DD139519A1 - Verfahren zur herstellung analgetischer formulierungen mit verbesserten gebrauchswerteigenschaften - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen, bei denen Wirkstoffe vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika mit γ-Hydroxybuttersäure oder mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon gemischt werden. Dabei tritt eine potenzierte analgetische Wirkung auf. Als narkotisch wirkende Analgetika können Kodein und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Morphin sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze bzw, Abkömmlinge verwendet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen können mit nichttoxischen unbedenklichen Trägern in Kombination verwendet werden.
Description
209 022
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen mit verbesserten Gebrauchswerteigenschaften
Anwendungegebiet der Erfindung I
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen, bei denen Wirkstoffe vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika mit einem Stoff, der als Potentiator wirkt, kombiniert werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Formulierungen mit analgetischer Wirkung sind in der Hauptsache dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Komponenten mit analgetischer Wirksamkeit miteinander kombiniert werden, wodurch maximal eine Addition ihrer Einzelv/irkungen erzielt wird.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von Kombinationen von analgetisch wirksamen Komponenten aufzuzeigen, die einen höheren Effekt als die Addition ihrer Einzelwirkungen erbringen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Formulierungen von narkotisch wirkenden
Anaigetika mit einem Potentiator aufzuzeigen, wodurch eine Erhöhung des therapeutischen Effektes, eine Verminderung von Nebenwirkungen und ein ökonomisch günstigeres Verfahren zur Herstellung von Analgetika angestrebt wird. Es wurde gefunden, daß sich \f -Hydroxybuttersäure bzw. ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze für die Herstellung von Formulierungen mit narkotisch v/irkenden Analgetika hervorragend eignet.
"\r -Hydroxybuttersäure kommt im tierischen Organismus als normales Stoffwechselprodukt des Nervengewebes vor, wodurch schon generell die Vorteile dieser Substanz gekennzeichnet sind. ^-Hydroxybuttersäure wurde als erste natürliche, körpereigene Substanz für die intravenöse Narkose empfohlen. Bei ihrem Einsatz ist das Fehlen von atemdepressorischen Wirkungen hervorzuheben. Die Herzleistung wird nicht herabgesetzt, der Herzrhythmus jedoch etwas verlangsamt. Der arterielle Blutdruck bleibt meistens auf dem Ausgangswert. Eine toxische Wirkung auf Leber und Nieren ist nicht feststellbar. (Literatur: Quadbeck,G., Deutsche med. V/ochenschrif t, 90,9, S. 403, 1965; Richter,J. et al.: Pharmazie, 24,7,145,1969) Die aus dem Einsatz der ψ -Hydroxybuttersäure resultierenden Vorteile liegen vorrangig in der Einsparung von narkotisch v/irkenden Analgetika, wodurch weiterhin auch die Problematik der Suchtgefahr und Toleranzentwicklung leichter zu bewältigen ist. Die genannte analgetische Formulierung erhöht den therapeutischen Quotienten und ist geeignet, Wirkstoffe, deren'imbedenklicher Einsatz nicht mehr gewährleistet ist, beispielsweise Aminophenazon als mögliche kanzerogene Noxe abzulösen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung anaigetischer Formulierungen mit erhöhter anaigetischer Wirkung, die ψ'-Hydroxybuttersäure bzw. ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieser Säure in Kombination mit mindestens einer Verbindung vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika enthalten. Es wurde gefunden, daß die analgetische Wirkung der Kombination aus V^-Hydroxybuttersäure und einer Verbindung vom Typ der narkotischen Analgetika, wie z.B. Morphinhydrochlorid oder Kodeinphosphat, wesentlich größer ist als diejenige, die mit einer der Komponenten alleine erzielt
werden kann, was beweist, daß mit dem kombinierten Gemisch eine Potenzierung des analgetischen Effektes erreicht werden kann.
Der Ausdruck "pharmazeutisch unbdenkliches Salz" bezieht sich vor allem auf das Natrium-Salz der S^ -Hydroxybuttersäure. Die Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen kann nach beliebigen allgemein anerkannten Methoden zur Verabreichung von Mitteln zur Schmerzbehandlung erfolgen. So kann die Verabreichung zum Beispiel oral, parenteral, intravenös oder rektal in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen wie beispielsweise Tabletten, Suppositorien, Kapseln, Pulvern, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder dergleichen erfolgen, wobei galenische Hilfsstoffe als Träger verwendet werden.
Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung oral unter Anwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosierungsvorschrift, die je nach der Schwere der Schmerzen gewählt wird. Eine pharmazeutisch unbedenkliche, nichttoxische Formulierung für eine derartige orale Verabreichung wird hergestellt, indem die Wirkstoffe mit beliebigen der normalerweise verwendeten Trägersubstanzen gemischt werden. Im allgemeinen entsprechen die Mengen von y-' -Hydro3cybuttersäure und der Verbindung vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika, die "bei der praktischen Ausführung der Erfindung verwendet werden sollen, denjenigen Mengen, die sich für die getrennte Verwendung eignen. Da die Kombination jedoch eine wesentlich erhöhte Analgesie zeigt, ist es möglich, die Gesamtmenge der verabreichten Wirkstoffe auf Werte herabzusetzen, die an und für sich unwirksam oder nicht genügend wirksam wären, um noch die gewünschte analgetische Wirkung zu erzielen, oder die gleiche Dosierungsmenge beizubehalten, und dadurch eine erhöhte Analgesie zu erreichen. Y-- -Hydroxybuttersäure hat nur eine geringe analgetische Eigenwirkung, sodaß ihr alleiniger Einsatz als Analgetikum nicht zweckmäßig ist. Die Menge der Verbindung vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika kann anhand der für ihre alleinige Verabreichung geeigneten Menge festgelegt werden, die Menge kann jedoch im Hinblick auf die wesentlich erhöhte Analgesie, die mit der Kombination erzielt wird, herab-
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gesetzt v/erden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen durch die Kombination einer Verbindung vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika, wie z.B. Kodein und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Morphin bzw. seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Abkömmlinge, mit \?"-Hydroxybuttersäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze des Kodeins sind Kodeinsulphat bzw. -phosphat und des Morphins Morphinhydrochlorid bzw? -sulfat, die für die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen verwendet werden. Die Menge an γ-"-Hydroxybuttersäure bzw. ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Sal'ze wie z.B. des Natriumsalzes liegt bei ca. 10 bis 800 mg/Verabreichungseinheit. Die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen können in Kombination mit nichttoxischen, .pharmazeutisch unbedenklichen Trägern hergestellt v/erden. .
Die folgenden Beispiele dienen zum besseren Verständnis und zur Ermöglichung der praktischen Anwendung der Erfindung.
Ausführungsbeispiele ,
In den folgenden Beispielen wird die analgetische Wirkung von verschiedenen Formulierungen, die Na- ^-Hydroxybuttersäure und entweder Kodeinphosphat oder Morphinhydrochlorid enthalten, mit der analgetischen Wirkung der beiden Verbindungen bei der Einzelanwendung und mit der Vergleichssituation, in der keine Arzneimittel verabreicht werden, verglichen. Zu diesem Zweck wird ein Mäuse-Krampf-Test angewendet, der darin besteht, daß die zu testende Verbindung oder kombinierte Formulierung in einem wäßrigen Träger zum Zeitpunkt oral an 18-20 g wiegende männliche Maus vom Stamm AB verabreicht wird. Nach einer festgelegten Zeit, die der Applikationsart entsprechend gewählt wird, injiziert man intraperitoneal 0,2 ml einer 0,6 ^igen Essigsäure. Diese Lösung ruft bei den Tieren Bauchdeckenkrämpfe hervor, deren Anzahl in den folgenden 12 Minuten registriert wird. Ära Ende werden die Anzahl der krampfenden Mäuse und die durchschnittliche Anzohl der Ki'ämpfe pro Maus festgestellt.' Die Hemmung oder Herab-
0 22
Setzung der Anzahl der Krämpfe ist ein Maß für die Anaigesie, wobei der Grad der analgetischen Wirkung durch den Unterschied der durchschnittlichen Anzahl bei den unbehandelten Vergleichstieren und der Anzahl der Krämpfe der Testtiere bestimmt wird.
1. und 2.
Diese Beispiele erläutern die erhöhte analgetische Wirkung, die mit einer Kombination aus y2- -Hy äroxy butt er säure und Morphinhydrochlorid bei oraler und intravenöser Applikation erzielt werden kann.
Analgetische Wirkung von oral, und intravenös verabreichten Dosen einer Korabination von γ' -Hydroxybuttersäure und Morphinhydrochlorid j Beispiel 1
Mit- Dosis Anzahl Anzahl Gesamt- Durchtel (mg) Mäuse der Mäu- zahl der schnitt-
Vergleich — (D 0,1 (2) 10
0,1 10
10 10 10
10
se, die Krämpfe krampfen
10 10 10
328
339 368
160
liehe Anzahl der
Krämpfe
32,8
33,9 36,8
16,1
Prozentuale Änderung der Anzahl der Krämpfe
+ 3,4 + 12,2
- 51,0
Beispiel 2 Vergleich — (D 0,1 (2) 10m
(D 0,1 10
10 10 10
10
1 = Applikation per os
2 = Applikation intravenös
| 10 | 374 | 37 | ,4 |
| 10 | 406 | 40 | ,6 |
| 10 | 395 | 39 | ,5 |
106
10,6
+ 8,6 •f 5,6
- 71,6
(1) = Morphinhydrochlorid
(2) = Ψ-Hydroxybuttersäure
Daraus ist ersichtlich, daß bei Kombination der Dosierung von
und γ- - Hydroxy buttersäure, die bei alleiniger Gabe keine Hemmung der Krämpfe hervorrufen, eine hochwirksame Hemmung der Krämpfe erreicht wird.
In den folgenden Beispielen werden die analgetischen Wirkungen verschiedener Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen mit erhöhter Wirksamkeit, die V" -Hydroxybuttersäure und Kodeinphosphat enthalten, mit der analgetischen V/irkung dieser Verbindungen bei deren alleiniger Gabe verglichen. Dazu wird als Test eine Heizplattenmethode angewendet. Das Prinzip der Methode besteht darin, daß ein Wärmestimulus bestimmter Qualität und Quantitä-t an der relativ empfindlichen Haut der Extremitäten der Versuchstiere sine Schmerzreaktion bewirkt. Der zeitliche Verlauf des Auftretens dieser Reaktion wird zur Messung analgetischer Effekte benutzt. Es werden Gruppen von je 10 weiblichen Mäusen vom Stamm AB im Gewicht von 18-24 g verwendet. Jedes Tier wird einzeln auf die Heisplatte gebracht, wobei die Zeit zwischen dem Aufsetzen auf die Platte und dom Eintreten der Schmerzreaktion (lecken der Extremitäten oder Springen der Tiere) registriert wird. Jedes Tier wird in zwei Messungen im Abstand von 15 Minuten vorgetestet. 30 Minuten nach Beginn des Experimentes erhält jedes Tier die Testsubstanz bei der angegebenen Dosierung per os oder intravenös. Jedes Tier wird dann nach der Verabreichung zu entsprechend der Applikationsart festgelegten Zeiten auf die Heizplatte, gesetzt und die Zeit bis zum Auftreten der Schmerzreaktion gemessen. Eine Formulierung wird dann als wirksam beurteilt, wenn die Zeit, die vergeht, bis eine Schmerzreaktion bei der Maus hervorgerufen wird, während einer oder mehrerer Testperioden nach der WirkstoffVerabreichung 2,5 mal oder langer ist als der Mittelwert der Seit, die voider Verabreichung des Wirkstoffes bis zum Auftreten der Schmerzreaktion vor Verabreichung des Wirkstoffes verflossen ist.
«7-
022
2,5
= I.ii'ctelv.'ert vor Verabreichung - Mittelwert nach Verabreichung
Beispiele 3 und 4
Diese Beispiele erläutern die erhöhte analgetische Wirkung, ausgedrückt durch die Zunahme der Zeit, die bis zum Eintritt der Schnrerzreaktion gemessen wird (d.h. Erhöhung des Reaktionsschwellenwertes), und die mit einer Kombination aus s^° -Hydroxybuttersäure und Kodeinphosphat bei verschiedenen Applikationsfpraien erzielt werden kann. Gegenübergestellt sind die Wirkungen dieser Substanzen bei ihrer alleinigen Gabe. Die Ergebnisse des Heizplattentestes sind in der Tabelle II zusammengestellt.
Analgetische Wirkung von oral und intravenös verabreichten Dosen einer Kombination von \^ -Hydroxybuttersäure und Kodeinphosphat sowie die Gegenüberstellung der Wirkung dieser Substanzen bei ihrer alleinigen Gabe.
Mit-
Durchschnitt-
Durchschnitt-
tel licher Schmerz- licher maximaler
Schmerzschwellen-
wert nach tion
V/irkungsfaktor
Dosis
Bev/ertung
Schwellenwert vor Applikation
| Beispiel (3) | 3 3,3 | 4,2 |
| (2) | 3,6 | 6,5 |
| (3) (2) (3) | 2,4 3,6 | 21,6 2,8 |
| (3) (2) | 3,2 | 12,9 |
| 1,27 | 60 | unwirk |
| sam.. | ||
| 1,81 | 200 | unwirk |
| sam | ||
| 60 | ||
| 9,00 | 200 | wirksam |
| 0,7 | 30 | unwirk |
| sam | ||
| 30 | ||
| A. 03 | 200 | wirk8£.ra |
-8-
Mit- Durchschnitt- Durchschnitt- Wirkungs- Dosis Bewer-
licher Schmerz- licher maximaler faktor tung
Schwellenwert Schmerz scfcraellenvor Applikation wert nach Applikation
| Beispiel | 4 | 3,3 |
| (3) | 2,9 | |
| (2) | ||
| (3) | 2,8 | |
| (2) | 3,4 | |
| (3) | ||
| (3) | 3,8 | |
| (2) |
7,2 8,2
54,5
3,5
51,0
2,18 2,83
19,46 1,03 13,4
60 unwirksam 200 schwach wirksam 60 200 hochwirk-
sam
30 unwirksam 30
200 hochwirksam
3 = Applikation oral
4 = Applikation intravenös
(2) = TIa- ^--Hydroxybuttersäure
(3) = Kodeinphosphat
Daraus ist ersichtlich, daß unwirksame oder schwach wirksame Mengen Kodeinphosphat oder S^-Hydroxybuttersäure bei ihrer kombinierten Gabe eine erhöhte analgetische Wirkung zeigen. Besondere Bedeutung muß dem Beispiel 4 beigemessen v/erden. Aus ihm geht hervor, daß bei Kombination zweier schwach bzw, unwirksamer Komponenten keineswegs nur eine additive analgetische Wirkung, sondern eine Potenzierung des analgetischen Effektes erreicht wird. Die vorstehenden Ergebnisse, die in den Tabellen I und II dargestellt sind,· sind Anzeichen für die wesentlich erhöhte analgetische ?/irkung, die mit Kombinationen von Y" -Hydroxybuttersäure und einer Verbindung vom Typ der narkotisch v/irkenden Analgetika wie Morphinhydi^ochlorid und Kodeinphosphat erzielt werden kann.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen mit verbesserten Gebrauchswerteigenschaften und potenzierter Wirkung,gekennzeichnet dadurch, daß ^" -Hydroxybuttersäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon mit mindestens einer Verbindung vom Typ der narkotisch v/irkenden Anaigetika kombiniert wird,
2. Verfahren zur Herstellung anaigetischer Formulierungen nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika Kodein bzw. seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.
2 09
Erfindungsanspruch
3. Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika Kodeinsulfat ist.
4. Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung vom Typ der narkotisch v/irkenden Analgetika Kodeinphosphat ist.
5. Verfahren sur Herstellung rnalf-etischer Formulierungen nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung vom Typ der narkotisch wirkenden Analgetika Morphin bzw. seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Abkömmlinge ist.
6. Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen nach Punkt 1 und 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung vorn Typ der narkotisch wirkenden Analgetika Morphinhydrochlorid ist.
7. Verfahren sur Herstellung analgetischer Formulierungen nach Punkt' 1 und 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung vom Typ der narkotiBchev/irkenden Analgetika Morphinsulfat ist.
8. Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen nach Punkt 1 und 5» gekennzeichnet dadurch, daß ca. 10 bis ca. 800 rng/Verabreichungseiriheit Ϋ' -Hydroxy butt er säure bzr"„ ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz verwendet werden.
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9. Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ca. 10 bis ca. 800 mg/Verabreichungseinheit des TTatriumsalzes der γ-' -Hydroxy buttersäure verwendet werden.
10. Verfahren zur Herstellung analgetischer Formulierungen nach Punkt 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch-*· daß außerdem nichttoxische, pharmazeutisch unbedenkliche Träger in Kombination verwendet werden.
•11
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD20902278A DD139519A1 (de) | 1978-11-10 | 1978-11-10 | Verfahren zur herstellung analgetischer formulierungen mit verbesserten gebrauchswerteigenschaften |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD20902278A DD139519A1 (de) | 1978-11-10 | 1978-11-10 | Verfahren zur herstellung analgetischer formulierungen mit verbesserten gebrauchswerteigenschaften |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD139519A1 true DD139519A1 (de) | 1980-01-09 |
Family
ID=5515277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD20902278A DD139519A1 (de) | 1978-11-10 | 1978-11-10 | Verfahren zur herstellung analgetischer formulierungen mit verbesserten gebrauchswerteigenschaften |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD139519A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0635265A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-25 | LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. | Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe auf Grund von einer oder mehrerer pharmazeutischer verträglicher Salze von Gamma-Hydroxybuttersäure |
| US5426120A (en) * | 1991-06-28 | 1995-06-20 | Crepaldi; Gaetano | Pharmaceutical composition containing γ-hydroxybutyric acid or its lactone in the treatment of drug dependence and nutritional disorders |
-
1978
- 1978-11-10 DD DD20902278A patent/DD139519A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5426120A (en) * | 1991-06-28 | 1995-06-20 | Crepaldi; Gaetano | Pharmaceutical composition containing γ-hydroxybutyric acid or its lactone in the treatment of drug dependence and nutritional disorders |
| EP0635265A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-25 | LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l. | Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freigabe auf Grund von einer oder mehrerer pharmazeutischer verträglicher Salze von Gamma-Hydroxybuttersäure |
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