CZ9700328A3 - Zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti - Google Patents

Description

Zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti /

L 5 ' Λ ^{7 0}

Oblast techniky

Tento vynález se týká zásobníků, obzvláště zásobní^ů^ q na materiály citlivé k vlhkosti, zejména na farmaceutické substance.

Dosavadní stav techniky

Často je zapotřebí skladovat materiály citlivé k vlhkosti po relativně dlouhá období v zásobnících. Ve zvláštním příkladě se určité farmaceutické substance dodávají a/nebo skladují v malých lékovkách, které obsahují jednu nebo větší počet jednotkových dávek suché substance. Takové lékovky jsou obvykle neprodyšně uzavřeny elastomerním uzávěrem, který tvoří stěna uzávěru umístěná v příčném směru k hrdlu, s propíchnutelnou oblastí, jako například tenkou částí stěny uzávěru, kterou se může zavést hypodermní jehla. Pomocí takové jehly se může injekčně zavést do lékovky voda nebo jiné vhodné vodné prostředí, substance se rozpustí in sítu a roztok se potom odtáhne jehlou do injekční stříkačky pro použití v krátkém časovém období před tím, než proběhne významná hydrolýza materiálu citlivého k vlhkosti. Takový elastomerní uzávěr je často udržován na otvoru hrdla lékovky tenkým kovovým pojistným kroužkem. Propíchnutelné těsnění umožňuje, aby tato operace byla sterilní. Přítomnost atmosférické vlhkosti v zásobníku nebo přístup atmosférické vlhkosti může během skladování způsobit rozklad takových materiálů.

Farmaceutické substance citlivé k vlhkosti se často dostávají v zásobníku s inertní desikační látkou umístěnou v zásobníku, například s malým pytlíčkem (sašetou) molekulového síta nebo silikagelu. Je zřejmé, že toto není praktické, pokud se substance má připravit in sítu v zásobníku jak je popsáno výše, protože je pravděpodobná kontaminace desikační látkou při rozpouštění substance.

Je známo, že se kombinují polymerní materiály s desikačními látkami pro různé aplikace, ale většinou slouží jako vložky absorbující vlhkost pro násobné glazovací panely. Například US patent č. 4 485 204 a US patent č. 4 547 536 uvádějí směsi polyesterového polymeru nebo kopolymerů esteru s butadienem a desikační látkou, jako je oxid vápenatý. EP 0 599 690 popisuje směs polymeru, jakým je styren butadienový kaučuk, a molekulového síta a také vlákenného materiálu. EP 0 599 690 navrhuje obecnou možnost použití takového polymeru pro sušení farmaceutických prostředků citlivých k vlhkosti a vede k výsledkům absorbce vlhkosti při relativní vlhkosti 80 %.

Příkladem farmaceutické substance citlivé k vlhkosti je kyselina klavulanová a její soli, jako je klavulanát draselný. Klavulanát draselný je jak hygroskopický, tak snadno hydrolyzovatelný vodou, a tak pro manipulaci a dlouhodobé skladování klavulanátu draselného je nezbytné, aby se jeho bezprostřední okolí udržovalo mimořádně suché, například s relativní vlhkostí (RH) 30 % nebo nižší, výhodně s relativní vlhkostí 10 % nebo nižší, přičemž ideálnímu stavu odpovídá relativní vlhkost tak nízká, jak jen je možné. K získání a udržení takových podmínek v zásobníku, jako je lékovka typu zmíněného výše, se vyžaduje naprostá schopnost účinku práškové desikační látky.

Klavulanát draselný je β-laktamázový inhibitor a často poskytuje prostředky v kombinaci s partnerským β-laktamovým inhibitorem. Partnerem, který se často používá v takových prostředcích, je amoxycilin. V prostředcích ve formě injekce se amoxycilin používá jako sodná sůl amoxycilinu. V určitých formách je sodná sůl amoxycilinu účinnou desikační látkou a pokud je tato sůl obsažena dohromady s klavulanátem draselným v neprodyšně uzavřené lékovce, tak u formy sodné soli amoxycilinu se může vyžít dehydratačního účinku, který napomáhá chránit klavulanát draselný. Jiné formy sodné soli amoxycilinu, jako je bezvodá krystalická forma popsaná v EP 0 131 147, mají menší desikační vlastnosti a třebaže by bylo žádoucí používat takových forem v prostředcích dohromady s klavulanátem draselným, nastávají problémy, pokud tyto formy mohou mít nedostatečné desikující vlastnosti, aby uchránily klavulanát draselný od hydrolýzy, která je výsledkem stop vlhkosti v lékovce.

Podstata vynálezu

Předmět tohoto vynálezu skýtá zásobník obsahující vnitřní desikační látku, který mimo jiné je vhodný pro použití s farmaceutickými substancemi citlivými k vlhkosti, obzvláště s klavulanátem draselným, a s prostředky, které obsahují klavulanát draselný, a dovoluje sterilní rozpouštění bez problémů s kontaminací desikační látkou. Jiné předměty a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z dále uvedeného popisu.

Tento vynález poskytuje zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti, který má těleso zásobníku z materiálu neprostupného pro atmosférickou vlhkost, a zahrnuje tuhý prvek, který je zhotoven, přinejmenším z části, z desikačního polymeru a který je ve styku s atmosférou uvnitř zásobníku.

Výraz vnitřně pokud se zde používá, se týká směru dovnitř nádoby, pokud není vymezeno jinak.

Výraz desikační polymer označuje polymer, který absorbuje vodu z obklopující atmosféry v rozsahu, při kterém se může vyžít desikující účinek uvnitř prostoru, ve kterém je tento polymer skladován nebo k atmosféře, které je tento polymer vystaven.

Desikační polymer je účelně polymer, z kterého se buď žádný materiál nemůže extrahovat kapalnou vodou nebo se může extrahovat kapalnou vodou jen minimální množství materiálu, přinejmenším během časového období, kdy desikační polymer je podle očekávání ve styku s kapalnou vodou, během přípravy a následujícího skladování roztoku v zásobníku, například během injekčního zavedení vody do lékovky a přípravy léčiva pro podání injekcí.

Vhodným desikačním polymerem je biologicky snášenlivý desikační polymer.

Desikačním polymerem může být přirozený desikační polymerní materiál, jako je hydrofilní polymer.

Vhodné biologicky snášenlivé přirozené desikační polymery jsou známé hydrofilní polymery, které absorbují vodu, používané pro zhotovování kontaktních čoček, umělých chrupavek a jiných tělesných impantátů a podobně. Mezi takové vhodné materiály se zahrnují hydrogelové polymery, jako jsou polymery, které obsahují hydroxyalkylmethakryláty, například

2-hydroxyethylmethakrylát. Mezi jiné vhodné desikační polymery se zahrnují homologní estery glykol-monomethakrylátové řady, jako je diethylenglykol-monomethakrylát a tetraethylenglykol-monomethakrylát, slabě zesítované, například zesxtované glykol-dimethylakrylátem, kopolymery vyšších glykol-monomethakrylátů a 2-hydroxyethyl-methakrylátu, akrylamidové hydrogely a kopolymery 2-hydroxyethyl-methakrylátu s vinylpyrrolidinonem. Takové polymery mohou být zesítovány například ethylendimethakrylátem a/nebo 1,1,1-tri methylpropan-trimethakrylátem. Mezi další vhodné polymery se zahrnují methakryláty nerozpustné ve vodě, které jsou kopolymerovány 2-hydroxyethylmethakrylátem. Poly-(2-hydroxyethylmethakrylátové) polymery mohou absorbovat až do 40 % (hmotnost/hmotnost) vody. Kopolymery 2-hydroxyethylmethakrylátu s malým množstvím dimethakrylátu, určité methyl- a jiné alkylmethakryláty a určité deriváty kyseliny methakrylové, které se mohou konvertovat na své alkalické soli, mohou . absorbovat alespoň 45 % (hmotnost/hmotnost) vody. Kopolymery 2-hydroxyethylmethakrylátu mohou být také kopolymerovány s n-pentylmethakrylátem, vinylpropionátem, vinylacetátem, isobutylmethakrylátem a cyklohexylmethakrylátem, aby se připravil vhodný desikační polymer. Kopolymery 2-hydroxyethylmethakrylátu s vinylpyrrolidinony, jako je l-vinyl-2-pyrrolidinon, které se mohou zesítovat s ethylenglykol-dimethakrylátem, mohou vést k přípravě hydrogelů s vyšším stupněm hydratace, a účelně se mohou použít jako desikační polymery. Mezi jiné vhodné hydrogelové polymery se zahrnují kopolymery hydroxyethylmethakrylátu s N,N-dimethylakrylamidem, kopolymery hydroxyethylmethakrylátu s N-vinylpyrroli donem, kopolymery hydroxyethylmethakrylátu s akryloylmorfolinem, kopolymery N-vinylpyrrolidonu s methylmethakrylátem, kopolymery methylmethakrylátu s akryloylmorfolinem, kopolymery hydroxyethylmethakrylátu s akryloylmorfolinem, kopolymery methoxyethylmethakrylátu s ethoxyethylmethakrylátem a kopolymery methoxymethakrylátu s akryloylmorfolinem.

Podle jiného provedení desikačním polymerem může být polymerní materiál, který obsahuje desikační plnivo, například částice desikačního polymeru dispergované ve své většině.

Příkladem takového desikačního polymeru je elastomerní materiál, jako je kaučuk, s desikačním materiálem.

Kombinování elastomerního materiálu s desikačním materiálem vede ke kombinovanému materiálu, který se používá k desikačnímu účinku uvnitř zásobníku. Množství tohoto elastomerního materiálu kombinovaného s desikačním materiálem má být dostatečné, aby se zajistila absorpce dostatku vodní páry v zásobníku nebo vody z obsahu materiálu citlivého k vlhkosti a aby se zabránilo určité degradaci materiálu vodou nebo vodní párou nebo taková degradace materiálu snížila na přijatelný stupeň.

Elastomerním materiálem může být kaučuk. Takovým kaučukem může být přírodní kaučuk nebo syntetický kaučuk, jako kaučuk na bázi butadienu, například kaučuk na bázi styren-butadienu nebo cis-1,4-polybutadienu, butylkaučuk, halogenbutylkaučuk, ethylen-propylenový kaučuk, neopren, nitrilový kaučuk, polyisopren, silikonový kaučuk, chlorsulfonovaný polyethylenový nebo epichlorhydrinový elastomer nebo směsi, které vznikly smísením nebo kopolymerací těchto kaučuků. Halogenbutylkaučuk, například chlorbutylkaučuk a silikonové kaučuky jsou farmaceuticky přijatelné kaučuky známé pro použití jako materiály pro zátky a podobně, které se mohou udržovat ve styku s farmaceutickými produkty. Takové elastomerní materiály jsou dostatečně prostupné pro atmosférickou vodní páru, takže desikační materiál kombinovaný s kaučukem může projevit svůj desikační účinek přes tenkou vrstvu materiálu.

Takové kaučuky mohou být kombinovány způsobem, kterým se obvykle kombinují pro přípravu zátek, jak známo v oboru přípravy kaučukových zátek. Například se mohou kombinovat s plnivy, barvicími prostředky, konzervačními prostředky, antioxidanty, přísadami, které modifikují jejich tuhost, chemickou resistenci a podobně, jako jsou vytvrzovací/vulkanizačni prostředky. Mezi obvyklá ztužující plniva se zahrnují anorganická plniva způsobující ztužení, jako je oxid zinečnatý a oxidy křemičité, jako například kaolin a jiné hlinky. Vhodné kombinační procesy a kompozice budou zřejmé odborníkovi v oboru kombinování kaučuků.

Ztužující plniva, jako je kaolin, obvykle používaná v kaučuku, mohou být v celém rozsahu nebo s výhodou částečně nahrazeny práškovým desikačním materiálem v tuhé formě. Celková náhrada může vést ke ztrátě mechanické pevnosti v porovnání s kaučukem zcela využívajícímu kaolin jako své plnivo, i když se mohou najít desikační látky, které se mohou použít jako celé plnivo bez ztráty pevnosti. Takový práškový desikační materiál může mít velikost částic, která je stejná nebo podobná jako mají běžná anorganická plniva uvedená výše, takže desikant může sloužit stejně tak jako plnivo. Množství použitého práškového desikaóního materiálu může být až do množství, ve kterém se používají obvyklá anorganická plniva, to znamená, že může úplně nahradit obvyklé anorganické plnivo. Například prášková desikační látka může nahradit až 50 % hmotnostních normální hmotnosti plniva použitého v kaučuku, jako například od 10 do 50 %, jako od 20 do 40 %. Množství plniva obvykle používaného v kaučuku pro zvláštní aplikaci, jako uzávěr lékovky bude znám odborníkovi v oboru.

Kombinovaný kaučuk může také dodatečně obsahovat obvyklé plnivo jako je uvedeno výše, například v množství, které dohromady s práškovou desikační látkou tvoří až odpovídající procento hmotnostní plniva obvykle vpravené do takového kaučuku. Množství desikační látky nutné pro zvláštní produkt obsažený v zásobníku bude záviset na aplikaci, ale může se snadno stanovit experimentem.

Desikační látkou by měl být materiál, který je inertní vzhledem k elastomernímu materiálu a naopak. V případě zásobníků, jako jsou lékovky, ve kterých se roztok připravuje in šitu zavedením vody nebo vodného prostředí, je desikační látkou účelně anorganická desikační látka, která je zcela nebo v podstatě nerozpustná ve vodě, takže žádné nebo pouze farmaceuticky nevýznamné množství desikační látky nebo produktu její hydratáce nebo nežádoucích ionů pravděpodobně vstoupí do roztoku během období, kdy desikační polymer je ve styku s vodou nebo vodným prostředím. Výhodné desikační látky jsou takové látky, které mohou chemicky nebo fyzikálně chemicky absorbovat neboli fixovat absorbovanou vodu, například vytvořením hydratovaného produktu tak, že se sníží možnost následného reverzibilního uvolnění absorbované vody, co může například nastat, pokud by teplota polymeru vystoupila, například až na přibližně 40 °C, poté co se provedla dřívější desikace za nižší teploty.

Vhodnými anorganickými desikačními látkami jsou známé materiály, které se prodávají ve Spojeném království Velké Británie a Severního Irska pod označením Grace A3™, Siliporite™ a Ferben 200™. Obzvláště výhodnými desikačními látkami je suchá molekulová síta a oxid vápenatý nebo jejich směsi. Oxid vápenatý chemicky váže vodu za vzniku hydroxidu vápenatého, ze kterého se voda může uvolňovat pouze při mimořádných teplotách a absorbovaná voda se může obecně toliko uvolňovat z molekulového síta při několika stech stupních celsia, to znamená při teplotách, která bezpečně leží nad teplotami v zásobnících farmaceutických substancí očekávanými ze zkušenosti při normálním skladování.

Výhodným desikačním polymerem je proto halogenbutylkaučuk, například chlorbutylkaučuk, kombinovaný s molekulovým sítem nebo oxidem vápenatým.

Kombinovaný elastomerní materiál se může připravit a zpracovat na tuhý prvek způsoby, které jsou analogické způsobům, kterými se připravují tuhé produkty z obvyklých kombinovaných elastomerních materiálů, jež zahrnují výše uvedená anorganická plniva.

Při jednom provedení tohoto vynálezu tuhý prvek zahrnuje uzávěr pro zásobník, zhotovený zcela nebo částečně z uvedeného desikačního polymeru. Části takového uzávěru, které jsou odlišné od částí zhotovených z desikačního polymeru, které přicházejí do styku s atmosférou v zásobníku, mohou být připraveny z běžně obvyklých materiálů, výhodně z farmaceuticky přijatelných materiálů, jako jsou plastické hmoty, elastomerní materiály a podobně, nebo z kompozitových materiálů, jako kovu a plastických hmot nebo elastomerních materiálů. Výhodně jsou takové části zhotoveny z plastických hmot nebo elastomerních materiálů, které mají nízký obsah vlhkosti, nízkou prostupnost pro vlhkost a nízkou afinitu k vlhkosti.

Výhodně části uzávěru, které zapadají do hrdla otvoru, jsou alespoň částečně, výhodněji zcela, zhotoveny z elastomerního materiálu, který zahrnuje přírodní nebo syntetický kaučuk (kterým může být desikační kaučuk uvedený výše), co dovoluje neprodyšné nalisování na hrdlo nádoby.

Těsnicí západka uzávěru s hrdlem otvoru může být obecně obvyklé konstrukce, například podobné obvyklé zátce.

Například uzávěr může zapadat do okraje hrdla lékovky prostřednictvím šroubového závitu, příslušenstvím k vyvolání tření a/nebo stlačení a/nebo svorkou typu pojistného kroužku okolo hrdla lékovky. Takové konstrukce jsou známé v oboru.

Uzávěr může neprodyšně uzavřít hrdlo obecně běžným způsobem, například stlačovacím příslušenstvím stěny uzávěru proti okraji hrdla nebo neprodyšným kroužkem natlačeným mezi povrchu uzávěru a okraj hrdla a podobně.

Jedno provedení tohoto vynálezu poskytuje zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti, který obsahuje těleso zásobníku z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost a který má otvor uzavřený uzávěrem, jehož podstata spočívá v tom, že alespoň část uzávěru, který je ve styku s vnitřkem tělesa zásobníku, je zhotovena z desikačního polymeru, kterým je v podstatě elastomerní materiál, jenž je /J , kombinován s desikačním materiálem nebo hydrofilním polymerem.

Jiné provedení tohoto vynálezu poskytuje zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti, který obsahuje těleso zásobníku z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost a který má otvor uzavřený uzávěrem, jehož podstata spočívá v tom, že alespoň část uzávěru, který je ve styku s vnitřkem tělesa zásobníku, je zhotoven z desikačního polymeru, kterým je v podstatě elastomerní materiál kombinovaný s desikačním materiálem nebo hydrofilním polymerem, přičemž uzávěr zahrnuje stěnu uzávěru, která má propíchnutel nou oblast ve směru spojení s vnitřkem nádoby.

Takový zde naposledy zmíněným zásobníkem může být lékovka, jako je uvedena výše, vhodná pro farmaceutický materiál citlivý k vlhkosti, obecně běžné konstrukce, jejíž otvor hrdla je vymezen okrajem hrdla lékovky. Taková lékovka může být zhotovena z obvyklého materiálu, jako je sklo, tuhá plastická hmota a podobně, avšak zvláště ze skla.

Pomocí vynálezu se substance citlivé k vlhkosti v nádobě mohou chránit desikačním materiálem a při tomto posledně uvedeném ztělesnění se voda může zavádět do nádoby tím, že se hypodermní jehlou propíchne čelní plocha uzávěru přes propíchnutelnou oblast, přičemž se rozpustí substance a takto vzniklý roztok substance se může odtáhnout jehlou.

Propíchnutelná oblast stěny uzávěru může vhodně zahrnovat ztenčenou oblast stěny uzávěru a je výhodně v oblasti elastomerního materiálu (který může zahrnovat desikační polymer), který se může pružně uzavřít okolo zaváděné hypodermní jehly, a tak může usnadnit sterilní zavedení a vytažení.

Obvykle všechny polymerní části uzávěru, například uzávěru lékovky včetně propíchnutelné oblasti, mohou být zhotoveny z desikačního polymeru, zvláště z elastomerního materiálu kombinovaného s desikačním materiálem. Takový uzávěr lékovky může mít souhlasný tvar a velikost jako obvyklé uzávěry lékovky zhotovené z elastomerního materiálu a může být upevněn na hrdle lékovky obvyklým kovovým pojistným kroužkem. Elastomerní materiály kombinované s desikačním materiálem mohou být odlity ve formě do takových tvarů a velikostí procesem odlévání, který je zcela analogický jako proces používaný u odlitých uzávěrů z běžných elastomerních materiálů, jakými jsou kaučuky.

Podle j iného provedení uzávěr může být konstrukce sestávající z většího počtu prvků, která má pouze části, včetně těch částí, které jsou vystaveny vlivu vnitřního obsahu tělesa zásobníku, zhotovené z uvedeného desikačního polymeru.

Distribuce desikačního polymeru může být taková, že desikační polymer je umístěn pouze na části stěny uzávěru, takže například propíchnutelná oblast může být umístěna mezi plochy stěny uzávěru, na kterých je desikační polymer nebo na jedné takové ploše, což usnadňuje konstrukci propíchnutelné oblasti, jako oblasti ztenčení čelní plochy uzávěru.

Takové konstrukce s větším počtem částí zahrnují možnost, že uzávěr může být integrálně zhotoven ze spoluodlitého desikačního polymeru nebo dohromady s tímto desikačním polymerem roztaven a elastomerní materiál nebo plastická hmota tvoří části struktury uzávěru. Podle jiného provedení se desikační polymer může dodat jako oddělená část, která je udržována uzávěrem na vhodném vnitřním povrchu, například uvnitř obložení držáku nebo dutiny.

Při jednom ztělesnění konstrukce uzávěru z většího počtu částí podle tohoto vynálezu může desikační polymer být ve formě kulatého tvaru na stěně uzávěru s propíchnutelnou oblastí uvnitř, například blízko nebo uprostřed kulaté části. Takový kulatý tvar může být například kruhový, polygonální, oválný a podobně.

Takový kulatý tvar desikačního polymeru může být umístěn na příslušně kulatě tvarovaném nebo válcovém držáku ve stěně uzávěru. Takový držák může účelně být ve formě dvou obecně soustředných stěn, rozprostírajících se uvnitř od stěny uzávěru, přičemž prostorem mezi stěnami, který vymezuje kulatě tvarovanou dutinu, a středovým prostorem uvnitř vnitřní stěny, vymezujícím středový průchod v přímém spojení s propíchnutelnou oblastí, se dolů může zavést hypodermní jehla. Držák může být vytvořen celistvě se stěnou uzávěru nebo může být oddělenou částí uzávěru. Účelně obě stěny mohou být spojeny dohromady se stěnou uzávěru, takže stěna uzávěru tvoří základ dutiny a středového průchodu. Účelně v takové konstrukci základní stěna středového průchodu zahrnuje propíchnutelnou oblast.

Při jiném provedení takový kulatě tvarovaný desikační polymer může být umístěn v kulatě tvarované nebo válcové dutině ve stěně uzávěru, účelně na jejím vnitřním povrchu, přičemž dutý otvor uvnitř zásobníku, pokud uzávěr je umístěn na nádobě, a středový otvor kulatého tvaru z desikačního polymeru, mohou definovat středový průchod v přímém spojení s propíchnutelnou oblastí, kterou se dolů může zavést hypodermní jehla.

Alternativně se může desikační polymer kruhového tvaru umístit v sousedství k vnitřní čelní ploše stěny uzávěru.

Desikační polymer může být jednoduše fyzikálně připojen k uzávěru, například navzájem koordinovanými částmi, jako jsou výstupky a objímky, nebo může být jednoduše udržován v místě přirozeným pružením jiných částí uzávěru, obzvláště pokud tyto části jsou zhotoveny z elastomerního nebo jiného pružného materiálu, jako jsou plastické hmoty, nebo desikační polymer se jinak může připojit k uzávěru, například za pomoci adhezní látky nebo vzájemného roztavení a podobně.

Podle jiného provedení uzávěr zásobníku, například lahvičky nebo nádoby ze skla nebo z plastické hmoty nebo kovového zásobníku nebo sudu, může být ve formě běžné šroubovací čepičky (popřípadě opatřené těsněním nebo prvky odolávajícími dětem) nebo v jiné formě uzávěru (například uzávěru dosahovaného působením vačky nebo uzávěru opatřeného odtrhovací páskou), které se opírají o hubičku (lip) hrdla zásobníku a mají vložku zhotovenou z desikačního polymeru, například z elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou, ve formě diskové nebo kruhové podložky nebo vnitřní čelní plochy povlakové vrstvy, která tvoří stlačovací těsnění mezi hubičkou hrdla a uzávěrem, jak uzávěr zásobníku je utěsněn dovnitř, například účinkem šroubování.

Podle jiného provedení uzávěrem zásobníku, například lahvičky nebo nádoby ze skla nebo z plastické hmoty nebo kovového zásobníku nebo sudu, může být šroubovací, přesahový, třecí nebo stlačovací prvek vložitelné uzavírací zátky nebo jiné vložitelné zátky, které mají část svého povrchu, jež je ve styku s vnitřkem zásobníku, zhotovenou z uvedeného desikačního polymeru, například elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou.

Podle ještě dalšího provedení zásobník injekční stříkačky s pístem, který má alespoň část svého povrchu, jež je ve styku s vnitřkem zásobníku, je zhotoven z uvedeného desikačního polymeru, například z elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou. Je vhodné, pokud celý píst může být zhotoven z tohoto desikačního materiálu, například elastomerního materiálu kombinovaného s desikační látkou.

Alternativně desikační polymer, například elastomerní materiál kombinovaný s desikační látkou může být zahrnut v jiných formách v zásobníku podle tohoto vynálezu, například jako odstranitelný prvek, jako je například vložka, plátek, list, šroubovice, svitek nebo spirálová pružina, které mohou být umístěny do horního prostoru nad obsahem zásobníku a které projevují omezující účinek na obsah, jako jsou tablety, pilulky, kapsle a podobně, aby chránily obsah zásobníku. Takový prvek může být zhotoven jako část uzávěru zásobníku.

Jinak desikační polymer, například elastomerní materiál kombinovaný s desikační látkou, může být připraven ve formě vložky, například plochého disku, který má zůstat u dna zásobníku, například dole pod obsahem tablet, pilulek nebo kapslí.

Povaha a množství desikačního polymeru použitého v zásobníku podle tohoto vynálezu se bude měnit s povahou obsahu citlivého na vlhkost a může se snadno stanovit přímými pokusy nebo výpočtem, například z obsažené vlhkosti obsahu nádoby. Účelně v případě klavulanátu draselného, jako materiálu citlivého na vlhkost, při obvyklém množství, ve kterém se dodává smíšen s amoxycilinem sodným v lékovkách, obvykle o objemu 10 až 20 ml, pro rekonstituci na injikovatelnou formu, například 100 až 200 mg klavulanátu draselného smíchaného s 500 až 1000 mg amoxycilinu sodného (vyjádřeno jako ekvivalentní hmotnost základní volné kyseliny), desikační polymer má zachytit 5 až 8 mg vody při výsledné relativní vlhkosti menší než 10 % v průběhu skladovacího období 2 let.

Výhodné desikační polymery, určené pro použití v prostředcích obsahujících klavulanát draselný, například v prostředcích společně také obsahujících amoxycilin sodný, jsou schopné absorbovat vzdušnou vlhkost při 30% relativní vlhkosti nebo nižší relativní vlhkosti, výhodně 10% relativní vlhkosti nebo nižší relativní vlhkosti. Výhodné desikační polymery plní takovou desikační funkci pro dlouhé časové období, například během skladovacího poločasu takového prostředku, obvykle během 2 let.

Výhodné desikační polymery mají být také schopny být sterilizovány bez ztráty své desikační schopnosti při těchto nízkých hodnotách relativní vlhkosti. Například desikační polymer tvořící uzávěr lékovky se ideálně sterilizuje promytím před použitím, bez ztráty své desikační schopnosti. Bylo nalezeno, že desikační kaučuk, jako je halogenbutylkaučuk, například chlorbutylkaučuk, kombinovaný s oxidem vápenatým nebo molekulovými síty, .je schopen promytí bez škodlivého účinku na svou desikační schopnost.

Zásobník je obzvláště vhodný pro skladování farmaceutických substancí citlivých k vlhkosti, jako jsou prostředky z klavulanátu draselného a amoxycilinu sodného, obzvláště krystalického amoxycilinu sodného, například jako je popsán v EP 0 131 147. Vynález se proto dále týká zásobníku jako je popsán výše, který obsahuje klavulanát draselný a amoxycilin sodný.

Další farmaceutické substance, které se mohou bezpečně skladovat v zásobníku podle tohoto vynálezu zahrnují lyofilizované substance, například takové, které se často používají v diagnostických zkušebních soupravách.

Uzávěr podle tohoto vynálezu, nezávisle na nádobě, je také pokládán za nový, a proto tento vynálezu dále poskytuje uzávěr, který je schopen utěsnitelně zapadnout do hrdla otvoru zásobníku, kde uzávěr zahrnuje stěnu uzávěru a vnitřní oblast čelní plochy stěny uzávěru zahrnuje nebo má na sobě desikační polymer.

Například takovým uzávěrem může být uzávěr schopný působit jako uzavírací západka v hrdle otvoru zásobníku, kde uzávěr zahrnuje stěnu uzávěru, která je opatřena propíchnutelnou oblastí ve směru styku s vnitřkem nádoby a má na vnitřní čelní ploše stěny uzávěru desikační polymer.

Vhodné a výhodné formy uzávěru jsou popsány dále.

Tento vynález také poskytuje způsob desikace materiálu citlivého k vlhkosti, který spočívá v tom, že se takový materiál uzavře v zásobníku a desikační polymer se udržuje ve styku s atmosférou uvnitř zásobníku. Tímto způsobem může být způsob dlouhodobého skladování a/nebo ochrany proti hydrolýze během skladování. Materiálem citlivým na vlhkosti může být klavulanát draselný nebo prostředek obsahující jeho směs s amoxycilinem sodným. Tento způsob je vhodný k použití s lyofilizovanými, tedy vymrazením vysušenými, materiály. Obvykle lyofilizované materiály jsou desikovány neboli zbaveny vlhkosti intenzivním sušicím procesem předtím, než se lékovky s jeho obsahem neprodyšně uzavřou, a způsob podle tohoto vynálezu poskytuje výhodu v tom, že se může použít méně intenzivní proces sušení a desikační polymer může dokončit dehydratační proces, zatímco je lékovka neprodyšně uzavřena.

Vhodné a výhodné formy procesu jsou popsány dále.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález nyní bude popsán formou příkladů pouze ve spojitosti s připojenými výkresy, které uvádějí:

Obr. 1, 2 a 3 znázorňují podélné řezy lékovkami alternativní vícedílné konstrukce a uzávěry podle tohoto vynálezu.

Obr. 4 znázorňuje řez uzávěrem z obr. 1 rovinou A-A z obr. 1 při pohledu ve směru šipek.

Obr. 5 až 7 jsou grafy absorbce vlhkosti pro kaučuk kombinovaný s různými uvedenými desikačními látkami.

Obr. 8 znázorňuje graf normalizované absorbce vlhkosti pro suché hydrogely a) až f) testované v příkladu 4.

Příklady provedení vynálezu

V souvislosti s obr. 1 až 4 se popisuje skleněná lékovka 1, která je opatřena otvorem 2 hrdla, definovaným okrajem uvnitř se rozprostírajícího zúžení 2· Ve zúžení 3 lékovky 1 je umístěn uzávěr 4. (obecná vztahová značka), který je jako celek zhotoven ze syntetického kaučukového materiálu, a který je tvořen stěnou 5 uzávěru, těsně zapadající do okraje otvoru 2 hrdla. Ve stěně 5 uzávěru je vytvořena ztenčená propíchnutelná oblast 6.

V souvislosti obzvláště s obr. 1 se uvádí, že protažení uvnitř do lékovky 1 ze stěny 5 uzávěru je tvořeno celistvým držákem ]_ ve formě dvou soustředných stěn 7A, 7B, z nichž vnější stěna 7A tvoří zúženou vložku, do které těsně zapadá zúžení 3 se stlačenou částí. Vnitřní stěna 7B definuje středový prostor 8 s propíchnutelnou oblastí 6 na svém vnějším konci. Hypodermní jehla 9 se může zavést propíchnutelnou oblastí 6 a vést v podélném směru průchodem vymezeným středovým prostorem 8 do lékovky.

Mezi vnější stěnou 7A a vnější stěnou 7B je vytvořena dutina 10 kruhového tvaru, která obsahuje desikační polymer 11 ve formě mezikruží se středovým otvorem. Mezikruží 11 je udržováno v dutině 10 přirozenou pružností materiálu uzávěru.

V souvislosti s obr. 2 se uvádí, že na něm je znázorněna alternativní konstrukce lékovky. Části, které jsou obecně identické s částmi na obr. 1 jsou označeny odpovídajícími čísly vztahových značek. Na lékovce z obr. 2 je desikační polymer ve formě mezikruží 12, které je připojeno k vnitřnímu povrchu 13 stěny 5 uzávěru, která je protažena do vnitřní části lékovky i ve formě zúžené vložky 14., se středovým otvorem, spojeným se středovým otvorem 8 uzávěru. Tato zúžená vložka 14 těsně zapadá do zúžení 3. se stlačitelnou oblastí.

Na obr. 3 je znázorněno jiné provedení konstrukce. Části, které jsou obecně identické s částmi na obr. 1 jsou označeny odpovídajícími čísly vztahových značek. Na lékovce z obr. 3 je desikační polymer ve formě mezikruží 15, které je opatřeno středovým otvorem .16. Mezikruží 15 zapadá do středové dutiny 17 ve stěně 5 uzávěru, která je potom protažena do vnitřní části lékovky 1 ve formě zúžené vložky 18 a je zde udržována pružením materiálu uzávěru 4. Středový otvor 16 v mezikruží 15 definuje průchod, který je opatřen propíchnutelnou oblastí 6 na svém vnějším konci. Zúžená vložka 18 těsně zapadá do zúžení 3. se stlačitelnou oblastí.

Stěna 5 uzávěru může být pevně vložena proti okraji zúžení 3. pomocí pojistného kroužku (neznázorněn) . Při jiném ztělesnění (neznázorněno) držák desikačního polymeru 11 může být zhotoven jako oddělená část ve formě dvou stěn analogického tvaru jako mají vnější stěna 7A a vnitřní stěna 7B, s dutinou 10 a desikačním polymerem 11 mezi nimi a základní stěnou.

Mělo by se poznamenat, že pokud desikačním polymerem je hydrogelový polymer, může nastat při sušení smršťování, co může nepříznivě ovlivnit zadržení polymeru na kaučukovém uzávěru, což může být nezbytné překonat opatřeními, například vhodnou konstrukcí držáku, jak bude zřejmé odborníkovi v oboru.

Při použití se hypodermní jehla 9 zavádí propíchnutelnou oblastí 6. a vede v podélném směru středovým prostorem 8 do blízkosti obsahu lékovky 1, kterým je suchá směs klavulanátu draselného a bezvodého krystalického amoxycilinu sodného. Sterilní voda se zavede injekčně hypodermní jehlou

9., aby se rozpustil obsah a lékovka se může protřepat, aby se podpořilo rozpuštění. Roztok se potom natáhne hypodermní jehlou 9 do injekční stříkačky (neznázorněno) pro následující použití.

Příklad 1

Kaučuky kombinované s desikačními látkami

Zhotoví se uzávěr pro skleněnou lékovku typu obvykle používaného pro udržování jejího obsahu, za použití normalizovaného známého kombinovaného prostředku s obsahem halogenbutylkaučuku, ale ve kterém je 50 % hmotnostních běžného plniva tvořeného kaolinem nahrazeno oxidem vápenatým, který se rozmělní tak, že distribuce velikosti částic je podobná jako má běžné plnivo. Tvar a velikost uzávěru korespondují s parametry běžného uzávěru lékovky. Objem lékovky činí přibližně 10 ml. Molekulové síto se suší za použití standardního procesu pro sušení molekulového síta.

Farmaceutický prostředek citlivý na vlhkost, kterým je 500 mg krystalického amoxycilinu sodného, připraveného jak je popsáno v EP 0 131 147, společně formulovaného se 100 mg klavulanátu draselného, se plní do lékovky za podmínek nižší než 30% relativní vlhkosti a lékovky se neprodyšně uzavřou zátkou, jak je obvyklé, přičemž zátka se udržuje na lékovce za použití obvyklého přebalu z kovu o tenké tloušťce.

Lékovka obsahující prostředek se skladuje za podmínek obvyklých v místnosti a za podmínek, které urychlují skladování. Měření barvy (známá citlivá metoda ke stanovení stupně rozkladu klavulanátu draselného) ukazuje, že stupeň ochrany klavulanátu draselného je účinně ekvivalentní se stupněm ochrany, jako se ukazuje při použití amoxycilinu sodného sušeného rozstřikováním, který má desikační vlastnosti a je uložen v obvykle zazátkované lékovce.

Podobné výsledky se dosáhnou, pokud se s kaučukem kombinuje oxid vápenatý na místo molekulového síta a když se veškeré plnivo nahradí těmito desikačními látkami.

Příklad 2

Kaučuky kombinované s desikačními látkami

V dalším experimentu se klavulanát draselný uzavře do vzduchotěsné skleněné nádoby a předmět tvořený halogenbutylovým kaučukem kombinovaným s oxidem vápenatým, jak je zmíněn v příkladu 1, se umístí uvnitř lékovky na drát. Kontrolní experiment se provádí v identické nádobě uzavírající klavulanát draselným o stejné hmotnosti, ale bez kombinovaného kaučuku. Sleduje se rozklad klavulanátu draselného účinkem stop vlhkosti v atmosféře lékovky, v samotném klavulanátu draselném nebo adsorbované na vnitřním povrchu lékovky. Změna barvy ukazuje, že rozklad klavulanátu draselného se významně zpomalí v nádobě, která obsahuje kaučuk kombinovaný s desikační látkou.

Příklad 3

Kaučuky kombinované s desikačními látkami

Obr. 5 ukazuje absorbci vlhkosti (normalizované údaje), vyjádřenou v % hmotnostních, při přibližně 10% relativní vlhkosti desikačními polymery, co jsou halogenbutylové kaučuky standardního složení s tím rozdílem, že 20 až 40 % kaolinu jako plniva, které se obvykle používá, je nahrazeno dále uvedenou desikační látkou. Grace A3™, Siliporite™ a Ferben 200™ jsou komerčně dostupné práškové desikační látky, prodávané pod těmito ochrannými známkami, a předem vysušené podle normalizovaných postupů pro tyto desikační látky. Grace A3™ a Siliporite™ jsou typy práškového molekulového síta, které jsou dosažitelné u W R Grace Ltd., Northdale House, North Circular Road, London NW10 7UH, Velká Británie. Graf se týká těchto desikačních plniv:

a) Siliporte™,

b) molekulové síto,

c) Grace A3™ a

d) Ferben 200™.

Obr. 6 ukazuje absorbci vlhkosti (normalizované údaje), vyjádřenou v % hmotnostních, při přibližně 10% relativní vlhkosti desikačními polymery, co jsou halogenbutylové kaučuky standardního složení s tím rozdílem, že 20 až 40 % kaolinu jako plniva, které se obvykle používá, je nahrazeno desikační látkou, poté co se kaučuk zcela promyl. Graf se týká těchto desikačních plniv:

a) oxid vápenatý,

b) molekulové síto,

c) Grace A3™ a

d) Siliporte™.

Obr. 7 ukazuje absorbci vlhkosti (normalizované údaje), vyjádřenou v % hmotnostních, při přibližně 10% relativní vlhkosti desikačními polymery, co jsou halogenbutylové kaučuky standardního složení s tím rozdílem, že 20 až 40 % kaolinu jako plniva, které se obvykle používá, je nahrazeno uvedenou desikační látkou, předtím a poté, co se kaučuk zcela promyl. Graf se týká těchto desikačních plniv:

a) molekulové síto - promyté,

b) molekulové síto - nepromyté,

c) Grace A3™ - prómyt a

d) Grace A3™ - nepromyt.

Hodnoty uvedené v těchto grafech ukazují, že kaučuk kombinovaný s těmito desikačními látkami má desikační schopnost rovněž při nízké relativní vlhkosti, jako 10 %, a schopnost této desikační látky je relativně nezasažena promýváním.

Příklad 4

Hydrofilní hydrogely

Vzorky a) až f) známých hydrogelů, jak jsou shrnuty v tabulce uvedené dále, se získají v hydratovaném stavu a aktivují zahříváním na teplotu přibližně 120 °C za sníženého tlaku po dobu minimálně 3 hodin.

Tabulka

a) kopolymer hydroxyethylmethakrylátu s N,N-dimethylakrylamidu v poměru 90:10

b) kopolymer hydroxyethylmethakrylátu s N-vinylpyrrolidonu v poměru 90:10

c) kopolymer hydroxyethylmethakrylátu s akryloylmorfilinem v poměru 90:10

d) kopolymer N-vinylpyrrolidonu s methylmethakrylátem v poměru 70:30

e) kopolymer methylmethakrylátu s akryloylmorfolinem v poměru 30:70

f) kopolymer hydroxymethakrylátu s akryloylmorfolinem v poměru 50:50.

Absorbce vlhkosti u všech šesti vzorků se hodnotí v normalizovaném 24-hodinovém cyklu na zařízení Dynamic Vapour Sorption. Vzorky se připraví a umístí při nominální 0% relativní vlhkosti (skutečná relativní vlhkost 2 %) na dobu 4 hodin, ke kompletní aktivaci. Relativní vlhkost se potom zvýší na nominální 10% relativní vlhkost (skutečná relativní vlhkost 12 %) na dobu 1000 minut a potom obrátí na 0 % na dobu dalších 200 minut, k ukončen 24-hodinového cyklu Hodnoty jsou normalizované, aby se dovolila jakákoli ztráta hmotnosti během 4 hodin aktivačního stupně, a jsou ilustrovány na obr. 8.

Za účelem ohodnocení, zda vzorky dosahují stabilní rovnováhu na konci doby udržování při 10% relativní vlhkosti, se zvolí dva vzorky, c) ad), s rozdílným profily třídicího testu uvedeného výše a udržují se při relativní vlhkosti přibližně 0 % po dobu 24 hodin a potom při relativní vlhkosti 10 % po dobu 45 hodin. Test potvrzuje, že absorbce maximální vlhkosti se dosahuje během 1000 minut.

Z uvedených výsledků je zřejmé, že všechny testované hydrogely vysoce výrazně absorbují vodu při nízké relativní vlhkosti, to znamená při 10% relativní vlhkosti. Hlavní část absorbce vody nastává mimořádně rychle a konečná rovnováha se dostavuje během 17 hodin nebo za kratší dobu. Maximální absorbce za použití hydrogelových polymerů se dosáhla pro vzorek d), který je schopen absorbovat vodu v rozsahu přibližně 1,7 % své vlastní hmotnosti při 10% relativní vlhkosti, pokud byl plně vysušen.

Hydrogelové vzorky během testu projevují fyzikální změny shrnuté dále:

a) velmi křehký, pokud je vysušen

b) nejméně křehký, pokud je vysušen

c) velmi křehký, pokud je vysušen

d) značně smrštěn při sušení

e) opakní, pokud je sušen.

Claims (14)

1. Zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti, který je tvořen tělesem zásobníku z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost, a zahrnuje tuhý prvek, vyznačující se tím, že tento tuhý prvek je zhotoven, alespoň z části, z desikačního polymeru a je ve styku s atmosférou uvnitř zásobníku, přičemž je vyloučen zásobník, který má otvor utěsněný uzávěrem zahrnujícím uzávěrovou stěnu obsahující propíchnutelnou oblast, jež je v přímém kontaktu s nádobou, přičemž uvedeným uzávěrem je elastomerní materiál, kterým je halogenbutylkaučuk kombinovaný s desikační látkou, kterou je molekulové síto nebo oxid hořečnatý, přítomnou v množství až do 10 dílů na sto dílů.

2. Zásobník podle nároku 1, vyznačující se tím, že desikačním polymerem je hydrofilní polymer absorbující vodu.

3. Zásobník podle nároku 1, vyznačující se tím, že desikačním polymerem je elastomerní materiál, který je kombinován s desikační látkou.

4. Zásobník podle nároku 3, vyznačující se tím, že elastomerním materiálem je halogenbutylkaučuk nebo silikonový kaučuk.

• · ·· • · • · • · ·· ·« ·· ·· • · · ·

5. Zásobník podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že desikační látkou je anorganická desikační látka, která je zcela nebo v podstatě nerozpustná ve vodě a která může chemicky nebo fyzikálně chemicky absorbovat nebo fixovat absorbovanou vodu.

6. Zásobník podle nároku 5, vyznačující se tím, že desikační látkou je suché molekulové síto nebo oxid vápenatý anebo jejich směs.

7. Zásobník podle nároku 4, vyznačující se tím, že desikačním polymerem je chlorbutylkaučuk kombinovaný s molekulovým sítem nebo oxidem vápenatým.

8. Zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti, který je tvořen tělesem zásobníku z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost, a zahrnuje otvor utěsněný uzávěrem, vyznačující se tím, že alespoň část uzávěru, která je vystavena atmosféře v tělese zásobníku, je zhotovena z desikačního polymeru.

9. Zásobník pro materiál citlivý k vlhkosti, který je tvořen tělesem zásobníku z materiálu v podstatě neprostupného pro atmosférickou vlhkost, a zahrnuje otvor utěsněný uzávěrem, vyznačující se tím, že alespoň část uzávěru, která je vystavena atmosféře v tělese zásobníku, je zhotovena z desikačního polymeru, přičemž desikačním polymerem je elastomerní materiál, který je kombinován s desikační látkou, a uzávěr zahrnuje stěnu uzávěru, která má propíchnutelnou oblast ve směru spojení s vnitřkem nádoby, přičemž jsou vyloučeny zásobníky, ve kterých uzávěrem je elastomerní materiál, kterým je halogenbutylkaučuk • ·

28:

·· ·· ι a ·· kombinovaný s desikační látkou, kterou je molekulové síto nebo oxid hořečnatý, přítomnou v množství až do 10 dílů na sto dílů.

10. Zásobník podle nároku 1 nebo 9, vyznačující se tím, že je tvořen lékovkou pro farmaceutický materiál citlivý k vlhkosti.

11. Zásobník podle nároku 1 nebo 9, obsahující klavulanát draselný nebo jeho směs s amoxycilinem sodným, vyznačující se tím, že desikační polymer je polymer absorbující vzdušnou vlhkost při relativní vlhkosti 30 % nebo méně.

12. Zásobník podle nároku 11, vyznačující se tím, že amoxycilinem sodným je krystalický amoxycilin sodný.

13. Zásobník podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným tuhým prvkem je uzávěr zásobníku, který se opírá o stlačitelnou část hubičky hrdla zásobníku a má vložku zhotovenou z desikačního polymeru ve formě diskové nebo kruhové podložky nebo vnitřní čelní plochy povlakové vrstvy, která při utažení uzávěru zásobníku tvoří stlačovací utěsnění mezi hubičkou hrdla zásobníku a uzávěrem.

14. Zásobník podle nároku 1, vyznačující se tím, že těleso zásobníku je tvořeno zásobníkem injekční stříkačky s tuhým prvkem ve formě pístu, který má alespoň část svého povrchu, jež je ve styku s vnitřkem zásobníku, zhotovenu z uvedeného desikačního polymeru.