CZ898A3 - Analogy vitaminu D - Google Patents

Analogy vitaminu D Download PDF

Info

Publication number
CZ898A3
CZ898A3 CZ988A CZ898A CZ898A3 CZ 898 A3 CZ898 A3 CZ 898A3 CZ 988 A CZ988 A CZ 988A CZ 898 A CZ898 A CZ 898A CZ 898 A3 CZ898 A3 CZ 898A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
methyl
formula
preparation
give
Prior art date
Application number
CZ988A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290097B6 (cs
Inventor
Gunnar Grue-Sorensen
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Publication of CZ898A3 publication Critical patent/CZ898A3/cs
Publication of CZ290097B6 publication Critical patent/CZ290097B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká neznámé třídy sloučenin, které vykazují protizánětlivé a imunomodulačni účinky a rovněž značnou účinnost pokud jde o vyvolání diferenciace a inhibování nežádoucí proliferace určitých buněk včetně rakovinných buněk a kožních buněk. Vynález se dále týká farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkových jednotek těchto preparátů a jejich použití při ošetření a prevenci hyperparatyreoidismu, zejména sekundárního hyperparatyreoidismu souvisejícího s poraněním ledvin, při podpoře osteogeneze a ošetření osteoporézy, při ošetřeni neurologických dysfunkci, např. Alzheimerovy choroby, a celé řady chorobných stavů zahrnujících cukrovku, vysoký tlak, akné, holohlavost, stárnutí kůže, poruchu imunitního systému, zánětlivé choroby, například revmatickou artritidu a astma, stejně jako poruchy, které charakterizuje abnormální buněčná diferenciace a/nebo buněčné bujení, například lupenku a rakovinu.
Podstata vyná1ezu
Sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I • ·
na kterých Q znamená hydrokarbylenový diradikál s 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo hydrokarbylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo dvě R skupiny společně s atomem uhlíku nesoucím hydroxyskupinu mohou tvořit karbocyklický kruh s 3 až 8 atomy uhlíku.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená hydrokarbylenový radikál se 3 až h atomy ulili ku.
Výhodnější sloučeniny jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená (ChýJn, C=C- (CH2) n i, ve kterých n znamená 3, 4 nebo j a R znamená methylový nebo ethylový radikál.
Výraz „hydrokarbyl (hydrokarbylen), jak je použit v rámci vynálezu, označuje radikál (diradikál) získaný po odstranění 1 (2) vodíkového atomu (vodíkových atomů) z. nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku s přímým nebo větveným řetězcem.
Mezi R substituent.y lze neomezujícím způsobem zahrnout atom vodíku, methylový radikál, ť.rif luoromcthylový radikál,
ethylový radikál, vinylový radikál, n-propylenovou skupinu, isopropylenovou skupinu a cyklopropylonov O cl & kupinu a
2-propenylový radikál.
Pokud se vezmou dvě R skupiny, mohou společně tvořit di-, tri-, tetra- a pentamethylenovou skupinu.
Příklady Q zahrnuji neomezujícím způsobem di-, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenovou skupinu, -CH=C.H-CH2-, -Clh-CH-CH-CH-;-, -CH=CH-CH2CH2-, -C=C-CH2-, -CH2-OC-CH2-, -CsC-CH2-CH2- a ο-, fii- a p-(C£.H4)-CIÍ2-.
Zvláště výhodnými skupinami 3 sou v případě R methylový radikál nebo ethylový radikál a v případě Q methylenová skupina, ethylenová skupina, trimethylenová skupina, tetramethylenová skupina, -C=C-CH2-*.
Ukázalo se, že Ια,25-dihydroxy-vítamín D2 (1, 25 (OH) 2D3) ovlivňuje účinky a/nebo produkci interleukinů (K. Muller a kol., 1'mmunol. Lett., 17, (1988), 361-366), což naznačuje možné použití této sloučeniny při léčení chorob, které se vyznačují dysfunkcí imunitního systému, např. autoimunítni choroby a AIDS, reakcí hostitel versus štěp a nepřijetí transplantátů nebo další stavy, charakterizované abnormální produkcí 1-intcrleuk.inu, například zánětlivé choroby, zejména revmatická artritida a astma. Slibné imunologické vlastnosti analogů vitamínu D již byly popsány (I,. Blnderup, Biochem. Pharmacol., 4 3, (1992), 1885-1892).
Rovněž se ukázalo, že 1,25(011) 2D- e schopen stimulovat diferenciaci buněk a jnhibovat nadměrné buněčné bujení (E. Abe a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, j7_8, (1981), 4990-4994) a byl podán návrh použít tuto sloučeninu při ošetření chorob charakterizovaných abnormálním buněčným • to • * to · « to « to • · to · * «to to toto toto bujením a/nebo buněčnou diferenciací, například při ošetření leukémie, myelofibrosy a lupenky.
Rovněž bylo navrženo použití 1,25 (OHhDi nebo jeho la-OH-D3 prekurzoru při ošetření hypertenze (L, Lind a kol., Acta Med. Scand. , 222, (1987), 423-427) a cukrovky (S. Inomata a kol,, Bone Minerál., (1986), 187-192).
Další indikací pro ],25(OH)2Dj naznačuje nedávné pozorování souvislosti mezi dědičnou rezistencí vitamínu holohlavostí: ošetřeni 1,25(OH)Jí může podporovat růst vlasů (Eiditorial,
Lancet, 4. květen, (1989), str.
478) .
Rovněž skutečnost, velikost mazových že topická aplikace 1,25(ΟΗ)?Ο3 redukuje žláz v uších samečků syrského křečka, naznačuje, že tuto sloučeninu by bylo možné použít při ošetření akné (V.L. Malloy a kol., The Tricontinental
Meeting for Investigative Derm.atology, Washington, (1989)).
Nicméně terapeutické možnosti při těchto indikacích jsou vážně omezeny dobře známým potenciálním účinkem
1,25 (OH)2Π3 na metabolizmus vápníku; zvýšené koncentrace krve rychle vyvolají hyperkalcemii. Takže tato sloučenina a některé její potenciální syntetické analogy nejsou zcela dostačující, pokud mají být použity jako účinné látky pro léčení například lupenky, leukémie nebo imunitních poruch, kterc mohou vyžadovat nepřetržité podávání účinné látky v relativně vysokých dávkách.
V nedávné době byla popsána celá řada analogů vitamínu D, které vykazovaly určitý stupeň seLektivity ve prospěch vyvolání buněčné diferenciace a inhibování buněčného bujení ve srovnáni s jejich vlivem na metabolizmus vápníku.
• 4
Nedávné studie (K. W. Colstcn a kol·., Biochem. Pharmacol., 44, (1992), 693-702 a I.S. Mathiasen a kol., J.
Steroid Biochem. Molec. Bio! ., 4 6, (1 993), 365-371) uvádějí, že deriváty vitamínu D mohou in vívo inhibovat bujeni rakovinných buněk prsu.
Struktura sloučenin podle vynálezu se liší od struktury všech známých analogů vitamínu D. Všechny analogy vitaminu D, které vykazují alespoň nějakou biologickou účinnost, jako 1,25(OH)2D3, mají v bočním řetězci alespoň čtyři sekvenční atomy navázané na řetězec obsahující 17 atomů uhlíku. U těchto sloučenin podle vynálezu se boční řetězec na řetězci obsahujícím 17 atomů uhlíku zredukoval na 2-propylovou skupinu, t.j . sloučeniny mají v bočním řetězci pouze dva sekvenční atomy. Nové boční řetězce jsou nyní navázány na řetězci obsahujícím 18 atomů uhlíku, jak ukazuje obecný vzorec I. Sloučeniny tohoto typu nejsou podobné žádné známé sloučenině, která má podobné účinky jako vitamín D, a proto zde není předpoklad pro tuto biologickou aktivitu. Takové změny radikálů ve struktuře vitamínu D zpravidla vedou k úplné ztrátě biologické aktivity.
Je překvapivé, že tyto sloučeniny jsou biologicky aktivní a vykazují příznivou selektivitu. Sloučeniny podle vynálezu vykazují příznivé antiproliferační a diferenčně indukční vlastnosti na buňkách U937 a HaCat (vyšší než i , 2 5 (Od)-:D3) a velmi nízký vliv ria metabolismus vápníku u krys (<5 % vlivu 1,25 (OH) 2Dj) .
.Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jak pro lokální, tak pro systémové ošetřeni a prevenci lidských a zvířecích chorob, které jsou projevem abnormálního bujeni buněk a/nebo buněčné diferenciace, například určitých kožních
* β » onemocnění včetně lupenky, a určitých rakovinových forem a/nebo nevyváženosti imunitního systému, například autoimunitnich poruch včetně cukrovky, reakcí mezi hostitelem a štěpem a rejekce transplantátu. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení nervových dysfunkcí, například Alzheimerovy choroby a pro léčení zánětlivých onemocněni, například revmatické artritidy a astmatu. Akné, plešatost a hypertenze jsou další stavy, které lze ošetřit sloučeninami podle vynálezu. Po topickém ošetření sloučeninami podle vynálezu bylo dále pozorováno ztluštění kůže, z čehož lze usuzovat, že tyto sloučeniny mohou být rovněž použitelné při léčení nebo prevenci atropie pokožky a stárnutí pokožky včetně stárnutí způsobeného světelným zářením.
Vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny mají pouze malé tendence vyvolávat při nepřetržitém podávání hyperkalcemii, dá se očekávat, že budou velkým přínosem při dlouhodobém léčení hyperparatyreoidismu (zejména sekundárního hyperparatyrcoidisrnu souvisejícího s poraněním ledvin) a při podpoře osterogeneze a léčeni osteoporózy.
Sloučeniny podle vynálezu lze použit v kombinaci s dalšími farmaceutickými látkami. Při prevenci rejekce štěpů a reakce mezi štěpem a hostitelem lze použiti sloučenin podle vynálezu výhodně zkombinovat, například s použitím cyclospormu A.
Sloučeniny obecného vzorce I lze konvenčně připravit z 2()S~ (4-methylfenylsulfonyloxymethyl) -de-A,B-pregnan- (8S) olu (B. Lythgoe, D.A. Roberts a I.. Watc-rhouse, J. Chem · Soc. Perkin. I, (1977), 2608-2612) způsobem, který vyjadřují reakční schémata 1 a 2.
• « ···· · » · ··· ·· ·· ·· «··· ·
Přípravu výhodných sloučenin obecného vzorce III a II, ve kterých Q znamená CH?-C—C-CH2, resp. CsC-c-t-CR^ vyjadřují reakční schémata 3 a 4.
V popisu přihlášky vynálezu jsou použity následující standardní zkratky:
18-koruna~6 - 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan;
DMF - N,N-dimethylformamid;
F.t = ethylenový radikál;
HF = 5% fluorovodík ve směsi acetonitrilu a vody (7 ; 1, obj./obj.);
LAH = hydrid líthnohlinitý;
Me - methylový rřidikál;
NMR = nukleačně magnetická rezonance;
PDC = pyridiniumdichromát;
PPTS = pyridiniumtoluen-4-sulfonát;
Pr = propylový radikál;
r.t. 777 pokojová teplota;
TBAF = trihydrát tetra-n-butylamoniumfluoridu;
IBDMS - terč.-butyldimethylsilyl;
THF - tetrahydrofuran;
THP - tetrahydrO“4H-pyran-2-yl;
ΤΜΞ - trimethylsilyl;
TsO = toluen-4-sulfonyloxy.
• · ·
Reakční schéma 1
Syntéza sloučeniny 805
Sloučenina 801
Sloučenina 802
Sloučenina 805
ÓH
Sloučenina 804
ť 0 Z Γ lámky pro reakční schéma 1
a) LAH/T!iF/ref lux/2 5 hod
b) Pb(OAc)4/benzen/pyridin/hv/150C/3,5 hod
c) BF?. Et;.O/Ac2O/-25 až 25 °C/1 hod
d) KOH/MeOH/voda/reflux/5 hod
e) T B DM S C1 / i m i d a z o 1 / DM Γ / 2 5°C/ó hod
Syntézy sloučenin 801 až 805 jsou popsány v přípravách
Reakční schéma 2
Sy-t.éza s 1 oučeníny obecného vzorce I
Sloučenina 805
OH 0
Q a R mají výše definovaný význam.
Y - TMS nebo THP
Y' - H nebo THP • · • «·« • *4 · · 4 4 β » · 4 · 44 • •44 « ·« • · >4 44 ·4 4 4«· 4*
Poznámky pro reakční schéma 2
a) KH/18-koruna-6/VII (viz ní že)/THF/0-30°C/0,1 až 5,0 hod
b) zbavení alkoholových skupin ochrany například pomoci HF/ethylacetát_/20 až 200 min nebo TBAF/THF/60 °C/20 až 200 min
c) PnC/CHiCl^/r . t./1 až 50 hod
d) TMSCl/EtN(2-Pr)2/CH2Cl2/0 až 30°C/0,2 až 6,0 hod
e) cf. E.G. Baggiolini, J.A. Iacobelli, B.M Hennesy, A.D. Batcho, J.F. a M.R. Uskokovič, J. Org. Chem., 51, (1986) 3098 až 3108
f) zbaveni všech alkoholových skupin ochrany například pomocí „HF/ethylacetát/20 až 200 min nebo
TBAF/THF/60°C/20 až 200 min a/nebo PPTS/EtOH/50°C/20 až 200 min.
φ · ♦ φ
Syntéza určitých sloučenin obecného vzorce III
Reakční schéma 3 (OC.ih-OOCHJ
Sloučenina 805
Sloučenina 807, R nie t. h y .1 • · φ ♦ φ · · · φφφφ φ · · φ* φφ φ* **·*
Sloučenina 806
c)
--->- Obecný vzorec III
Sloučenina 808, R - cLhyl
R má stejný význam jako v reakčnírri schématu 2.
• · ·
• v « ·
Poznámky pro reakční schéma 3
a) terč.-BuOK/18-koruna-6/3-bromo-l- propyn/THF/r.t./21 hod
b) n-butyl1ithium/2,2-dialkyloxiran/BF3 . Et;0/-78°C až
r. t.. /1 až 5 hod
c) HF/ethylacetát/20 až 200 min nebo TBAF/THF/60°C/20 až
200 min.
Syntézy sloučenin 806 až 808 jsou popsány v přípravách
71, 42 a 67.
• 4 • liti 4 4 · · ·44 • 4 · 444 * » 9 4*444
4 · 4 4 4 *4 4* *4 *· 44 4444 4444
Reakční schéma 4
Syntéza určitých sloučenin obecného vzorce 11 (O = OC-CH2-CH2-)
Sloučenina 805
S1 o u č e n i n a 810
jpr>-j í '-tejný význam jako v reakc.mn· schématu 2.
• Φ ·· ·ι *· ·· «· • · ♦ · · ♦ · ···« • · · ·· · · · · · ·· • · · ♦ · * · · · *·· * · • · · · ♦ · · · · · •· ♦· ·· «··· *«
Poznámky pro reakčni schéma 4
a) KH/18-koruna-6/3-bromo-l-propen/THF70 až 30°C/18 min
b) ozón/CH2Cl2/MeOH/-7 0 °C/20 min
c) NaBHj/THF/MeOF/O 0C/35 mm cl) TsCl/pyridin/O °C/4 hod
e) H-CmC-CPx (OY)/n-butyl1 ithium/dioxan/900C/10 až 50 hod.
Syntézy sloučenin 809 až 812 jsou popsány v přípravách až 75.
Sloučeniny obecného vzorce VII, YO-CR2-Q-X:
Sloučenina Obecný vzorec Odkazy
701 TmSO-C(Pie)2(CH?) WO90/09991
70 2 ΤΜΞΟ-C(Et)2(CH2)3Br WO89/10351
703 THPO-C(Et)?C-CCH2Br WO95/02577
7 04 THPO-C (F'e) 9-mC6HdCH2Br WO91/09G41
70 5 TEPO-C(Et)2-m-C6H,CH?Br WO91/09841
7 0 0 TPISO-C(Me)2(CH2)3»r WOG 9/103 51
70 7 TMSO-C (Et) ? (CH2) λΒ1' V;O9 0/09991
7 0 G THBO-C(Píe) p-CřHZ;CH?Br W091/09Gm
710 1 TFIPO-C (Me.) ?CH-CHCH2Br
713 THPO-C(Me)2C-CCH7Br WO95/02577
7 14 TPÍSO-C (Mc) -> (CH-J rBr Z Z J W090/09991
• · · • » · 9
1« · »9 •♦ · V •· · • ·· · • ·· ·♦ ·<·· ti
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, které se využívají při léčení výše popsaných lidských a zvířecích chorob.
Požadované množství sloučeniny obecného vzorce I (dále označované jako účinná složka) pro dosažení terapeutického účinku se bude samozřejmě lišit v závislosti na příslušné sloučenině, způsobu podáni a pacientovi, který má být ošetřen. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány parenterálně, intraartikulárně, enterálnČ nebo topickými způsoby. V případe enterálního podání se dobře absorbují, takže tento způsob podání lze považovat za výhodný v případě léčení systémových poruch. Při léčení kožních chorob, například lupenky, nebo očních nemocí je výhodná topická nebo enterální forma podáni.
Při léčeni respiračních chorob, například astmatu, jc výhiodná forma aerosolu.
I když je možné účinnou složku podávat samotnou jako surovou chemikálii, je výhodné, pokud je tato složka součástí farmaceutické formulace. Běžně účinná složka tvoří 0,1 ppm až 0,1 hm. % formulace.
Výraz „dávková jednotka znamená jedinou dávku, která může být podána pacientovi a se kterou lze snadno manipulovat a balit ji. Touto jednotkovou dávkou se rozumí fyzikálně a chemicky stabilní jednotková dávka obsahující
buď účinnou složku jako ta kovoví nebo směs této účinné
složky s kapalnými nebo pevnými larma o e u t i c. k ými ředidly
nebo nosiči.
Formulace, jak pro ošetření veterinární, tak pro ošetření lidí podle vynálezu, obsahují účinnou složku spolu
• · 9 · · * • » * 9
• w • * ♦ • · « « * to
• to • 44 • · • v · 4 4
• to • ♦ · · « · 4 · to • to
• « 4 · • • • 4 A
• · • to • to • •toto > • 4
s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně s alespoň jednou další terapeutickou složkou. Použitý nosič musí být „přijatelný” ve smyslu slučitelnosti s dalšími složkami formulací a nesmi být dráždivý pro příjemce.
Tyto formulace zahrnuji formulace vhodné pro orální, rektální, parentcrální (včetně subkutálního, intramuskulárního a intravenózního podání), intraartikulární a topické podání. Formulace mohou být běžně přítomny v dávkové jednotkové formě a lze je připravit libovolnou metodou, dobře známou v oblasti faramcie. Všechny tyto metody zahrnují smísení účinné složky s nosičem, který tvoří alespoň jednu doplňkovou složku. Zpravidla se formulace připravují rovnoměrným a dokonalým zavedením účinné složky do kapalného nosiče nebo jemně rozptýleného pevného nosiče, popř. do kombinace obou těchto nosičů a následně, pokud je to nutné, vytvarováním produktu do požadovaného tvaru.
Formulace podle vynálezu, vhodné pro orální podání, mohou mít formu diskrétních jednotek, například kapslí, oplatek, tablet nebo pastilek, přičemž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky; formu prášku nebo granulí; formu roztoku nebo suspenze ve vodné nebo bezvodé kapalině; nebo formu emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může být rovněž podána ve formě bolusu, lektvaru nebo pasLy.
Tabletu lze vyrobit lisováním nebo tváření účinné složky, případně s alespoň jednou doplňkovou složkou, v tvářecí formě. Lisované tablety lze připravit lisováním účinné složky ve volně tekoucí, formě, například v prášku nebo granuli, případně smí seně s pojivém, mazivem, inertním ředidlem, povrchově aktivním činidlem nebo dispergačním * · • 9 »
• A A»» • A »A • ♦ ·A * A · Ί
A · AA •· AA
A A · AA
A A*
W A ·· činidlem ve vhodném stroji. Tvářené tablety lze vyrobit tvářením směsi práškové účinné složky a vhodného nosiče zvlhčeného inertním kapalným ředidlem ve vhodném stroji.
Formulace pro rektální podání mohou mít formu čípků obsahujících účinnou složku a nosič, například kakaové máslo, nebo formu střevního nálevu.
Formulace, vhodné pro parenterálni podání, zpravidla zahrnují sterilní olejové nebo vodné přípravky účinné složky, které mají výhodně stejný osmotický tlak jako krev příj emce.
Formulace, vhodné pro intraartikulární podání, mohou mít formu sterilního vodného přípravku účinné složky, který může mít mikrokrystalickou formu, například formu vodné mikrokrystalické suspenze. Pro účinnou složku podle vynálezu, určenou jak pro intraartikulární, tak pro oční podání, mohou být rovněž vhodné 1iposomové formulace nebo biologicky degradovatelné polymerní systémy.
Formulace vhodné pro topicdcé podáni včetně ošetření očí zahrnují kapalné nebo polopevné přípravky, například lotiony, gely, mazání, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, například krčmy, masti nebo pasty; nebo roztoky, popřípadě suspenze, například kapky.
Kromě výše popsaných složek mohou formulace podle vynálezu rovněž zahrnovat alespoň jednu další složku, například ředidlo, pufr, aromatická činidla, poj iva, povřenove činidla, zahuč ťovad1 a, maziva, konzervačn i látky, například methyl hydroxybenzoát (včetně antioxiclantů) , emulgační činidla, apod. . Kompozice mohou dále obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny, které • » *· * t · 9 · ·· • · * ·««· * « · ♦ « ·»«· * · · · ♦·· « · · · · * * · < · · ♦ * * ««·· · · » ♦ · · ·♦ «· «« ···· ·· *·
se zpravidla aplikují patologických stavů. při léčení výše zmíněných
Vynález se dále týká způsobu léčení pacientů trpících
některým z výše uvedených patologických stavů, přičemž uvedený způsob zahrnuje podání alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I samotné nebo v kombinaci s alespoň jednou další terapeuticky účinnou sloučeninou, zpravidla podávanou při léčeni uvedených patologických stavů pacientovi, který toto léčení potřebuje. Léčení pomoci sloučenin podle vynálezu a/nebo pomocí dalších terapeuticky účinných sloučenin lze provádět současně nebo v určitých časových intervalech.
Při léčeni systémových poruch činí denní dávky sloučeniny obecného vzorce I 0,1 až 100 pg, výhodně 0,2 až 20 pg. Při topickém léčení kožních chorob se aplikují krémy, lotiony nebo masti obsahující 0,1 až 500 pg/g a výhodně 1 až 100 pg/g sloučeniny obecného vzorce 1. Při topickcm použiti se aplikují oční masti, kapky nebo gely obsahující 0,1 až 500 pg/g a výhodně 1 až 100 pg/g sloučeniny obecného vzorce I. Orální kompozice mají výhodně formu tablet, kapslí nebo kapek obsahujících 0,05 až. 50 pg/g a výhodně 0,1 až 25 pg/g sloučeniny obecného vzorce I na dávkovou jednotku.
P ř i k 1 ady provedení vynálezu
Vynález bude nyní podrobněji popsán v následujících neomezujících obecných postupech, přípravách a příkladech.
Obec né po .stup y, přípravy a p ř í klady
Příkladné sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v • tabulce 1, zatímco sloučeniny obecného vzorce II až VI jsou shrnuty v tabulce 2.
>
Pro NMR (300 MHz) a 13C NMR (75,6 MHz) spektra se hodnoty chemického posunu (δ) stanovují, není-li stanoveno jinak, pro deutcríochlorof orrnové roztoky, přičemž vnitřní konstantou je tetramethylsilan (δ - 0,00), chloroform (δ = 7,25 pro ‘H NMR), nebo deuteriochloxoform (δ = 76,81 pro i3C NMR) . Hodnota pro multiplet. buď definovaný (dublet (d) , triplet (t) , kvartet (q) ) nebo nedefinovaný (m) je uvedena ve středovém bodě v případě, že nebylo stanoveno rozmezí (s - si.nglet, b - široké) .
Etherem se rozumí diethylether, který se sušil nad sodíkem. THF se sušil nad sodíkem a benzofenonem. Reakce probíhaly při pokojové teplotě, pokud není stanoveno jinak. Zpracovatelské postupy zahrnují ředěni specifikovaným rozpouštědlem (ýnak organickým reakčriim rozpouštědlem), promyLi vodou a následné solankou, vysušeni nad bezvodým MgSO4 a zahuštěni ve vakuu za vzniku -zbytku. Chromatografie se prováděla na silikagelu.
• «
Tabulka 1
Slouč. č. Příklad č. Obecný vzorec Q R
101 1 I (CHj)t Me
102 2 I (CH2)3 Et
103 3 I c-cch2 Et
104 Λ I «-W Me
105 5 I m-C6R4CH2 Et
106 6 I (CH2)3 Me
107 7 T (Ch 2)4 Et
108 8 I p-c6h4ch2 Ha
109 9 I ch2c-cch? Et
110 10 I ch=chch2 Me
111 11 Ϊ CeC(CM2)2 Me
112 12 I c=c(ch2)2 Et
113 13 I C-.CCH? Me
114 14 I <™2>5 Me
115 15 ΐ CH?CnCCH2 Me
v · • ·«
Tabulka 2
Slouč. č. Přip. č, Obecný vzorec Y/Y' Q R
2 01 6 II TMS (ch2)4 Me
2 02 11 II TMS (ch2)3 Et
203 16 II THP C=CCh··. Et
2 04 20 II THP m-CgHz CH2 Me
205 2 4 II THP m-C6H4 cH2 Et
2 0 6 28 II TMS <ce2)3 Me
20 7 33 II TMS (ch2)4 Et
'2 0 8 38 II THP P-C6H4CH-2 Me
210 4 6 T T THP ch=chch2 Me
211 50 II THP CsC(CH2)2 Me
212 54 n THP c-c(CH2)2 Et
213 58 II THP CsCC’H2 Me
214 62 II TMS (C-ri2)5 Me
301 7 III H (OH 2 ) /. Me
302 12 III II <ch 2)3 Et
3 03 .1.7 III THP c=cch2 Et
3 04 21 III THP m-C6H.CH2 Me
3 05 2 5 111 THP n-C6H4CH2 Et
3 06 2 9 III H (CH2)3 Me
3 07 3 4 III H (oh2)2 Et
3 08 39 111 THP p-CgH2.CH2 Me
3 0 9 4 3 111 H CH2C=CCH-? Et
3 10 4 7 III THP ch-chch2 Me
3 2.1 51 111 THP C-C(CH2)2 Me
3 12 5 9) 111 THP feCICH,), Et
3 1 3 c. Ci III THP C~CC.’H-> z: Me
314 C3 III Π (CH2h, Me
315 68 III H CHpCl-CCip Me
• *
Tabulka 2 (pokračování)
Slouč. č. Příp. č. Obecný vzorec Y/Y' Q R
4 01 8 IV H (ch2)4 Me
402 13 IV H (C'H2)3 Et
403 1Θ IV THP C=CCH? Et
4 04 22 IV THP n>-C6H4CH2 Me
4 05 26 IV THP CH2 Et
406 30 IV H (ch2)3 Me
4 07 3 5 IV H (CH2)λ Et
4 0 8 40 IV THP p-C6H4CH2 Me
4 09 44 IV H CH2CsCCH? Et
410 48 IV THP ch=chch2 Me
411 52 rv THP csc(ch2)2 Me
412 56 IV THP teC(CH2)2 Et
413 60 IV THP c=cch2 Me
414 64 IV H (ch2)5 Me
415 69 . IV H ch2c=ocii2 Me
501 9 v - (oh2)4 Me
502 14 v - (CH2)3 Et
506 31 v - (CH2)3 Me
50 7 36 v - (C’112) 2. Et
509 76 v - ch?c-cch2 Et
514 65 v - <CI,2> :i Me
515 77 v cii2c-cch2 Me
Tabulka 2 (pokračováni
Slouč. č. Příp. č , Obecný vzorec Y/Y' Q R
601 10 VI TMS (CH2)4 Me
6 02 15 VI TMS (Ci:2)3 Et
603 19 VI TEP c=cch2 Et
6 04 23 VI THP in- C/H,CH □ 4. Z. Me
605 2 7 VI THP m-C6H4CH2 Et
606 32 VI TMS (CH2)3 Me
607 37 VI TMS (ch2)4 Et
608 41 VI THP Ρ'Α¥Η2 Me
609 45 VI TMS CH2Cr=CCII2 Et
610 4 9 VI THP ch-chch2 Me
611 53 VI THP CoC (CH2)2 Me
612 57 VI THP CBC(CH2)2 Et
613 61 VI THP CeCCH2 Me
614 66 VI TMS (ch2)5 Me
615 7 0 VI TMS CH2CeCCH2 Me
Příprava 1: 2 O-methyl-cÍe-A,B-pregnan- (8S) -ol, sloučenina 801
Roztok 20S- (4-met.hylf enylsuif onyloxymethyl) -de-A,Bpregnan-(8S)-olu (B. Lythgoe, D.A. Ptoberts a I Waterhouse, J. Chem. Soc. Perkin I, (1977), 2608-2612) (0,51 g) v bczvodém THF (5 ) se vařil pod zpětným chladičem pod argonem společné s J,AH (0,10 g) po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs propláchla kapkami vody a zpracovala výše popsaným způsobem (ether). Olejový zbytek se chromatografíčky analyzoval na silikagelu za použití eluční
4* soustavy, tvořené směsi ethylacetátu a poutánu 1 : 2, a poskytl titulní sloučeninu.
’H NMR: 0,84 (d,3H), 0,91 (d,3H), 0,93 (s,3H), 0,90 až
1,92 (m,13H), 1,98 (m, 1H) , 4,07 (m,lH).
Při prava 2 : 8S, -epoxy-20 - methyl--de-A, fi-pregna n_, sloučenina 802
Sloučenina 801 (1,7 g) se rozpustila v benzenu (600 ml) a pyridinu (4 ml) a do této směsi, se pod argonovou atmosférou přidal tetraacetát olovnatý (19,3 g) (cf. D.F. Maynard, A.W. Norman a W.H. Okamura, J. Org. Chern., 57, (1992), 3214-3217). Reakční směs se na 3 hodiny a 45 minut vystavila UV záření, generovanému 700 W rtuťovou lampou Hanau TG, přibližně při 15°C. Reakční směs se přefiltrovala a po odstranění rozpouštědla ve vakuu se smísila se směsí ethylacetátu a pentanu 1 : 3, přefiltrovala, a po chromatografickém čištěni na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a pentenu (1 : 3) poskytla titulní sloučeninu.
NMR: 0,85 (d, 3H) , 0,91 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m, 1.311) , 3,70 (m,2II), 4,14 (d,lH).
Připrava 3 : 8 S, -diacetoxy-20-methyl-de-A,B-pregnan, sloučenina 803
Rórtriflu.oridetherát (26,4 ml) se přidal pod argonem při teplotě -25°C až -20°C do roztoku sloučeniny 802 (2,2 g) v anhydridu kyseliny octové (200 ml). V míchání se pokračovalo dalších 30 minut při. -20°C a 15 minut při pokojové teplotě. Směs se vlila do ledově studeného nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (1 1). Po jednohodinovém mícháni se vodná (3 x 300 ml).
Sloučené • to fáze extrahovala etherem etherové fáze se promyly vodou (200 mí) a solankou (250 ml ) , vysušily nad síranem.
horečnatým a zbavily rozpouštědla ve vakuu.
Chromatograf ie na silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (1 : 4) poskytla titulní sloučeninu.
NMR: 0,85 (d,3H), 1,02 (d,3H), 2,01 (d, 3H), 2,06
111) ,
4,90 (m,1H).
Připrava 4 : 2Q-mcthyl-de-/LB-pregnan-8R, 18-diol, sloučenina 804
Sloučenina 803 (3,0 g) se rozpustila v methanolu (50 ml) a přidal se vodný roztok (20 ml) hydroxidu draselného (2 g). Po šesti a půl hodinovém míchání při 65°C se reakční směs přefiltrovala přes silikagel. Filtrát se odpařil vc vakuu do sucha a chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu a pentanu (2 ; 1) poskytla titulní sloučen inu.
Mi NMR: 0,88 (d, 3 H) , 1,04 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m,
14H), 2,33 (m, III) , 3,62 (m,2H), 3,67 (m,ÍH).
P ř i p1 r a v a 5 : 8R - terč. -tu.it yldirric thy ls i 1 yoxy-2 0methyl·“de-Λ,B-pregnan-18-ol, sloučenina 805
Sloučenina 804 (1,3 g), imidazol (1,0 g) a terč, butyldimethylsilylchlorid (1,1 g) se míchal v bezvodém DMF (54 ml) čtyři hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zpracovala obecně popsaným způsobem (ether). Zbytek se chromatograiicky čistil na silikagelu za použití etheru a pentanu (1 : 4) a poskytl titulní sloučeni nu.
♦· ·· ♦♦ ·· 99 tt
9 9 9 9 9 9 9 9 9·
9 9 9 9 9 » · · *9 • · 9 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9«· }Η NMR: 0,01 (s,3H), 0,02 (s,3H), 0,85 (s,9H)0,85 (d,3H) ,
1,02 (d,3H), 0,90 až 1,98 (m,13H), 2,29 (m, 1H) ,
3,52 až 3,70 (m,3H).
Obecný postup 1; AIkylacc sloučeniny 805 sloučeninou obecného vzorce VII na sloučeniny obecného vzorce II
Sloučenina 805 (0,25 g) a sloučenina obecného vzorce VII se rozpustily v bezvodcm THF (5 ml) pod argonovou atmosférou a do tohoto roztoku se přidal hydrid draselný (0,23 ml 20% olejové emulze). Po 5 minutách se přidal roztok 18-koruna-6 (200 mg) v bezvodém THF (2 ml). Po 20 minutovém mícháni, při pokojové teplotě se reakční směs rozdělila mezi vodu (50 ml) a ether (50 ml). Etherická fáze se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušila nad síranem horečnatým. Zbytek po odpařeni rozpouštědla ve vakuu se chromatografleky čistil na silikagelu za použití etheru a pentenu (1 : 10, obj./obj.) a poskytl sloučeninu obecného vzorce II.
Obecný postup 2: Zbavení ochranných skupin sloučenin obecného vzorce II nebo
VI pomocí HF a jejich pře vedeni, na odpovídá j ící sloučeniny obecného
Do roztoku sloučeniny obecného
II nebo VI (0,05 mmolu) v ethylacetátu (0,25 ml.) argonem a za stálého míchání přidal acetonitril (1, C ml) a následne
5% roztok kyseliny fluorovodíkové ve .směsi acetonitri lu a vody (7:1, 0,8 ml). V mícháni se p o kračovalo další c h
···· minut za pokojové teploty. Potom se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a reakční směs se zpracovala výše popsaným obecným způsobem (ethylacetát). Zbytek se chromatograficky čistil (ethylacetát nebo směs ethylacetátu a hexanu nebo pentar.u jako eluční činidlo) a poskytl sloučeninu obecného vzorce III nebo I.
Obecný postup 3: Oxidace sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce IV
Roztok sloučeniny obecného vzorce III (0,5 mmolu) a PDC (1,5 mmolu) v dichloromethanu (15 ml) se míchal 24 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se zpracovala výše popsaným způsobem (dichloromethan). Chromatografie ethylacetátcm a pentanem (1 : 3) poskytla sloučeninu obecného vzorce IV.
Obecný postup 4: Ochrana hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce IV (Υ'^-ίΙ) z a vzniku s 1 oučen.i.ny obecného vzorce V
Roztok sloučeniny obecného vzorce IV (Ύ' = h) (0,4 mmolu), N-e Lhyld.i. i sopropylarninu (0,8 mmolu) a trimethylsilylchloridu (0,8 mmolu) v dichloromethanu (4 m]) sc míchal 140 minut. Reakční směs sc rozfázovala mezi dichloromcthan (30 ml) a fosfátový pufr (30 ml, pH 6,5). Organická fáze se promyla solankou (30 ml) a vysušila nad síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla sc zbytek
al chromatograficky čistil na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem a pentanern (1
4) a poskytl sloučeninu obecného vzorce V.
Obecný postup 5: Sloučení 3S- (1Z, 3α, 5β) ] - [2 - [ 3,5~bis (tbutyldimethylsilyoxy)-2-mcthylencyklohoxy1i den]ethy1d i f e n y1f o s f i n]oxidu se sloučeninou obecněho vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
V tomto případě se použila metoda, kterou popsal E.G.Baggiolini, J.ft. Iacobelli, B.M. Hennessy, A.D. Batcho, J.F.Šeřeno a M. R. Uskokovič, J. Orch. Chem., 5_1, (1986)
3098-3108.
Obecný postup 6: Adice 2, 2-dialkyloxiranu na sloučenině 806 za vzniku sloučeniny 807 nebo 808
Do roztoku sloučeniny 806 (0,21 g) v bezvodém THE
(2 ml) se při -78°C pozvolna přidal roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 0,21 ml). Po 40 minutovém mícrián.í při -78°C se přidal bórLrifluoridetherát (0,050 rul) a v míchání se pokračovalo dalších 10 minut. Po uplynutí Léto doby se přidal roztok 2,2-dialky.l oxi ránu (alkyl = methyl nebo ethyl) (0,42 mmolu) v bezvodéin THF (2 ml) a v míchání se pokračovalo další 1 hodinu při pokojové teplotě. Dále následovalo přidání nasyceného roztoku chloridu amonného a zpracováni ethylacetátem. Chromatografie poskytla požadovanou sloučeninu 807 nebo 808.
4 · · 9 9 9 4 9 ·· t • 4 · · Φ · 4 4 4 ··
4 4 4 4 · · 4 44*4
44 44« 4 4 4 44444
4444 444444
44 4* 4«·* ·ν«4
Obecný postup 7: Reakce sloučeniny 812 se sloučeninou obecného vzorce -C=C-CR?(OY) za vzniku určitých sloučenin obecného vzorce II
Do roztoku sloučeniny obecného vzorce -C=C-CR2(OY) (2,2 mmoly) v bezvodém dioxanu (6 ml) se při 5°C přidalo n-BuLi (1,4 ml, 1,5 M) v hexanu. Po 30 minutovém míchání při 5DC a jednohodiriovém míchání při pokojové teplotě se přidal roztok sloučeniny 812 (0,28 g) v dioxanu (3 ml) a směs se míchala 2 dny při 90°C. Po zpracování cthylacetátcm a chromatografií používající jako eluční soustavu směs etheru a pentanu (1 : 10) poskytla sloučeninu obecného vzorce II.
P ř i p r a va 6: S1o učeni na 201
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 701. Chromatografleká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.) .
’H NMR: 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,10 (s,9H),
0,81 (d,3H),
0,87 (s,9H), 0,98 (d, 3H) , 1,19 (s,6II), 0,90 až
J , 95 (m,18H), 2,27 (m,1H), 3,17 (d,lH),
írr·. Wi
Přípra v a 7 : S loučenina _ 3 01
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 201. Chromatografická eluční soustava: ethylacetát..
v ·· ·· ·· ·· • · · · · « * · · · · · · · • ·« · · · « * · « · · · · · · • · «* »· ·«·· ;Η NMR: 0,84 (d, 3 H) , 1,00 (d,3H), 1,21 (s,6H), 0,85 až
2,10 (m,20H), 3,31 (m,lH), 3,20 (d,1H) , 3,31 (m,3H), 3,72 (m,1H).
Přípra v a _ Slouče n i n a 4 01
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 301.
Chromatografleká elučni soustava: ethylacetát.
'H NMR: 0,86 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 (s,3H), 1,21 (s,3H), 1,10 až 2,40 (m, 19H) , 2,45 (m, 1H) , 3,12 (d,lH), 3, 28 (m,3H) .
Příprava 9: Sloučenina 501
Obecný postup 4 .
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 401.
Chromatografleká elučni soustava: ethylacetát/pentan 1: 4 (obj./obj.) .
'H NMR: 0,08 (s,9H), 0,84 (d, 3H) , 1,02 (d,3H), 1,18 (s,6H), 1,10 až 2,40 (m, 18 H) , 2,47 (m,1H), 3,06 (d, 1 H) , 3,24 (m,3H).
Příprava 10:
Obecný postup 5.
Sloučenina 601
Výchozí sloučenina V: sloučenina 501.
Chromatografická elučni soustava:
etát/pentan
1: 10 (obj·/obj.) .
1! NMR: 0,06 (m,12H), 0,08 (s, 9 H) , 0,83 (d,3H), 0,87 (s, 9H) , 0,88 (s,9H), 1,02 (d, 311) , 1,18 (s,6H), 1,00 až 2,10 (m, 1911; , 2,21 (dd, 1H) , 2,46 2,85 (m, 1H) , 2,99 • 4 · · φ · · « • · · · · · · * ♦ · φ · φ ♦ · • to · · * · · · φ · (d,1Η), 3,08 (d,lH), 3,24 (m,2H), 4,18 (m,lH), 4,37 (m,1H),
4,84 (m,lH), 5,16 (m,lH), 5,98 (d,1H), 6,24 (d,lH).
Připrava 1.1 : S1 oučeniria 202
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 702.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:10 (obj./obj . ) .
1H NMR: 0,02 (s,3H), 0,03 (s,3H), 0,08 (s,9H), 0,81 (t,6H), 0,82 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,98 (d,3H), 0,90 až 1,95 (m,20H), 2,27 (m,1H), 3,12 až 3,35 (m,4H), 3,68 (m,lH).
Připrava 12: Sloučenina 302
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 202.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Úl NMR: 0,84 (d,3H), 0,86 1,00 (d,3H) , 0,85 až
2,10 (m,22H), 2,30 (m,lH), 3,15 až 3,40 (m,4H), 3,71 (m,1H) .
Příprava 13j_ Sloučenina 402
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 302.
Chromatografícká eluční soustava: ethylacetát.
'H NMR: 0,80 až 0,90 (m, 911) , 1,02 (d,3H), 1,15 až 2,50 (m,22H), 3,10 až 3,40 (m,4H).
• * · · A « * «·«· ·«··· * · A A A « « ······ A A ··* * « • A A · · A « * A * ^2 ·· ·· ·· *··· ·· ··
Příprava 14: Sloučenina 502
Obecný postup 4. Výchozí sloučenina IV: sloučenina 402.
Chromatografícká elučni soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.) .
ΤΗ NMR: 0,08 (s,9H), 0,80 (t,6H), 0,85 (d,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 až 2,40 (m,20H) , 2,48 (m,lH), 3,04 (d, 1H) ,
3,23 (m,3H).
Příprava 15: Sloučenina 602
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 502.
Chromatografická elučni soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
XH NMR: 0,05 (m,12H), 0,08 (s,9H), 0,80 (t,6H), 0,83 (d,3Il), 0,87 (s, 9H) , 0,88 (s,9H) , 1,02 (d,3H) , 1,00 až 2,12
2,21 (dd,lH)r 2,46 (m,2Hj, 2,85 (m,lH), 2,98 (d,lH), 3,09 (d,lH), 3,22 (m,2H), 4,18 (m,lH), 4,36 (m,UI),
4,84 (m,lH), 5,16 (m, 1H) , 5,98 (d,lH), 6,24 (d,1H) .
Příprav a 16 : Slouč enina 20’3
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina Vil: sloučenina 703.
ChromáLografická elučni soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
NMR: 0,01 (s,3H), 0,02 0,81 (d,3H), 0,86 (s,9H), 0,90 až 1,95 2,27 (m,1H), 3,2 6 (dd,lH),
3,46 (m,2H), 3,64 (m, 1H) , 3,93 (m,lH), 4,13 (ra,2H), 5,03 (rn, 1 H) .
· *4 • 1 9 f 4 • t
* T • • 4 4 W 4 • •
« • • * t • 4 * · 4 ·
• * 4 4 • · * * • 4 · 4 •
• * · • • 4 4 4 4
4 4 • * * ♦ 4 4 • · 4 4
Příprava 17: Sloučenina 303
Obecný postup 2 .
Výchozí sloučenina II: sloučenina 203.
Chromatografleká eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (ob-] . /obj . ) .
‘H NMR: 0,84 (d,3H), 0,90 až 2,10 (m,32H), 3,29 (m,lH), 3,34 (d,lH), 3,48 (m,2ll), 3,73 3,94
4,13 (m,2H), 5,06 (m,1H).
Příprava 18: Sloučenina 403
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 303.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:2 (obj./obj.) .
‘H NMR: 0,86 (d,3H), 0,95 (t,3H), 0,96 (t,3H), 1,03 (d,3H), 1,20 až 2,60 (m,23H), 3,16 (d, 1H) , 3,41 (d, 1H) ,
3,50 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 4,03 (d,lH), 4,15 (d, 1H) , 5,01 (m, 1H) .
Připrava 19p S1oučenina 60 3
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 403. Chromatoqrzif í cká eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
H NMR: 0,05 (m,12H), 0,8 4 (cl,3H), 0,86 ( s,9H), 0,8/
(s, 9H) , 0,94 (t.,3H), 0,95 (t,3H) , 1,01 (d,3H), 0,90 až 2,12
(m,23H) , 2,20 (dd,lH), 2,45 (m,2H), 2,8 4 (m,lH), 3,18
(m,2H) , 3,47 (m,lH), 3,92 (m, 1H) , 4,06 (m,2H), 4,18 (m,1H),
·· • v ·· *· «1 • c
• ♦ • « • · · · · • a
« * »♦· • · · · • «
• • * · · · • · · ♦ * ·
• « • · · • · · • «
Htl ·* *·
34
4,37 (m,lH), 4,84 (ιη,ΙΗ), 5,01 (m,lH), 5,17 (m,lH), 5,99
P ř i prava 20j_ Sloucenina 20 4
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 704,
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj . /'obi . ) .
NMR: 0,01 (m,6H), 0,82 (d,3H), 0,86 (s,9H), 1,01 (m,3H), 1,50 (s,3H), 1,66 (s,3H), 0,80 až 1,95 (m,18H),
2.34 (m,lH), 3,26 až 3,45 (m,3H), 3,66 (rn, 1H) , 3,95
4.35 až 4,50 (m,3H), 7,18 (d, 1H) , 7,28 (t,lll), 7,36 (d,lH) ,
7,40 (s,lH).
Příprava 21: Sloučenina 30_4
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 204. Chromatografická eluční soustava: ethylacetál/pentan 1:1 (obj./obj,).
hl NMR: 0,84 (d,3H), 1,03 1,51 (s,3H), 1,67 (s,3H), 0,90 až 2,07 (m,19H), 2,36 3,25 až 3,45
3,68 (m,lH), 3,95 (m,lH), 4,33 až 4,52 (m,3H), 7,17 (d, 1H) , 7,29 (t,lH), 7,36 (d,lH), 7,41 (m, .1H) .
P ř i pra véi 2 2y
S1oučenina _404
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 304.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan ·«* ··*« f · · · • ♦ · ·· v · · * · · · • · · ··« · · « · · · · · ♦ * r · ♦·· · ♦ ·
3 5 · e · · · 5 i · · · ·
ςΗ NMR: 0, 85 (d,3H), 1,05 (m,3H), 1,51 (S,3H), 1, 67
(s,3H), 1,20 až 2,45 (m, 18 H) , 2,53 (m, 1H) , 3,16 (dd,1H),
3,34 (m,lH), 3, 39 (rn, 1H) , 3,95 (m,1H), 4,33 až 4,50 (m,3H),
7,14 (d,lH), 7,29 (t,lH), 7,36 (s,lH), 7,37 (d,1H).
Příprava 23: Sloučemna 604
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 404.
Chromatografická eluční soustava: pentan, následně ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
'h NMR: 0,06 (m,12H), 0,84 (d,3H), 0,88 (s,9H), 0,89 (s,9H), 1,06 (m,3H), 1,49 (s,3H), 1,66 (s,3H), 0,80 až2,00 (m,18H), 2,08 (ιη,ΙΗ), 2,21 (dd,lH), 2,45 (dd, 1H) ,2,56 (db,lH), 2,85 (m,Ui), 3,20 (m,2H), 3,37 (m,1H),3,95 (m,lH), 4,2 9 (rn,lH), 4,37 (m,4H), 4,83 (m, 1H) , 5,16 (m,1H),
5,99
6,23 (d,1H), 7,14 (d,1H),
7,26 (t,lH), 7,33 (d, 1H) , 7,33 (s,lH)
Příprava 24: Sloučenina 205
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 705.
Chromatografická eluční soustava: pentan, následně et.her/-pentan 1:4 (obj./obj.).
ďl NMR: 0,00 (m, 611) , 0,61 (t,3H), 0,76 (t,3h), 0,81 (d,3H), 0,85 (s,9H), 1,00 (m, 311) , 0,70 až 2,10 (m,22H),
2,34 (i?JH), 3,27 (d,lH), 3,38 (d,lH), 3,42 (m,JH), 3,64 (m, 1H) , 4,00 (m, 111) , 4,43 (m,2H), 4,59 (m,lH), 7,15 (d, 1H) ,
7,20 až 7,40 (m,3H).
• · * · * 9 * 9 • · 9 9 · * · * * • · 9 99* · * « ♦ ♦
9 · · · 9 9 9 «· «· · 9 9 9 9 · 99 36
Příprava 25: Sloučenina 305
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 205.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:2 (obj./obj.), následné ethylacetát.
NMR; 0,61 (t,3H), 0,77 (m,3H), 0,83 (d,3H), 1,01 (m,3H), 0,70 až 2,10 (m,23H), 2,35 (m, 1H) , 3,33 (m,2H),
3,43 (m, 1H) , 3,27 (d, lil) , 3,38 (d,lH), 3,42 (m, 1H) , 3,64 (π,ΙΗ), 3,68 (ni,III), 4,00 (m,lH), 4,43 (m,2H), 4,50 až 4,75 (m,1H) , 7,07 až 7,45 (m,4H) .
Příprava 26: Ξ1oučenína 405
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 305.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:3 (obj./obj.).
’ΐ-Ι NMR: 0,60 (t.,3H), 0,76 (m, 3H) , 0,84 (d,3H), 1,03
1,20 až 2,45 (m,22H), 2,52 (m, III) , 3,13 (d,lH),
3,31 (d,lH), 3,43 (m, 1H) , 4,00 (m,Hl), 4,39 (m,2H), 4,59 (rr.,lH), 7,11 (d,lH), 7,20 až 7,40 (m,3H).
Příprava 27: Sloučenina 605
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 405.
Chromatografická eiuční sousfava: pentan, následně ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.).
ΛΗ NMR: 0,06 (m,12H), 0,597 (t,3H) , 0,77 (t,3H), 0,82
íd,3H) , 0,87 (s,9H), 0,88 (s,9H), 1,04 (m, 3 H) , 1,00 až 2,12
ím,23H) , 2,2 1 (dd, III) , 2,4 5 (dd,lH), 2,56 (bd,1H) , 2,84
(rri., 1 h) , 3,18 (m,2H), 3,43 (m,lH), 3,99 (m, 1 H) , 4,19 (τη, 1H) ,
4,37 (m,3H), 4,56 (m, 1Η) , 4,83 (m,1Η), 5,16 (m, 1Η) , 5,99 (ά,ΙΗ), 6,22 (d,lH),
7,11 (d,1Η), 7,20 až 7,40 (m,3Η) .
Příprava 28: Sloučenina 206
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII; sloučenina 706.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
13C NMR: 73, 6, 7 1,8, 71,2, 69,0, 58,9, 56,8, 48,3,
41,4, 36,3, 35, 1, 31,1, 29, 6, 25,7, 24 , 9, 24,3, 23,2, 22,9, 21,9, 2,4, -4,3, -4,8.
Příprava 29: Sloučenina 306
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 206.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:1 (obj./obj.) .
130 NMR: 72,0, 70,8, 70,6, 69,0, 59,0, 57,1, 48 , 7,
40, 9, 35, 9, 35,0, 31,2, 29,4, 29,1, 28,2, 24,9, 23,5, 23,4 , 2 3,2, 22,0.
Příprava 30: Sloučenina 406
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 306.
Chromatografická eluční soustava: ethyl acet.át./pontan 1:1 (obj./obj.) .
13C NMR: 221,7, 71,9, 70,4, 70,2, 60, 3, 58,5, 52,8,
40,5, 40,3, 36,4, 30,9, 29, 5, 28,9, 27, 8, 24,5, 24 , 0, 23,2, 23,0, 19,5.
• 44
Příprava 31: S1ο uč e a i n a 50 6
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 406.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1: 4 (obj./obj . ) .
!?C NMR: 211,2, 73, 6, 72,0, 69,2, 60,3, 58, 4, 52, 6,
41,2, 40,4, 35, 5, 30, 8, 29,6, 29, 6, 27,5, 24,5, 2 3,7, 23,0, 22,8, 19,2, 2,4.
Příprava 32: Sloučenina 606
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 506.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:10 (obj . /obj . ) .
1 ?’C NMP 148, 1, 140 , 9, 135, 0, 122,9, 117,9, 111,0,
73,7, 71, 9, 71,6, 68,1, 67,3, 58,7, 55,4, 49,0, 45,9, 44 , 6,
41,4, 35,4, 31,4, 29,6, 28, 6, 27,6, 25, 7, 24,9, 23,2, 23 ,1,
21,9, 18,1, 17,9, 2,4, -4,8, -5,0, -5,3.
P ř i p r a v a_ 33 : S_1 o učenina 207
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 707. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan : 10 (obj./obj . ) .
Příprava 34: Sloučenina 307
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 207.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan • · · · · · · ♦ · · b • · · ·« · · · ♦ · · v ·« · · · v · · · · · · · • · « · ··« · · · • · · · «· «·· · · *
Příprav a 35: Sloučenina 407
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 307.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan : 1 (obj./obj.) .
Příprava 36: Sloučenina 507
Obecný postup 4. Výchozí sloučenina IV: sloučenina 307.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:4 (obj./obj.) .
Příprava 37: Sloučenina 607
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 507.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan 1:10 (obj./obj.).
Príprava 38: Sloučenina 208
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 708. Chromatografická eluční soustava: etner/pentan 1:10 (obj./obj.).
• · · · · « > « · · · k · · 4 · · » 9 * · · · ·
• · · · · · · · · *3 ·♦ ·♦ ···· ·« »4 40
Příprava 39: Sloučenina 308
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 208.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
Příprava 40: Sloučenina 408
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 308.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát./pentan 1:1 (obj./obj.) .
Příprava 41: Sloučenina 608
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 408. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1: 4 (obj./obj.) .
Příprava 42:
8R-terč, -butyldimethylsílyloxy-20methyl-18-(5-hydr oxy-5-methyl-hex-
2-yn-1-yloxy)-de-A,B-pregnan (sloučenina 801) b c c n ý p o s t u p 6 .
Výchozí materiál: 2,2-dimethyloxiran.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:2 (obj./obj.), následně ether.
□ r'· )
- - t r
o l nC NMR: 82,6, 7 9,4 , 7 1,2, 69,8, 67,8,
23,1, 22,9, 21,7, 18,0, -4,3, -4,8.
« to « to to * • toto*
toto toto ·· toto·» ·* ·· 41
Příprava 43: Sloučenina 309
Obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 807.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.).
Příprava 44: Ξ1oučenina 4 09
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 309,
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.).
Příprava 45: Sloučenina 609
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 409. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 4 6: Sloučenina 210
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 710. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:4 (obj./obj.).
Příprava 47 : Sloučenina 310
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 210.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan • Φ » φ · 4 • · · ·
4
Φ 4
Příprava 48: Sloučenina 410
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenir 'ia 111: sloučenina 310.
Chromá t og r a f i c k á eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.).
Příprava 49: Sloučenina 610
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 410.
Chromatografická 1:10 (obj./obj . ) . eluční soustava: ether/pentan
Příprava 50: Sloučenina 211
Obecný postup Ί.
Výchozí sloučenina: 3-methyl-3-(tetrahydropyran-2yloxy) -1-but.-] n.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:20 (obj./obj . ) .
Příprava 51: Sloučenina 311
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina 1T: sloučenina 211.
Chromatografická eluční soustava: ethyl acetát/pent.an
1:1 (ob^./obj . ) .
• · 4 · 4 « · · · 44 · • · 4 4 · 4 · * ····* • · · · 4 · ·44 • · 44 44 4444 4···
Příprava 52: Sloučenina 411
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 311.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1: 2 (obj./obj . ) .
Přúprava 53: Sloučenina 611
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 411. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj.).
Příprava 54: Sloučenina 212
Obecný postup 7.
Výchozí sloučenina: 3-ethyl-3~(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-pent-in.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:20 (obj./obj.).
Příprava 55: Sloučenina 312
Obecný postup 2.
Výchozí, sloučenina II: sloučenina 212.
Chromatografická eluční soustava: ethylacctát/pentan 1:2 (obj./obj . ) .
Příprava 56: Sloučenina 412
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina IIJ: sloučenina 312.
Chromatografická eluční soustava; ethylacetát/pentan
1: 2 (obj./obj . ) .
P ř i p r a v a 57 : Sloučenin a 612
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 412.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:10 (obj./obj.).
Příprava 58: Sloučenina 213
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 713.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:10 (obj./obj.).
13C NMR : 95, 9, 95,9 , 88,5, 88,4, 80,2, 71,2, 70,9,
67, 5, 67,5, 63,1, 63,0, 58,9, 58,3, 56,8, 48,1, 36,2, 34,6,
31, 8, 30,9, 30, 6, 30, 6, 29,7, 29,5, 27,7, 25,7, 25,2, 24,2,
23, 1, 22,9, 21 , 6, 20,3, 20,2, 17,9, -4,3, -4,8.
Příprava 59: Sloučenina 313
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 213.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.).
l3C NMR : 96, 0, 88,7 , 80,5 , 80,4 , 71,1, 70,7, , 67,8, r
67,8, 63,2, 63,1, 59,0, 58,5, 5/, 1, 48,5, 35,8, 34, 9, 32f
31,0, 30,8, 2 9, 9, 28, 3, 28,2, 25,4, Z J z 0 / Z ·ζ f O f 23,4, 23,
21,9, 20,4, 2 0,4.
• · · ♦ · * · · · • · · · · · ♦ · ♦ · φ • · · ♦ φ ♦ « · · φ «· • · · ♦ · · » · « · · · · φ • · · · φ · φ φ φ « ·· φφ φφ «·«· φφ φφ
Příprava 60: Sloučenina 413
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina III: sloučenina 313.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (ob3./obj.).
13C NMR: 211,3, 96, 2, 96,2, 89, 1, 79,8, 79,8, 71,1,
68,0, 63,3, 63,3, 60, 5, 5 8,7, 58, 5, 52,6, 40,7, 35,4, 32,0,
30, 9, 30,7, 2 9, 9, 29, 8, 27,7, 25,4, 23,7, 23,2, 23,0, 20,5,
19,3.
Připrav a 61.: Sloučenina 613
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 413.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan
1:4 (obj./obj.) .
13C NMR : 148,2, 140,4, 135,2, 122,8, 118,1, 111,0,
96,0, 88,0, 80,4, 71,8, 70,9, 67,3, 67,1, 63,1, 58,6, 58, 2,
55,4, 48,8, 45,8, 44,6, 35,1, 31,8, 31,2, 30,7, 30,6, 29,
29,6, 28, 6, 27,5, 25, 7, 25,2, 23, 1, 22,9, 21/9, 20,3, 18, 1,
17,9, -4,9, -5, -5,2.
P ř i p r a va 62 : Sloučenin a 21_4
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina VII: sloučenina 714.
Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:10 (obj./obj . ).
4 •
4 4 4
Příprava 63: Sloučenina 314
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina II: sloučenina 214 .
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.) .
Příprava 64: Sloučenina 414
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina 11I: sloučenina 314.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pcntan 1 : 1 (obj./obj . ) .
Příprava 65: Sloučenina 514
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 414 .
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1 :1 (obj./obj.) .
Příprava 66: Sloučenina 614
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina V: sloučenina 514. Chromatografická eluční soustava: ether/pentan 1:4 (obj./obj.).
Příprava 67 :
8R-terč. -buty_lclimeLhy 1 silyloxy-20~ me thyl-18-(5-ethyl-5-hydroxy-2hept.-in-1-yloxy) -dc-Zi, B-pregnan, sloučenina 808 • · · φ · φ * · φ φ φ« • · · ♦·· * « * φ · Φ * *
ΦΦΦΦ * Φ φ ··» •* ♦ · ·· ···* · · Φ φ
Obecný postup 6.
Výchozí materiál: 2,2-diethyloxiran.
Chromatografická eluční soustava: ethcr/pentan
1:2 (obj./obj.), následně ether.
Příprava 68: Sloučenina 315
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina: sloučenina 808.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan
1:1 (obj./obj.) .
I3C NMR: 82,9, 79, 5, 70,8, 70, 0, 68,0, 59,0, 58, 8,
57,1, 48, 6, 35,8, 34,9, 34,5, 31,1, 28,6, 28,2, 23,5, 23, 4,
23,0, 21,9.
Příprava 69: Sloučenina 415
Obecný postup 3.
Výchozí sloučenina II.1: sloučenina 315.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát/pentan :1 (obj./obj.) .
Příprava 70: Sloučenina 615
Obecný postup 5.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 415. Chromatografická eluční soustava: elher/pentan 1:10 (obj./obj . ) .
·· ♦· ·» φφ «· φφφ ♦ · φ φ «φφφ • * ♦·» · φ φ φ φ φφ • ·· φφφ · · « φφφφ » • · · · · φ φ φφφ ·· 99 9· 9999 ·· 99
Příprava 71: 8R-terc.-buLyldimethylsilyloxy-20methyl-18-(2-prop-in-l-yloxy)-deΑ,Β-pregnan, sloučenina 806
Roztok sloučeniny 805 (0,45 g), 18-koruna-6 (0,36 g) a terč.-butoxidu draselného (0,31 g) se míchal 10 minut a po uplynutí této doby se přidal 3-bromo-l-propin (0,32 g) . Po jednohodinovém míchání se přidala další část 3-bromo-lpropinu (0,32 g) a nakonec se přidal terč.-bu Lox i.d draselný (0,62 g) . Po devatenáctihodinovém míchání se reakční směs zpracovala (etherem) a pomocí chromatogra1ie za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a pentanu (1 : 20) poskytla sloučeninu obecného vzorce 806.
13C NMR: 80, 0, 73,8, 71, 1, 68,2, 58,9, 58,2, 56, 9,
48,2, 36,3, 34,8, 31,0, 27,8, 25,7, 24,2, 23,2, 22,8, 21,7, 18,0, -4,3, -4,8.
Příprava 72: QR-terc. -butyldimethylsilyloxy-20methyl-18-(prop-2-eη-1-y1oxy)-deA,B-pregnan, sloučenina 809
V tomto případě se použil obecný postup 1, přičemž
sloučenina obecného vzorce VII se nahradila 3-bromo-l-
propenem a produktem byla namísto sloučeniny obecného
vzorce II sloučenina 80 9.
nC NMR: 135,1, 115,5, 72,1, 71, 2, 68,7, 58,9, 56,9,
4 8,3, 36,3, 35,1, 31, 0, 27,8 2 Ί ' l f ,2, 23,2, 22,9, 22,0,
18,0, -4,3, -4,8.
·· toto 99 99 99 99 • · · · · · » to to to • · ··* · * · · · · to to · · · to · » φ B to·· a « · · · ·«· ·· • to *· ·· to · 4 to «· toto
Příprava 73: 8R-terc.-butyldimethylsil yloxy-20methyl-18-(karbonylmethoxy)-de-A,B- pregnan, sloučenina 810
Ozón se vedl roztokem sloučeniny 809 (0,9 g) ve směsi
dichloromethanu (60 ml ) a met hano lu (20 ml) 30 minut při
teplotě při -70°C, EJo uplynutí této doby již nebyla ve
směsi detekovatelná žádná výchozí sloučenina 809
(chromatografie na tenké vrstvě, ether/pentan 1 : 10 (obj./obj.). Do směsi se přidal trifenylfosfin (0,8 g) a směs se míchala 30 minut při -70°C. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek chromatograficky čistil za použití eluční soustavy tvořené etherem a pentanem 1 : 4 (obj./obj.) a následně etherem za vzniku sloučeniny 810.
13C NMR: 201,2, 76, 7, 71,0, 70,3, 58,8, 56, 7, 48,5,
36,2, 34, 6, 31,3, 27,7, 25,7, 24,2, 23,2, 22,8, 21,8, 17,9,
-4,3, -4,8.
Příprava /4: 8R-terč. -buthyldimethyls.i lyloxy-20- met.hyl-18- (2-hydroxyethoxy) -de-A,B- pregnan, sloučenina 811
Borohydrid sodný (0,43 g) se přidal do ledem
ochlazeného roztoku sloučeniny 810 (0,92 g) ve směsi THF (20 ml) a mcthanolu (40 ml) . Po 35 minutovém míchání se směs odpařila do sucha a zbytek se chromatograficky čistil pomoci eluční soustavy tvořené etherem a pentanem 1 : 7 (obj./obj.) a následně etherem a poskytl sloučeninu 811.
13C NMR: 72,1, 7 1 , 1, 69,2, 61,8, 58,8, 56,7 , 48,4,
36, 2, 34,6, 31,3, 27,8, 25,7, 24,2, 23,1, 22,8, 21,S, 17,9,
-4,3, -4,8.
« • · ·· • 9 ··
• • • • • • · 4 4 4 4
• • 4 • 4 9 • • • · 4 ·
v • • 9 O • • 4 • · · 4 «
• « • « • • « • 4 •
M t · ·· *·· 4 • » » a
Příprava 75: 8R-terč,-buthyldimethylsi1yloxy-20methyl-18-[2-(4methylfenylsulfonyloxy)-ethoxy]-deA,g-pregnan, sloučenina 812
Do ledově studeného roztoku sloučeniny 811 (0,69 g) v pyridinu (7,5 ml) se přidal. 4-toluensulfonylchlorid (0,70 g) . Po čtyřhodinovém míchání př.i 0°C se směs zpracovala etherem a chromatograficky čistila pomocí etheru a pentanu 1 : 4 (obj./obj.) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 812.
13C NMR: 144,5, 132,9, 129, 6, 127,7, 71, 1, 69,4, 69,0,
68,4, 58,7, 56,6, 48,3, 36,2, 34,5, 31,0, 27,7, 25,7, 24,2, 23,1, 22,7, 21,7, 21,4, 17,9, -4,4, -4,8.
Příprava 76: Sloučenina 509
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 409.
Chromatografleká elučni soustava: ethylacefát/pentan 1:4 (obj./obj . ) .
Připrava 77: Sloucenina 515
Obecný postup 4.
Výchozí sloučenina IV: sloučenina 415.
Chromatografleká elučni soustava: ethylacetát/pentan 1: 4 (obj./obj . ) .
1 · AA ·· A A II ««
A A « « A • A • A • A
• * *·· A A A A • A
• • • « • · A • A A· A • A
• * v · * • A A A A
Π A « II • ••i • · A A
Přiklad 1: 1 (S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18(5-methyl-5-hydroxy-hexyloxy)-
9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)trien (sloučenina 101)
Způsob: obecný postup 2.
601.
e t h y 1 a c o t á L .
1,00 až 2,20
2,61 (dd,lH), 2,86 (m, 111) , 4,42 (m,lH), 6, 38 (d,1H) .
Výchozí sloučenina VI: sloučenina Chromatografická elučni soustava:
ΧΗ NMR: 0,85 (m,9H), 1,03 (d,3H), (m,24H), 2,30 (dd,lH), 2,38 (mJ.H), (m,lH), 3,12 (s,2H), 3,29 (m,2H), 4,24 4,98 (m,lH), 5,30 (m,1H), 6,03 (d,lH),
Přiklad 2: 1 (S)_, 3 (R) -dihydroxy-20-methyl-18( 4-ethyl-4-hydroxy-hexyloxy]-9,10seko-pregna-5(Z),7(Ε),10(19)-trien (sloučenina 102)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 602.
Chromatografická elučni soustava: ethylacetát.
]H NMR: 0,85 (d, 3H) , 1,03 (d,3H), 1,20 (s,6H),
1,00 až 2,15 (m, 2 2 H) , 2,31 (dd,lH), 2,44 (m,lH), 2, 61
(dd, JH), 2,85 (m,1H) , 3,08 (m,2H), 3,27 (t,2H), 4,23
(m,lH), 4,43 (m, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 5,32 (m,'iH), 6,00 (d,lH),
6,39 (d,lH) .
Příklad 3:
(S) , 3 (R) -dihydroxy-2 0-methyl-18_£ (4-etnyl-4-hydroxy-2-hexinyloxy)9, 10-seko-pregna-5 ( Z ) , 7 (Ε) , 1Q (19) trien (sloučenina 103)
Způsob: obecný postup 2.
• 9
9
Výchozí materiál: sloučenina 603.
Chromatografická eluční soustava: ’H NMR: 0,85 (d,3H)
1,00 (t, 6H) ,
1,00 až
2,25 (m,20H),
2,30 (dd,1H), (dd,lH),
2,87
3,10 (d,1H), ethylacetát.
2,4 3
3,30 (τη, 1H) , (d,1H) ,
2, 61
4,09 (m,2H),
4,43 (m,1H)
6,03 (d,lH),
6,39 (d,1H) .
Příklad 4:
(S) , 3 (R) -dihydroxy-20-Tnethyl-18(3- (1-hydroxy-lmethylethy1)fenylmethyloxy)-9,10seko-pregna-5(Z) , 7 ťE) ,10(19)-trien (sloučenina 104)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 604.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát. ςΗ NMR: 0,85 (d,3H)
1,07 (dd,lH), 2,85 (m,lH),
2,30 (dd,1H), (m,2H) ,
2,52
4,23 (d,1H) (m, 1!1) , 2,60 (m, 1H) , 4,40
6,3 6 (d,lH),
7,16 (d,lH),
7,29 (t,1H), 7,38 (d,1H), 7,42 (s,1H).
Příklad 5: 1(S) , 3 ( R) -dihydroxy-20-methyl-18- (3-(1-hydr oxy-1- ethylpropyl)fenylmethyl-oxy)-9,10seko-preqna-5 (Z) , 7 (R) , 10 (1.9) -trien (sloučenina 105)
Způsob: obecný postup 2.
V ýc h o z i materiál: sloučenina 605.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
:Η NMR: 0,74 (t,3H), 0,75 (t,3H), 0,84 (d, 3H) ,
1,06 (d, 3H) , 1,00 až 2,15 (m,20H) , 2,31 (dd,lH), 2,52
(m, 1H) , 2,60 (dd,lH), 2,84 (m,1H), 3, 17 (m, 2H) , 4,42
(m,1H) , 4,4 0 (m, 2 H) , 4,42 (m, 1H) , 4,95 (m,1H), 5,30 (m,1H),
5,9 9 (d, 1H) , 6,36 (d,1H) , 7,10 až 7,35 (m,4H).
Pří klad 6: 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18- (i-hydroxy-i-methylpenthyloxy)- 9,10-seko-pregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) trien (sloučenina 106)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 606.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
J3C NMR: 147,3, 142,4, 133,2, 124,4, 117,1, 111,9,
71.8, 71,0, 70,4, 69, 2, 66, 5, 58,6, 55,5, 49,2, 45, 3, 42, 6,
40.8, 35,9, 31,2, 29,1, 28,8, 28,8, 27,9, 24,8, 23,3, 23,1,
Pří klad 7: 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18- (5-hyclroxy-5-ethylheptyloxy) -9,10seko-pregna-5(Z), 7(E) , 10(19)-trien (sloučenina 107)
Způsob: obecný postup 2 .
Výchozí materiál: sloučenina 607.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
* · • ·
Příklad 8: 1 (S),3 (R) -dihydroxy-2C-met.hyl-18- (4-(1-hydroxy-l- methýlethyl)fenylmethyl-oxy)-9,10seko-pregna-5(Z), 7(E),10(19)-trien (sloučenina 108)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 608.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 9: 1(S) , 3(R)-dihydroxy-20-methyl~18- (5-hydroxy-5-ethyl-2-heptin-1- yloxy)-9,10-seko-pregna- 5 (Z), 7(E),10(19)-trien (sloučenina 109)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 609.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 10: 1(S) , 3(R)-di hydroxy-20-methyl~18(4-hydr ox y-4-methyl-2-p enten-1yloxy)-9,10-seko-pregna5(Z) , 7(E),10 (19)-trien (sloučenina 110)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 610. Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Přiklad 11: 1(S),3(R)-dihydroxy~20-methyl-18- (5-hydroxy-5-methyl-3-hexin-lyloxy)-9,10-seko-pregna- 5(Z), 7(E),10(19)-trien (sloučenina 111)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 611.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
Přiklad 12: 1 (S) , 3 (R) -d.ihydroxy-20-methyl-18(5-hydroxy-5-ethyl-3-heptin-l-yloxy) 9,10-seko-pregna- (Z) ,7(E),10(19)-trien (sloučenina 112)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 612.
Chromatografická eluční soustava: ethylacctát.
Při klad 13: 1(S), 3(R)-dihydroxy-20-methyl-18(4-hydroxy-5-methyl-2-pentin-l-yloxy)-9,10-seko-pregna- (Z),7 (E),10(19)-tríen _(sloučenina 11.3J_
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 613.
Chromatografická eluční soustava: ethylacetát.
nC NMR : 147, 3, 14 3, ,1, 133,5, 124,7, U7,l, 112,6,
91,1, 78,4, 71,7, 67, 3, 66,6, 65,0, 58,7', 58,4, 55,8, 4 9,2,
4 5,5, 42,7, 35, 4, 31,6, 31,4, 31,1, 29,1, 27,8, 23, 5, 23,2,
22,1.
Příklad 14: 1(3),3(R) -dihydroxy-20-methyl-18- (6-hydroxy-6-methyl’neptyloxy)- 9,10-seko-pregna-5 (Z),Ί (E) ,10(19) - trien (sloučenina 114)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 614.
Chrornatografická eluční soustava: ethylacetát.
Příklad 15: 1(S) , 3(R)-dihydroxy-20-methyl-18- (5-hydroxy-5-methyl-2-hexin-lyloxy)-9,10-seko-pregna- 5 (Z) ,7 (E),10(19)-trien (sloučenina 115)
Způsob: obecný postup 2.
Výchozí materiál: sloučenina 615.
Chromatografická eluční. soustava: ethylacetát.
Příklad 16: Kapsle obsahující sloučeninu 101
Sloučenina .1 01 sc rozpustila v arašídovém oleji., takže její konečná koncentrace v oleji činila 1 μρ/ιτιΐ. Deset hmotnostních dí.lů želatiny, 5 hmotnostních dílů glycerinu, 0,08 hmotnostních dílů sorbátu draselného a 14 hmotnostních dílů destilované vody .se smísilo za současného ohřívání a
tvářelo do formy měkkých želatinových kapslí. Každá z
těchto kapslí se následně naplnila 100 μΐ olejového roztoku sloučeniny 101.
Přúklad 17: Dermatologický krém obsahující sloučeninu 102
Sloučenina 102 (0,05 g) sc rozpustila v mandlovém oleji (1 g) . Do tohoto roztoku se přidal minerální olej (40 g) a samoemulgačni včelí vosk (20 g) . Směs se ohřála a v důsledku toho zkapalněla. Po přidáni horké vody (40 ml) se směs dobře promíchala. Výsledný krém obsahoval přibližně 0,5 pg sloučeniny 102 na gram krému.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ Ν Á ROK ϊ
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterých Q znamená hydrokarby.1 enový diradikál s 1 až 8 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku nebo hyarokarbylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž výraz hydrokarbyl (hydrokarbylen) označuje radikál (diradikál) získaný po odstranění jednoho (dvou) atomu vodíku (atomů vodíku) z nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku s přímým nebo větveným řetězcem., nebo ve kterém dvě R skupiny společně s atomem uhlíku nesoucím hydroxyskupinu mohou tvořit karbocyklický kruh s 3 až 8 atomy uhlíku.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím
    Q znamená nasycený nebo nenasycený hydrokarbylenový ciiradikál s 3 až 5 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená
    tím, že Q znamená (CH2)n, & ^C-(CH2)n<, ve kterých n znamená 3, 4 nebo 5 a R znamená methylový nebo ethylový radikál.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že znamená
    a) 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-[5-methyl-5-hydroxy~ hexyl.oxy) -9,10-seko-pregna-5 (Z) , '1 (E) , 10 (19) -trien,
    b) 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl“18-[4-ethyl-4-hydroxyhexyloxy)-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien,
    c) 1(3),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-[4~ethyí-4-hydroxy-2hexinyl.oxy) - 9, 10-seko-pregna-5 (Z ) , 7 ( E) , 10 (19 ) - trien,
    d) 1 (S) , 3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-[4-hydroxy-4inothylpentyl oxy) -9, 10-seko-pregna-5 (Z ) , 7 (E) , 10 (19) trien,
    e) 1(3) , 3 (R) -di hydroxy-20-methyl-18 - [ 4-hyoroxy-4-nicthyl-
    2-pent.i n-l-yloxy) -9, 10-seko-pregna-5 (Z) , 7 (E) ,10(19) — trien, nebo
    f) 1(S),3(R)-dihydroxy-20-methyl-18-(3-(1-hydroxy-1- methylethyl)fenylmethyloxy)-9,10-seko-pregna5(2),7(E),10(19)-trien.
  5. 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v y znače n ý tím, že se sloučenina obecného vzorce lil ve kterých Y' znamená atom vodíku nebo tetrahydropyranylovou skupinu; R znamená rzethylovou nebo ethylovou skupinu; Q znamená hydrokarbylenový diradikál s 1 až 8 atomy uhlíku podle nároku 1; se zoxzduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
    O
    IV ve kterém Y', R a Q mají výše definovaný význam; načež se sloučenina obecného vzorce IV (Y' znamená tetrahydropyranylovou skupinu; pokud Y' znamená atom, vodíku, potom tomuto reakčnímu kroku předchází reakce s trimethylsilylchloriciem) uvede do reakce s [3S-(1Z,3α,5β)j-[2 [ 3, 5 ~bi s (t.-butyl -dime thy 1 s i 1 yloxy) -2 -methy 1 en-cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidem a silnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém má Q a R výše definované významy a Y znamená trimethylsílyl nebo tetrahydropyranyl; a tato sloučenina obecného vzorce VI se zbaví ochrany pomocí fluorovodíku nebo tetrabutylamoniumfluoridu za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I.
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 5, v y z n a č c n ý ti m , že se 20S-(4ncíbyl feny1 sul f ony lox vmet hyl.) -do-A, B-pregnan- (8S) -ol uvede do reakce s hydriden: 1 ithnohllniLým za vzniku 20-methyl-deA,B-pregnan- (8S)-olu; a následné se uvede do reakce s tctraoclanem hlinitým za působení UV záření za vzniku 8Sf 18-epoxy-20-mcthyl-de-AzB-preqnanu; který se potom uvede do reakce s bórtrifluoridetherátem a anhydridem kyseliny octové za vzniku 8R,lB-diacetoxy-ŽO-methyl-de-A/B-pregnanu; a následná reakce s hydroxidem draselnými poskytne 20methyl-de-A/B-prcgnan-SR,18-diol; který se uvede do reakce s terč.-butyldimethyl-silylchloridem za vzniku 8R-terc.butyldimcthylsi lyioxy-2 0-m.ethyl-de-A, B-pregnan-18 - olu;
    který se následně uvede do reakce s bází v rozpouštědle v přítomnosti 18-koruna-6 a požadovaným alkalizačním činidlem VII, YO-CFb-Q-X, ve kterém Y znamená trimethylsilyl nebo tetrahydropyranyl; R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu; Q znamená hydrokarbylenový diradikál podle nároku 1; za vzniku produktu obecného vzorce II;
    který se následně zbaví ochranné skupiny s fluorovodíkem nebo tetrabuty]amoniumchloridem za vzniku produktu obecného v z o rcc III.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III podle nároku 5, v y z n a č e π ý ti rn , že se 8R-terc.butyldimethy.1 si lyloxy-20-methyl-de-A, fí-preqrian-18-ol uvede do reakce s bází a 3--bromo-l-prop.i nem za vzniku 8jR-terc.but yId i.methylsi lyloxy-20-methyl- 18 - (2-propen -1 - yloxy) -de* «
    4« ·· • · 4 ·· • · 44· ·4 • 4 4 · · ♦4 • · · · ·4 ·· ·· ··
    4 4 4 4 • • * * 4 4 4 4 4 4*4 4 • • 4 4 4 ••44 • 4 • 4
    A,B-pregnanu; který se potom uvede do reakce se silnou bází, bórtri f luoridetherátem a 2,2-dialkyloxiranern za vzniku sloučeniny 807 nebo 808 ve kterém R znamená methylovou skupinu (sloučenina 807) nebo ethylovou skupinu (sloučenina 808); který se pomoci fluorovodíku nebo tetrabutylamoniumfluoridu zbaví ochranné skupiny a poskytne produkt obecného vzorce III.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, v y znač e n ý tím, e Q znamená -C^C-CH2-CH2, a že tento způsob zahrnuje uvedení 8R-terč.-butyldimethylsilyloxy-20-methyl-de-A,B-pregnan-18-olu do reakce s bází v přítomnosti 18-koruna-6 a 3-bromo-1-propenu za vzniku 8R-tcrc.-butyldimethylsilyloxy-ZO-methyl-lS-(2propen-l-yloxy)-de-A,B-pregnanu; který se následně zoxiduje pomocí ozónu za vzniku 8R-terč.-butyldimethylsilyloxy-20methyl-18-(karbony 1 met.hoxv) -de-A,B-pregnanu; a následně se redukuje za vzniku 8J?-terc.-butyldimethylsilyloxy-20r.iethyl-18- (2-hydroxyethoxy) · de-A,B-pregnanu; který se následně uvede do reakce s 4-methy.l fenylsulfonylchloridcm za vzn.i ku 8R-· terč. -butyl dimethyl si .1 yloxy-20-iíicthyl-18- [2(4-methylfenylsulfo-nyl oxy) -ethoxy] -cle-A, B-pregnanu; který se konečně uvede do reakce se silnou bází a H-C=C-CR2 (OY) ,
    ve kterém R a Y mají výše uvedený význam za vzniku sloučeniny obecného vzorce 11, ve kterém. Q znamená -C^C- ch2-ch2.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená t i m, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 až 4, společně s farmaceuticky přijatelnými netoxickými nosiči a/nebo pomocnými činidly.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, e dávková forma obsahuje 0,1 ppm až 0,1 hm. % dávkové jednotky sloučeniny obecného vzorce I.
  11. 11. Způsob léčeni nebo prevence hyperparatyreoidismu, při podpoře osteogeneze a léčení osteoporézy, při léčení neurologických dysfunkcí, např. AIzheimerovy choroby, a celé řady chorobných stavů zahrnujících cukrovku, vysoký tlak, akné, holohlavost, stárnuti kůže (včetně fotostárnutí), poruchu imunitního systému, zánětlivé choroby, například revmatickou artritidu a astma, stejně jako poruchy, které charakterizuje abnormální buněčná diferenciace a/nebo buněčné bujeni, například lupenku a rakovinu, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice podle nároku 9 pacientovi, který toto léčení potřebuje.
    * • * · · • ·9 ♦· · · ·♦· »· • 99 • ·9 9
  12. 12. Použiti sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci hyperparatyreoidismu, pro podporu osteogeneze a léčení osteoporézy, při ošetření neurologických dysfunkcí, např. Alzheimercvy choroby, a celé řady chorobných stavů zahrnujících cukrovku, vysoký tlak, akné, holohlavost, stárnutí kůže, poruchu imunitního systému, zánětlivé choroby, například revmatickou artritidu a astma, stejně jako poruchy, které charakterizuje abnormální, buněčná diferenciace a/nebo buněčné bujeni, například lupenku a rakovinu.
CZ19988A 1996-04-03 1997-03-21 Nové analogy vitaminu D CZ290097B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9607034.7A GB9607034D0 (en) 1996-04-03 1996-04-03 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ898A3 true CZ898A3 (cs) 1998-06-17
CZ290097B6 CZ290097B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=10791549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19988A CZ290097B6 (cs) 1996-04-03 1997-03-21 Nové analogy vitaminu D

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5932565A (cs)
EP (1) EP0891326B1 (cs)
JP (1) JP2000508635A (cs)
KR (1) KR100478741B1 (cs)
CN (1) CN1075809C (cs)
AT (1) ATE206394T1 (cs)
AU (1) AU713630B2 (cs)
CZ (1) CZ290097B6 (cs)
DE (1) DE69707121T2 (cs)
DK (1) DK0891326T3 (cs)
ES (1) ES2163144T3 (cs)
GB (1) GB9607034D0 (cs)
HU (1) HUP9901600A3 (cs)
NZ (1) NZ329531A (cs)
PL (1) PL186771B1 (cs)
PT (1) PT891326E (cs)
RO (1) RO118286B1 (cs)
RU (1) RU2169142C2 (cs)
WO (1) WO1997037972A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001030751A2 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Strakan Limited USES OF 1,25-DIHYDROXY-5,6-trans VITAMIN D COMPOUNDS AND DERIVATIVES THEREOF
US6358939B1 (en) 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US6989377B2 (en) 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
US6753435B1 (en) 2000-03-30 2004-06-22 Teijin Limited Intermediates for vitamin D and processes for the preparation thereof
AUPR731901A0 (en) * 2001-08-28 2001-09-20 Goodchild, Colin Stanley Method of treatment
CA2586679A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Bioxell Spa Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer
CA2981549A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 Berg Llc Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
CN106265695B (zh) 2009-08-14 2021-05-07 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物
CN112156097A (zh) 2013-05-29 2021-01-01 博格有限责任公司 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE143007T1 (de) * 1991-07-05 1996-10-15 Duphar Int Res Vitamin-d derivat, verfahren zu dessen herstellung sowie zwischenprodukte dafür
JP3493037B2 (ja) * 1991-12-18 2004-02-03 中外製薬株式会社 ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB9607034D0 (en) 1996-06-05
DE69707121T2 (de) 2002-07-11
CN1196720A (zh) 1998-10-21
PL186771B1 (pl) 2004-02-27
AU713630B2 (en) 1999-12-09
RU2169142C2 (ru) 2001-06-20
JP2000508635A (ja) 2000-07-11
CZ290097B6 (cs) 2002-05-15
EP0891326A1 (en) 1999-01-20
CN1075809C (zh) 2001-12-05
WO1997037972A1 (en) 1997-10-16
ES2163144T3 (es) 2002-01-16
KR19990035844A (ko) 1999-05-25
AU2567097A (en) 1997-10-29
HUP9901600A3 (en) 1999-11-29
KR100478741B1 (ko) 2005-07-07
ATE206394T1 (de) 2001-10-15
US5932565A (en) 1999-08-03
HUP9901600A2 (hu) 1999-09-28
PL324635A1 (en) 1998-06-08
DE69707121D1 (de) 2001-11-08
EP0891326B1 (en) 2001-10-04
DK0891326T3 (da) 2002-01-28
PT891326E (pt) 2002-03-28
NZ329531A (en) 2001-03-30
RO118286B1 (ro) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2309069T3 (es) Compuestos de 2-etil y 2-etiliden-19-nor-vitamina d.
JP2711161B2 (ja) 新規ビタミンｄ類似体
RU2136660C1 (ru) Аналоги витамина d, способы их получения и фармацевтическая композиция
AU627001B2 (en) Novel vitamin d analogues
RU2130926C1 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики
JPH08503700A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
US20050070511A1 (en) 2-methylene-19-nor-vitamin D2 compounds
JP3779991B2 (ja) ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体
RU2165923C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция
CZ898A3 (cs) Analogy vitaminu D
RU2163234C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, диастереоизомер, фармацевтическая композиция
EP0944592B1 (en) Vitamin d3 derivatives
RU2223953C2 (ru) Аналоги витамина D, фармацевтическая композиция, соединения
CA2227938C (en) Novel vitamin d analogues

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic