stěn _v uvedeném místě..; měření a vypočtení T10, kde Ti 0 je longitudální relaxační doba odpovídající tomuto měření;
ii) potom·, podání uvedenému subjektu renálně vylučovaného kontrastního Činidla, které je schopno měnit intenzitu NMR signálu z uvedeného endogenního jádra;
iii) po uvedeném podání, zaznamenání jednoho nebo více in vivo měření intenzity NMR signálu z uv.e.deného endogenního jádra, kde tento posledně uvedený byl změněn přítomností uvedeného kontrastního činidla, použitím uvedeného NMR detekčního systému a, pro každé takto získané měření, stanovení T1, kde T1 je londitudální relaxační čas, odpovídající každému uvedenému měření;
-15iv) výpočet poločasu TI/2 z uvedených hodnot T10 a T1 a
v) · hodnocení glomerulérní filtrace uvedeného subjektu z hodnoty TI/2.
Místo měření metody podle předloženého vynálezu může být kterákoliv Část žijícího subjektu;, která umožňuje použití vzorkovací sekce použitého NMR zařízení a - ze které.Llze získat in vivo měření- intenzity NMR signálu. Místo měření může být vzdáleno, to jest být fyzicky rozdílné od místa zájmu. Tak například’· funkce glomerulérní filtrace může být stanovena použitím končetin jako místa měření. V, tomto případě může být renální exkrece odražena ve snížení-koncentrace xenobiotické sloučeniny v krvi......
končetiny. Výhodná místa zahrnují končetiny jako je rameno, nejvýhodněji prst. nebo špička nohy nebo ušní boltec, lidského pacienta jelikož tyto tělesné části, zvláště ta poslední„ jsou relativněmalé a a proto mohou·, být vhodné pro NMR-zařízení, mající' odpovídající malou vzorkovací sekci. V takových případech; je velikost celkového vyžadovaného zařízení minimalizována a umožňuje použití této metody na lůžku pacienta.
Monitorování..xenobiotických. sloučenin na lůžku;, jako., jsou kontrastní činidla poskytující informaci o stavu vylučovacích orgánů subjektu (např. glomerulární filtrace), poskytují.,.výhody v klinických podmínkách. Například lze vážně . nemocné pacienty monitorovat bez jejich přemístění na oddělenou monitorovací jednotkim a relativně malé zařízení je levnější a přenosnější'.
Použité NMR-zařízení může být jakékoliv zařízení·, obsahující vzorkovací sekci schopnou pojmutí části subjektu, a.které je schopno měřit intenzitu signálu NMR. Příklady takového zařízení zahrnují NMR analyzátory jako jsou ko-16merčně dostupné' od 134 nebo Bruker PC Series; Spin Analyzers (např* PC10, PC20 a PC40 Spin Analyzers). PC20 zařízení použité zde v příkladech pracuje při 20 MHz v magnetickém poli O,5: Tesla pro detekci ^H. (V zařízení jako? je PC10 nebo PC20, lze základnu nad vzorkem snížili pro pojmutí končetiny jako je prst).
Příklady intenzit magnetického pole, které lze použít jsou ty, které jsou‘> 0’,02 TPsía, výhodně mezi asi 0,1 a w,;5 Tesla, nejvýhodněji 0,5 Tesla. Homogenita intezity magnetického pole se výhodně volí tak, aby poskytla detegovatelný signál vůči pozadí a šumu1., například od asi 1 do 10 ppm. Radiační frakvence mohou být vybrány podle vhodnosti pro jádro, které má být detekováno.. Příklady radiačních frekvencí pro detekci při polích 0,1 až .0,5 Tesla jsou ty, které leží mezi 4 a 20 MHz.
Předložený vynález je dále ilustrován příklady, které v žádném případě nejsou míněny jako omezující rozsah předloženého vynálezu.
Příklady, provedení vynálezu
Příklad 1
K demonstrování použití předloženého vynálezu pro sledování stavu ledvin Žijícího subjektu, byly krysy'injektovány pomocí ProHance a byla analyzována Tl, založená na interakci protonů vody v průběhu času. Místem měření byl ocas krysy, která byla subjektem, a tento byl zasunut do vzorkovací trubky Bruckner/IBM PC 20 Spin Analyzeru (komerčně dostupný).
Krysí protonová TI data byla zaznamenána jak před tak po intravenozní injekci 0,5 mtnol/kg ProHance . Tl mě-17ření byla provedena inverzní-recovery metodou (Fukushima a spol., Experimental Pulse NMR, a Nuts and Bolts Approach tí^. v-.',. ...
/Áddison-Wesley 1981)) při 20 MHz a 0,5 Tesla při 40 °C
,.'· .-rtÍ-.-ftxVÍ··· * . ι , s IÉM PC 20 relaxometrem vzorkováním sekce krysího ocasu asi 10 mm od špičky.. Protonová TI změna po injekci ProHanp ce byla sledována po 2 hodiny v 5minutových intervalech, po injekci. Logaritmy rozdílů v TI relaxační rychlosti (převrácená hodnota TI relaxačního času) před a po. injekci, log(l/T1 - 1/T10), byly graficky znázorněny jako funkce Času. Eliminační poločasy (T1/2) byly vypočteny ze strmosti log grafů. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Protonové ΤΓ údaje nefroktomizované krysy byly ' také shoromážděný á'póuŽiťy pro srovnání' s; hodnotami u ? normálních krys (viz obr. 1).
Byly také provedeny pokusy zahrnující současná podání injekcí 0,5 mmol/kg ProHance^, 19^Gd-znameného ProHance^ a fflTc (DTPA) (Techneplex^, techneclum-dieth.ylentriaminpentaoctová kyselina), posledně uvedená látka byla užita pro stanovení glomerulární filtrační rychlosti při in vitro metodách jako· validační experiment. V těchto pokusech byly? získány V2orky krve krys a ocasní TI data vé stejných časových intervalech od stejné krysy-a s; více subjekty (n=3). Krevní.vzorky byly měřeny in vitro pro stanoveni množství 1^Gd-značeného ProHance^ a mTc (DTPA) v krvi a procenta-změn-v koncentracích 'JGd-značeného . ProHanceR a 99nlTc (DTPA) v krevním poolu krys byla vynesena jako funkce času pro získání T1/2 hodnot. T1/2 hodnoty byla také vypočteny ze strmosti log(1/T1 - 1/T10) proti času, jak bylo vyjodřerto graficky. Tyto dva sety krysích T1/2 dat. jsou uvedeny v. tabulce-1 a jsou také porovnávány na obr-2. Vysoká hladina shody v Tl/2 hodnotách mezi in vitro metodami a in vivo metodou podle předloženého vynálezu, jak je zřejmé z obr.2, demonstruje proveditelnost této
-18druhé z metod jako neinvazivní NiJR techniky vhodné pro zkoušení funkce glomerulérní filtrace, bez vyžadování předcházejícího' nežádoucího ošetření' radionuklidovýmf tracery a bez potřeby odběru vzorků krve nebo moči.
. i' vr
-1 9Tabulka 1
Vylučovací poločas u krys po intravenozní injekci 0,5 mmol/kg ProHance·^·/ ' · ’« ’í 5 i ’ . vf 0.5 inmol/kg.;ProHance®
| Krysa vzorek | strmost Logd/Ti-l/Tjo) VS .čas grafu | vylučovací poločas Tl/2 (min.) | |
| ze strmosti | z . 153qcJ· a . 99mTc* | ||
| nefrektomizov. | 0.0003 ± 0.0006. | 2,000 ± 4,000 | __ |
| #1 | 0.012 ± 0.0020 | 25 ± 4 | |
| - #2 - - | 0.010 ± 0.0012- | - 30 i 3 ’ | |
| #3 | 0.0083 ± 0.0005 | 36 ± 2 | |
| #4 | 0.015 ± 0.0016 | 20 ± 2 | |
| • #5 | 0.0093 ± 0.0006 | 32 ± 2 | 31 |
| #6 | 0.0087 ± 0.0012 | 35 ± 5 | 31 |
| #7 | 0.0093 ± 0.0006 | 32 ± 2 | 31 ; |
* - získány stejné hodnoty
-20Příklad 2
Metoda podle předloženého vynálezu může být použita k monitorování funkce ledvin pacienta, například po chirurgickém zákroku, kde může dojít k renélnímu poškození nebo selhání. Obr. 3 a 4 představují očekávaný vztah mezi převrácenou hodnotou relaxačního času T1 proti času následujícímu.buč po injekcí bolusu .(obr.3.) nebo při konstantní infuzi (obr-4) renálně vylučované xenobiotické sloučeniny jako je ProHance . (T10 označuje hodnotu T1 před podáním xenobiotické sloučeniny). „ .
Obr.3. ilustruje, že je-li použit bolus injekce sloučeninynaměřená hodnota 1/T1 se bude rychle zvyšovat a potom snižovat během času až do dosažení T10 normálního pacienta- Jestliže se projeví remální poškození, bude se 1/T1 snižovat pomaleji, nebo bude nad hladinou v závislosti na čase.
Obr- 4 ilustruje, že, je-li použita konstantní infuze sloučeniny bude se měřené hodnota 1/TI rychle zvyšovat a pak bude konstantní' ,u normálního pacienta y_ust_élenám ^atavu', kdy se rychlost vylučování rovná rychlosti-infuze. Jestliže se objeví renální poškození' (např. selhání ledvin), bude pokračovat zvyšování 1/TT hodnoty během času.
Claims (17)
- PATEWTOVÉ N'A'R O K Y ~ — - -— h Způsob nespektroskopického, nezobrazujícího stanovení' in vivo koncentrace NMR-detegovatelné xenobiotické' sloučeniny, vyznačuj· ící se t í mr 2e zahrnuje.stupněa) zaznamenání jednoho nebo· více in vivo měření intenzity signálu) magnetické rezonance ÍŇMR) z uvedené xenobioir tické sloučeniny v místě měření žijícího subjektu; použitím NMR detekčního systému;, který je schopen měření intenzity takového signálu: a který je.umístěn v uvedeném místě měření’ a................ .......b) stanovení koncentrace uvedené xenobiotické sloučeniny porovnáním intenzity signálu; uvedeného jednoho nebo více měření získaných ve stupni a) s intenzitou signálu standardu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že uvedenou xenobiotickou sloučeninou', obsahujícíNMR-detegovatelné jádro, je ^F, 2^Na a/nebo·.........-1·. Způsob podle nároku 1, v yznačující se t í m, že uvedená xenobiotické sloučenina je NMR-detegovatelná .měněním signálu.ze sloučeniny, která je endogenní k uvedenému- subjektu a která obsahuje NMR-detegovatelné jádro.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující -. se tím, Že endogenním NMR-detegovatelným jádrem je vodní'proton.-225. Způsob podle nároku 1,vyznačující se ?t „í m, že zahrnuje stupněi) před podáním uvedené xenobiotické sloučeniny, zazna-menání in vivo~měření intenzity signálu magnetické rezonance (NMR)., z: jádra endogenního k žijícímu subjektu, v místě měření uvedeného subjektu, použitím NMR detekčního systému', který je schopen měření intenzity uvedeného signálu a který je umístěn v uvedeném místě měření, . ' , , J ii) podání uvedené xenobiotické sloučeniny uvedenému subjektu, kde tato uvedená sloučenina je schopna měnit intenzitní NMR signálu z uvedeného endofenního jádra, iii) následně.po podání, zaznamenáni in vivo měření intenzity NMR signálu z uvedeného endogenního jádra, kde tento posledně uvedený byl změněn přítomností uvedené xenobiotické sloučeniny, použitím uvedeného NMR detekčního systému a iv) stanovení koncentrace uvedené xenobiotické sloučeniny porovnáním měření získaného ve stupni i) s měřením získaným ve stupni iii).
- 6- Způsob podle nároku 1, vy z n a.č ují c. í se t í m, že zahrnuje stupně..i) podání uvedené xenobiotické sloučeniny žijícímu subjektu, kde tato uvedená xenobiotická sloučenina obsahuje NMRdetegovatelné jádro per se nebo kde uvedená xenobiotická sloučenina je schopna měnění intenzity signálu nukleární magnetické rezonance (NMR) z jádra endogenního k uvedenému subjektu, ii) následně po podání, zaznamenání in vivo měření intenzity signálu-nukleární magnetické rezonance (NMR) generovaného NMR-detegovatelným jádrem uvedené xenobiotické sloučeniny nebo generovaného uvedeným endogenním-23jádrem, kde tento později uvedený byl změněn přítomností uvedené xenobiotické sloučeniny, v místě měření' uvedeného subjektu?, použitím NMR detekčního systému, který je schopen měření intenzity uvedeného signálu a který je umístěm v: uvedeném místě měření, iii) potom, opakování stupně ii) alespoň jednou v době před koketní clearencí uvedené xenobiotické sloučeniny vylučováním a/nebo metabolismem z uvedeného subjektu; a iv) stanovení' koncentrace uvedené xenobiotické sloučeniny, jako funkce Času, porovnáním· měření.získaného ve stupni ii) s měřením(i) získaným(i) ve stupni iii). .. .
- 7. - Způsob podle-.nároku i,., v y.z. n a.č.u.j. ící ..... . se t í m, že intezita uvedeného NMR signálu je vyjád-; ř.ena jako.· relaxační čas Ti, relaxační čas TI, Tip, n - * : ’· ......I (dipolární řád!), jádrové hustoty nebo K^. i
- 8. Způsob podle, nároku 1 , v ý z n a č u j í c í s e t í m, Se uvedeným místem měření je paže, prst, špička nohy nebo ušní boltec lidského subjektu.
- 9. Způsob podle nároku 2, v y z n a Č u? j í c í se t í m, že uvedenou sloučeninou je farmakologicky aktivní sloučenina.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující-se t- í m, že postupná- měřenf se provedou; v. uvedeném stupni ~a) a rychlost vylučování a/nebo metabolismu uvedené farmakologicky aktivní sloučeniny se stanoví ve stupni b) porovnáním' změny'v intenzitě signálu s časem·.-2411. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í ni, že uvedenou farmakologicky aktivní slouče' - 19 s ninou Qe 'T-obsahující farmaceutické sloučenina nebo-1^C-obsahující farmaceutická sloučenina.
- 12. Způsob podle nároku 14, vyznačující' se t í m, že uvedenou xenobiotickou sloučeninou je paramagnetické.kontrastní činidlo.
- 13· Způsob podle nároku 12, vyznačující s ,e . t.í.a, že uvedená.postupné měření se provednou ve stupni a) a stav vylučovacích orgánú(u) subjektu se stanoví ve stupni b) porovnáním změny v intenzitě signálu s časem.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se t í m, že uvedeným kontrastním činidlem: je ©d-diethylentriaminpentaoctová kyselina (Gd-DTPA), Gd-diethylentriamintrioctová kyselina-bismethylamld (Gd-DTPA-BMA), Gd-tetraazacyklododekantetraoctová kyselina (Gd-DOTA) nebo Gd-hydroxypropyltetraazacyklododekantrioctová kyselina (Gd-Hp-D03A) (ProuanceR).
- 15. Způsob-nespekťroskopického, nezobrazujícího hod-· —------..nocení in-vivo funkce glomerulérní filtrace žijícího; subjektu:, v y z n.. a .č . u . j'..íc .í s e. t í . m, Že zahrnuje stupně 'i) zaznamenání in.vivo měření intenzity signálu magnetické rezonance (NMR) z jádra endogenního k uvedenému subjektu, ' v místě měření uvedeného subjektuř použitím NMR' detekčního- systému, který je schopen měření intenzity, uvedeného signálu a který''je umístěn v uvedeném místě měření' a výpočet T1Q, kde Τθ je longitudinální relaxační doba, odpovídající, uvedenému měření,-25*J ii) potom, podání, uvedenému subjektu renálně vylučovaného kontrastního činidla, kter^jeří· schopno měnění intenzity — NMR signálu z uvedeného endbgenniho jádra, • ' 1 · . ,<f· ·» 'iii) následně po podání, žaznámenání*·jednoho nebo více měření intenzity NMR 'signálu-z-Hivedeného endogenního jádra, kde tento posledně* uvedený byl změněn: přítomností uvedeného kontrstního činidla, použitím uvedeného NMR detekčního systému, a,;’pro každé měření takto získané, stanovení , kde?T|i‘je longitudinální relaxační doba, odpovídající každému uvedenému měření, ' iv) výpočet poločasu T'1(/2 2 uvedených hodnoť Tr1 θ a·, Tj av) hodnocení glomerulární filtrace uvedeného subjektu.............. z-hodnoty ^/2 * .p'
- 16. Způsob podle nároku 15, v y z n a' č u j í c í se t í m, že uvedeným žijícím subjektem je člověk.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m, že uvedené místo měření je vzdáleno od ledvin uvedeného subjektu.
- 18. Způsob, podle nároku 1 7, vyznačující s e t í m, že uvedeným místem měření je prst, Špička nohy nebo ušní boltec uvedeného subjektu.
- 19· Způsob in vivo stanovení rychlosti clearence ' NMR-detegovatelné xenobiotické sloučeniny vylučovacími or..··.···.; gény -žijícího subjektu, ..v y z na č u-j ící se t í m, že zahrnuje stupněa) zaznamenání- jednoho nebo více in vivo měření intenzity ·./'- signálu magnetické' rezonance (NMR) z uvedené xenobiotické' sloučeniny v místě měření uvedeného subjektu použitím . NMR-detekčního systému, který je schopen měření intenzity-26uvedeného signálu? a který je umístěn v místě měření uvedeného subjektu;, které je vzdáleno od uvedeného jednoho nebo více vylučovacích orgánů ab) stanovení rychlosti clearence uvedené xenobiotické sloučeniny porovnáním; intenzity signálu? z uvedeného- jednoho nebo více měření, získaných ve stupni a^ s intenzitou signálu standardu.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t í tn, Že uvedeným jedním nebo více orgány jsou·, jedna nebo? obě ledviny uvedeného subjektu a kde stav funkce uvedených ledvin se stanoví, uvedenou rychlostí clearence.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/052,959 US5468467A (en) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | Methods for the in vivo measurement of the concentration of non-imaging nmr-detectable xenobiotic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ89894A3 true CZ89894A3 (en) | 1995-02-15 |
Family
ID=21981033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94898A CZ89894A3 (en) | 1993-04-23 | 1994-04-14 | Method of non-spectroscopic, non-displaying in vivo determination of nmr concentration - a detectable xenobiotic compound |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5468467A (cs) |
| EP (1) | EP0621491B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07374A (cs) |
| KR (1) | KR100359898B1 (cs) |
| CN (1) | CN1094938A (cs) |
| AT (1) | ATE221208T1 (cs) |
| AU (1) | AU6061394A (cs) |
| CA (1) | CA2119345C (cs) |
| CZ (1) | CZ89894A3 (cs) |
| DE (1) | DE69431016T2 (cs) |
| FI (1) | FI941832A7 (cs) |
| HU (1) | HUT69795A (cs) |
| IL (1) | IL109115A (cs) |
| NO (1) | NO941485L (cs) |
| ZA (1) | ZA942781B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753207A (en) * | 1995-08-21 | 1998-05-19 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Use of paramagnetic compounds to measure temperature and pH in vivo |
| FI982069A7 (fi) * | 1996-03-29 | 1998-11-10 | Lawrence Berkeley Nat Laboratory | NMR:n ja MRI:n tehostaminen hyperpolaroitujen jalokaasujen läsnä olles sa |
| US6319678B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-11-20 | Panvera Corporation | Process for glucuronidation screening |
| US20040146847A1 (en) * | 1998-12-07 | 2004-07-29 | Trubetskoy Olga V. | Process for glucuronidation screening |
| US6440389B1 (en) | 2000-07-19 | 2002-08-27 | The General Hospital Corporation | Fluorescent agents for real-time measurement of organ function |
| US20030215391A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-11-20 | Carlos Rabito | Fluorescent agents for real-time measurement of organ function |
| DE10230877A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-02-12 | Siemens Ag | Kernspintomographiegerät mit einer Einrichtung zur graphischen Planung Kontrastmittel-gestützter angiographischer Messungen |
| WO2004066839A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-08-12 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and apparatus for monitoring intravenous (iv) drug concentration using exhaled breath |
| US7939058B2 (en) * | 2003-07-03 | 2011-05-10 | University Of Southern California | Uses of IL-12 in hematopoiesis |
| US20080085562A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Idexx Laboratories, Inc. | Detection of gadolinium chelates |
| US20080085563A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Idexx Laboratories, Inc. | Detection of Gadolinium Chelates |
| KR100973063B1 (ko) * | 2008-11-11 | 2010-07-29 | 경희대학교 산학협력단 | 층상 가돌리늄 히드록사이드 및 그를 포함하는 ｍｒｉ 조영제 |
| JP5971677B2 (ja) * | 2010-11-26 | 2016-08-17 | 東芝メディカルシステムズ株式会社 | 磁気共鳴診断装置、および、磁気共鳴スペクトロスコピーのデータ収集方法 |
| EP2812716A4 (en) * | 2012-02-08 | 2015-07-29 | Anatech Advanced Nmr Algorithms Technologies Ltd | DEVICE AND METHOD FOR THE NONINVASIVE MEASUREMENT OF BLOOD PARAMETERS |
| RU2625771C2 (ru) * | 2012-05-23 | 2017-07-18 | Дженентек, Инк. | Способ отбора терапевтических средств |
| CN103217530B (zh) * | 2013-03-26 | 2015-01-28 | 南昌大学 | 一种基于顺磁纳米Fe-Co合金探针间接富集的NMR食源性致病菌快速检测方法 |
| CN103217449B (zh) * | 2013-03-26 | 2016-02-24 | 南昌大学 | 一种基于顺磁纳米Fe-Ni合金探针间接富集的NMR食源性致病菌快速检测方法 |
| ES2959411T3 (es) * | 2013-11-13 | 2024-02-26 | Nanonord As | Método para la determinación cuantitativa de nitrógeno en un fluido acuoso |
| FR3039767B1 (fr) * | 2015-08-04 | 2017-09-08 | Guerbet Sa | Composition destinee a vectoriser un agent anticancereux |
| WO2017147212A1 (en) * | 2016-02-22 | 2017-08-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for imaging cell populations |
| WO2023234979A2 (en) * | 2021-12-20 | 2023-12-07 | The Regents Of The University Of California | High field magnetometry with hyperpolarized nuclear spins |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49103693A (cs) * | 1973-02-02 | 1974-10-01 | ||
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| US4837604A (en) * | 1986-04-18 | 1989-06-06 | Hypres, Inc. | Femtosecond three-terminal switch and vertical tunnel junction |
| US4875486A (en) * | 1986-09-04 | 1989-10-24 | Advanced Techtronics, Inc. | Instrument and method for non-invasive in vivo testing for body fluid constituents |
| ES2058714T3 (es) * | 1987-06-23 | 1994-11-01 | Nycomed Innovation Ab | Mejoras introducidas en formacion de imagenes por resonancia magnetica. |
| US5234680A (en) * | 1989-07-31 | 1993-08-10 | Johns Hopkins Univ. | Perfluoro-t-butyl-containing compounds for use in fluorine-19 NMR and/or MRI |
| US5236694A (en) * | 1990-02-21 | 1993-08-17 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | 19f labelled dextrans and antibodies as nmr imaging and spectroscopy agents |
| US5190744A (en) * | 1990-03-09 | 1993-03-02 | Salutar | Methods for detecting blood perfusion variations by magnetic resonance imaging |
| US5100646A (en) * | 1990-07-25 | 1992-03-31 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | NMR glomerular filtration test |
| US5248498A (en) * | 1991-08-19 | 1993-09-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Fullerene compositions for magnetic resonance spectroscopy and imaging |
| US5250284A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-05 | Arnon Krongrad | Method for increasing nuclear magnetic resonance signals in living biological tissue using zinc |
-
1993
- 1993-04-23 US US08/052,959 patent/US5468467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-17 CA CA002119345A patent/CA2119345C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 IL IL109115A patent/IL109115A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 CZ CZ94898A patent/CZ89894A3/cs unknown
- 1994-04-20 EP EP94302820A patent/EP0621491B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-20 DE DE69431016T patent/DE69431016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-20 FI FI941832A patent/FI941832A7/fi unknown
- 1994-04-20 AT AT94302820T patent/ATE221208T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-21 AU AU60613/94A patent/AU6061394A/en not_active Abandoned
- 1994-04-21 ZA ZA942781A patent/ZA942781B/xx unknown
- 1994-04-22 JP JP6084437A patent/JPH07374A/ja active Pending
- 1994-04-22 HU HU9401166A patent/HUT69795A/hu unknown
- 1994-04-22 KR KR1019940008533A patent/KR100359898B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-22 NO NO941485A patent/NO941485L/no not_active Application Discontinuation
- 1994-04-23 CN CN94104619A patent/CN1094938A/zh active Pending
- 1994-12-28 US US08/365,013 patent/US5603917A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR940023442A (ko) | 1994-11-17 |
| NO941485D0 (no) | 1994-04-22 |
| EP0621491A2 (en) | 1994-10-26 |
| AU6061394A (en) | 1994-10-27 |
| EP0621491B1 (en) | 2002-07-24 |
| IL109115A (en) | 1997-07-13 |
| CN1094938A (zh) | 1994-11-16 |
| KR100359898B1 (ko) | 2003-01-10 |
| CA2119345C (en) | 1999-10-26 |
| EP0621491A3 (en) | 1995-06-07 |
| US5603917A (en) | 1997-02-18 |
| JPH07374A (ja) | 1995-01-06 |
| NO941485L (no) | 1994-10-24 |
| ATE221208T1 (de) | 2002-08-15 |
| HU9401166D0 (en) | 1994-07-28 |
| IL109115A0 (en) | 1994-06-24 |
| ZA942781B (en) | 1995-01-05 |
| DE69431016D1 (de) | 2002-08-29 |
| CA2119345A1 (en) | 1994-10-24 |
| DE69431016T2 (de) | 2003-03-27 |
| FI941832A7 (fi) | 1994-10-24 |
| HUT69795A (en) | 1995-09-28 |
| FI941832A0 (fi) | 1994-04-20 |
| US5468467A (en) | 1995-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ89894A3 (en) | Method of non-spectroscopic, non-displaying in vivo determination of nmr concentration - a detectable xenobiotic compound | |
| Lim et al. | Hepatobiliary MR imaging: first human experience with MnDPDP. | |
| US6898455B2 (en) | Method for providing optimal drug dosage | |
| Niendorf et al. | Rapid in vivo measurement of single-kidney extraction fraction and glomerular filtration rate with MR imaging. | |
| Doganay et al. | Quantification of regional early stage gas exchange changes using hyperpolarized 129Xe MRI in a rat model of radiation‐induced lung injury | |
| JP2009106788A (ja) | 呼吸器の障害又は慢性心不全のような心肺の障害のインビボ評価のための偏極１２９Ｘｅ造影剤 | |
| JP2005503221A (ja) | 偏極１２９ｘｅを用いる慢性心不全のような心肺障害を評価するための方法を含む、生理学的状態、および／または器官もしくは系の機能のインビボ評価のための方法 | |
| Li et al. | Impaired brain glucose metabolism in glucagon-like peptide-1 receptor knockout mice | |
| Beckmann et al. | Lung MRI for experimental drug research | |
| Porcari et al. | Time‐dependent diffusion MRI as a probe of microstructural changes in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy | |
| Gaillard et al. | Safety and pharmacokinetics of p792, a new blood-pool agent: results of clinical testing in nonpatient volunteers | |
| Komoroski | In vivo NMR of drugs | |
| Lee et al. | MR imaging of reperfused myocardial infarction: comparison of necrosis-specific and intravascular contrast agents in a cat model | |
| Ohno et al. | Clinical oxygen-enhanced magnetic resonance imaging of the lung | |
| KR101789425B1 (ko) | １３ｃ 자기공명분광영상을 이용한 조기 치매 진단 방법 | |
| Anderson et al. | Multimodality correlative study of canine brain tumors: proton magnetic resonance spectroscopy, positron emission tomography, and histology | |
| Liachenko | Translational imaging in toxicology | |
| Huang et al. | MRI detection of tumor in mouse lung using partial liquid ventilation with a perfluorocarbon-in-water emulsion | |
| Guenther et al. | Pharmacokinetics, excretion, and organ distribution of the novel gadolinium-based MRI contrast agent gadoquatrane in female cynomolgus monkeys | |
| Wible Jr et al. | Measurement of serum calcium concentration after administration of gadoversetamide in dogs | |
| JP2002511329A (ja) | 肺からの酸素吸収における領域変化のｍｒｉ検出のための過分極ガスの使用 | |
| RU2699334C1 (ru) | Способ оценки количественного накопления парамагнитного контрастного препарата GDOF-Mn-DTPA для магнитно-резонансной томографии печени экспериментальных животных | |
| Mukherjee et al. | Mapping of the cerebral response to acetazolamide using graded asymmetric spin echo EPI | |
| Jalan et al. | In vivo hepatic magnetic resonance spectroscopy: clinical or research tool? | |
| Holmes et al. | Noninvasive mapping of regional response to segmental allergen challenge using magnetic resonance imaging and [F‐18] fluorodeoxyglucose positron emission tomography |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |