CZ96099A3

CZ96099A3 - Způsob rozebíratelného upevňování obkládacích dílů s vyrovnáním tolerancí na nosičích s upínacími zářezy, a podle tohoto způsobu vyrobený výrobek

Info

Publication number: CZ96099A3
Application number: CZ99960A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Meyer
Original assignee: Alstom Lhb Gmbh
Priority date: 1998-03-18
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 1999-10-13
Also published as: ATE310867T1; EP0943751A3; EP0943751B1; DE19811792A1; ES2251129T3; DE59912810D1; EP0943751A2; CZ297109B6

Description

Způsob výroby (S)-N,N'-bis/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl/-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamidu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby meziproduktu, který je možno využít pro syntézu jodovaných kontrastních prostředků. Vynález se zvláště týká způsobu výroby (S)-N,N -bis/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl/-5-(2-acetoxypropionylamino ) -2 , 4 , 6- tri jodisof talamidu , tato látka bude v průběhu přihlášky označována jako sloučenina A.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina A byla popsána v britském patentovém spisu č . 1 472 050 (Savac AG) jako meziprodukt pro výrobu (S)-N.Ν'-bis-/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl/-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamidu, neiontové kontrastní látky pro rtg vyšetření, tato látka je lépe známa pod běžným názvem iopamidol.

Sloučenina A je až dosud stále připravována podle schématu, které bylo uvedeno v GB č. 1 472 050. Tento postup probíhá v následujících stupních:

1. příprava kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové jodací ksysleiny 5-aminoisoftalové,

2. příprava 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu,

3. reakce 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu s

L-2-acetoxypropionylchloridem za vzniku L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu, který je označován jako sloučenina B,

4. reakce sloučeniny B s 2-amino-l,3-propamdiolem (serinolem) v dimethylacetamidu v přítomnosti baze za získání sloučeniny A.

Byly také popsány další postupy, které zahrnují například záměnu pořadí stupňů 3 a 4, zejména reakce 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu se serinolem s následující reakcí N,Ν'-bis/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl/-5-amino-2,4,6-trijodisoftalamidu s L-2-acetoxypropionylchloridem za vzniku sloučeniny A, avšak prozatím nebyl tento postup použit v průmyslovém měřítku.

Reakce ze stupně 4 byla popsána například v příkladu la svrchu uvedeného britského patentového spisu.

Tato reakce se provádí tak, že se roztok serlnolu v dimethylacetamidu, DMA, přidá k roztoku L-5-(2-acetoxypropíonylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldíchlorídu a tributylaminu v DMA.

Poměr mezi L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridem (sloučeninou B), serinolem a baží, kterou je tributylamin je v ekvivalentech 1 : 2,5 : 2. Reakce se provádí při teplotě 50 °C a po několika hodinách je možno získat výsledný produkt ve výtěžku 92 %>.

Tutéž reakci je možno provádět při použití více než čtyř ekvivalentů serinolu, takže serinol působí rovněž jako akceptor kyseliny chlorovodíkové místo tributylaminu, postup byl popsán v mezinárodní patentové přihlášce W0 92/14539 (Bracco S.p.A./Tecnofarmaci S.p.A.).

Jak je zcela zřejmé i z této mezinárodní patentové přihlášky, surový produkt, získaný reakcí mezi sloučeninou B a serinolem v DMA jako rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti baze, například tributylaminu má velmi nízkou čistotu vzhledem k tomu, že obsahuje určité množství hydrochloridu použité baze (tributylaminu nebo serinolu) a další reakčni vedlejší produkty, které je velmi nesnadné oddělit vzhledem k^ tomu, že jsou strukturně velmi příbuzné sloučenině A a take iopamidolu.

V podstatě obdobné nečistoty se nacházejí také v surovém iopamidolu, který se obvykle připravuje hydrolýzou přímo ze surové sloučeniny A.

Problém čistoty Iopamidolu, stejně jako všech ostatních jedovaných kontrastních látek Je nesmírně důležitý vzhledem k tomu, že sloučeniny mají být použity jako diagnostické prostředky a musí tedy být farmakologicky inertní. To hoto cíle je nutno dosáhnout u běžně užívaných dávek, ktere mohou být až několik gramů. Z těchto důvodů^vyžaduje^ltalsky lékopis (FU IX), aby lopamldol měl obsah nečistot nizsi nez 0,25 % hmotnostních.

Nečistoty, popsané v monografii, týkající se lopamidolu, ýpharmeuropa sv. 6, č. 4, prosinec 1994, str.^343 až 345) jsou uvedeny v počtu sedmi, jednou z těchto nečistot je N-/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl/-N'-dimethyl-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamid, který bude dale označován jako nečistota I. Tato nečistota vzniká pravděpodobně v důsledku uvolnění dimethylaminu z DMA.

Je zřejmé, že v tomto případě by bylo možno vyloučením DMA a použitím jiného rozpouštědla, které nemůže uvolnit dimethylamin vyloučit přítomnost nečistoty I.

Technický problém však spočívá v tom, že není snadné nahradit DMA jiným rozpouštědlem a současně dosáhnout obdobných výtěžků tak, aby nedošlo ke vzniku uvedených nečistot ani dalších nečistot.

Z tohoto důvodu byly učiněny pokusy použít dimethylformamid, methylenchlorid nebo dimethoxyethan, tyto pokusy však byly zcela neúspěšné. Reakce buď nevedla k získání požadovaného produktu, nebo byly výtěžky velmi nízké a produkt byl získán ve směsi s vysokým množstvím vedlejších produktů.

Uspokojivých výsledků, pokud jde o čistotu a výtěžky, bylomožno dosáhnout při použití acetonu nebo nižšího alkoholu, tyto postupy jsou popsány v italské patentové přihlášce č. MI92AOO2451 (Zambon).

I když bylo v tomto případě možno udržet přijatelnou čistotu produktu, obsahoval takto získaný iopamidol kromě nečistoty I ještě další nečistoty.

Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že v případě, že se DMA jako rozpouštědlo nahradí N-methylpyrrolidonem, NMP, nečistota I se vůbec nevytvoří a množství ostatních nečistot zůstává beze změny, takže dochází k podstatnému zvýšení celkové čistoty výsledné sloučeniny A a iopamidolu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby (S)-N,N -bis/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl/-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamidu reakcí mezi L-5-(2-acetoxypropyonylamino)-2,4,6-trojidisoftaloyldichloridem a 2-amino-1,3-propandiolem v rozpouštědle v přítomnosti baze, přičemž jako rozpouštědlo se užije N-methylpyrrolidon.

N-methylpyrrolidon je běžné rozpouštědlo pro průmyslové použití.

Použití N-methylpyrrolidonu dovoluje dosáhnout ve srovnání s použitím DMA několik podstatných výhod.

Z praktického hlediska je nutno uvést, že výtěžky obou postupů jsou v podstatě ekvivalentní a reakci je možno uskutečnit při teplotě místnosti.

Nečistota I se netvoří a současně se netvoří žádná nová nečistota, jejíž příčinou by bylo použití N-methylpyrrolidonu jako rozpouštědla, a to ani ve sloučenině A, ani v iopamidolu.

V důsledku toho dochází k podstatnému snížení celkového množství nečistot v iopamidolu, což znamená podstatnou výhodu při výrobě v průmyslovém měřítku.

Použitou baží může být při provádění způsobu podle vynálezu organická baze, například amin.

Amin se s výhodou užije v molárním přebytku vzhledem ke sloučenině B, s výhodou v molárním poměru 2,1 až 2,5 vzhledem k množství sloučeniny B.

Příkladem použitelných aminů mohou být tributylamin a serinol, tak jak se to uvádí v literatuře pro reakci s DMA, z ekonomického hlediska však mohou být výhodnější i jiné aminy, například triethylamin.

V případě, že se jako baze užije triethylamin, je výhodné užít triethylamin, čištěný působením acylchloridu.

Čištění je možno uskutečnit také in situ přidáním malého množství acylchloridu do reakčního systému známým způsobem, například podle Organic Solvents, III. vyd. , Riddick and Bunger, str. 825 až 826.

Kromě svrchu uvedených výhod je možno při použití N-methylpyrrolidonu jako rozpouštědlo pro reakci mezi L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodiosoftaloyldichloridem a 2-amino-l,3-propandiolem také anorganickou bázi místo aminu.

Tato skutečnost je velmi důležitá vzhledem k tomu, že anorganická baze, například uhličitan sodný je velmi výhodný z ekonomického hlediska i z hlediska průmyslového zpracování .

Možnost použití anorganické baze, například uhličitanu sodného, tedy znamená další podstatnou výhodu ve srovnání se známými postupy.

V případě použití organické baze jako akceptoru kyseliny chlorovodíkové zůstává tato baze v reakční směsi ve značném množství ve formě hydrochloridu a je tedy zapotřebí ji později odstranit.

V případě, že použitou baží je serinol, je nejen zapotřebí tuto látku odstranit jako nečistotu, nýbrž ji také zpětně izolovat vzhledem k její vysoké ceně.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu se tedy reakce provádí při použití anorganické baze, například uhličitanu alkalického kovu.

Anorganickou baží je s výhodou uhličitan sodný, který se obvykle užije v mírném přebytku, vztaženo na použitý ekvivalent L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyl chlorid.

Jak již bylo uvedeno, je uhličitan sodný výhodný z toho důvodu, že je levný, není zapotřebí jej zpětně izolovat a je možno jej z reakční směsi v průběhu .jejího zpracování snadno odstranit. Následnou hydrolýzu a čištění je možno s výhodou uskutečnit způsobem podle britského patentového spisu č. 2 287 024 (Zambon).

Mimoto nedochází při použití anorganické baze k modifikaci profilu nečistot a iopamidol si udrží svou vysokou čistotu, podmíněnou použitím N-methylpyrrolidonu.

Možnost náhrady aminů anorganickými bázemi je velmi překvapující vzhledem k tomu, že při použití DMA jako rozpouštědla je možno reakcí mezi L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridem a serinolem v přítomnosti uhličitanu sodného získat sloučeninu A s nepřijatelným vysokým množstvím různých nečistot.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina B přidá k roztoku čištěného triethylaminu a serinolu v N-methylpyrrolidonu a směs se nechá několik hodin stát při teplotě místnosti.

Po zchlazení směsi a zředění vodou se roztok přímo nechá projít řadou sloupců, naplněných silně kationtovou pryskyřicí, slabou aniontovou pryskyřicí, silně aniontovou pryskyřicí a další slabě aniontovou pryskyřicí tak, aby bylo možno sloučeninu A zbavit solí a hydrolyzovat a odstranit vedlejší produkty hydrolýzy ze surového iopamidolu.

Takto získaný vysoce čistý iopamidol se pak nechá krystalizovat, s výhodou ze sek.butanolu.

Výhodné praktické provedení způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina B a uhličitan sodný přidají k roztoku serinolu v N-methylpyrrolidonu a pak se reakční směs udržuje několik hodin na teplotě místnosti.

Po zředění vodou a zchlazení reakční směsi se roztok okyselí, zbaví se plynů a nechá se projít řadou sloupců s náplní silně kationtové pryskyřice, slabě aniontové pryskyřice, silně aniontové pryskyřice a pak znovu slabě aniontové pryskyřice k odstranění solí a hydrolýze sloučeniny A a k odstranění produktů hydrolýzy ze surového iopamidolu.

Takto získaný velmi čistý iopamidol se pak nechá krystalizovat, s výhodou ze sek.butanolu.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava sloučeniny A při použití N-methylpyrrolidonu a serinolu g N-methylpyrrolidonu a 12,4 g, 136,2 mmol se vloží do baňky s objemem 250 ml s okrouhlým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a směs se udržuje pod dusíkem.

Roztok se zchladí v lázni s vodou a ledem na 7 °C a pak se po částech v průběhu 60 minut přidá 22,2 g, 31,2 mmol L-5-( 2-acetoxypropionylamino) -2,4-,-6-tri jodisof taloyldichloridu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 8 až 12 °C.

Pak se reakční směs udržuje ještě 16 hodin na teplotě 25°C.;; pak se směs zchladí na teplotu v rozmezí 8 až 10 C, načež se v průběhu 30. ;minut přidá 68 g vody, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 15 °C.

Pak se roztok zfiltruje přes vrstvu celitu k odstranění případného nerozpustného podílu a filtr se promyje 10 g vody.

Výsledný roztok se nechá projít sloupcem s náplní 55 ml IMAC HP111E.

Eluát se nechá absorbovat na sloupec, naplněný 90 ml IMAC HP661.

Získaný eluát se nechá znovu absorbovat na sloupec s náplní 180 ml IMAC HP551.

Do všech tří sloupců se přidává voda tak dlouho, až dojde k eluci N-methylpyrrolidonu i ze spodní části sloupce s náplní IMAC HP551. K dovršení hydrolýzy sloučeniny A na iopamidol se sloupcem s náplní IMAC HP551 nechá 1 hodinu procházet voda s teplotou 35 °C.

Pak se průchod vody na 1 hodinu přeruší, načež se opět obnoví na další 1 hodinu při teplotě 35 °C a pak ještě na 10 minut při teplotě 20 °C.

Pak se přidá 203 g 5% kyseliny octové. Eluát se nechá projít sloupcem s náplní 90 ml IMAC HP661.

Po ukončeném přidání kyseliny octové se sloupcem opět nechá procházet voda a odebírají se frakce s obsahem iopamidolu, které se spojí a odpaří za sníženého tlaku 2,6 kPa na lázni s teplotou 70 °C.

Odparek se nechá krystalizovat z 90 g sek.-butanolu, po usušení ve vakuu při 50 °C se tímto způsobem získá 20 g čistého iopamidolu, který je podle analýzy HPLC prostý jakýchkoliv stop nečistoty I.

Celkové množství nečistot je podle výsledků HPLC nižší než 0,25 %.

Příklad 2

Příprava sloučeniny A při použití N-methylpyrrolidonu a triethylaminu

15,7 g, 155,3 mmol čištěného triethylaminu se vloží do baňky s objemem 500 ml s okrouhlým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a udržuje se pod dusíkem.

Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C a současně se přidává 80 g N-methylpyrrolidonu a 14,2 g, 156,1 mmol serinolu.

Roztok se zchladí na 7 °C na lázni s vodou a ledem a pak se v průběhu 60 minut po částech přidá 50 g, 70,4 mmol L-5-(2-acetoxypropionylamino )-2,4-6-trijodiosftaloyldichloridu, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 8 až 12 °C.

Pak se reakční směs míchá ještě 16 hodin při teplotě 25 °C, pak se zchlací na 8 až 10 °C a pak se v průběhu 30 minut přidá 186 g vody, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 15 °C.

Roztok se zfiltruje přes vrstvu celitu k odstranění případného nerozpustného podílu a pak se filtr promyje 20 g vody.

Výsledný roztok se nechá projít sloupcem s náplni 110 ml IMAC HP111E.

Eluát se adsorbuje na sloupec, který obsahuje 180 ml IMAC HP661.

Eluát z tohoto sloupce se pak absorbuje na sloupec s náplní 360 ml IMAC HP551.

Voda se nechá procházet všemi třemi sloupci tak dlouho, až dojde k eluci N-methylpyrrolidonu i ze spodní části sloupce s náplní IMAC HP551. K ukončení hydrolýzy sloučeniny A na iopamidol se nechá sloupcem s náplní IMAC HP551 procházet 1 hodinu voda s teplotou 35 0.

Pak se průchod vody na 1 hodinu přeruší a pak^se znovu obnoví na 1 hodinu při teplotě 35 °C a pak ješte na 10 minut při teplotě 20 C.

Pak se přidá 465 g 5% kyseliny octové a získaný eluát se nechá projít sloupcem, obsahujícím 180 ml IMAC HP661.

Po přidání kyseliny octové se opět nechá procházet voda a odebírají se frakce s obsahem iopamidolu. Tyto frakce se spojí a odpaří při teplotě lázně 70 °C za sníženého tlaku 2,6 kPa.

Odparek se nechá krystalizovat ze 190 g sek.butanolu a pak se suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 44,8g čistého iopamidolu, který je při analýze HPLC prosty stop nečistoty I.

Celkové množství nečistot je podle výsledku HPLC nižší než 0,25 %.

Příklad 3

Příprava sloučeniny A při použití N-methylpyrrolidonu a uhličitanu sodného g N-methylpyrrolidonu, 7,1 g, 78,1 mmol serinolu a 5,6 g, 52,8 mmol uhličitanu sodného se vloží do baňky s objemem 250 ml s okrouhlým dnem, opatřené mechanickým michadlem, směs se udržuje pod dusíkem.

Roztok se zchladí na lázni s vodou a ledem na 7 °C a pak se v průběhu 60 minut po částech přidá 25 g, 35,2 mmol L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu, přičemž teplota se udržuje mezi 8 a 12 C.

Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 0, pak se zchladí na 8 až 10 °C a v průběhu 30 minut se přidá 93 g vody, přičemž teplota se udržuje pod 15 C.

Pak se přidá 1N kyselina chlorovodíková k úpravě pH na hodnotu 5 až 5,5 a roztok se míchá ještě 30 minut za sníženého tlaku 4 kPa.

Pak se roztok zfiltruje přes celit k odstraněni případného nerozpustného podílu a filtr se promyje 10 g vody.

Výsledný roztok se nechá projít sloupcem s náplní 55 ml IMAC HP111E.

Získaný eluát se adsorbuje na sloupec, obsahující 90 ml IMAC HP661.

Získaný eluát se znovu adsorbuje na sloupec, který obsahuje 180 ml IMAC HP551.

Voda se nechá procházet všemi třemi sloupci tak dlou ho, až dojde k vymyti N-methylpyrrolidonu i ze spodní časti sloupce s náplní IMAC HP551. K dovršení hydrolýzy sloučenina A na iopamidol se nechá sloupcem s náplní IMAC HP551 procházet 1 hodinu voda při teplotě 35 C.

Pak se průchod vody na 1 hodinu přeruší, načež se znovu obnoví na další 1 hodinu při teplotě 35 °C a pak ještě na 10 minut při teplotě 20 C.

Pak se přidá 235 g 5% kyseliny octové a získaný eluat se nechá projít sloupcem s náplní 90 ml IMAC HP661.

Po průchodu kyseliny octové se dále nechá procházet voda a odebírají se frakce s obsahem iopamidolu, tyto frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku 2,6 kPa pri teplote lázně 70 °C.

Odparek se nechá krystalizovat z 95 g sek.butanolu, čímž se po usušení ve vakuu při teplotě 50 °C získá 22,1 g čistého iopamidolu, který je při analýze HPLC zcela prostý stop nečistoty I.

Celkové množství nečistot je podle výsledků HPLC nižší než 0,25 %.

Příklad 4

Příprava sloučeniny A při použití N-methylpyrrolidonu a triethylaminu

8,3 g, 82,2 mmol čištěného triethylaminu se vloží do reakční nádoby s objemem 250 ml, opatřené magnetickým míchadlem a udržuje se pod dusíkem.

Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C a přidává se 40 g N-methylpyrrolidonu a 7,2 g, 79,1 mmol serinolu.

Pak se v průběhu 60 minut po částech přidá 25 g, 35,2 mmol L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu, přičemž teplota se pomocí manžety, naplněné vodou udržuje v rozmezí 25 až 30 °C.

Reakční směs se udržuje 5 hodin za míchání na teplotě 50 °C, pak se zchladí na 8 až 10 °C a v průběhu 30 minut se přidá 93 g vody, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 15 °C.

Roztok se zfiltruje přes celit k odstranění případného nerozpustného podílu a filtr se promyje 10 g vody.

Výsledný roztok se nechá projít sloupcem, který obsahuje 55 ml IMAC HP111E.

Eluát se adsorbuje na sloupec, obsahující 90 ml MIAC HP661.

Eluát z tohoto sloupce se pak adsorbuje na sloupec, obsahující 180 ml IMAC HP551.

Všecmi třemi sloupci se nechá procházet voda tak slouho, až dojjde k vymytí N-methylpyrrolidonu i ze spodní šásti sloupce s náplní IMAC HP551. K dovršení hydrolýzy sloučeniny A na iopamidol se sloupcem s náplní IMAC HP551 nechá 1 hodinu procházet vodou s teplotou 35 °C.

Pak se průtok vody přeruší na 1 hodinu, načež se znovu obnoví na další 1 hodinu při teplotě 35 °C a pak ještě na 10 minut při teplotě 20 °C.

- 15 Pak se přidá 235 g 5% kyseliny octové. Získaný eluát se nechá projít sloupcem, který obsahuje 90 ml IMAC. HP661.

Po průchodu kyseliny octové se dále nechá procházet voda a odebírají se frakce s obsahem iopamidolu. Tyto frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě lázně 70 °C.

Odparek se nechá krystalizovat z 95 g sek.butanolu a krystalický materiál se suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 22 g čistého iopamidolu, který je při analýze HPLC prostý stop nečistoty I.

Celkové množství nečistot je při stanovení pomocí HPLC nižší než 0,25 %.

Příklad 5

Příprava sloučeniny A při použití N-methylpyrrolidonu a uhličitanu sodného g N-methylpyrrolidonu, 7,2 g, 79,1 mmol serinolu a 5,6 g, 52,8 mmol uhličitanu sodného se vloží do reaktoru s objemem 250 ml, opatřeného mechanickým míchadlem a udržovaného pod dusíkem.

Pak se v průběhu 60 minut po částech přidá 25 g, 35,2 mmol L-5-(2-acetoxypropyonylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu, přičemž teplota se pomocí manžety s vodou udržuje v rozmezí 25 až 30 °C.

Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě 50 °C, zchladí se na 8 až 10 °C a pak se v průběhu 30 minut přidá 93 g vody, přičemž teplota se udržuje pod 15 °C.

Pak se přidá 1N kyselina chlorovodíková k úpravě pH na hodnotu 5 až 5,5, načež se roztok míchá a současně 30 minut udržuje při sníženém tlaku 4 kPa.

Pak se roztok zfiltruje přes celit k odstranění případného nerozpustného podílu a filtr se promyje 10 g vody.

Získaný eluát se adsorbuje na sloupec, který obsahuje 90 ml IMAC HP661.

Eluát z tohoto sloupce se adsorbuje na sloupec, obsahující 180 ml IMAC HP551.

Všemi třemi sloupci se nechá procházet voda tak dlouho, až dojde k eluci veškerého N-methylpyrrolidonu ze spodní části sloupce s náplní IMAC HP551. K dovršení hydrolýzy sloučeniny A na iopamidol se nechá sloupcem s náplní IMAC HP551 1 hodinu procházet voda s teplotou 35 °C.

Pak se proud vody na 1 hodinu přeruší, načež se opět obnoví na další 1 hodinu při teplotě 35 °C a pak ještě na 10 minut při teplotě 20 °C.

Pak se přidá 235 g 5% kyseliny octové a eluát se nechá projít sloupcem s obsahem 90 ml IMAC HP661.

Po průchodu kyseliny octové se dále nechá procházet voda a odebírají se frakce, které obsahují iopamidol. Tyto frakce se spojí a odpaří při tlaku 2,6 kPa a při teplotě lázně 70 °C.

Odparek se nechá krystalizovat z 95 g sek.butanolu, čímž se po sušení ve vakuu při teplotě 50 °C získá 22,1 g čistého iopamidolu, který je podle výsledku analýzy HPLC prostý stop nečistoty I.

Celkové množství nečistot bylo podle výsledků analýzy HPLC nižší než 0,25 %.

Příklad 6 (srovnávací)

Příprava sloučeniny A s použitím dimethylformamidu a serinolu g dimethylformamidu a 14 g, 154 mmol serinolu se vloží do baňky s objemem 250 ml s okrouhlým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, směs se udržuje pod dusíkem.

Roztok se zchladí v lázni s vodou a ledem na 7 °C a v průběhu 60 minut se po částech přidá 25 g, 35,2 mmol L-5-(2-acetoxypropionylamino )-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu, přičemž teplota se udržuje mezi 8 až 12 °C.

Pak se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě 25 °C, zchladí se na teplotu 8 až 10 °C a pak se v průběhu 30 minut přidá 93 g vody, přičemž teplota se udržuje pod 15 °C.

Výsledná směs se pak dále zpracovává způsobem, popsanýmv předchozích příkladech 1 až 5.

Výsledný odparek se nechá krystalizovat ze sek.butanolu, krystalický materiál se usuší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá 22 g iopamidolu, který podle výsledků HPLC obsahuje více než 0,5 % nečistoty I.

Příklad 7 (srovnávací)

Příprava sloučeniny A při použití dimethylacetamidu a triethylaminu

6,8 g, 67,2 mmol čištěného triethylaminu, 32 g dimethylacetamidu a 6,2 g, 68,1 mmol serinolu se vloží do baňky s objemem 250 ml s okrouhlým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a směs se udržuje pod dusíkem na 25 °C.

Pak se roztok zchladí v lázni s vodou a ledem na 7 °C a v průběhu 60 minut se po částech přidá 20 g, 28,1 mmol L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu, přičemž teplota se udržuje mezi 8 až 12 °C.

Reakční směs se pak udržuje 16 hodin za míchání na teplotě 25 °C, pak se zchladí na 8 až 10 °C a v průběhu 30 minut se přidá 74,4 g vody, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 15 °C.

Roztok se zpracovává způsobem, uvedeným v předchozích příkladech 1 až 5.

Odparek se nechá krystalizovat ze sek.butanolu, čímž se po usušení ve vakuu při teplotě 50 °C získá 17,8 g iopamidolu, který podle analýzy HPLC obsahuje 0,08 % nečistoty I.

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby (S)-N,N'-bis/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl/-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamidu reakcí L-5-(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6- —trijodisoftaloyldichloridu a 2—amino—1,3—propandiolu v rozpouštědle v přítomnosti baze, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědlo užije N-methylpyrrolidon.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se jako baze užije amin.
3. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m , že se užije amin ze skupiny tributylamin, serinol a triethylamin.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se t í m , že se jako amin užije triethylamin.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se jako baze užije uhličitan alkalického kovu.
6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se t í m , že se jako baze užije uhličitan sodný.
7. Způsob výroby (S)-N,N'-bis/2-hydroxy-l-(hydroxy-rmethyl)ethyl/-5-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijodiso' ftalamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu (S)-N,N'-bis/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethy1/-5‘ -(2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisoftalamidu způsobem podle nároku 1.