DD139714A5

DD139714A5 - Verfahren zur herstellung von interphenylen-9-thia- 1-oxo-12-azaprostansaeuren

Info

Publication number: DD139714A5
Application number: DD20869378A
Authority: DD
Inventors: Edward J Cragoe; Ta-Jyh Lee; John B Bicking; Mark G Bock; George G Hazen; Ralph P Volante
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1977-10-27
Filing date: 1978-10-26
Publication date: 1980-01-16
Also published as: PT68685A; PL224068A1; ES474584A1; NZ188657A; PL224069A1; IT7851657A0; IT1106075B; DK476378A; NO783616L; FI783194A7; DE2861721D1; PL126488B1; PL215916A1; PH15502A; IL55749A; GR65204B; YU251178A; ZA786035B; IE782119L; IL55749A0

Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren der neuen titelverbindungen. die in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden können, was zugleich Ziel der Erfindung ist« Die Verbindungen mit der Struktur, worin Y -ЧЛI2~CH-CH™ oder (CH2)m1 ist, wobei m1 gleich 1 , 3 oder 4 ist, weisen !reaktivität beim Ovarium-Prostaglandihtest an Mäusen auf, aber starke vasodilatorische PJigenschaften mit verzögerter biologischer Wirkung, jedoch verminderten Nebenwirkungen. Formel

Description

Berlin, den 12.4.1979 54 452/12 AP C07D/208 693

Verfahren zur Herstellung neuer Interphenylen-9-thia~11-o2io--12-azaprostansäuren

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der neuen Titelverbindungen, die ?;egen ihrer pharmakologiscben Wirksamkeit in spezifischen Bereichen als Heilmittel eingesetzt werden können,,

Charakteristik, der bekannten, technis eben Lös unge.n

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als Interphenylen-9~thia~11-oxo~12~a3aprostansäuren und Derivate bezeichnet , und z«ar im Hinblick auf die Strukturverwandtsebaft dieser Verbindungen mit Prostansäure (prostanoie acid) welche das Kohlenstoffskelett der natürlich vorkommenden Prostaglandine aufweist, wie die nachstehende Formel zeigt:

CO₂H '%

11

Prostansäure

AE C07D/208 693

Die Prostaglandine stellen eine Klasse von hocbfunktionalisierten CoQ-Fettsäuren dar. Es wurde nachgewiesen, daß sie "verbreitet in geringen Konzentrationen im Gewebe von Säugetieren auftreten, wo sie sowohl rasch anabolisiert als auch katabolisiert werden. Ferner hat es sich gezeigt, daß die Prostaglandine ein breites Spektrum pharmakologischer Aktivitäten aufweisen und z,B_o eine ausgeprägte Holle

a) bei funktioneller Hyperämie,

b) bei entzündlichen Reaktionen,

• .

c) im Zentralnervensystem,

d) beim Transport von Wasser und Elektrolyten und

e) bei der Regelung von cyclischer ALIP

spielen«, Weitere Einzelheiten hinsichtlich der Prostaglandine finden sich in neueren Aufsätzen, die ihre Chemie £j_eE_e Pike, ΡΟΒΤβΟΗΕ.ΟΗΕΜϊ ORGi-MTUBST., 28 (1970), 313 und G.-P-. Bundy, A₀REP₀IN MBD.CHHM.,.;? (1972), 157,3 Biochemie C-JeW.-Hinman, A«REY.BIOOHSM,, 41 (1972), 161 _$3 Pharmakologie CJ,Ro Weeks, A₀REY₀PHAPJi₀ , 12 (1972), 3^7,3 physiologische Bedeutung C3.W.-Horton, PHTSIOL.BSV.. 49 (I969), 122J und allgemeine klinische Anwendung fj_eS_e Einman, POSTGRAD IvCSDo J 46 (197O)₃ 562]betreffen.

Es ist Ziel der Erfindung, neue Pharaaka mit guter biologischer Aktivität bereitzustellen, die auch in spezifischen Bereichen einzusetzen sind«

12.4.1979

AP C07D/208

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Interphenylen~9-thia-T1-oxo-12-azaprostan= säuren zu entwickeln.

Erfindungsgemäß hergestellt werden Interphenylen-g-thia-iv oxo-12-azaprostansäuren, deren Salze und Derivate mit der allgemeinen SOrmel I

(D

in der E eine Carboxylgruppe oder eine Carboxysalzgruppe (Carbonsäuresalzgruppe) sein kann, welche ein pharmakologisch verträgliches Kation, z.B. ein von einem Alkali- oder Erdalkalimetall abgeleitetes Metallkation oder ein von Ammoniak oder e.inem Amin, z.B. einem, primären oder sekundären Amin oder quaternären Ammoniurahydroxio:, abgeleitetes Kation beinhaltete Von den Metallkationen werden jene der Alkalimetalle (z«B. von Natrium, Kalium oder Lithium), der Erdalkalimetalle (z.B. von Calcium oder Magnesium) und sonstiger· Metalle (d»h„ von Aluminium, Eisen oder Zink) besonders bevorzugte

Spezielle Beispiele für primäre_s sekundäre oder tertiär© Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxide, von denen sich axe genannten pharmakologisch verträglichen Kationen ableiten können, sind Methylamin_s Dimethylοmin, I-Metbylpiperasin, Trimathylaiain, Ithylamin, Ii-Methylhesylamin, BenzyXamin, tS.-Phenäthylamin, Äthylenaiarain_? Piperidin₅ Morpholin_f Pyrroli~

DDR 16068Y

din, 1,4-Dimetiiylpiperazin, Äthanolarain, Diäthanolamin$ Triäthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammonlumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

R kann auch ein Alkoxycarbonylrest sein, z.B. ein Carboxy-

5 5

esterrest der allgemeinen Formel -COOR , wobei R ein Alky

rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

¹ "6

Ausserdem kann R ein Rest der allgemeinen Formel -C-NH-R sein, \fobei R eine Aroinogruppe oder Methylsulfonylgruppe (CH₃SO₂) ist. '^; · .

A ist ein unsubstituierter oder substituierter zweiv/ertiger' monocyclischer aromatischer oder 5~gliedriger schwefel»- oder sauerstoffhaltiger heterocycllscher Ring, vorzugsweise eine p~Phenylen= oder m-Phenylengruppe, oder eine substituierte Phenylengruppe, in welcher eines oder zwei der Phenylen-.wasserstoffatom(e) durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) ersetzt ist, oder eine 2,5-Thienylen» oder 2,5-Furylengruppe. Beispiele für derartige

Reste hz^r. Substituenten sind p-Phenylengruppen ( -v

odor m-Phenylengruppen ( -v , 7 ), in denen X entweder ein

^Xr

Wasserstoffatom oder ein Chlorates oder eine Methylgruppe darstellt und r 0, 1 oder 2 ist, sowie die 2,5-Thienylengruppe

) und die 2 _s.5-Furyl engruppe

,n hat den Wert 3 oder 4» m hat den Wert 0, T oder 2

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-Ο

R ist ein Wasserstoffatom, ein V/asserstoffisotop (insbesondere ein Deuteriumatom) oder eine Methylgruppe.

Z ist ein Alkylenrest oder ungesättigter Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylengruppe (-CH₂CH₂-), Trimethylengruppe (-CH₂CH₂CK₂-), cis-Propenylen-

CH_? .CL . H

gruppe ( C=C ), trans-Propenylengruppe ( ^ H '

oder Propinylengruppe (-CH^C^c-).

2 '

R ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkanoylrest, insbesondere eine Acetylgruppe.

R ist ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger Niederalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

R ist ein niederer geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine Propyl-, Butyl-., Amyl-, Isoamyl-, Heptyl- oder 1,1-Dimethylpentylgruppe), ein un~. gesättigter Nieder-alkylrest, insbesondere mit 3 bis 7 Kohlenstof atomen, wie eine *I-Pentenylgruppe, ein substituierter Ni.eder~al.ky rest, wie ein Polyfluoralkylrest, z.B. die 5,5,5-Trifluorpentylgruppe, oder ein Nieder-alkoxymethylenrest (Nieder-alkoxy-

7 7 methylrest) , wie -CHp-O-R , worin R vorzugsweise ein linearer oder verzweigter Nieder-alkylrest mit 2 bis Jj Kohlenstoffatomen

"5 ^l ist; oder R und R bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom,

"6 k welches R und R verbindet, einen cyclischen Substituenten, beispielsweise einen alicyclischen Ring (mit oder ohne Brückenatom(en)) mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclop'entyl-, Cyclohexyl-, Cyclooctyl- odei' BicycloAJ^.^ncnylgruppe, oder einen Schwefel oder Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, wie eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe.

DDR 1606SY _ 2Ö8 6

Ein© bevorzugt® Untergruppe der Verbindungen gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

in d©r X ©in Chlorates oder ©ine Methylgruppe, r . 0, 1 oder 2, a 3 oder» 4, R ein Wasserstoff- oder Deuteriumatom oder ©ine Methylgruppe j Z eine Äthylen-, Tr!methylon-, eis- oder trans-Propenylen- oder Propinylengruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Mieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R⁴ eine 4~Pentenyl- oder 5,5_t5~Trifluorpentylgruppe oder einen niederen, gerad-'oder verzweigtkettigon Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Spezielle Beispiele für Verbindungen dieser Gruppe sind*

4-f 3~ C 3- (3-Hydroxyoctyl) -4-o:x:o-2-thiazolidinyl ] -pr opyl) benzoesäure j

4~{3-[3-(3-^>Kydroxydecyl)-4-oxo-2-thiazoliäinyl]~propylJ·» benzoesäure ι

4-f 3- [3- (3-Hydx*oxy-4,4-diiBethyloctyl )-4-oxo-2-thiazolidinyl] propyl}-benzoesäure ι

propyl]-benzoesäure;

4-.{3-[3-(3-Hydroxy-8,8,8-trifluoroctyl)-4-oxo-2-thiazoli-

dinyl]-propyl}'»benssoesäure; und S

4-{3-[3- ('3-Hydroxy-3-methylöctyl)-4-oxo-2-thlazolIdinyl]-propylj-benzoesäure. .

Ein® ^©it-ars bevorzugt© -üntergrupp© dex* Verbindungen gemäss

DDR 16068Y

der Erfindung sind die Verbindungen der ©!!gemeinen Formel

-COOH

in der X ein Chloratoa oder ein© Methylgruppe ₉ r 0, 1 oder Z₉ η 3 oder 4, R ein Viasserstoff- oder Deuteriumatom oder eine Methylgruppe, Z eine Äthylen-₉ 'Trimethylen-, eis- oder

Λ 7

trans-Propenylen- oder Propinylengruppe und R -CH₀OR', wo-

7 *-

rin R ein niederer gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, bedeuten. Ein spezielles Beispiel für diese Verbindungen ist 4-{3-[3-°(3-"Hydroxy-4-propoxybutyl)-4-oxo-2-thiazolidlnyl]-propyl^-benzoesäure«

Eine weitere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen gereäas der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

in der X ein Chloratom oder ein® Kethylgruppe, r O₉ 1 oder Z₁ η 3 oder 4, ja 0,1. odor 2, R ein Wasserstoff- oder DeuteriuBiatoin oder eine Methylgruppe_} Z eine Äthylen-, Tri~ laethylen-, Propsnylen- oder Propinylengruppe, y 0, 2 oder ; und V/ eine Polyiaethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind. Spezielle Beispiele für dieoe Verbindungen sind;

. ..·'. -8-

4-£3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-1&d.a-.zolidinyl]-propyl]-benzoesäure,

4~ί3-[3-[2-(1-Hydroxycyclopentyl)~äthyl]-4-oxo-2-thia~ zolidinyl]-propyl} -benzoesäure,

4-ϊ3-[3-[2-(1-Hydroxycycloheptyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]»propyl}-benzoesäure,

4-f3-[3-[2-(1-Hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl!-benzoesäure,

4-{-3-[3-[2-(9-Hydroxy-9-bicyclo[3.3.i]nonyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]propyl}~benzoesäure,

4-£4-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]~4-oxo-2-thiazolidinyl butyl)-benzoesäure,

4-{3~[3~[3~(i~Hydroxycyclohexyl)-propyl]-4-oxo-2--

thiazolidinyl]=propyl}-benzoesäure, . -

4-[3~[3""[3~(i~Hydroxycyclohexyl)-(Z)-2~propenyI]-4-oxo-2-'thiazolidinyl]~propyl3-"benzoesäure,

4-[3~[3~C3-(i-Hydroxycyclohexyl)~(E)-2-propenyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure j

4-i3-[3-[3-(i~Hydroxycyclohexyl)-2-propinyl]-4-oxo-2-thiazolidinylj-propyl!-benzoesäure,

4-{3-[3-[2-(i-Eydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2·!· thiazolidInyl]~propyl}-3-chlorbenzaesäure,

4-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxp-2-thiazolidinyl]~propylJ-2-chlorbenzoesäure,

4-{3-*.[3- [2- (1 -Hydroxycyclohexyl)-äthyl ]-4-oxo-2-thiazöli- dinyl]-propyl}~3~methylbenzo8säure,

4-{3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-1,4-dioxpr2-thiazolidinyl]-propyl)-benzoesäure,

4~ί3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-1_}1_s4-trioxo-»2-thiazolidinyl]-propyl3-benzoesäure,

DDR 16068Y

-S-

4-£ 3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-5,5-dimethyl-4~oxo~ 2-thiazolidinyl]-propyl3-benzoesäure und

4-i3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-5,5-dideuterio-4-oxo-2-thiazolidinylj-propyl}-benzoesäure.

Noch eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der' allgemeinen Formel

COOH

in der X ein Chloratom oder eine Methylgruppe, r 0, 1 oder 2, η 3 oder 4, m 0, 1 oder 2, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z eine Äthylen-, Trimethylen-, Propenylen- oder Propinylengruppe und y 4 bis 8 sind. Ein spezielles Beispiel für die Verbindungen dieser Untergruppe ist 3-{3~[3-[2--(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}~ benzoesäure.

Noch andere bevorzugte Untergruppen der Verbindungen gemäss der Erfindung sind folgende: die Verbindungen der all Formel

DDR 16068Y -'JO-

in der η 3 oder 4, R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, Z eine Äthylen-, Trimethylen-, Propenylen- oder Propinylengruppe und y 4 bis 8 sind. Ein Beispiel für diese Verbindungen ist 5-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2~thiazolidinyl]~propyll-thiophen-2-carbonsäure.; ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel

in der η 3 oder 4, R ein "Wasserstoff atom oder eine Methyl gruppe, Z eine Äthylen-, Trimethylen-, Propenylen- oder Propinylengruppe und y 4 bis 8 sind. Ein Beispiel für diese Verbindungen ist 5-^3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-ätliyl]-4'-oxo-2-thiasolidinyl]-propyl}-furan-2-carbonsäure ; weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel

v^sr ²ⁿ

in der η 3 oder 4, R ein Wasserstoff atom oder eine Msthylgruppe, Z eine Äthylen-, Trimethylen-, Propenylen- oder Propinylengruppe, w und y jeweils 1 bis 5, wobei die Summe von w und y 4 bis 6 ist, und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind.

— Ί'ί"

12.4.1979

AP C07D/208

Weitere unter die Erfindung fallende Derivate sind 4-{ 3- £.3"£2-(1~Hydroxycyclohexyl)-äthyl3 -4~oxo-2~tbiazolidinyl3 propyll -benzoat, 4-f3-£3-C2-(1-Hydro2cycyclohexyl)-ätbynJ 4™oxo~2-thiazolidinyX! -propylf -benzoesäure-hydrazid, Ii-Methylsulfonyl-4-{3-r'3-C2-(^/1«bydroxycyclobexyl)-ätbylJ-4-oxo-2-tbiazolidinylJ-propyl5-benzamid und 4-£3-£3-£2-(1-Acetoxycyclobesyl)-ätbyl7-4-O2:o~2~tbiazolidinyi] -propylf benzoesäure.

Das mit einem (*) gekennzeichnete Kohlenstoffatom im Thiazolidinonring ist bei sämtlichen Verbindungen der Erfindung asymmetrisch. Bei Verbindungen, bei welchen R^ und E ungleich sind, ist das diese Reste tragende Kohlenstoffatom asymmetrisch. Somit werden die Verbindungen der Erfindung als Bacemate erhalten, wenn nur das erstere Kohlenstoff atcm asymmetrisch ist, während sie als Gemische von Diastereoiaeren anfallen, wenn beide Kohlenstoffatome asymmetrisch sind. Die Erfindung umfaßt die getrennten Stereoisomeren, welche die Bestandteil dieser isomeren Gemische darstellen. Die getrennten Stereoisomeren weisen eine ähnliche biologische Aktivität wie die Sacemate und diastereomeren Gemische auf; diese biologische Aktivität ist von Verbindung zu Verbindung verschieden.

Durch die vorliegende Erfindung wird eine neue Gruppe von Asaprostansäuren mit der allgemeinen Formel. I geschaffen. Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der Erfindung einen spezifischen Bereich biologischer Aktivitäten und besitzen nicht das breite Spektrum biologischer Aktivität der natürlich vorkommenden Prostaglandine und ihrer Analogen. Die Verbindungen der Erfindung verbalten sich beispielsweise bei dem an Mäusen durchgeführten Ovarium-Prostaglandin» test völlig inaktiv; bei diesem Test werden die üblicherweise durch Prostaglandine und verwandte Verbindungen hervorgeru»

DDR 16.068Ϋ ' v._; -^a- . . 2'® 8 6 9,

f enen Erhöhungen des Zellgehalts an cyclischen! Adenosinmonophosphat gemessen.

Die Verbindungen der Erfindung stellen"ferner sehr starke, oral wirksame renale Vasodilatatoren mit verzögerter biologischer Wirkung, jedoch verminderten Nebenwirkungen dar und eignen sich daher zur Behandlung von Patienten mit Nierenschäden. Zu den auf diese Therapie ansprechenden Patienten gehören solche mit Hypertonie, Nierenversagen, Stauungsinsuffizienz des Herzens (kongestivein Herzversagen), Glomerulonephritis, Urämie und chronischer Niereninsuffizienz= Die Verbindungen der Erfindung verbessern die Nierenfunktion aufgrund ihrer .nierengefäßerweiternden Wirkung sowohl bei alleiniger Verabreichung als auch bei Verabfolgung in Kombination mit anderen Nierenheilmitteln, Ein Beispiel für eine Verbindung mit hoher nierengefäßerweitemder Wirkung ist 4-C3""C3-[2-(i"Hydroxycyclohex5'l)-äthyl]-A—oxo-2" thiazolidinyl]~propyl}-benzoesäure.

Die Verbindungen der Erfindung sind ferner oral wirksame Antihypertonika und eignen sich als solche für die Blutdrucksenkung bei an Hochdruck leidenden Patienten=, Die antihypertonische Wirkung der Verbindungen der Erfindung ist im Vergleich zu jener von Verbindungen mit ähnlicher Struktur überraschend stark«,

Die Verbindungen der Erfindung besitzen zusätzliche Eigenschaften s welche ihre Brauchbarkeit für die Therapie von Nierenerkrankungen noch erhöhen. Zu diesen Eigenschaften gehören eine antiastbmatische (bronchorelaxierende) kardictonische und immuneregulative Wirkung.

Ein weiteres Einsatzgebiet für die Verbindungen der Erfindung ist die Verhinderung der Abstossung von Organtransplantaten.

DDR 16068Y -I₃- 2 O 8 6 93

Methoden zur Synthese der Verbindungen der Erfindung

Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Erfindung sind die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II

	S-	/	•\r⁴
R^	r	HO


/
)	-N
Il O

(II)

in der A, N, R , Z, R^ und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben«, Diese Säuren können nach einer beliebigen der drei nachstehend näher erläuterten Methoden hergestellt v/erden.

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METHODE 1

Stufe 1 :

-1H-

OHC-(CH₉) -A-CO₀R

(III)

(R = geradkettiger Nieder-alkylrest)

O bis 5°C

Na₂SO₄

0,5 bis 4 Std. -R"

H₂N-Z-C

THPO

(IV)

3 4 (R , R und Z wie vorstehend definiert;

THP = Tetrahydropyrany!gruppe)

Feststoff entfernt; (V im Filtrat)

HC

-A-CO₂R

THPO

Benzol/Toluol-Rückfluss zur-Wasserabtrennung

R¹ /S--

R"

CO₂H

(CH₂J_n-A-CO₂R' 3

" / \ 0 / ^XR

THPO

HCl in Methanol oder Äthanol, 1 bis 24 Std. bei Raumtemperatur

(V)

(VI)

(VII)

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HO

verdünnte NaOH, LiOH oder KOH in Methanol

(II) (VIII)

METHODE 2:

Benzol/Toluol Säurespur, Rückfluss zur azeotropen Wasserabdestillation (III)

CONH,

(χι)

R¹ ,S-

NH (XII)

NaH in DMF (D.i-methylforraamid), DMF/Benzol oder DMF/Toluol, 3 5 bis 37°C

X-Z-C

PO

(XIII)

(R und R wie vorstehend definiert)

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Säurehydrolyse von THP

(XIV)

Die Thiazolidinonester XIV (P = Acetyl) oder VIII werden der alkalischen Hydrolyse unterworfen", wie die letzte Stufe der Methode 1 zeigt. Dadurch erhält man die Thiazolidinoncarbonsäure der Formel II.

METHODE 3: Herstellung von (II) mit tert.-OH

3 4

R ist ein Nieder-alkylrest, R ein alicyclischer oder hetero-

cyclischer Ring und Z eine Äthylen- oder Triraethylengruppe.

Anion von (XII)

35 bis 75^UC 3 bis 10 Std.

X-Z-C

(XV)

(X = Br₇ J;

¹ 3

Z¹ = -CH₂-CH₂-, 9

3 9

R und R sind unter Eildung

eines alicyclischen oder heterocyclischen Ringes verknüpft; oder

R = Nieder-alkyl und

9 R = Alkyl, 3-Butenyl oder

R R-

.8

1 /^R"

*9. -C

'Z -Cj

"CH-R"

CF₃COOH

10 bis 25°C während 2 bis 6 Std.

R"

(XVI)

(XVII)

CF₃COO

(wobei alle Reste die vorgenannten Bedeutungen haben)

alkalische Hydrolyse

1 _o · ^CHO-A-CO₂H

(Ha)

(vjobei alle Reste die vorgenannten Bedeutungen haben)

Wahlweise kann man die Reihenfolge der letzten beiden Reaktionsstufen umkehren.

Die erhaltenen Produkte können auf verschiedene Weise in Derivate unter Anwendung bekannter Methoden übergeführt werden, wobei man andere Verbindungen der Formel II erhält.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

KDR 16068T ¹^ i$B &

Beispiel

Herstellung von 4-£3-[3~(3-Hydroxyoctyl)-4-o:xo~2-thiazolidi· nyl ]-propyl5 -"benzoesäure

STUPE A: Herstellung von A'thyl-4~(4-oxobutyl)-benzoat

STUPE Α-1ί Herstellung von Ithyl-4--Ö-[2-(1-,3-dioxolanyl) J-propyl}--benz.oat

Man-gibt eine n-Butyllithiumlösung (2,29 m in Hexan» 35 ml, 80, idMoI) in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Lösung von Diisopropylamin (8,08 g₉ 80 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THP) (120 ml) und Hexamethylphosphoramid (IMPA) (10 ml), Anschliessend setzt man eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von p-Toluylsäure (5?44 g? 40 mMol) hinzu» wobei eine tiefgrünbraun-gefärbte Lösung entsteht. Die tiefgefärbte Lösung wird 30 Min. bei O⁰C gerührt und dann mit einer Lösung in Tetrahydrofuran (1 OmI) von 2-(2-Bromäthyl)-1, 3~ dioxolan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Min. gerührt und danach mit kaltem Wasser· abgeschreckt. Man trennt die organische Phase ab» säuert die wässrige'Phase mit Salzsäure (2n) an und extrahiert sie mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem festen Rückstand eingedampft.

Man löst den festen Rückstand in Dimethylformamid (DMS¹) (50 ml) und versetzt die Lösung hierauf nacheinander mit Kaliumcarbonat (69*1 g* 50 mMol) und Ithyljodid (9,36 g» 60 mMol). Das erhaltene Gemisch rührt man 16 Std. bei Raumtemperatur. Darm versetzt man das Reaktionsgemisch mit weiterem Ithyljodid (1 g) und erhitzt es anschliessend 10 Min. am Dampfbad. Danach lässt man das Reaktionsgemisch auf Raum»= temperatur abkühlen, schreckt mit kaltem Wasser ab und ex-

DDR 16068Y

träniert mit Äther. Man wäscht den Ätherextrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure und 5$igem Natriumbicarbonat, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem ölartigen Rückstand ein". Man fraktioniert den Rückstand, wobei man Äthylbenzoat (2 g, Ep 55 bis 59⁰O bei 0,05 mm Hg) und die gewünschte Verbindung (5*81 g, 22 mMol, 55 $* Kp 135 bis 14O⁰C bei 0,05 mm) erhält; Protonenresonanz (SMR) (CDCl,) cf 1,39 (3H, t, J = 7Ha), 1,76 (2H, m), 2,74 (2H, m), 3,90 (4H, m), 4,40 (2H, q, J = 7Hz), 4,89 (1H, t), 7*26 (2H, d, J = 8Hz), 8,0 (2H„ d, J = 8Hs).

STUPS A-2: Herstellung von Äthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat

Man rührt ein Gemisch von Äthyl-4-f3-[3-(i, 3-di03:olanyl)]--propyl}-benzoat (0,90 g, 3»4 mMol), Wasser (7 ml), Essigsäure (14 ml) und fünf Tropfen konzentrierter Salzsäure 4 Std. bei 50 bis 65⁰C. Dann verdünnt man das Reaktionsgemische mit V7asser und extrahiert mit Äther. Man wäscht den Ätherextrakt zweimal mit V/asser und dreimal mit 5/^iger Fatriumbicarbonatlösung bis zur Neutralreaktion, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft ein. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines hellgelben Öls PMR (CDCl₅)O" 1,40 (3H, t, J = 7Hz), 1,7~> 3,0 (6H, xa), 4»40 (2H, q, J = 7Hz), 7,25 (2H, d, J = 8Hz), 8,0 (2H, a» J = 8Hs), 9,80 (1H, m).

STUPE B: Herstellung von 1-ümino-3-(tetrahydro-2H~pyran-2~ yloxy)-octan __________„_____________

STUPE B~1: Herstellung von 3-Hydroxycaprylonitril

Man gibt eine 1,9 m Lösung (21 ml, 40 mMol) von n-Butyllithium in Hexan vorsichtig unter Rühren zu einer Lösung von frisch destilliertem Diisopropylamin (4?04 g* 40 raMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml)_f v/elche in einer

DDR 160681

Stiekstoffatmosphäre bei O⁰C gehalten wird. Die dabei erhaltene Lösung rührt man 15 Min. bei Eaumtemperatur, kühlt auf .-78'⁰C ab und setzt eine Lösung von-wasserfreiem Acetonitril (1,64 g» 40 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 nil) zu. Die erhaltene trübe Suspension rührt man 30 Min. unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -78⁰C und versetzt sie dann mit einer Lösung von Hexanal (4 g*. 4-0 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml). Nach Erzielung einer klaren» gelben Eeaktionslösung kühlt man diese weitere 15 Min. bei -78⁰C. Man versetzt die kalte Heaktion3lö3ung mit 2n Salssäure (50 ml) und extrahiert mi ^ Äther (100 ml). Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser (50 ml) und 5^igeia wässrigem latriumbicarbonat (*50 ml), trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Es verbleibt die gewünschte Verbindung in Porm eines hellgelben Öls (5,2 g, 92-50; PMR (CDOl₃) o* 0,97 (3H, t), 2,55 (2H, d), 3,10 (H, s) und 3,93 (H, bs).

STUFE B~2: Herstellung von 3~(Tetrahydro~2H-pyran-2-yl02:y)-caprylonitril

Man rührt ein Gemisch von 3-Hydroxycaprylonitril (5*2 g, 36,8 mMol), Dihydropyran (3?8 g, 45 mMol) und p-Toluolsulfonsäure-hydrat (katalytischer Anteil) 16 Std. bei 25⁰C. Dann verdünnt man das Gemisch mit Äther (100 ml), wäscht die erhaltene-Lösung mit 55^iger wässriger Natronlauge (25 ml) und Wasser (2 χ 25 ml), trocknet· über Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man die gev/ünschte Verbindung in Form eines hellgelben Öls (7,9 g· 95 ^); PME (CDCl₅) _o" 0,93 (3H, t), .2,54 (2H, q.) und 4,68 (H, m).

DDR 16068Y . ft.flo- Z

-c/7- &· ^v ν σ

S0?ÜEE B-3: Herstellung von 1~Amino-3-(tetrahydro-2H-pyran~ 2-ylozy)-octan

Man gibt eine Lösung von 3-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-caprylonitril (4»05 g» 18 mMol) in wasserfreiem Äther (10 ml) tropfenweise unter Rühren zu einer unter Stickstoff gehaltenen Suspension von Lithiumaluminium-hydrid (0,76 g, 20 mMol) in -wasserfreiem Äther (90 ml). Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch und kocht es 16 Std. unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf 25⁰C versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser (1 ml) und danach vorsichtig tropfenweise mit 5$iger wässriger Natronlauge (3 ml).. Dabei erhält man eine feine Suspension, welche man abkühlt, 30 Hin. bei 0 bis 5⁰C hält und filtriert. Bei der Vakuumabdampfung des Lösungsmittels verbleibt die gewünschte Verbindung in Eonn eines hellgelben Öls (3»95 g» 95 $); PMR (CDOl₅) cT 0,88 (3H, t), 2,79 (2H, m) und 4»68 (H, bs).

STUFE C: Herstellung von Äthyl-4-43-[3-(3-hydroxyoctyl)-4-ozo-2-thiazolidinylJ-propylS-benzoat

Man gibt Äthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat (4>63 g» 21 mMol) tropfenveise bei Raumtemperatur zu 1~Amino-3-(tetrahydro-2H~pyran-2-yloxy)-octan (4»82 g, 21 mMol). Man rührt das erhaltene Gemisch 15 Min., setzt dann wasserfreies Natriumsulfat (4 g) zu und rührt den Ansatz 1 Stunde. Danach filtriert man den Peststoff ab und wäscht ihn mit einer geringen Menge Benzol aus. Das mit den Waschwässern vereinigte Eiltrat verdünnt man mit Benzol (70 ml). Dann setzt man Mercaptoessigsäure (1,93 g» 21 mMol) zu. Man kocht die erhaltene Lösung 3 Std. in einem Dean-Stark-Apparat unter Rückfluss. 3JaTIn lässt man das Reaktionsgemiseh auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht nacheinander mit verdünnter Salzsäure und 5 ^igem Natriumbicarbonat, trocknet über-wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zu einem öligen Eück-

DDR 16068Y -Ja- 2 ö § 6 93

stand ein. Hierauf versetzt man eine Methanollösung (50 ml) des Ölrückstands mit konzentrierter Salzsäure (0,2 ml) und rührt den Ansatz 16 Std. "bei Raumtemperatur. Hierauf verdünnt man das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser und 5/£igem Natriumbiearbonat, trocknet über "wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Eindampfen des 3?iltrats im Yakuum erhält man einen. Ölrückstand, welchen man mit Chloroform auf eine BLieselgelsäule (300 g) aufgibt. Bei der Eliition mit Chloroform/Methanol (Volumverhältnis 100:1; 1950ml) erhält man ein unreines Material. Die weitere Elution mit demselben Elutionsmittel (450 ml) liefert die gewünschte Verbindung in Porm eines hellgelben Öls (2,8 g, 6,64 mMoi,. 31 /&) : PMR (CDCl₅)cf 0,90-(3H, t), 1,40 (3H, t), 3,53 (2H, s), 4,40 (2H,-q), 4,70 (1H, m), 7,22 (2Hr d), 8,0 (2H_? d).

D: Herstellung von 4~b~[3-(3-Hydroxyoctyl)~4~oxo~2-thiazolidinylj-propyl^-benzoesäure

Man gibt Natronlauge (5n, 2,5 ml, 12,5 mMol) tropfenweise unter Rühren zu einem bei O⁰C gehaltenen Gemisch von Äthyl-4-{3~[3-(hydroxyoctyl)-4-oxo-2-thiazolidnyl]-propyl}~benzoat (2580 g, 6,64 mMol) in wässrigem Methanol (25 ml Methanol und 5 Eil Wasser). Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Std. gerührt. Danach verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Äther. Man trennt die wässrige Phase ab, säuert mit 2n Salzsäure (10 ml) an und extrahiert neuerlich mit Äther. Man wäscht den erhaltenen Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat,'dampft im Yakuum zu einem Ölrückstand ein und gibt diesen Rückstand mit Chloroform auf eine Kieselgelsäule (75 g) auf. Durch Elution mit Chloroform/Essigsäure (Yolumverhältnis 25s 1; 410 ml) erhält man ein unreines Material» Durch weitere Elution mit demselben Elutionsmittel (420 ml) erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines

DOR 160681 _v ^₃ _ ' 2 @ 8

viskosen, hellgelben Öls;

IR (HaCl) 1700, 1665 cm"¹;

PMR (CDCl₃)CiO,92 (3H, t), 3,60 (2H, s), 4t72 (1H, m),

7»3O (2H, d), 8,08 (2H, d).

Bei spiel

Herstellung von 4--{3~[3-[2-(1-HydroxycyclotLe2yl)-äthyl]~4~oxo 2-thiazolidinyl]-propyl!-benzoesäure

STUFE A-1ϊ Herstellung von 2-(1-Hydroxycyclohexyl)-acetonitril

Man gibt n-Butyllithium (1,6 m Lösung in n-Hexan, 125 ml, Oj2 Mol) bei O⁰C in einer Stickstoffatom Sphäre zu einer Lösung von Diisopropylamin (20,2 g, 0,2 Mol) in THE (280 nil). Das erhaltene Gemisch kühlt man auf -78⁰C (Trockeneis/lsopropanol) ab und fügt dann eine..Lösung in Tetrahydrofuran (10 ml) von Acetonitril (8,2 g, 0,2 Mol) hinzu. Das erhaltene Gemisch rührt man 20 Mn. bei -78⁰C und versetzt es dann mit Cyclohexanon (19t6 g, 0,2 KoI) und HMPA (15 ml). Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 45 Min. bei -78°C und lässt es dann auf Raumtemperatur erwärmen. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit A'ther (100 ml), schreckt mit Wasser (200 ml) ab und säuert mit 3>5n Salzsäure (140 ml) an. Dann trennt man die organische Phase ab, wäscht mit Wasser (200 ml) und 5^igem Hatriumbicarbonat (100 ml), trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt die gewünschte Ver bindung in 3?orm eines hellgelben Öls (23,6'g, 0,17 Mol, 85 fo) ; PM (CDCl,,) cT 1,64 (8H, bs), 2,54 (2H, s), 2,64 (1H, s).

DDR 160681 . ,„ g 0 8 6 9-

STXSIB A~2: Herstellung von 2-[i-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxj)-cyclohexylJ-aeetonitril

Man gibt 0,1 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat unter Rühren zu einem Gemisch von 2-(1-Hydroxycyclohexyl)-acetonitril (5j 57 g, 40 mMol) und Dihydropyran (3·»78 g, 45 mMol). Sobald die Reaktion einsetzt- (was durch den Temperaturanstieg des Reaktionsgemisches angezeigt wird)> kühlt man das Reak™ tionsgefäss rasch in einem kalten Wasserbad ab.und rührt den Ansatz weitere 90 Minuten. Dann verdünnt man das Reaktionsgeinisch mit Äther, wäscht mit 5^igsm Hatriuinbicarbonät und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Mach Yakuumabdampfung des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Öls (8»70 g, 39 mMol, 98 ^); PMR (CDGl₅) cf 2,63 (2H, s), 3,3-4,3 (2H, m), 4.87'(1H, m).

STUPE A-3: Herstellung von 1-Amino-2~[i~(tetrahydro~2H-pyran~2-ylozy)-cyclohexylj~äthan

Eine Lösung in Äther (20 ml) von 2-[i-(Tetra!iydro-2H-pyran-2-yloxy)-cyclohexyl]-acetonitril (8_f7 g* 39 mMol) wird tropfenv;eise imter Rühren zu einer Suspension von iithiumalinsinium-hydrid (1,292 g, 34 mMol) in Äther (100 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 Std. unter Rückfluss gekocht, dann auf unterhalb 5⁰C abgekühlt, nacheinander mit Wasser, (1,3 ml) s 15/Siger Natronlauge (1,3 ml) und nochmals Wasser (3,9 ml) versetzt und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert den'ausgefallenen Feststoff ab und dampff das Filtrat im Vakuum ein. Dabei erhält man die -gewünschte Verbindung in Form eines hellgelben, viskosen Öls (8,7 g, 33,2 mMol, -98 fo) ; PMR .(CDCl-) 6 2,35 (2H, s, austauschbar mit D^O), 2,6 /^ 3,0 (1H, m), 3,2 ^ 4,2 (3H, m), 4.74 (1H, m).

DDR 16068Y -3S-

STÜFE B: Herstellung von Äthyl-4-i3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazGlidnyl]-propylJtbenzoat

Man gibt Äthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat („4> 15 g» 18,8 mMol) tropfenweise unter Rühren zu einer bei 25⁰O gehaltenen Lösung von 1-Amino-2-[i-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)~cyclO"' hexylj-äthan in Tetrachlorkohlenstoff (1 ml). Man rührt das erhaltene Gemisch 30 Min., setzt dann wasserfreies natriumsulfat (4 g) zu und rührt weitere 2 Std. Dann filtriert man den Peststoff ab und wäscht ihn mit wenig Benzol aus. Das mit den Wasehwässern vereinigte Eiltrat wird mit Benzol (70 ml) verdünnt, mit HSCH₂OOOH (1,84 g, 20 ΐηΜοΓ) in einem Schuss versetzt und dann in einem Dean-Stark-Apparat 16 Std. unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man das Reaktionsgeaisch auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht nacheinander mit verdünnter Salzsäure und 5/^igem Hatriumbicarbonat, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Nach Vakuumeindampfung erhält man einen Ölrückstand» welchen man in Methanol (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (0,2ml) löst» Man rührt das erhaltene Gemisch 3 Std. bei Raumtemperatur., verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht den Ätherextrakt mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Ölrückstand ein. Man gibt den ölrückstand auf eine Kieselgelsäule (120 g) mit Chloroform auf. Durch Elution mit Chloroform/Methanol (Volumverhältnis 100:1 j 630 ml) erhält man ein unreines Material. Durch weitere Elution mit demselben Elutionsmittel (300 ml) erhält man die gewünschte Verbindung (2,5 g» 5?96 mMol, 32 $>) in Form eines hellgelben Öls; PMR (CDCl₅) d" 1,38-(3H, t), 3,50 (2H, s), 4,40 (2H, q), 4*72 (1H, m), 7,23 (2H, d), 8,00 (2H, d).

DDR 16068Y " · <*" _ £

STUPE C: Herstellung von 4-f3-[3-E2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinylJ~propylj benzoesäure

Man gi"bt Natronlauge (5n, 2,5 ml, 12,5 mMol) unter Rühren in ein Gemisch aus Äthyl-4-i3-[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]~4~oxo-2-thiasolidnyl]-propyl}-benzoat (2,48 g, 5,91 mMol),. Methanol (25 ml) und Wasser (5. ml). Man rührt die erhaltene Mischung 16 Std. bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Man wäscht den Itherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abkühlen des Piltrats fällt die gewünschte Verbindung in Porm eines weissen Peststoffs aus, welchen man abfiltriert (7,06 g, 2,57 mMol, 42 $>). Man kristallisiert das Produkt aus Chloroform/Äther um; Pp 147 bis 148⁰C; IR (KBr) 3320, 1700, 1650 cm"¹;

EMR (Cl)Cl₃) cT 3,54 (2H, s), 4,70 (1H, m), 7,22 (2H, d), . 8*00 (2H, d).

Analyse C₂₁H₂₉^

C H IT

ber.:	64,	42	7	,47	3,	58
gef .1	63,	97	7	»23	3,	40

Rezeptur mit 4~{3-[3-[2-(i~Hydroxycyclohexyl)-äthyl]~4-oxo 2™thiasolidinyl]~propyl'S-ben2;oesävire

Kap s el r e zjeptur

4-i3~[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo-2-thiasolidnylj-propyl>-benzoesäure 10 g

Stearinsäure (U.S.P. triple pressure) . 125 g

Pluronic £-68 (nicht-ionogenes Polyäthylenglykol, 7,5 g Mgw. etwa 8000)

Maisstärke 125 g

DDR 16068Y

Die Stearinsäure und Pluronic F-68 werden in einem Gefäss vereinigt und mit Hilfe eines Wasserbades bei 60 "bis 65⁰C geschmolzen. Dann hört man mit dem Erwärmen auf, dispergiert die 4-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo~2-thiasolidinylj-propyl}-benzoesäure im Gemisch-und fügt die Maisstärke unter Rühren hinzu, welches man bis zur Abkühlung des Gemisches auf Raumtemperatur fortsetzt. Dann zerkleinert man das Gemisch durch Sieben zu einem Granulat und gibt dieses in Hartgelatinekapseln lir.O, welche Jeweils 267»5 mg Gesamtfeststoffe und 10 mg 4-{3-[3-[2-(1-Eydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl$-benzoesäure enthalten.

B e i s ρ i el

Herstellung von 4-i3-[3-[2-(1-Hydroxycycloliexyl)-äthyl]~4-oxo-2~thiazolidinyl j-propyl?s -benzo säure (Alternativraethcde)

STUFE A: Herstellung von Äthyl-4-[3-(4-oxo-2-thiazolidinyl)-propylJ-benzoat

Ein Gemisch von Äthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat (24»89 g» O₉113 Mol), Mercaptoacetamid (30,93 g» 0,339 Mol), p-Toluolsulfon3äure-monohydrat (250 mg) und Benzol (290 ml) wird unter Stickstoff 2 Std. unter Verwendung eines Dean-Stark-Koiistantwasserabscheiders unter Rückfluss gekocht.

Man giesst das abgekühlte Reaktionsgemische in Wasser (600 ml) und extrahiert das entstehende Öl in Äther. Man wäscht die vereinigtenExtrakte gut mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Feststoff s .,Nach Anreiben mit Cyclohexan (75 ml) erhält ma 19»7 g eines weissen Peststoff3 vom Pp 97 bis 99⁰G. Nach Umkristallisation aus Butylchlorid erhält man weisse Nadeln vom Fp 99 bis 10O⁰G.

DDR;16O68T ~3#- 9 0® -693

STUPE B: Herstellung von A'thyl-4-{3-[3-(2-O-C"yclohe2:enyl)~ äthyl)-4-oxo-2-thiasolidinyl]-propylh-beiizoat ' '

Man löst lthyl~4~[3-(4~oxo-2~thiazolidinyl)~propyl]-benzoat (14»67 g» 0,05 Mol) in 35 ml Benzol/DMP (1:1) und gibt die Lösung tropfenweise während 30 Min. zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,3 g, 0,055 Mol) in 50 ml Benzöl/DMP (1:1). Während der Zugabe hält man die Temperatur mit Hilfe eines kalten Wasserbades bei 3O⁰C. Dann rührt man das Gemisch wei tere 15 Min«, und versetzt es dann während 15 Min. mit 1-(2-Bromäthyl)-cyclohe2;an (10*4 g» 0,055 Mol). Danach erhitzt man das Gemisch unter Rühren 3 1/2 Std. auf 55 bis 60^QC, kühlt es hierauf ab. und giesst es in 200 ml Was3er. Man nimmt das Produkt in Äther auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 20,5 g Rohprodukt in Porm eines orangen, viskosen Öls.

Man Chromatograph!ert das Rohprodukt an einer 300 g Kieselgel enthaltenden Säule, v/obei man mit Chloroform und anschliessend mit 2 ^ Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man zwei Produktfraktionen erhält:

(A) 4i5 g eines gelben Öls vom R^ 0,60 mit geringfügigen Verunreinigungen vom R^ 0,42 und 0,78 (Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit 2 # Methanol in Chloroform); und

(B) 7«8 g eines gelben Öls, ein Pleck, R_f 0,60.

Die Gesamtproduktausbeute, welche in der nächsten Stufe eingesetzt wird, beträgt 12,3 g (61 $£),

DDR 16068Y

STUFS C: Herstellung von 4--i3~[3-(2-(1~Hydroxycyclohexyl)~ äthyl)-4-oxo-2-thia.zolidinyl]-propylfr~benzoesäure

Eine lösung des Produkts von Stufe B) (3»6 g» 0,009 Mol) in

4»

ffrifluoressigsäure (16 ml) wird 4 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend in Eiswasser eingegossen. Man nimmt das ölige Produkt in Äther auf und wäscht die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, "bis die Waschwässer alkalisch bleiben. Wenn die überschüssige CP₅COOH vollständig entfernt worden ist, scheidet sich das ölige Produkt von der Ätherlösung ab. Man bringt das Produkt durch Zugabe von Chloroform wiederum in der organischen Phase in Lösung. Dann wäscht man die organische Lösung mit Wasser und

trocknet über Natriumsulfat. Bei der Lösungsmittelabdainpfung verbleiben 4»3 g eines braunen Öls.

Man löst dieses Produkt in einer Lösung von NaOH (1,2 g, 0,03 Mol) in Wasser (10 ml) und Methanol (40 ml), lässt die erhaltene Lösung 18 Std. bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Methanol bei vermindertem Druck ab* verdünnt die verbleibende Lösung mit 50 ml Wasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Das Produkt fällt als Öl aus» welches rasch kristallisiert. Man kristallisiert das Produkt zweimal bis zur Schmelzpunktkonstanz aus Acetonitril/Wasser um* Man erhält 1*6 g (45 $) 4-{3-[3-{2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl)-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl .5-benzoesäure vom Pp 147 bis 148°C.

/

DDR 16068X _v

Beispiel

Herstellung von 4-{3-[3-[2-(i~Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~ oxo-2-thiagolidinylj~propyl3-benzoesäure (Alternativniethode)

STUEE A: Herstellung von 4~f3-[3-[2-(i-Cyclohexenyl)-äthyl.]-4-o:zo-2-thiazolidinylJ~propyl3 -benzoesäure

Man lässt eine Lösung von Xthyl-4-C3-[3-[2-(i-cyclqhexenyl)-~ äthyl]-4-oxo-2~thiasolidinyl]-propyl3-benzoat (Beispiel 4? Stufe"B) (4*0 g, 0,01 Mol) und Natriumhydroxid (1,2 g, 0,003. Mol) in Methanol (50 ml) und Wasser (5 ml) 18 Std. bei 25⁰C stehen, destilliert das Methanol bei vermindertem Druck ab _f versetzt die verbleibende Lösung mit Wasser (50 ml) und säuert mit 2n Salzsäure an. Die gewünschte Verbindung fällt in 3?orm eines Öls aus? welches allmählich kristallisiert. Das Öl wird gesammelt, mit 'Wasser gewaschen und luftgetrocknet.

STUPE B: Herstellung von 4~i3~[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)» ätliyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl.>-bensoesäure

Man lässt eine Lösung von 4-{3-C3-[2-(1-Cyclohexenyl)-äthyl]-4-oxo~2~thiasolidinyl]-propyl3-benzoesäure (3,7 g? 0,01 Mol) .in" Trifluoressigsäure (20 ml) 4 Std. bei 25⁰C stehen, dampft die überschüssige Trifluoressigsäure bei vermindertem Druck ab, löst den öligen Rückstand in einer Lösung von Natriumhydroxid (2 g, 0*05 Mol) in Wasser (40 ml) und säuert die alkalische Lösung mit 2n Salzsäure an. Die gewünschte Verbindung fällt dabei als Peststoff aus, welcher nach Umkristallisation aus Acetonitril/Wasser die reine gewünschte Verbindung vom Ep. 147 bis 148⁰C ergibt.

DDR 16068Y

Beispiel 6

Herstellung von 4-^3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-1,4-dioxo-2-th iazolidinyl^j-propyli-benzoeΞäure

Man gibt Natriummetaperjodat (0,75 g» 3»5 mMol) zu einer kalten (O bis 5⁰C) lösung von 4-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl ]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl3 -benzoesäure (1,33 g» 3,4 mMol) in Methanol (20 ml) und Wasser (5 ml), rührt das erhaltene Gemisch 16 Std. ohne weitere Kühlung, filtriert den ausgefallenen Feststoff ab, verdünnt das FiI-trat mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht den organischen Extrakt mit Natriumchloridlösung (brine), trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zu einem öligen Rückstand ein, welchen man an Kieselgel (25 g) chromatographiert. Durch Elution mit 4/^iger Essigsäure in Chloroform erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen, gelblichen Öls.

Beispiel

Herstellung von 4-i3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-1,1,4-trioxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Ein Gemisch von 4-i3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl3-benzoesäure (0,391 g, 1 mMol), m-Chlorperoxybenzoesäure (100 fo, 0,362 g, 2,1 mMol) und Chloroform (5 ml) v/ird 30 Min. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem festen Rückstand ein, gibt diesen auf eine Kieselgelsäule (18 g) mit Chloroform auf und eluiert mit Chloroform/ Essigsäure (Volumverhältnis 25:1; 150 ml), wobeil^man m-Chlor~ benzoesäure und ein unreines Material erhält. Durch weitere Elution mit demselben Elutionsmittel erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen, viskosen Öls (O,.273 g, 0,64 mMol, 64 #); PMR (CDOl₃) J" 3,75 (2H, s), 4,60 (1H, m), 7,26 (2H, d), 8,00 (2H, d).

DDR 16058Y

Beispiel 8

Herstellung von 4~l3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiäzolidinylJ-propyli -2-chlorbenzoesäure

STUFE A: Herstellung von lthyl-2-chlor-4-(4-oxobutyl)-benzpat ___^

Diese Verbindung wird gemäss der in Beispiel 1» Stufe A) "beschriebenen Reaktionsfolge zur Synthese von Äthyl~-4-(4~- oxobutyl)-benzoat hergesteD.lt> ausser dass man in Stufe A-1 2-Chlor-4~2iethylbenzoe8äure anstelle von p-Toluylsäure einsetzt. Man erhält in Stufe A-1 dieses Beispiels somit Äthyl»2-chlor-4-i3-[2-(i,3-dioxolanyl)]-propyl}-benzoat vom Kp. 165 bis 17O⁰C (0,1 mm) und in Stufe A-2 Äthyl-2-chlor-4-(4-oxobutyl)-benzoat.

STUPEB: Herstellung von lthyl-3-chlor-4-[3~(4-0X0-2-thiazolidinyl)-propyl]-benzoat

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 4» Stufe A beschriebenen Methode hergestellt, ausser dass man anstelledes dort eingesetzten Äthyl-4-(4-oxobutyl)~benzoats die äquivalente Menge Äthyl-2-chlor-4-(4-oxobutyl)-benzoat einsetzt. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form weisser Nadeln (aus Butylchlorid) vom Fp. 81,5 bis 82,5⁰C.

Analyse G₁₅H₁₈₅

C HH

ber. ?	54*	96	5*	53	4*	27
.gefet	55.»	29	5,	64	4.	31

STUFE C: Herstellung von lthyl-2-chlor-4-{3"[3-C2-(1-cyclohexenyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-

• benzoat - ______™__^.«____™»___™™

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 4s Stufe B beschriebenen Methode hergestellt» ausser dass man anstelle

DDS 16068Y

. ' -33-

des dort eingesetzten Äthyl-4-[3-(4-oxo-2-thiazolidinyl)--propyl]-benzoats die äquivalente Menge Äthyl-2-chlor-4-[3~ (4-os:o-2~thiazolidinyl)-propyl]-benzoat verwendet. Die gewünschte Verbindung wird in Porm eines Öls durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit 2 $ Methanol in Chloroform als Elutionsmittel erhalten. '

STUFE D: Herstellung von 4-{3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)~ äthyl)-4-ozo-2-thiazolidinylJ-propyl5-2-chlorbenzoesäure -

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel,.4» Stufe C, beschriebenen Methode hergestellt, ausser dass man anstelle des dort verwendeten Esters die äquivalente Menge Äthyl-2-ehlor-4-{3-[3-[2-(1-cyclohexenyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazoliäiiiyl]~ propyl}-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt in Form eines amorphen Peststoffs vom Pp. 104 bis 108⁰C an.

Beispiel 9

Herstellung von 3-£3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthylj~4-oxo-2-thiasolidinylJ-propyl}-benzoesäure

STUPE A-1: Herst el lung von Äthyl -3~{ j ~jprο ρ enyl) -b enz ο at

Man suspendiert (3-Methoxycarbonylbensyl)~triphenylphosp>io-niumbromid (54» 1 g» 0_t11 Mol) unter Rühren in einem Gemisch aus Acetaldehyd (5*8 g, 0,132 Mol) und Äthanol (250 ml) und versetzt die Suspension während 30 Min. tropfenweise mit einer Lösung von Natrium (2,5 g, 0,11 Mol) in Äthanol (300 πι] Man rührt das Eeaictionsgemisch weitere 4 Std. bei Rauinteraper< tür und engt es dann bei vermindertem Druck auf etwa 1/4 seines Volumens ein. Man versetzt den Rückstand mit Wasser (150 ml)» nimmt das ölige Produkt in Äther auf und trocknet über Magnesiumsulfat. Dann dampft man den Äther ab» reibt den Rückstand mit 100 ml Petroläther an» filtriert das unlös·

DDR 16068Y

-3H-

liche Triphenylphosphinoxid ab und destilliert das Piltrat im Vakuum. Dabei erhält man 14 g (72 ^) Äthyl-3-(1-propenyl) benzoat vom Kp. 85 bis 87⁰C (0,1 mm). Das Produkt stellt aufgrund der Umesterung mit dem bei der Reaktion als Lösungsmittel verwendeten Äthanol einen Äthylester dar.

STUPE A-2: Herstellung von Äthyl-3-(3-brom-1-propenyl)-

Ein Gemisch von Äthyl-3-(1-propenyl)-benzoat (14 g, 0,074 Mol), N-Brombernsteinsäureimid (14>9 g» 0,084 Mol), Benzoylperoxid (150 mg) und tetrachlorkohlenstoff (75 ml) wird unter Rühren 46 Std. unter Rückfluss gekocht und anschliessend abgekühlt. Man filtriert die Feststoffe ab, wäscht das Eiltrat mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat«, Dann dampft man das Lösungsmittel ab und destilliert das verbleibende Öl. Dabei erhält man 10?2 g (51 #) Äthyl-3-(3~brom~1-propenyl)-ben3oat vom Kp. 129 bis 131⁰C (0,05 mm).

STUJTE A-3: Herstellung von Ithyl~3-(4~oxo--1-butenyl)~benzoat

Mail gibt Methylmethylthiomethylsulfoxid (12,4 g, 0*i Hol) tropfenweise während 30 Min. unter Rühren zu einer Suspension von Natriurohydrid (2,4 g» 0,1 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml). Ansehliessend fügt man in einem Schuss Äthyl-3-(3-brom-1~propenyl)--benzpat (26,9 g* 0,1 Mol) hinzu» rührt das Gemisch 2 Std. bei 30⁰C und dann 2 Std. bei 45 bis 50⁰C, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab_s versetzt den Rückstand mit Wasser, nimmt das ölige Produkt in Äther auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft den Äther ab. Dabei erhält man das Dimethylmercaptal-S-oxid des gewünschten Aldehyds. Man löst aas Produkt in 200 ml Tetrahydrofuran unter Zusatz von 5 ml 1Obiger HCl, kocht die erhaltene Lösung 2 Std.-linter Rückfluss, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Äther auf? wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab.

Ul)R Ibüböj . ~

Dabei erhält man den gewünschten Aldehyd in Form eines beweglichen Öls, welches man sofort in der nächsten Stufe einsetzt.

SOiUi¹E B: Herstellung von lthyl-3-{3-[3-[2-(i-hydroxycyclo

hexyl)-äthyl]-4-oxo-2~thiazolidinyl]-propenyl}~ benzoat

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2, Stufe B, hergestellt, ausser. dass man anstelle des Athyl-4-(4-oxobutyl)~ benzoats die äquivalente Menge Ä"thyl-3-(4-oxo-1-butenyl)-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als viskoses, gelbes öl an.

STUPE C: Herstellung von 3—C3-[3-[2"-(1-Hydroxycyclohexyl) äthyl]~4-oxo-2-thiazolidinylJ-propenylJ-benzoesäure

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2, Stufe C, hergestellt, ausser dass man die äquivalente Menge des in der obigen Stufe D erhaltenen Esters verseift. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen, gelben Öls nach chroinatographischer Heinigung an Kieselgel unter EIution mit 2 $ Methanol in Chloroform.

SiEUFE D: Herstellung von 3-i3-C3-[2-(i-Hydroxycyclohe3cyl)-·

äthyl j-4-oxo-2-thiazolijl^

Man hydriert 3~i3~[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo~ 2-thiazolidinylJ-propenyl.Vbenzoesäure (7>8 g₇ 0,02 Mol) in Äthanol (125 ml) über 2,5 g eines 5 % Pd-auf-Holzkohle enthaltenden Katalysators bei 27°C/1 Atmosphäre. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (0,02 Mol) filtriert man den Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von 4 fo Methanol in Chloroform als Elutionsmittel. Die gewünschte Verbindung fällt als farbloses_r viskoses öl an.

. . .. .;. -.30- ÄVÖ

^-g—Jl-^S-P-J·.-^e. J* ¹⁰

Herstellung von 4-i3-[3-[2-(1~Hydroxycyclohexyl)-äthylJ-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl !--benzoesäure

STUi¹E A: Herstellung von Äthyl-4-{3-[3-[2-(i-hydroxycyclo-

hexyl)-äthyl]-5»5-äimethyl-4-oxo-2-t;hiazolidinylJ-..:-. propylj-benzoat

Eine Lösung von Äthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat {5,5 gy 0,025 Mol) und 1-(2-Aminoäthyl)-cyclohexanol (3,7 g, 0,026 Mol) in Toluol (40 ml) wird in einem offenen Kolben 5 Min. gekocht, wobei das abgespaltene Wasser als Azeotrop abgedampft -wird. Dann setzt man 2-Mercapto-2-methylpropionsäure (3>3 g, 0,0275 Mol) zu und kocht die Lösung 5 Std. unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider. Dann kühlt man die Lösung ab, wäscht mit 2n Salzsäure und Wasser» trocknet über Natriumsulfats dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und chromatographyert den Rückstand an 165 g Kieselgel unter Verwendung von 2 # Methanol in Chloroform als. Elutionsmittel. Man erhält 4,6 g des gewünschten Esters in Eorm eines hellgelben, viskosen Öls. .

STUPE B: Herstellung von 4-(3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl J~5f 5-diiaethyl"-4-oxo-2-thiazolidinyl J-propylj -b enz ο esäure^ ^ ^

Man verseift das Produkt der obigen Stufe A exakt gemäss Beispiel 2, Stufe C_s wobei man die gewünschte Verbindung als kristallinen Feststoff vom Pp; 132 bis 137⁰C (aus Acetonitril/Wasser) erhält. . .· .

DDH 16068Y

Beispiel

11

Herstellung von 4-f S-^-^CiHydroxycyc oxo^-thiazolidinyljTpropyli-benzoesäure

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2 .hergestellt» ausser dass man anstelle des in Stufe A-1 von Beispiel 2 verwendeten Cyclohexanons die äquivalente Menge Cyclopentanon einsetzt. Auf diese Weise erhält man in den entsprechenden Stufen dieses Beispiels folgende Verbindungen:

STUPE A-I: 2-(1-Hydroxycyclopentyl)-acetonitril;

STUPE A-2: 2-[i-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)~cyclopentylJ-acetonitril; ^- '

STUPE A-3:

STUPE B:

STUPE C:

1-Amino-2-[i-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-cyclopentyl]-äthan;

Äthyl-4-i'3-[3-[2-(1-hydroxycyclopentyl)-ätliyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl3-benzoat; und

4-£3~[ 3-[ 2- (1 -Hydroxycyclopentyl) -äthyl j-4-oxo· 2-th.iazolidinyl J-propyl* -benzoesäure.

Die letztgenannte Verbindung der Erfindung fällt als kristalliner Peststoff vom Pp. 149 bis 150⁰C (aus Acetonitril) an.

Beispi'el

12

Herstellung von 4-£3-[3-[2-(1-Hydroxycycloheptyl)-äthyi]-4~

oxo-2-th.iazoliainyl]-propyl}"benzoesäure ;!;-

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2 hergestellt, ausser dass man. anstelle des in Stufe A-1 von Beispiel 2 verwendeten

DDE 16068Y. _wW_ 2 08 693

Cyclohexanons die äquivalente Menge Cycloheptanon einsetzt. Auf diese Weise erhält man in den entsprechenden Stufen dieses Beispiels folgende Verbindungen:

STUFE A-1: 2~(1-Hydroxycycloheptyl)-aeetonitril;

STUFE A-2: 2-[i-(TetraJiydro-2H-pyran-2-yloxy)~cyeloheptyl]-acetonitril;

STUTE Δ-3: 1-Amino-2-[i-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-cycloheptylj-äthan;

STUFE B: Ithyl~4-{3-[3-[2»(1-hydroxycycloheptyl)-äthylJ-4-oxo~2~-thiazolidinyl]-propyli-benzoat; und

STUFE C: 4-i3-[3-[2-(1-Hydroxycycloheptyl)-äthylJ-4~oxo~ 2»thiaizolidinyl]-propyl}-benzoesäure.

Die letztgenannte Verbindung der Erfindung fällt als kristalliner Feststoff vom Fp. 146,5 bis 147»5°C (aus Acetonitril) an.

Herstellung von 4-{3~[ 3~[2-( 1 -Hydroxy-4 j 4-ä.iinethylcyclohexyl )-äthyl }-4-os:o~2-tMa2;olidinyl j-propylibenaoesäure

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2 hergestellt, ausser dass man anstelle des in Stufe A-1 von Beispiel 2 verwendeten Cyclohexanon die äquivalente Menge 4,4-Dimethylcyclohexanon einsetzt» Auf diese V/eise erhält man in den entsprechenden Stufen dieses Beispiels folgende Verbindungen:

STUFE A r-1 ; 2-(1-Hydroxy-4»4-dimethylcyclohexyl)-acetonitril;

DBR 16068Y

- 33-

STUPE A-2: 2-[i-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-4,4-dimethylcyclohexylJ-acetonitril;

STUi¹E A-3:

STUPE B:

STUPE C:

1-Amino-2-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-4»4-dimethylcyclohexylJ-äthan;

Äthyl-4-f3-[3-[2-(1-hydroxy-4»4-dimethylcyclo~ hexyl) -äthyl J-4-oxo-2-thiazolidinyl ]r-propyl S benzoat; und

4-[3-[3-[2-(i-Hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)-äthyl.]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure.

Die letztgenannte Verbindung der Erfindung fällt als kristal liner Feststoff vorn Pp. 142 bis 143⁰C (aus Acetonitril) an.

Beispiel

14

Herstellung von 4-{3-[3-[2-(4-Eydroxytetrahydro-4-thiopyrany äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}~benzoesäure

Diese Verbindung wird geinass Beispiel 2 hergestellt* ausser dass man anstelle des in Stufe A-1 von Beispiel 2 verwendeten Cyclohexanons die äquivalente Menge Tetrahydrothiopyran-4-on einsetzt. Auf diese Weise erhält man in den entsprechen den Stufen dieses Beispiels folgende Verbindungen:

STUPE A-1: 2-(4-Hydroxytetrahydro-4-thiopyranyl)-acetonitril;

STUPE A-2: 2-[4-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-tetrahy&ro-4-thiopyranyl]-acetonitril;

DDH 16068Y

STUPE A~3i 1-Amino-2-[4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)~ tetra3iydro-4-thiopyranyl]~äthan;

STUPS B: Athyl-4-i3-[3-[2-(4-hydroxytetrahydro-4-tMopyranyl)-äthylJ-4-oxo-2-tMazolidinyl]-propyl5-benzoat; und , ;

STUPE C: 4-i3~[3-[2-(4-Hydroxytetraliydro-4-thIopyranyl)-äthyl ]-4-oxo-2-tMazolidinyl J-propyl]-benzoesäure. ' .

Die letztgenannte Verbindung der Erfindung fällt als kristalliner Peststoff vom Pp. 157 bis 157»5⁰C (aus Acetonitril) an,

Herstellung von 4-f3-[3-[2-(4-Hydroxytetrahydro-4-pyranyl)-

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2 hergestellt» ausser dass man anstelle des in Stufe A-1 von Beispiel 2 verwendeten Cyclohexanons die äquivalente Menge Tetrahydropyran-4-on einsetzt. Auf diese Weise erhält man in den entsprechenden Stufen dieses Beispiels folgende Verbindungen:

STUPE A-1: 2--(4-Hydroxytetrahydro-4-pyranyl)-acetonitril;

STUPE A~2; 2~[4~(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-tetrahydro~ 4-pyranyl]™acetonitril;

STUPE A-3: 1-Amino-2-[4-(tetra3iydro-2H-pyran-2-yloxy)- tetrahyäro-4-pyranylJ-äthan;

STUPE B: ithyl"4-"{3™[3--[2-(4~hydroxytetrahydro-4~pyranyl)~ äthyl]~4-oxo-2"thiazolidiriyl]-propyl.T--benzoat; .und

STUFE C: 4-{3-[3-[2-(4-Eydroxytetrahydro-4-pyranyl)-ätliylJ 4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl}-benzoesäure»

Beispiel 16

Herstellung von 4-{3-[3-[2-(9-Hydroxy~9-bieyclo[3.3.1jnonyl)-äthylJ-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl5-benzoesäure

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2 hergestellt» ausser dass man anstelle des in Stufe A-1 von Beispiel 2 verwendeten Cyclohexanone die äquivalente Menge Bicyclo[3.3.1Jnonan-9-on einsetzt. Auf diese Weise erhält man in den entsprechenden Stufen dieses Beispiels folgende Verbindungen:

STUFE A-1: 2-(9-Hydroxy-9-bicyclo[3.3.1jnonyl)-acetonitril;

STUFE A-2: 2-[9-(TetraJiydro-2H-pyran-2-yloxy)-9-bicyclo» [3.3.1Jnonyl]-acetonitril;

STUFE A-3: 1-Amino-2-[9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-9-bicyclo[3.3.1JnonylJ-äthan;

STUFE B: Äthyl-4-i3-[3-[2-(9-hydro-9-bicyclo[3.3.1Jnonyl)-äthyl-4-oxo-2-thiazolidinylJ~propyl3-benzoat;; und

STUFE C: 4-{3-[3-[2-(9-Hydroxy-9-bicyclo[3.3.ilnonyl)-äthylJ-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl}~benzoe™ säure.

Die letztgenannte Verbindung der Erfindung fällt als kristalliner Feststoff vom Fp. 176,5 bis 178⁰C (aus Acetonitril) azi.

DDR 16068Y Beispiel 17

Herstellung von 4-{ 3-[3-[3-(i~Eydroxycyclohexyl)-2~propinyl]· 4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl$-benzoesäure

STUPE A: Herstellung von Äthyl-4-{3-[3~[3-(1-acetoxycyclo-~ hexyl)-2~propinyl l~4-oxo-2-tftiazolidinyl]-propyl5i benzoat

Diese Verbindung wird durch Alkylierung gemäss Beispiel 4> Stufe B» hergestelltj ausser dass man anstelle des 1~(2~ Bromäthyl)-cyclohexens die äquivalente Menge 1-Acetoxy~1-(3~brom--1-~propinyl)-cyclohexan einsetzt. Man erhält die gewünschte Verbindung nach Chromatographie an Kieselgel in er Ausbeute in Form eines gelblichen viskosen Öls.

STUPE B: Herstellung von 4~i3-[3~[3-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propinylj-4--oxo-2-thia3olidinyl]-propyll--benzoe-

Der in der obigen Stufe A erhaltene Ester wird gemäss Beispiel 2, Stufe C, verseift und das erhaltene kristalline Produkt durch Urakristallisation aus Aeetonitril/Butylchlorid gereinigt; Pp. 112 bis 115⁰C

Beispiel 18

Herstellung von 4~i3~[3-[3-(i~Hydroxycyclohexyl)~(Z)-2~ propenyl]~4~oxo~2~thiaEolidinylj-propyll "benzoesäure

Man löst 4~{3~[3~[3-(i~Hydroxycyelohexyl)~2~propinyl]-4-oxo~ 2~thia2solidinyl]-propyl}-benzoesäure (4 g» 0_?01 Mol) in Ithylacetat (50 ml) und hydriert bei 25°C/1 Atmosphäre über 1 g eines 5 $> Palladium---auf .Holzkohle enthaltenden Katalysators (nachstehend 5%iger "Pd/C-Katalysator" genannt)..Die theoretische Wasserstoffmenge (O?01 Mol) v/ird innerhalb von 110 Minuten aufgenommene Anschliessend filtriert man den Katalysator ab? dampft das Lösungsmittel ab und chroinatographiert

D3DR 16068Y -^₃- 2 Oi 6 93

da3 zurückbleibende Öl an 60 g Kieselgel unter Elution mit 2 $ Methanol in Chloroform. Das chromatographyerte Produkt kristallisiert; es v/ird aus Butylchlorid umkristallisiert, wobei man 1,4 g der gewünschten Verbindung vom Pp. 118 bis 120⁰C erhält; PMR (CI)Cl₃) d" 5» 14 (1H, m, -CH₂-CH=), 5,60 (1H, d, J = 12Hz =CH-C-OH). ^

Beispiel 19

Herstellung von 4-{3-[3-[3-(1-Hydroxycyclohexyl)-propyl]~4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl$-benzoesäure

Man löst 4-t3-[3-[5-(1-Hydroxycyclohexyl)-2-propinyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]~propyl}-benzoesäure (4 g» 0,01 Mol) in Ithylacetat (45 ml) und hydriert bei 25°C/1 atm. über 1 g eines 5%igen Pd/C-Katalysators. Nach Aufnahme von 0,01 Mol Wasserstoff (innerhalb von 2 Std.) wird die Wasserstoffaufnahme sehr langsam. Man gibt weitere 1,5 g Katalysator zu und setzt die Hydrierung 70 Std. bis zur Aufnahme von 0,02 Mol Wasserstoff fort. Dann filtriert man den Katalysator ab. Das nach der Lösungsmittelabdampfung zurückbleibende Öl Chromatograph!ert man an Kieselgel unter Elution mit 2 fo Methanol in Chloroform. Das Chromatograph!erte Produkt krista lisiert beim" Anreiben mit Äther. Man erhält 1,2 g der gewünschten Verbindung vom Ep. 118 bis 121⁰C.

DDR 1.6O68T

Beispiel 20

Herstellung von 4-t3-[3-[3-O-Hydroxycyclohexyl)~(E)--2~ propenyl]-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl3 -benzoesäure

STUFE A-1: Herstellung von(E)-1-(3-Diäthylamino-1-propenyl)-cyclohexanol

Eine Suspension von Lithiumtetrahydridoaluminat (1*13 gs 0,0299 Mol) in Äther (25 ml) wird unter Stickstoff und Rühren mit Hilfe eines· Eisbades auf O⁰C gekühlt und tropfenweise während 30 Min. mit einer Lösung von 1~(3~Diäthylamino-1-propinyl)-cyclohesanol (5 g, 0,0239 Mol) in Äther (5 ml) versetzt» wobei die Temperatur bei 0 bis 5⁰C gehalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist» entfernt man das Kühlbad und rührt den Ansatz weitere 3 Stunden. Dann kühlt man das Gemisch neuerlich im Eisbad und zersetzt das überschüssige Lithiumtetrahydridoaluminat durch vorsichtige Zugabe von gesättigter Amraoniuiachloridlösung (30 ml). Dann filtriert man das Gemisch und wäscht den halbfesten Filterrückstand gut mit Äther aus. Das mit den.. Wasohwässern vereinigte Filtrat wird gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Ölrückstands (3,41 g) erhält;' PMR (CDClJ d* 5,73 (2H,·m, CH=CH).

STUFE A-2: Herstellung von (E)-1~(3-Chlor-1-propenyl)-cyclohexanol

Man. gibt (E)-1~(3~Diäthylamino~1-propenyl)~cyelohexanol (23,4 gt 0_y11 Mol) und Kaliumcarbonat (1 g) zu Äther (200 ml) und versetzt das Gemisch unter Rühren tropfenweise während 30 Min. mit einer Lösung von Chlorkohlensäureäthylester (13p 1 g» 0,12.MoI) in Äther (30 ml). Dann rührt man das Reaktionsgemisch 18 Std. bei 25⁰C, wäscht mit 2n SaIa-

DDR 16O63Y

säure und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Durch Vakuumdestillation erhält man 11,7 g lthyl-N,N-diäthylcarbamat vom Kp. 45 bis 50⁰C (0,25 mm) sowie 7»4 g (E)-1-(3-Chlor-1-propenyl)-cyclohexanol vom Kp. 88 bis 90⁰C (0,25 mm); PMR (CDCl₃) d" 4»04 (2H, m, CH₂Cl), 5,80 (2H, m, CH=CH). . .

STUFE A-3: Herstellung von (E)-1-(3-Chlor-1-propenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylGxy)-cyclohexan

Eine Lö3ung von (E)-1-(3-Chlor-1-propenyl)-cyclohexanol (6,1 g, 0,035 Mol), Dihydropyran (4»6 g, 0,055 Mol) und Pyridiniumtosylat (0,5 g) in Dichlormethan (30 ml) wird 31/2 Std. bei 25⁰C gehalten, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 9 g der gewünschten Verbindung in Form eines gelblichen Öls, welches man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.

STUFE B: Herstellung von lthyl-4-{3-[3-[3-(i-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-cyclohexyl)-(E)-2-propenyl]-4-oxo-. 2-thiazolidinyl]-propyll-benzoat

Diese Verbindung wird durch Alkylierung gemäss Beispiel 4» Stufe B, hergestellt, ausser dass man anstelle des 1-(2-Bromäthyl)~cyclohexens die äquivalente Menge (E)-1-(3~Chlor-1-propenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-cyclohexan verwendet. Man erhält die gewünschte Verbindung nach Chromatographie an Kieselgel in Form eines gelben, viskosen Öls.

STUFE C: Herstellung von 4-{3-~[3-[3-(1-Hydroxycyclohexyi)-(E)-2-propenyl]-4-O2O-2-thiazolidinyl]-propyl^- benzoesäure

Man lässt eine Lösung des Esterprodukts der obigen Stufe B (4»5 g» 8,7 mMol) und von Pyridiniumtosylat (220 mg,

0,87 mMol) in Äthanol (50 ml) 2 1/2 Std. "bei 25⁰C stehen. Dann versetzt man die Reaktionslösung mit einer Lösung von Natriumhydroxid (1,2 g, 30 mMol) in Wasser (12 ml), lässt die erhaltene Lösung 20 Std. bei 25⁰C stehen, dampft das Äthanol bei vermindertem Druck ab, lost den Rückstand in Wasser und säuert die Lösung mit 2n Salzsäure an, wobei das Produkt in Fora eines gelben Gummis, ausfällt. Man ehromatographiert das Produkt an 60 g Kieselgel unter Elution mit 2 $ Methanol in Chloroform. Die gereinigte gewünschte 7er- "bindung fällt als gelbliches, viskoses Öl an (2,4 g); PMR (CDCl₅) cT 2,74 (2H, brt, CE₂Ph), 3*55 (2H, brs, COCH₂S), 4,70 (1H, brd, SCM), 5,70 (2H, in, CH=CH), 6,53 (2H, brs_s OH und CO₂H).

B e 1 spiel 21

Herstellung von 4-i3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]»5,5-aideuterio-4~oxo-2-thiazolidinylj-propylj-— benzoesäure

Eine Lösung von 4-i3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohes:yl)-äthyl]-4-oxo-2~th.iazolidinyl]-propyl3-benzoesäure (391 mg, 1-raMol) und Natriumhydroxid (160 mg, 4 mMol) in Deuteriumoxid (5 ml) wird 24 Std. bei 25⁰C stehengelassen und anschliessend mit 2n Salzsäure angesäuert, -wobei das kristalline Produkt ausfällt. Das Material v/ird isoliert, mit Wasser ausgewaschen und luftgetrocknet. Man erhält 283 mg der gewünschten Verbindung vom ]?p„ 146,5 bis 149⁰C.

Die Abwesenheit des 2-Proton-Signals bei <f 3,54 im PMR-Spektrum zeigt, dass zv/ei Deuteriumatome in der 5-Stellung des Thiazolidinonrings eingeführt wurden.

DDK ib'JböI

Die Erfindtmg betrifft ferner v/eitere alternative Methoden zur Herstellung von 4-f3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)~äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyll-benzoesäure der Eormel I.

COOH

Durch die Erfindung sollen neue Methoden zur Herstellung von 4-(3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazoli~ dinylj-propylü-"benzoesäure durch Bildung "bzw. Einführung der Propyrbenzolsäure-Seitenkette des Ihiazolidinonrings geschaffen v/erden.

Ferner sollen durch die Erfindung neue Methoden zur Herstellung der Verbindung I. durch Bildung einer Hydroxycyclohexyläthyl-Seitenkette in der 3-Stellung eines Thiazolidinonrings geschaffen werden.

Weiterhin sollen durch die Erfindung neue Methoden zur Herstellung der Verbindung I. durch Bildung eines Thiazolidinonrings in einer Verbindung geschaffen werden» welche eine vorgebildete, an Stickstoff gebundene Hydroxycyclohexylätiiyl· Seitenkette und eine vorgebildete, an ein dem genannten Stickstoffatom unmittelbar benachbartes Kohlenstoffatom gebundene Propylbenzoesäure-Seitenkette aufweist.

Die nachstehend beschriebenen Verfahren sind Methoden zur Bildung der Propylbenzoesäure-Seitenkette.

Eine Gruppe dieser Verfahren beruht auf der Synthese von I.

DDR 16068Y

durch Hydrolyse bzw'. Verseifung geeigneter funktioneller Gruppen zur Carboxylgruppe, -welche für die gewünschte Verbindung charakteristisch ist.

Bei einem solchen Verfahren wird I^ durch Hydrolyse von Vorlaufer-Amiden in Gegenwart einer Base hergestellt. Die Ausgangsamide können entweder primäre? sekundäre oder tertiäre Amide sein. Das Reaktionsmedium besteht jeweils aus einer geeigneten starken Base (z.B. Natrium-, Kalium- odei* Lithiumhydroxid), welche in einem Gemisch aus Wasser und einem anderen, Mischbarkeit gewährleistenden Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol» Glykol, Tetrahydrofuran oder Dioxan) gelöst ist. Die Hydrolysetemperaturen liegen im Bereich von 50 bis 100⁰C und die Reaktionszeiten im Bereich von 24 bis 72 Std.

Bei einem v/eiteren derartigen Verfahren wird die Verbindung I. durch Hydrolyse eines als Carbonsäure-Vorläufer dienenden Nitrils erzeugt. Die Hydrolyse kann mit Hilfe von Basen (wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid) in wässrigen Medien durchgeführt werden. Hach Bedarf werden Hilfslösungsmittel (Cosolventien), wie Methanol» Äthanol, !Tetrahydrofuran oder Diosan, zugesetzt. Die Temperatur liegi im Bereich "von 0 bis 100⁰C und die Reaktionszeit im Bereich von 1 bis 48 Std.

Bei einem weiteren derartigen Verfahren stellt man die Verbindung I» durch alkalische Hydrolyse von Iminoester-Hydrochlorid-Vorläufern her. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel . '

NH.HCl

π I

DDE 16068X

in der R ein Nieder-alkylrest ist.

Die Hydrolyseprozesse werden in Gemischen von Wasser und niederen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol» durchgeführt. Mit Vorteil verwendbare Basen sind Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, welche gewöhnlich in·einem Anteil von 3 /bis 6 Mol pro Mol Iminoester-hydrochlorid eingesetzt werden. Geeignete Temperaturen liegen im Bereich von 25 bis 75⁰C und geeignete Reaktionszeiten im Bereich von 24 bis 72 Stunden.

Bei noch einem derartigen Verfahren wird die Verbindung durch alkalische Hydrolyse von Thioiminoester- hydrochloride-Vorläufern hergestellt. Diese Verbirfdungen haben die allgemeine Formel:

NH.HCl

Il

C-S-R

in der R ein Nieder-alkylrest ist.

Die Eydrolyseprosesse werden in Gemischen von Wasser und niederen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Mit Vorteil verwendbare Basen sind Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid» welche gewöhnlich in einem Anteil von 3 bis 6 Mol pro Mol Thioiminoester-hydrochlorid eingesetzt werden. Geeignete Temperaturen liegen im Bereich von 2p bis 75⁰C und geeignete Reaktionszeiten im Bereich von 24 bis 72 Stunden.

Ein weiteres derartiges Verfahren besteht in der Hydrolyse

DDR -16068Y ' ' O ft P i €

einer Oxazolingruppej -welche eine latente Carboxylgruppe darstellt; beispielsweise gemäss folgender Gleichung:

H₉O

' " ^x 'COOH

Die Oxazolingruppe kann mit starken Säuren (wie Schwefel-, Chlorwasserstoff™ oder Trifluoressigsäure) in Wasser oder wässrigeni Methanol oder Äthanol unter Bildung der Verbindung I. hydrolysiert werden. Me Hydrolyse wird während 1 bis 2.4 Std» im Temperaturbereich von O bis 3O⁰C vorgenommen.

Noch ein derartiges Verfahren besteht darin» dass man die Verbindung I. durch Hydrolyse eines Selenylesters in Gegenwart von Quecksilber(II)-Chlorid herstellt. Die Reaktionszeit beträgt dabei 30 Min. bis 3 Std. und die Temperatur O bis 65⁰C Geeignete Reaktionsmedien sind Tetrahydrofuran oder Acetonitril mit Calcium- oder Cadmiumcarbonat,.

Ein weiteres derartiges Verfahren besteht in der säurekatalysierten Verseifung von Alkylestern.der Verbindung I.. Diese Verseifungen werden in Gemischen von Was3er und einem für Mischbarkeit sorgenden Lösungsmittel» wie einem niederen Alkanol, Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran» in Gegenwart einer starken Säure_s wie von Schwefel- oder Chlorwasserstoff säure, durchgeführt. Me Reaktionstemperaturen liegen im Bereich sron 25 "bis 95⁰C und die Reaktionszeiten im Bereich von 1 bis 12 Stunden.

Ebenfalls einbesogen sind Methoden zur alkalischen Verseifung niederer Alkylester der Verbindung I., welche vorstehend (insbesondere in den Beispielen 2 * 3 und 4) näher erläutert wurden.

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Eine weitere Gruppe von Verfahren zur Bildung der Propyibenzoesäure-Seitenkette der Verbindung I. beruht auf nichthydrolytischen Abspaltungen geeigneter funktioneller Gruppen zur Bildung der Carboxylgruppe.

Bei einem dieser Verfahren wird die Verbindung I. durch Hydrogenolyse ihrer Arylmethylester hergestellt. Als Ester werden am zweekmässigsten der Benzylester, substituierte Benzylester und der Benzhydrylester verwendet. Man kann einen Palladiumkatalysator einsetzen, welcher mit Holzkohle (Aktivkohle) als Trägersubstanz kombiniert werden kann. Als Lösungsmittel können Alkohole (wie Methanol oder Äthanol) oder aprotische Verbindungen (wie Äthylacetat oder Dioxan) dienen. Man arbeitet bei Wasserstoff drücken von 1 bis 4 atm. Die Reaktionstemperaturen können im Bereich von 25 bis 60⁰C liegen. Die Umsetzungen werden bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge durchgeführte

Bei einem weiteren derartigen Verfahren wird die Verbindung I. durch nicht-hydrolytische Spaltung von Cinnamylester-Vorläufern hergestellt. Es handelt sich um ein zweistufiges Verfahren, jedoch wird das Zwischenprodukt der ersten Stufe nicht isoliert, wodurch der Synthese ein funktionell einstufiger Charakter verliehen wird.

In der ersten Verfahrensstufe wird ein Quecksilber(II)-S3J.s, vorzugsweise Quecksilber(Il)-acetat* an die Doppelbindung des Cinnamylesters angelagert. Diese Verfahrensstufe wird in Methanol oder Äthanol unter Verwendung einer katalytischen Menge einer starken Säure , (z.B* von Salpetersäure) durchgeführt. Man arbeitet bei Temperaturen von 15 bis 35⁰C und Reaktionszeiten von 2 bis 6 Stunden. Die erste Stufe wird durch Zugabe von Natrium- oder Kaliumbiearbonat und Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck beendet.

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Die zweite Verfahrensstufe (Demerkurierung/Abspaltung) besteht darin, dass man die al3 Rückstand erhaltene Quecksilberverbindung mit Cyclohexan und einer wässrigen Lösung von 8 bis 12 Äquivalenten Natrium- oder Kaliumthioeyanat bzw. -rhodanid verrührt. Diese Verfah.renss1ru.fe wird während 12 bis 48 Stunden bei 15 bis 40⁰C durchgeführt. Die. bei der Abspaltung erhaltene Säure wird durch Ansäuern des Reaktionsgemisches ausgefällt. .

Ein weiteres Verfahren bestellt in der nicht-hydrolytischen Spaltung von niederen Alkylestern 'durch Umsetzung solcher Ester mit Trimethylsilyljodid in Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 48 Stunden? während die Umsetzungstemperaturen im Bereich von 30 bis 65⁰C liegen.

Bei einem weiteren derartigen Verfahren wird die Verbindung 1«. durch Pyrolyse eines tert.-Butylesters hergestellt. Die Umsetzung kann in Kohlenwasserstofflösungsmitteln (wie in Benzol oder den Xylolen) bei deren jeweiligen Siedepunkten durchgeführt werden. Zur förderung der Reaktion wird ein Säurekatalysator* wie Irifluoressigsäure» p~Toluolsulfon~ säure oder Eamphersulfonsäure_s zugesetzt.

Noch ein weiteres derartiges Verfahren umfasst eine nichthydrolytische Esterspaltung durch reduzierende Abspaltung einer ß-(Trimethylsilyl)-'äthylestergruppB m'it Hilfe von Tetrabutylammoniumfluorid. Die. Reaktion wird bei 10 bis 60⁰C in Iiösungsiüitteln_f wie Dirnethylsulfoxid» Tetrahydrofuran oder Dioxan, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Reaktionszeit schwankt von einer Sofortreaktion bis su 5 Stunden« Man kann für die Esterspaltung auch andere' Fluorionen liefernde Substanzen verwenden, beispielsweise Kaliumfluorid in Gegenwart von 1 s4s7i10,13?16-Hexaoxacyclooctadekan in einem geeigneten !lösungsmittel» wie Tetrahydrofuran· oder Diäthyläther.

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S3-

Bei einem weiteren derartigen Verfahren wird eine 2,2,2-Trihalogenäthylestergruppe mit metallischem Zink in Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder wässriger-Essigsäure, reduzierend abgespalten. Das Halogenatom des Trihalogenäthylesters kann ein Chlor- oder Bromatom sein. Der Temperaturbereich beträgt 25 bis 70°C und der Bereich der Reaktionszeit 30 Minuten bis 36 Stunden.

Bei einem weiteren solchen Verfahren stellt man die Verbindung I. durch Abspaltung einer Methylthiomethylestergruppe her. Die Estergruppe kann unter nicht-wässrigen Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Trifluoressigsäure» bei Temperaturen von 0 bis 50⁰C unter Anwendung einer Reaktionszeit vor 15 Min. bis 2 Std. abgespalten werd-en. Wahlweise kann man die Estergruppe in einer Aceton/Wasser-Lösung mit einem Gehalt von Methyljodid abspalten. Die Reaktionszeit variiert von 10 bis 24 Std. bei Temperaturen im Bereich von 23 bis 100⁰C.

Bei einem v/eiteren solchen Verfahren wird die Verbindung I_t durch reduzierende Spaltung eines entsprechenden 2-Anthrachinomethy!esters nach einem Elektronenübertragungsprosess hergestellt. Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriami'd oder U-Methylpyrrolidon bei Temperaturen von 15 bis 30⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 36 Stunden, wobei man Basen, wie Triäthylamin oder andere tertiäre Amine, z.B. Diisopropyläthylainin, verwendet. Das Elektronenübertragungsmittel kann auf einem festen Träger, z.B. einem mit 9,10-Di™ hydroxyanthracene st en funktionalisierten Polystyrolharz,¹ verankert werden. Die Esterspaltung kann auch mit Natriumdithionit (5 Äquivalente) in Yiasser/Dioxan oder durch Photolyse des Esters (bei 350 mn) in Ιϊ-Methylmorpholin enthaltendem IsopropanGl erfolgen.

loch ein solches Verfahren umfasst die oxidative Spaltimg

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des Hydraaids der Verbindung I,. Diese Umsetzung kann in Acetonitril» Tetrahydrofuran oder Dioxan mit Wasser als Hilfslösungsmittel bei Temperaturen von 0 "bis 40⁰G während 30 Min. "bis 5 Std. durchgeführt werden. Als Oxidationsmittel wird mit Vorteil CerClV^-ammoniumnitrat eingesetzt.

Bei einem weiteren derartigen Verfahren wird die Verbindung I. durch reduzierende Abspaltung einer 2-p-Toluol~ sulfonyläthylgruppe hergestellt. Die Abspaltung wird .mit Hilfe starker Basen» wie von 1,5-Diazabicyclo[4.3.0jnon-5-en* 1»5-Diazabicyclo[5-4.0]undec-5~en, Diisopropyläthylamin oder Tetramethylpiperidin in aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzol? Toluol oder Tetrahydrofuran» während 1 bis 12 Std. bei

0 bis 11O⁰C durchgeführt. Wahlweise kann die durch Abspaltung erfolgende Hydrolyse auch mit alkoholischem Natrium™ oder Kaliumhydroxid in Äthanol oder Isopropanol bei 0 bis 100⁰C erreicht werden.

Bei noch einem derartigen Verfahren erfolgt eine nichthydrolytische Spaltung eines Benzylesters der Verbindung I. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumthiocyanat bzw. · «rhodanid in Lösungsmitteln» wie Dimethylformamid» Hexamethylphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidon. Man kann bei Temperaturen von 23 bis 17O⁰C und Reaktionsseiten von 1 bis 18 Stdο arbeiten«

Bei einem weiteren derartigen Verfahren*zur Herstellung der Verbindung I. wird ein ß~Halogenester einer Elektrolyse bei geregeltem Potential unterworfen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole? Dimethylformamid und Acetonitril. Man kann in einem Temperaturbereich von O bis 15⁰C arbeiten* Eine Protonenquelle,.-wie Essig- oder Tr ifluoressigsäure» kann zugesetzt v/erden«, Man kann' den in-, erten Elektrolyt auch durch Zugabe von Lithiumacetat oder -chlorid oder ähnlicher Substanzen modifizieren. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 5 Stunden«

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-SS-

Gemäss einem weiteren solchen Verfahren zur Herstellung der Verbindung I. führt man eine nicht-hydrolytische Spaltung eines Anthrylesters durch. Bei dieser Reaktion verwendet man !Natrium- oder Kaliummethylmercaptid oder -äthylmercaptid in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid bei -25 bis 50⁰C. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 30 Sek. bis 6 Stunden.

Bei noch einem Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, führt man eine nicht-hydrolytische Esterspaltung am Methylester-Vorläufer von I. unter Verwendung von Lithiumiodid als Reagens durch. Man kann lösungsmittel wie 2,4,6-Kollidin» Dimethylformamid oder N-Methylpyrroi'idinon verwenden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktion ist spezifisch für Methylester.

Zu -weiteren Methoden zur Bildung der Propylbenzoesäure-Seitenkette der Verbindung I, gehören die nachstehend erläuterten Verfahren.

Bei einem Verfahren stellt man die Verbindung I. durch katalytische Hydrogenolyse von Vorläufern mit einem oder mehreren Halogensubstituenten am Benzolring her. Die Ealogensubstituenten können Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Als Katalysator dient Palladium» welches mit Holzkohle als Trägersubstanz kombiniert werden kann. Man arbeitet in Gegenwart eines Lösungsmittels; als solches kann ein Alkohol (Methanol oder Äthanol) oder eine aprotische Verbindung, wie Äthylacetat» Dioxan oder Dimethylformamid, verwendet werden. Wasserst off drücke von 1 bis 5 atm werden bei Temperaturen von 25 bis 50⁰C angewendet. Die Reaktion wird so lange fortgesetzt, bis die theoretische Wasserstoffaufnahme festgestellt werden kann.

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Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindung I. hydriert man Vorläufer, welche acetylenische oder olefinische Bindungen in der den Thiazolidinonring mit dem Benzolring verbindenden Kohlenstoffkette aufweisen.

Die acetylenischen irnd olefinischen Vorläufer werden jeweils in Gegenwart von Palladium als Katalysator hydriert. Das Palladium wird vorteilhafterweise mit Holzkohle als Trägersubstanz kombiniert. Man arbeitet in Gegenwart eines Lösungsmittels; als solches, kann man einen Alkohol (Methanol oder Äthanol) oder eine aprotische Substanz, wie Äthylacetat oder Dioxan, verwenden. Es werden Wasserstoffdrücke von 1 bis 5 atm bei Temperaturen von 20 bis 40⁰C angewendet. Die Reaktionen werden so lange fortgesetzt, "bis die theoretischen Wasserstoffmengen aufgenommen worden sind. Bei Acetylenen sind dies 2 molare Äquivalente (2 Mol/Mol), während bei Olefinen 1 molares Äquivalent verwendet wird.

Bei einer v/eiteren Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II/, in welcher X ein Halogenatom (Chlor-, Brom-oder Jodatom) bedeutet, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall oder einer Verbindung dieser Metalle, vorzugsweise mit Magnesium oder Butyllithium, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III. wie folgt umgesetzt:

. (Ha)

(HI_A)

(M = Alkali- oder Erdalkalimet al1at om)

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-ST.-.

Die Verbindung III. wird mit Kohlendioxid umgesetzt, wonach man die gewünschte Verbindung I. durch Säureaufarbeitung gewinnt. Optimale Ausbeuten werden erzielt, wenn man die Metallisierung bei niedriger Temperatur vornimmt und die Umsetzung mit COp rasch durchführt, ohne die metallisierten Zwischenprodukte stehenzulassen. Die Reaktion erfordert inert aprotische organische Lösungsmittel. Bevorzugt werden Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Bei einem weiteren derartigen Verfahren wird eine Thiazolidinonverbindung, die einen 2-(3-Halogenpropyl)~Substituenten aufweist, mit einem 4-Metallobenzoesäuresalz> z.B. dem aus der nachstehenden Gleichung ersichtlichen Organokupferreagens, umgesetzt:

COOCu

HO

Die Reaktion kann in Äther oder Tetrahydrofuran während bis 5 Std. bei -20 bis 25⁰C durchgeführt werden. Durch Säureaufarbeitung erhält man die Verbindung I..

Die nachstehend erläuterten Verfahren sind Methoden zur Bildung oder Einführung der Hydroxycyclohexyläthyl-Seitenkette in 3-Stellung des Thiazolidinonrings.

Eines dieser Verfahren besteht in der Alkylierung eines Irainoäthers der allgemeinen Formel: ·.

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-SS-

mit einem Hydroxycycloheixyläthylhalogenid. Bei der Alkylierung verwendet man" vorzugsweise Methyl- oder Äthyliminoäther. Jodide v/erden gegenüber den Bromiden als Alkylierungsmittel stets bevorzugt. Die Reaktion kann in Dimethylformamid (DME), Hexamethylphosphortriamid (EMPA) oder Tetrahydrofuran (THE) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig im Bereich von 25 "bis 100⁰C und die Reaktionszeit zweckmässig im Bereich von 5 bis 24 Stunden. " .

Bei einem weiteren derartigen Verfahren wird die Verbindung I. durch Alkylierung eines Thiazolidinons mit einem «Iodid erzeugt. Zur Bildung des Thiazolidinonanions eignet sich Lithium-* Natrium- oder Kaliumhydrid. Die Alkylierung kann in DMF, HMPA₅ 2HP, DME oder anderen polaren aprotisehen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die Reaktionsteraperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 70⁰C und die Reaktionszeit im Bereich von 2 bis 24· Stunden.

Bei einem weiteren derartigen Verfahren stellt man die Verbindung I. durch Umsetzung eines Metallderivats eines 1t5-Dihalogenpentans mit einem substituierten Thiazolidinon der nachstehenden allgemeinen Formel her:

COOH

in der R eine Carboxylgruppe oder ein Derivat davon, z.B. eine Cai-bosyester- oder Carbonsäurehalogenidgruppe, darstellt. Bei diesem Verfahren wird ein Metallderivat bei niedriger Temperatur (von -78⁰C bis zur Rückflusstemperatur? vorzugsweise von -40 bis O⁰C, bei sehr aktiven Metallen und von O⁰C bis zur Rückflusstemperatur bei weniger aktiven

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Metallen) -umgesetzt. Als Reaktionslösungsmittel dienen inerte aprotische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Ein weiteres ähnliches Verfahren, welches unter analogen Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, umfasst den intramolekularen Ringschluss eines substituierten Thiazolidinons der allgemeinen Formel:

COOH

in der X ein Kalogenatom (Brom-* Chlor- oder Jodatom) ist, wobei die genannte Verbindung mit einem Erdalkalimetall (vorzugsweise Magnesium) umgesetzt und das Umsetzungsprodukt hydrolysiert wird.

Ein weiteres derartiges, unter Verwendung von Organometall-2wisehenprodukten bei analogen Reaktionsbedingimgen durchgeführtes Verfahren besteht darin, dass man eine N-Ealogenäthylverbindung der allgemeinen Eormel:

COOH

Halogen

unter Grignard-Bedingungen mit Cyclohexanon umsetzt und das Reaktionsprodukt' hydrolysiert. Ein Brom- oder sonstiges

- - 58--

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Ha-logenthiazolidinon wird mit einem Metallisierungsmittel (wie Magnesium oder Lithium) in einem polaren aprotischen lösungsmittel (wie Ither oder Tetrahydrofuran) während 1 bis 24 Std. bei O⁰C bis zur Eückflusstemperatur in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Die erhaltene metallisierte Verbindung wird dann mit einem Äquivalent Cyclohexanon zum gewünschten Thiazolidinon

umgesetzt.

Wahlweise wird das nächstniedrigere Homologe der vorgenannten IJ-HaI ogenäthyl verbindung nach der Metallisierung mit Methylencyclohexanoxid in einem aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Äther oder Tetrahydrofuran) während 1 bis 24 Std. bei O⁰C bis zur Eückflusstemperatur umgesetzt» wobei man die Verbindung I. nach Säureaufarbeitung erhält.

Bei einem weiteren Verfahren wird die Verbindung I. durch Hydratisierung eines Olefin-Vorläufers erzeugt. Als Olefin dient vorzugsweise die Verbindung A» jedoch kann man auch die Verbindung B verwenden;

(A)

(B)

Die Hydratisierung kann mit Hilfe verschiedener Eeagentien durchgeführt werden* von welchen sich jedes an die Doppelbindung anlagert. Es entsteht ein Zwischenprodukt? das häufig eine geringe Beständigkeit aufweist. Das Zwischenprodukt wii*d nicht isoliert» sondern im Eahmen eines Aufarbeitungsprozesses in die gewünschte Hydroxylverbindung überge-

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führt. Zwei grosse Gruppen von Hydratisierungsmethoden sind "besonders vorteilhaft:

1) Anlagerung einer Säure an die Doppelbindung, wobei als Zwischenprodukt ein Ester entsteht,"der nicht isoliert, sondern bei der Aufarbeitung zur Hydroxylverbindung hydrolysiert wird. Besonders gut brauchbare Säuren sind Trifluoressigsäure und Schwefelsäure oder Ameisensäure mit einem katalytischen Anteil von Schwefelsäure oder Essigsäure mit einem katalytischen Anteil von Schwefelsäure. Das Verfahren wird durch das nachstehende allgemeine Reaktionsschema erläutert;

H-O-Z

(Z = Acyl oder SO₂-OH)

nicht isoliertes Zwi- _ schenprodukt

Die Säureaddition wird in einem Säureüberschuss als Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 40⁰C während 2 bis 8 Stunden durchgeführt.

2) Oxymerkurierungs/Demerkurierungs-Proaess: Bei diesem Verfahren wird ein Quecksilber(Il)-salz (vorzugsweise Queck-

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silber(Il)-acetat oder -trifluoraeetat) an die olefinische Bindung angelagert. Die gebildete Quecksilberverbindung "wird nicht isoliert. Die Umsetzung wird in wässrigem Tetrahydrofuran während 20 bis 48 Std. bei 10 bis 40⁰C durchgeführt. Die nicht-isolierte Quecksilberadditionsverbindung wird in Lösung mit einer lösung von Natrium- oder Kaliumborhydrid in Natronlauge umgesetzt, wobei das zweiwertige Quecksilber zu Quecksilbermetall reduziert und die gewünschte Hydroxyl verbindung erhalten werden. Die Umsetzung mit dem Borhydridreagens erfolgt spontan und wird bei Ό bis 25°C vorgenommen. Die Reaktion findet gemäss folgendem allgemeinem Schema statt:

Hg(OAc)₂

THF

das vermutete, nicht isolierte Zwischenprodukt

NaBH,

Sin weiteres derartiges Verfahren zur Bildung der den N~Substituenten darstellenden Seitenkette umfasst Methoden zur Abspaltung einer Hydroxyl-Schutzgruppe? wodurch die Hydroxylgruppe unter Bildung der Verbindung I. regeneriert wird. Die das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe ersetzende Schutzgruppe ist eine letrahydropyranylgruppe, ein .Alkyl-» Alkaneyl-*

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Aroyl-, Trialkylsilyl-, Älkoxyalkyl- oder Alkyl thioalkylrest, eine Benzylgruppe oder ein Alkoxycarbonylrest und wird in der allgemeinen Formel VI durch das Symbol X -wiedergegeben;

(VI)

Bei einem solchen Verfahren, wobei X ein Trialkylrest, eine Silyl-, Vinyläther-, Vinylthioäther-, Tetrahydropyranyl-, Thioacetal-, Thioketal-, Tetrahydrofuranyl-, Acetal-, Ketal--, Monothioacetal- oder Monothioketalgruppe, ein Acyl- oder Aroylrest, eine Tritylgruppe oder ein analoger Eest ist, erfolgt die Schutzgruppenabspaltung durch Umsetzung des Thiazolidinons VI mit einer Lewis-Säure (Hg⁺⁺ Ag⁺⁺ Zn'^H* oder Mg"^r"^r), einer Mineralsäure (wie HCl oder HpSO^) oder einer organischen Säure (wie p-Toluolsulfonsäure) in einem polaren protischen lösungsmittel (wie Wasser oder Äthanol)· bei Baumtemperatur während 1 bis 24 Stunden.

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung des gewünschten Produkts wird die einen a-Halogensubstituenten aufweisende Schutsgruppe (z.B. eine 3~Bromtetrahydro-2-pyranylgruppe) durch umsetzung mit einem Metall (wie Zink) in Gegenwart eines polaren protischen Lösungsmittels (vorzugsweise Methanol, Äthanol oder einer Säure, wie Essigsäure) während 1 bis 24 Std. bei Temperaturen von 25⁰C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels abgespalten. %'

Bei einem weiteren Verfahren? bei welchem eine alkylierende Hydrolyse zur Verbindung I. erfolgt, wird ein Derivat, dessen Hydroxylgruppe durch eines. Alkylmonothioacetal- oder Alkyl-

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monothioketalrest geschützt ist, bei O bis 50⁰C in einem polaren Lösungsmittel (wie Äther oder Tetrahydrofuran) mit einem JD.kylierungsm.ittel (wie Methyl3odid oder Dimethylsulfat) zum alkylierten Derivat umgesetzt, welches dann durch direkte Umsetzung mit Wasser während 1 bis 24 Std. bei 0 bis 50⁰C hydrolysiert wird.

Bei einer Alternativmethode, bei welcher die Hydroxylgruppe der Verbindung I. durch einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Aroyl- oder Alkoxycarbonylrest oder eine Carbamoylgruppe geschützt ist, spaltet man die Schutzgruppe ab und stellt die gewünschte Verbindung durch alkalische Hydrolyse oder Verseifung her. Man behandelt die geschützte Verbindung mit einer Base, 'wie Natriumbicarbonate Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in Wasser oder vorzugsweise wässrigem Methanol» wässrigem Tetrahydrofuran oder einem vergleichbaren Lösungsmittelsystem bei 25⁰C bis zur Rückflussteinperatur während 1 bis 24 Stunden.

G-emäss einem Alternativverfahren zur Bildung des Hydroxycyclohexyläthylsubstituenten wird das Ätherderivat des Hydroxylsub-stituenten, d.h. ein Nieder-alkyläther oder ein Benzyläther, mit einer nukleophilen oder latentnukleophilen Substanz? z.B. Lithiumdiphenylphosphin_f Tri~ methylsilyljodid oder Jod/Diboran, in einem polaren Lösungsmittel während 1 bis 24 Std. bei Temperaturen von O⁰C bis zur Rückfluss temperatur umgesetzt«.

Gernäss einer weiteren Alternativmethode wird der Bensyläther der Verbindung I. (d.h. die Verbindung VI, bei der X eine Benzylg-ruppe ist) in Gegenwart eines geeigneten ,Katalysators (wie von Palladium-auf-Kohle oder Platin) in einem inerten Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol oder Essigsäure) mit Wasserstoff während 1 bis 24 Std„ bei Temperaturen von bis 50⁰G umgesetzt*

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Gemäss einer weiteren Methode werden Trialkylsilyl- oder Triarylsilyläther der Verbindung I. durch Umsetzung mit einer silylophilen Substanz, wie Fluorionen, in einem polaren aprotischen Medium, vorzugsv/eise !Tetrahydrofuran» während 1 bis 24 Std. bei 0 bis 50⁰C in die Verbindung I. übergeführt.

Gemäss einer weiteren Alternativmethode, bei welcher das Hydroxylwasserstoffatom der Verbindung I. durch eine photolytisch angreifbare G-ruppe (wie eine o-Mtrobenzylgruppe) ersetzt ist, kann man die gewünschte Verbindung I. durch Bestrahlung mit Licht wieder bilden. Bei diesem Verfahren bestrahlt man eine Lösung der photolabilen Verbindung 1 bi3 24 Std. bei 0 bis 4O⁰C in einem polaren Lösungsmittel (wie Methylendichlorid) mit V/ellenlangen von 200 bis 400 ms, wodurch man eine vollständige Schutzgruppenabspaltung an der Alkoholfunktion erzielt.

Gemäss noch einem v/eiteren Verfahren zur Abspaltung der Hydroxyl-Schutzgruppe wird die Verbindung VI» welche einen 2,2,2-Trichloralkoxycarbonylsubstituenten aufweist, einer Elektrolyse unterworfen. Bei diesem Verfahren wird eine Lösung der Verbindung in einem elektrisch leitenden Lösungsmittel (wie Wasser oder einem Alkohol/Wasser-G-emisch) i bis 24 Std. bei 0 bis 25⁰C einem Strom bei 0,1 bis 5 V ausgesetzt

Gemäss einer Alternativmethode zur Bildung der Hydroxycyclohexyläthyl-Seitenkette wird ein Vorläufer, bei welchem das Hydroxylwasserstoffatom durch einen labilen Substituenten der Formel:

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ersetzt istι durch, enzymatische Hydrolyse in die Verbindung I. übergeführt. Dabei wird eine Lösung des geschützten Alkohols in einem wässrigen Puffersystem (vorzugsweise Käliumphosphat) 1 bis 24 Std. bei 20 bis 37⁰C mit einem hydrolytischen Enzym (wie Chymotrypsin) behandelt.

Gemäss einer weiteren Methode zur Synthese des Produkts durch Bildung der Hydroxycyclohexyläthyl-Seitenkette wird eine Estergruppe der Hydroxylgruppe durch Ammonolyse abgespalten. Die Estergruppe ist ein Nieder-alkanoyl- oder Aroylrest oder vorzugsweise ein γ-Ketoalkanoylrest. Zur Herstellung der gewünschten Verbindung löst man einen Ester der Verbindung I. in einem polaren Lösungsmittel (vorzugsweise Tetrahydrofuran) und setzt die Lösung 1 bis 24 Std. bei 0 ⁰C bis zur Rückflusstemperatur mit einem Amin (wie Ammoniak oder Hydrazin) um.

Bei einer weiteren Gruppe von Syntheseverfahren stellt man die Verbindung I. durch eine den Thiazolidinonring bildende Umsetzung her.

Gemäss einem solchen_s unter Bildung des Thiazolidinonrings verlaufenden Verfahren wird ein passend substituiertes Imin mit Mercaptoessigsäure oder einem Ester dieser Säure unter azeotropen Bedingungen umgesetzt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise aprotische* mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittels wie Benzole Toluol oder die Xylole» Me Reaktion wird während 5 bis 24 Std. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

G-emäss einem v/eiteren Verfahren wird die gewünschte Verbindung durch !Condensation eines N-Alkylmercaptoacetamids mit einem .Aldehyd'unter azeotropen Bedingungen hergestellt» Als Lösungsmittel können Benzol, Toluol oder die Xylole verwendet

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werden. Die Reaktion wird während 5 "bis 24 Stunden bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man Aryl- und Alkylsulfonsäuren (z.B. p-Toluol-

tr ·

sulfonsäure oder Methansulfonsäure) als Katalysatoren für die Kondensation.

G-emäss einem v/eiteren Verfahren zur Bildung des Thiazolidinonrings wird eine direkte Kondensation von 4-(4-0xobutyl)™ benzoesäure» 1-(2-Aininoäthyl)-cyclohexanol und Mercaptoessigsäure unter azeotropen Bedingungen durchgeführt. Als !lösungsmittel kann man dabei Benzol, Toluol oder die Xylole verwenden. Die Reaktion wird während 7 bis 24 Std. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Gemäss noch einem weiteren Verfahren zur Bildung des Thiazolidinonrings wird eine Reduktion (Säuerstoffabspaltung) an einem Sulfoxid-Vorläufer durchgeführt. Man kann die Reduktion mit den verschiedensten Reduktionsmitteln, z.B. Triphenylphosphin in Essigsäure, vornehmen; die bevorzugte Methode ist jedoch eine katalytische Hydrogenolyse. Aus Katalysator dient Palladium, das mit Holzkohle als Trägersubstanz kombiniert werden kann. Man wendet Wasserstoff™ drücke von 60 bis 100 atm bei Temperaturen von 70 bis 100⁰C an. Die Reaktion wird bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge fortgesetzt. Man verwendet ein Lösungsmittel, s.B. Äthanol oder Dioxan.

Ein weiteres Verfahren.zur Bildung des Thiazolidinonrings der Verbindung I« besteht in der Hydrolyse einer 4-Halogenthiasolinverbindung der allgemeinen Formel:

COOH

in. der X ein Halogenatom, "wie ein CnIor-» Brom- oder Jodatom» darstellt. Das 4-Halogenthiazolin v/ird in einem wässrigen Medium 1 bis 2 Std. bei Temperaturen von O bis 4O⁰C mit einer starken Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, umgesetzt .

Herstellung von Ia aus .N»F~Dimethyl-4-¹f3.-C3-[2-('i-hydro2ycyclohexyl)-äthyl]-4-os:o-2-thia2;olidinyl]-propyl} -benzamid durch Hydrolyse

SIUPE At Herstellung von N,N-Dimethyl-4-{3~[3-[2-(1-·

hydroxycyclohexyl) -äthyl ]-~4-oxo~2-thiazolidinyl]-propyli-benzamid

Man gibt eine Lösung von Äthyl-4-{3-[3~[2-(1-hydro:xycyelü~ hexyl)-äthyl]-4"Oxo-2™thiazolidinylj-propyli-benzoat (4?2 g_s 0,01 Mol) und Dimethylamin (4,5 g, 0,1 Mol) in Äthanol (40 ml) in eine Druckflasche» verschliesst die Flasche und erhitzt 48 Std. auf 60 bis 65⁰C. Dann kühlt man die flasche abs öffnet sie und dampft die Lösung bei vermindertem Druck ein. Es verbleibt das rohe Dimethylamidprodukt in Porm eines sehr viskosen Ölrüekstands.

SI-UPE Bi Herstellung von 4-{3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo-2-thiazolidinyl]-propyl5-benzoesäure

Eine Lösung des Dimethylamids von Stufe A (0>01 Mol) und

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-63-

Natriumhydroxid (1,6 g, 0,04 Mol) in Methanol (40 ml) und Wasser (10 ml) wird 48 Std. auf 60⁰C erhitzt. Anschliessend verdünnt man die lösung mit Wasser (50 ml) und extrahiert mit Methylendichlorid. Beim Ansäuern der wässrigen Schicht mit 6n HCl fällt die gewünschte Verbindung aus.

Beispiel 38

Hydrolyse von 4-i3~[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl$-benzonitril

STUPE A: Herstellung von 4-i3-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-propyljbenzonitril .

Man gibt eine n~Butyllithiumlösung (2,2 m in Hexan, 2,62 ral, 58 mMol) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰G zu einer lösung von Diisopropylamin (8,83 ml, 63 inMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THP, I50 ml) und Hexamethylphosphoramid (HMPA, 13*8 ml). Nach 10 Min. setzt man eine lösung von p-Tolunitril (6,15 g» 53 mMol) in 20 ml THP zu, wobei ein dunkles, rotbraun gefärbtes Reaktionsgemi'sch resultiert. Die tiefgefärbte Lösung wird 1 Std. bei O⁰C gerührt und dann mit 20 ml THP, welches 2-(2-Bromäthyl)-1,3-dioxolan enthält, versetzt. Nach 1 Std. schreckt man das dunkelgrün gefärbte Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser ab und extrahiert mit Diäthyläther. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit In HCl und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Durch Destillation des Rückstands bei 132 bis 137°C/15 mm Hg erhält man 6,2 g der gewünschten Verbindung.

Analyse C, ,JL

¹^ ^Λ-^> * C H N

ber.:	71	.«86	6,	96	6»	45
gef.:	71	»71	7,	10	6,	31

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STUPE A-2: Herstellung von 4-Oxobutyrbenzonitril -

Man löst 4-{3-[2-(1,3-Dioxolanyl) ]-propyl};-benzonitril (4»5.g> 20,7 mMol) in einem Gemisch von 45 ml Wasser und 90 ml Essigsäure, -welches 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Man erhitzt die erhaltene Lösung 2 Std. auf 60⁰C? kühlt auf Raumtemperatur ab und neutralisiert die Lösung vorsichtig mit Matriumbicarbonatlösung. Hierauf extrahiert man das wässrige Reaktionsgemisch mit Äther, trocknet die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft ein. Man erhält 3>4 g der gewünschten Verbindung in Porm eines Öls.

STUPE B: Herstellung von4-{3-[3-[2-(1~Hydroxycyclohexyl)-äthylj~4-Qxo-2~thiazolidinyl3~propyllr-Denzonitril

Man versetzt das Produkt der obigen Stufe A~2 (3»7 g> 21,3 mMol) bei Raumtemperatur mit 2 ml Tetrachlorkohlenstoff, welcher 1~Amino~2-[(1-hydroxy)-cyclohexyl]-äthan (3,21' gf 22,4 mMol) enthält. Dann gibt man Natriumsulfat (4g) zu und rührt den gesamten Ansatz 2 Stunden. Danach filtriert man das Reaktionsgemisch, verdünnt das Eiltrat mit 70 ml Benzol und versetzt es mit 2,06 g (22,4 mMol) Thioglykolsäure. Mail kocht das erhaltene Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und wäscht das Gemisch nacheinander mit 5/^iger Salzsäure» gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Hatriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zu einem Öl ein* welches man durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2 % Methanol in Chloroform reinigt. Dabei erhält man 2,8 g der analysenreinen Verbindung . ·

Analyse C^^Hp₇IpO₂S:

C HN

ber.:	67,	7	7	,58	7.	5
gef.:	67,	3	7	,82	7,	1

DDK ibUböl

-ή- 2 0 8

STUFE C: Herstellung von I_A durch Hydrolyse von 4-{3-[3-[2-

(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propyli-benzonitril

Man versetzt eine kalte Lösung von Natriumhydroxid (4>8 g, 120 mMol) in 50 ml Wasser mit 3»7 g (100 mMol) 4-{3-[3~[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzonitril» lässt das Gemisch über Nacht "bei einer Temperatur von weniger als 30⁰C stehen, erwärmt das Reaktionsgemisch dann innerhalb von 2 Std. langsam auf 90°C und hält es drei weitere Stunden bei dieser Temperatur. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und säuert es vorsichtig mit 6n Schwefelsäure an. Man fügt Chloroform hinzu, und trennt die Phasen voneinander-- Nach weiterer Extraktion der wassr: gen Schicht mit Chloroform, Trocknung der vereinigten organischen Extrakte über -wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls» welches beim Stehen kristallisiert.

Beispiel 39

Herstellung von Ιλ durch Hydrolyse von Äthyl-4~f3-[3-[2-(1 hydroxycyclohexyl)-äthyl]~4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benz3^idat-hd hid

STUFE A: Herstellung von lthyl-4-ί3-[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl )-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl3-benzimidat-hydrochlorid

Ein Gemisch von Benzol (20 ml) und Äthanol (5 ml) wird bei O⁰C mit Chlorwasserstoff gesättigt und mit 4-i3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthylJ-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl3-~ benzonitril (3,7 g» 0*01 Mol) versetzt«. Die erhaltene Lösung wird 24 Std. bei -5 bis O⁰C stehengelassen. Nach Zugabe von Äther (50 ml) fällt das gewünschte Imidat-hydrochlorid aus.

H 16068Y .. .

STUFE Βσ Herstellung von 4-t3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-, äthyl ]~4-oxo~2-thiazolidinyl]-propyl 3·-benzoesäure

Man gibt das Imidat-hydrochlorid von Stufe A (0,01 Mol) zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,6 g, .0,04 Mol) in Wasser (10 ml) und Methanol (40 ml), erhitzt die erhaltene Lösung 48 Std. auf 60 bis 65⁰C, kühlt ab, verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Chloroform. Dann säuert man die wässrige Lösung mit 6n Salzsäure an, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines Öls, welches später kristallisiert» ausfällt.

Herstellung von I^ durch Hydrolyse von A'thyl-4-f3-[3-[2--(1· hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo-2-thiazolidinylJ-propyl}-benzthioimidat-hydrochlorid

STUPE A: Herstellung von .Äthyl-4~i3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl J-4-oxo~2-thia2olidinyl]-propyl]--bensthioimidat-hydrochlorid

Ein Gemisch von Benzol (20 ml) und Äthanthiol (3 ml) wird bei O⁰G mit Chlorwasserstoff gesättigt. Man setzt 4-{3-[3~ [2-(1-Hydroxycyclohexyl)~äthyl]~4~oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzonitril (3s7 g» 0,01 Mol) zu und lässt die entstehende Lösung 24 Std. bei -5 bis O⁰C stehen. Hach Zugabe von Äther (50 ml) fällt das gewünschte Thioimidat-hydrochlorid aus.

STUPE Bi Herstellung von 4-E3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-. . äthyl]-4-oxo-2-thiazolidiiiyl]-propyl3r-benzoesäure

Man gibt das Thioixnidat-liydrochlorid von Stufe A (0_f01 Mol), zu einer Lösung von Natriumhydroxid (1,6 gy 0_t 04 Mol) in Wasser (10 ml) und Methanol (40 ml). Man erhitzt die erhaltene Lösung 48 Std. auf 60 bis 65⁰C* kühlt ab_s verdünnt mit

DDR 16068Y

Wasser (50 ml) und extrahiert mit Chloroform. Dann säuert die wässrige Lösung mit 5n Salzsäure an, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines Öls, welches später kristallisiert, ausfällt.

Beispiel 41

Herstellung der Verbindung I^ durch Hydrolyse von 2-{4-[3~[3· [2-(1-Hydroxyeyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyi ]-propyl ]-phenyl Ir-4»4-dimethyl-2-oxazolin

STUi¹E A: Herstellung von 2-{4-[3-[2-(i,3-Dioxolanyl)-propyl. phenyl ]}-~4>4-dimethyl-2-oxazolin

Man gibt 4-f3-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-propyl}-benzoesäure (0,25 Mol) zu 90 g (0,75 Mol) Thionylchlorid und rührt das Gemisch 24 Std. bei 25⁰C. Dann destilliert man das überschüssige Thionylchlorid ab, löst das zurückbleibende dunkle Öl in 100 ml Methylendichlorid und gibt die Lösung tropfenweise zu einer mit einem Magnetrührer gerührten Lösung von 39,2 g (0,44 Mol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol in 100 ml Methylendichlorid bei O⁰C. Das erhaltene Reaktionsgemisch v/ird 2 Std. bei O⁰C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen, Abkühlen und Filtration der Methylendichloridlösung erhält man eine v/eitere Feststoffausbeute. Die vereinigte Feststoffe (0,25 Mol) werden getrocknet und tropfenweise unter Rühren mit Thionylchlorid (35>8 g, Os3 Mol) versetzt. Wenn die heftige Reaktion nachgelassen hat, giesst man die Lösung in 200 ml Äther. Man filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Durch Neutralisation des Eydrochlorids mit 20$iger Natronlauge und Extraktion mit A'ther erhält man die'gewünschte Verbindung.

DDR 16068Y

STUFE Bi Herstellung von 2-*[4~(4-Oxobutyl)-phenyl]~4,4-diniethyl-2-oxazolin

Diese Verbindung wird im wesentlichen gemäss Beispiel 1, Stufe A-2 hergestellt, ausser dass man 2-i3-[3-[2-(i,3-Dioxolanyl)-propyl]~phenyl]$ -4,4-dimethyl-2-oxazolin anstelle von Äthyl-4-{3~[2-(i,3-dioxolänyl)]-propyl}-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als sehr viskoses Öl aru

STUFE C: Herstellung von 2-{4~[3~[3~[2-(i»Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo-2-thiazoliäinyl]-propyl]-phenyl}-4,4-

. · dini8thyl~2-oxazolin

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt gemäss Beispiel 47, Stufe B, ausser dass man anstelle von tert.-Butyl-4~(4-oxobutyl)-benzoat die äquivalente Menge 2-[4-(4-0xobutyl)-phenyl]-4_t4-dimethyl-2-oxazolin einsetzt» Die gewünschte Verbindung fällt als viskoses Öl an_e

STUPS Ds Herstellung der Verbindung I^ durch Hydrolyse' von 2-{4"[3-[3-[2~(1~Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo~2-thiazolidinyl]-propyl]~phenyl}-4,4-dimethyl»2-

Das direkt in der obigen Stufe C erhaltene Produkt (3-iaMol) wird unter Stickstoff in 40 ml Äthanol, v/elche 3,6 ml konzentrierte Schwefelsäure enthalten ₉ unter Rückfluss gekocht«, Das Reaktionsgemisch wird ansciiliessend unter vermindertem Druck auf 1/4 seines Volumens eingedampft und sodarm in eine gesättigte Salzlösung eingegossen. Man extrahiert das wässrige .Reaktionsgemisch mit Äther«, Die Ätherextrakte werden mit 10biger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Kaliumbicarbonat getrocknet und eingedampfte Die gewünschte Verbindung fällt als halbfeste Substanz an, deren Kristallisation beim'Stehen' 'fortschreitet.· . . .

DDR 16068Y

Beispiel 42

Herstellung der Verbindung

COSeCH

STUFE A: Herstellung von Se-Methyl-seleno-4~{3-[3~[2-(i" hydroxycyclohexyl)~äthyl]-4-oxo~2-thiazolidinyl]-propyl} -benzoat ,

In einen 50 rnl-Seitenannkolben, welcher 4,1 g (0,052 Mol) Selenpulver entMlt, werden 25,2 ml (0,05 Mol) einer 17/^igen Toluollösung von Trimethylaluminium gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Std. unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch das nicht-umgesetzte Selen aus der Lösung absitzen gelassen wird. Man überträgt einen Anteil des Reaktionsgeraisches von 1,1 ml (2,2 mMol) mit einer Spritze in eine Lösung von Äthyl-4-{3~[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2~ thiazolidinylj-propyl}-benzoat (2,0 mMol) in 5 ml von mit Argon entgastem Methylendichlorid bei 0°C. Nach 30 Min. bei dieser Temperatur erwärmt man die Lösung innerhalb von 30 Min. auf Raumtemperatur und versetzt sie dann mit feuchtem Natriumsulfat. Man extrahiert das erhaltene Gemisch mit Methylendichlorid«, Nach dem Eindampfen der vereinigten getrockneten (über Magnesiumsulfat) Extrakte erhält man die gewünschte Verbindung.

JX-

DDR 16068Y

STUB¹E Bi Herstellung der Verbindung I^ durch Hydrolyse

von Se~Methyl-seieno~4~{3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl )-äthyl]-4-oxo-thiazolidinyl]-propyl]-benzoat

Ein Gemisch von Se-Methylseleno-4-i3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl )-äthyl]-^~oxo-thiazolidinyl]-propyl3 -benzoat (Oj525 mMol), 293 mg (1,07 mMol) frisch sublimiertem Quecksilber(II)-chlorid und 2_?4 mg (2,14 mMol) Calciumcarbonat in nassem (-wasserhaltigem) Acetonitril (6 ml) wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt» Man verdünnt das Reaktionsgemisch dann mit Wasser (30 ml), extrahiert mit Chloroform, filtriert die organischen Extrakte durch Gelite (Kieselgur), trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und' dampft zur festen gewünschten Verbindung ein*

Herstellung der Verbindung L aus Äthyl-4-{3-[3-[2-(i~ hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]~propyl5-benzoat durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen

Ein Gemisch von Äthyl-4~{3-[3"[2-(i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoat (10 raMol)_? Äthanol (80 ml) und 1n Salzsäure (30 ml) wird 10 Std. unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit Wasser (200·ml) und extrahiert mit Chloroform«, Man wäscht den organischen Extrakt zweimal, mit Natriumchloridlösung.' trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Pil trat im. Vakuum zu einem ölrUckstand eisij welchen man säulenchromatographisch an Kieselgel reinigt«, Dabei erhält man die gewünschte Verbindung. . '

DDR 16068Y

Beispiel 44

Herstellung der Verbindlang I^ aus Benzyl~4-f3-[3-[2-(ihydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl)-propylibenzoat durch Hydrogenolyse

STUFE A: Herstellung von Benzyl~4-{3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl ) -äthyl ]-4-oxo-2-thiazolidinyl) -propyljj benzoat , ~ : __

Man gibt Natriummetall (0,3 g, 0,013 Mol) zu Benzylalkohol (6,5 g, 0,06 Mol) und erhitzt das Gemisch unter Rühren auf 60°C, um die Bestandteile in Lösung zu bringen« Dann fügt man Äthyl-4-{3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]~4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoat (4,2.g, 0,01 Mol) hinzu, erhitzt die erhaltene Lösung 8 Std. auf 95⁰C, kühlt die Lösung ab, fügt Äther (50 ml) und Wasser (50 ml) hinzu, trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie dreimal mit Wasser_s trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Dabei bleibt der rohe Benzylester zurück, welchen man chroinatographisch an Kieselgel unter Elution mit 2 % Methanol in Chloroform reinigt.

STUFE Bi Herstellung von 4-{3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo~2~thiazolidinyl]~propyl$-benzoesäure

Man hydriert eine Lösung des Benzylesters von Stufe A (0,01 Mol) in Äthylacetat (50 ml) bei 25 bis 27°C/1 atm über 1,5g eines 5 % Palladium-auf-Holzkohle enthaltenden Katalysators (nachstehend "Pd/C-Katalysator" genannt) bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (0,01 Mol). Anschliessend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ab und reinigt das erhaltene Rohprodukt chromatographisch an Kieselgel unter Elution mit 2 ^o Methanol in Chloroform. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung ist ein kristalliner Feststoff.

J*-

Be i s ρ i e 1 45

Herstellung der Verbindung I^ durch Spaltung von Cinnamyl «-4-{ 3- [3- [2- (1 -hydroxycyclohexyl)-äthyl ]-4-oxo-2-thiazolidinyl ]~ propyli-benzoat unter Anwendung der Merkurierang/Demerkurierun.g - · ; . .. ' ,'. ·

STOT¹EA; Herstellung von Cinnamyl~4-{ 3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)~äthyl]~4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}~ ben_zoat__ ^ ^_^__.^., .'.,,·

Man gibt Natriummetall (0,3 g, 0,0013 Mol) zu Cinhamylalkohol (8,1 g5 0,06 Mol) und erhitzt das Gemisch unter Rühren auf 60°C, um die Bestandteile in Lösung zu bringen. Dann . setzt man Äthyl-4~{3-[3-[2-(i~hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~ oxo~2~thiazolidinyl]~propylj-~benzoat (4,2 g, 0,01 Mol) zu und erhitzt die erhaltene Lösung 8 Std* auf 95⁰C. Dann kühlt man die Lösung ab und versetzt sie mit Äther (50 ml) und Wasser (50 ml). Die Ätlierschicht wird abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Beim Abdampfen des Lösungsmittels bleibt der rohe Cinnamylester zurück, welchen man chromatographisch an Kieselgel unter Elution mit 2 % Methanol in Chloroform reinigt.

STUFE Bσ Herstellung von 4-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)~ äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]~propyl]-benzoesäure

Ein Gemisch aus. dem Cinnamylester von Stufe A (0,01 Mol), Quecksilber(ll)~acetat (0,012MoI), Salpetersäure (O₅₁OOI Mol) und Methanol (50 ml) wird 4 Std«, bei 27⁰C gerührt, mit festem Natriurabicarbonat versetzt und weitere 30 Min. bei 27°C gerührt.· Anschliessend dampft man das Methanol bei vermindertem Druck ab und verrührt den Rückstand 18 Std.. bei 27°C mit Cyclohexan (50 ml) und einer Lösung von Kaliumthiocyanat (Q_S1 Mol) in Wasser (120· ml). Dann trennt man die wässrige Schicht ab und säuert sie mit 611 Salzsäure an. Die gewünschte Verbindung scheidet sich dabei als viskoses Öl ab. Man reinigt.das Öl durch Säulenchromatographie an Kieselgel ₅. wobei man das gewünschte Produkt als kristallinen Feststoff erhält_a .

DDR 16068Y

Beispiel '46

Herstellung der Verbindung I^ durch nicht-hydrolytische Esterspaltung von Äthyl-4-ί3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)~ äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl3-benzoat

Eine Lösung von Äthyl-4-i3-[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoat (1,25 g, 3 mMol) in 25 ml Chloroform wird mit 8 bis 10 Äquivalenten von frisch destilliertem Trimethylsilyljodid versetzt. Man erwärmt die erhaltene Lösung 35 Std. auf 50°C, kühlt ab und giesst die Lösung in 50 ml Wasser ein. Nach der Phasenauftrennung extrahiert man die wässrige Schicht mit Chloroform. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel- 47

Herstellung der Verbindung I^ durch Pyrolyse von tert,-Butyl-4~{3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo~2-thiazolidinyl]-propyli-benzoat

STUFE Ai Herstellung von tert*-Butyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat

STUFE A-1: Herstellung von 4-{3-[2-(i,3-Dioxolanyl)-propyl]-benzoesäure ·

Man gibt eine n-Butyllithiumlösung (2,3 m in Hexan; 17,5 ml, 40 mMol) unter Stickstoff tropfenweise bei O⁰C zu einer mit einem Magnetrührer gerührten Lösung von Diisopropylarain (4,04 g, 40 mMol) in wasserfreiem Tetrahydro furan (THF) und Hexamethylphosphortriamid (HMPA, 5 ml). Die dabei erhaltene Lösung versetzt man mit 2,77 g (20 p-Toluylsäure in 10 ml THF, wobei man ein grünbraun gefärbtes Reaktionsgemisch erhält. Man rührt das Gemisch wei

DDR 16058Y _v -to30 Min. bei O⁰C, setzt dann 2-(2-Bromäthyl)-1,3-dioxolan in 5 ml THF zu und rührt den Ansatz nach beendeter Zugabe weitere 30 Minuten. Dann schreckt man das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser ab, trennt die organische Phase ab, säuert die wässrige Schicht mit 2n Salzsäure an und extrahiert sie mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält.

STUFE A~2: Herstellung von tert.-Butyl-4-{3~[2-(1,3-dioxolanyl) ]-~propyl}-benzoat

Der gemäss obiger Stufe A-1 erhaltene feste Rückstand wird in Benzol suspendiert und die Suspension mit OxalylChlorid (3j5 ml, 40 ml'Iol) versetzt. Man erhitzt das erhaltene Reaktionsgemisch 3 Std„ auf 45⁰C und befreit es dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel und überschüssigen Reagens« Dabei erhält man ein Öl, welches man bei 0⁰C mit tert.·- Butanol (2,85 ml, 30 mMol) und Triäthylamin (4,2 ml., 30 mMöl) in 20 ml THF bei 5⁰C versetzt. Nach 1 Std. giesst man das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natrium-, chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem.Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer eingedampft« Dabei erhält'man-die'gewünschte Verbindung in Form eines Öls,

STUFE A-3s Herstellung von tert.-Butyl-4-(4-oxobutyl)-

Das in der obigen Stufe A-2 erhaltene Produkt wird unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1, Stufe A~2 in die gewünschte Verbindung übergeführt, welche in Form eines Öls isoliert wird*

DDR 16068Y

STUFE B: Herstellung von tert.-Butyl-4-{3-[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl} benzoat

Man gibt tert.-Butyl-4-(4-oxobutyl)-benzöat (0,76 Mol) während 20 Min. tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 1-(2-Aminoäthyl)-cyclohexanol (129,5 g, 0,91 Mol) in Toluol (500 ml). Man rührt das Gemisch 30 Min. bei 30⁰C und kocht es dann unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 30 Min. unter Rückfluss, bis das gesamte Wasser entfernt worden ist. Dann fügt man Toluol (500 ml), Methylthioglykola" (118,7 g, 1,12 Mol) und Triethylamin (30 ml) zu. Die erhaltene Lösung wird 21 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 2n Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls.

STUFE C: Herstellung von 4~[3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Eine Lösung des Produkts (1,12 g, 2,5 rnMol) der obigen Stufe B in Toluol (60 ml) wird in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (47 mg, 0,25 mMol) 22 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend destilliert man das Lösungsmittel ab, wobei als Rückstand ein viskoses, die Verbindung I. enthaltendes Öl verbleibt, welches beim Stehen sofort kristallisiert.

- 8-0 -

DDR 1606SY

B e i s ρ i el 48

Herstellung der Verbindung I^ aus Trimethylsilyläthyl-4-

ί 3-[3- [2- (1 -hydroxy cyclohexyl) -äthyl ]-4-oxo-2-thiazolidinyl ] -

propyli-benzoat .

STUFEA; Herstellung von Trimethylsilyläthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat

STUFE A-1: Herstellung von 4-[3-[2-(i,3-Dioxolanyl)]-propyli

Diese Verbindung wird analog Beispiel 47, Stufe A-1 hergestellt.

STUFE-A-2: Herstellung von Trimethylsilyläthyl-4-l3-[2-(i ,3-' dioxolanyl)]-propyl3-benzoat

Man löst das in der obigen Stufe A-1 erhaltene Produkt (2_S36 g, 10 niMol) in 10 nil Acetonitril und versetzt die Lösung bei Eisbadtemperatur mit 1 ,6 ml Pyridin und 1 ,7 ml 2~Triinethylsilyläthan'ol. Nach 10 Min. setzt man Dicyclohexylcarbodiimid (2,25 gj 11 mHol) zu und rührt den Ansatz weitere 7 Std* bei 0⁰C. Dann versetzt man das Reaktionsgeraisch mit 0.3 nil 5 m Oxalsäurelösung in Dimethylformamid (DMF) ₉ filtriert den gebildeten Niederschlag nach 30 Min* ab und wäscht ihn mit Äthylacetat aus. Das mit ö.en organischen Wäschwässern vereinigte Filtrat wäscht man mit 1n Salzsäure und 10biger Natriumbicarbonatlösung» Man trocknet die organische Phase sodann über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert und dampft das Filtrat zu einem Öl ein_s welches man durch Kieselgelchromatographie (Hexan/Äthylacetat) reinigt. Die gewünschte Verbindung fällt dabei in analysenreiner Form an»

STUFE A-3i Herstellung von Trimethylsilyläthyl-4-(4-oxo-

butyl)-ben 2 oat _____

Diese Verbindung wird im wesentlichen gemäss Beispiel I₅, Stufe A-2 hergestellt, ausser dass man Triinethylsilyläthyl~4~

DDR 16068Y

€3-[2-(i,3-dioxolanyl)]-propyl}-benzoat anstelle von Äthyl-4~f3-[2-(i,3-dioxolanyl)]-propylj-benzoat einsetzt. Die als Rückstand erhaltene gewünschte Verbindung stellt ein Öl dar.

STUFE B; Herstellung von Trimethylsilyläthyl-4-{3-[3-[2-·

(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propyl]-benzoat

Die Synthese ..dieser Verbindung erfolgt gemäss Beispiel 47, Stufe B, ausser dass man anstelle von tert,-Butyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat die äquivalente Menge Trimethylsilyläthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung wird nach Kieselgelchromatographie in Form eines Öls erhalten.

STUFE C: Herstellung der Verbindung Ia ' ·

Man löst das in der obigen Stufe B erhaltene Reaktionsprodukt (0,53 gj 1,07 EiMoI) in 9 dl wasserfreiem Dimethylformamid und versetzt die Lösung bei 24°C mit einer Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Dimethylsulfoxid (1,25 ml, 2,1 m, 2,6 inMol). Dabei setzt sofort eine Gasentwicklung ein. Nach 10 Min.setzt man vorsichtig 10 ml Wasser unter Kühlung zu und dampft das Reaktionsgemisch hierauf unter vermindertem Druck bis auf etwa 4 ml ein» Die verbleibende Flüssigkeit wird mit Äthylacetat verdünnt und mit 2n Salzsäure angesäuert.. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und eingedampft, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls, welches später kristallisiert, erhält.

DDR 16068Y ,

t3~[2-(i,3-dioxolanyl)]-propyl]-benzoat anstelle von Äthyl-4-(3-[2-(i,3-dioxolanyl)]-propylj-benzoat einsetzt. Die als Rückstand erhaltene gewünschte Verbindung stellt ein Öl dar.

STUPE B: Herstellung von Trimethylsilyläthyl-4-{3-[3~[2-

(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl] propylj -benzoat ·

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt geraäss Beispiel 47, Stufe B, ausser dass man anstelle von tertj-Butyl-4-(4~ oxobutyl)-benzoat die äquivalente Menge Trimethylsilyläthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung wird nach Kieselgelchromatographie in Form eines Öls erhalten. .

STUFE C: Herstellung der Verbindung Ia-

Man löst das in der obigen Stufe B erhaltene Reaktionsprodukt (0,53 g, 1,07 mMol) in 9 ml wasserfreiem Dimethylformamid und versetzt die Lösung bei 24⁰C mit einer Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Dirne thylsulf oxid (1,25 ml, 2,1 in, 2,6 mMol). Dabei setzt sofort eine Gasentwicklung ein. Nach 10 Min.setzt man vorsichtig 10 ml Wasser unter Kühlung zu und dampft das Reaktionsgemisch hierauf unter vermindertem Druck bis auf etwa 4 ml ein. Die verbleibende Flüssigkeit wird mit Äthylacetat verdünnt und mit 2n Salzsäure angesäuert.. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen_s über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und eingedampft, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls, welches später kristallisiert, erhält.

ιουοαΐ Beispiel 49

Herstellung der Verbindung I_A durch reduzierende Spaltung

von ß,ß,ß~Trichloräthyl-4-{3-[2-(i~hydroxycyclohexyl)-äthyjj-4"öxo-2~thia2olidinyl ]-propylj -benzoat ____„

STUFE A: Herstellung von ß,ß,ß-Trichloräthyl-4-{3-[2-(1,3-dioxolanyl)]-propyl)-benzoa

Man gibt 4-{3~[2-(1,3-Dioxolanyl)]-propyl3-benzoesäure (2 mMol) zu einer Lösung von 100 ml Toluol mit einem Gehalt von β,β,β-Trichloräthanol (10 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 mMol). Man kocht das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rückfluss, wobei man kontinuierlich Wasser mit Hilfe eines Dean-Stark-Abscheiders abtrennt. Wenn die Wasserbildung aufgehört hat, wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Äther und Natriumbicarbonatlösung (10 %) aufgeteilt. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt ein Öl.

STUFE B: Herstellung von ß₅ß,ß-Trichloräthyl--4~(4-oxo~ butyl)-benzoat _ _{| >r} _ _ ^ ^

Diese Verbindung wird im wesentlichen geraäss Beispiel 1, Stufe A-2 hergestellt, ausser dass man ß₉ß_sß»Trichloräthyl~ 4-{3-[2-(i,3-dioxolanyl)]~propyl}~beii2oat anstelle von Äthyl-4-i3~[2~(i ,3-clioxolanyI)]-propyl^ -benzoat einsetzte Die als Rückstand erhaltene·gewünschte Verbindung stellt ein Öl dar.

STUFE C; 'Herstellung von ß,ß,ß-Trichloräthyl-4-{3-[3-[2-'

. (i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt gemäss Beispiel 47,* Stufe B₅ ausser dass man anstelle von tert«.-Butyl-4™(4-oxobutyl)-benzoat die äquivalente Menge ß,ß,ß~Trichloräthyl-4-(4~oxobutyl)~benzoat einsetzt. Die gevTünschte Verbindung fallals viskoses öl an. .

DDR 16068Y

^v- #% 4f§ ß% - tSS- Z'O O

STUFE D: Herstellung der Verbindung I» durch reduzierende

' Spaltung ₌__>

Man löst das in der obigen Stufe C erhaltene Produkt (2 mMol) in Methanol und kocht die Lösung unter Rückfluss in Gegenwart von Zinkstaub (30 mMol) unter kräftigem Rühren. Dann. kühlt man die Suspension ab und filtriert sie durch Celite (Methanolwäsche). Beim Eindampfen des Filtrats verbleibt die gewünschte Verbindung als viskoses Öl, welches kristallisiert.

Be i s ρ i e 1 50

Herstellung der Verbindung I^ durch Spaltung von Methylthiomethyl~4-t3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo· 2-thiazolidinyl]-propyl3-benzoat

STUFEA: Herstellung von Methylthiomethyl-4«-i3-[2-(1_S3-dioxolanyl)j-propylj-benzoat

4-Γ3-[2-(1,3-Dioxolanyl)]-propyl^-benzoesäure (2 inMol) wird.mit Chlormethylmethylsulfid (2 mMol) und Triethylamin (2 mMol) in Acetonitril (60 ml) versetzt und die erhaltene Lösung 24 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wäscht den Rückstand mit wasserfreiem Benzol aus und dampft die Benzollösung ein,, wobei man die gewünschte Verbindung in flüssiger, praktisch reiner Form Erhält*

STUFE Bj Herstellung von Methylthiomethyl-4-(4-oxobutyl)-

benzoat .^^„^,., , ^.._.^-, ^.

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1_s Stufe A~2 hergestellt, ausser dass man Methylthioinethyl-4-{3^m[2-(i,3~di~ oxolanyl)]-propyl}-benzoat anstelle von Äthyl-4-i3-[2-(i,3-dioxolanyl)]-propyl3-benzoat einsetzt» Die gewünschte Verbindung fällt als klare, übelriechende Flüssigkeit an'.

-a/r-

DDR 16068Y

STUFE C: Herstellung von MethyltMomethyl-4--i.3-[3-[2-(i~

hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-OXO-2-thiazolidinyl]-propyl}~benzoat

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt gemäss Beispiel 47, Stufe B, ausser dass man anstelle von tert.-Butyl-4-(4~ oxobütyl)-benzoat die äquivalente Menge Methylthiomethyl-4-(4~oxobutyl)-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als viskoses Öl an.

STUFE D: Herstellung von Verbindung I_A aus Methylthiomethyl·

4-C 3- [3- .[2- (1 -hydroxycyclohexyl )-äthyl]-4-oxo-2-

thiazolidinyl'j-propyll-benzoat

Man versetzt das in der obigen Stufe C erhaltene Produkt (1 EflMol) bei 23⁰C während 15 Min» mit Trifluoressigsäure (1 ml), verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml), extrahiert mit Chloroform, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft mit Hilfe eines Rotationsverdampfers ein«, Dabei erhält man die Verbindung I. als viskoses Öl, welches kristallisiert.

B e i__s ρ i e 1 ^ 51

Herstellung der Verbindung I_A durch reduzierende- Spaltung von 2~_Anthrachinomethyl~4~{ 3~ [3- [2- (1 -hydroxycyclohexyl)~ 4- oxo-2-thia2 öl i^£y2j

STUFE As Herstellung von 2-Anthrachinomethyl-4-{3-[2-(i,3-

Man löst 4-Γ3-[2-(1 ,3-Dioxolanyl) j-jiropylj-benzoesäure (3,5 .^ in 25 ml v/asserf reiem Dimethylformamid (DMF) und versetzt die Lösung unter Stickstoff auf einmal mit Dicyclohexylcarbodiimid (3_S5 mMol) und Hydroxybenzotriazol.(3_S5 mMol).· Man rührt das erhaltene Reaktionsgeaisch 20 Std«, bei Raumtempera tur, verdünnt mit 200 ml Äther, filtriert die Feststoffe- ab,

DDR 16068Y

08 6 93

wäscht das Filtrat nacheinander mit 10biger Natriumbicarbonatlösimg, Wasser und Natriuachloridlösung, trocknet die vereinigten organischen Phasen über -wasserfreiem Magnesiumsulfat, und dampft zur gewünschten Verbindung ein.

STUFE 3: Herstellung von 2-Anthrachinomethyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat .

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1, Stufe A-2 hergestellt, ausser dass man 2-Anthrachinoraethyl-4-[3-[2-(i,3-dioxolanyl)]-propylj-benzoat anstelle von Äthyl-4--(3-[2-(i,3-dioxolanyl)]-propyl}-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als Feststoff an. .

STUFE C: Herstellung von 2-Anthrachinomethyl-4-i3-[3-[2-(i-hydroxycylcohexyl)-äthyi]-4~oxo-2~thiazolidinylj-propylj-benzoat

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt gemäss Beispiel 47» Stufe B, ausser dass man anstelle von tert.-Butyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat die äquivalente Mente 2-Anthrachinomethyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als Feststoff an.

STUFE D? Herstellung der Verbindung I& durch reduzierende Spaltung von 2-Anthrachinomethyl~4-i3-[3-[2~(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]~4-oxo-2-thiazolidinyl]-

pr op yl) "benzoat .. _i ^._.^^_., ,

Man löst das in der obigen Stufe C erhaltene Produkt (1,5 mMol) in Dimethylformamid (DMF₅ 15 ml) und bringt es mit 9-Hydroxyanthron (6 mMol) und Triäthylamin (3 mMol) zur Umsetzung» Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Std. bei 23⁰C gerührt und hierauf zv/ischen Wasser und Chloroform aufgeteilt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Chloroform (3 x 30 ml) und wäscht die vereinigten organischen Extrakte sodann mit Natriumchl.oridlösung. Dann werden die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der dabei erhaltene feste Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung in analysenreiner Form erhält«

DDR 16O68Y

Beispiel 52.

Herstellung der Verbindung I^ durch oxidierende Spaltung von 4-i3-[3-[2-(i~Hydroxycyclohexyl)-äthylJ-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl3-benzoesäure-hydrazid

STUPE A: Herstellung von 4-i3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)~ äthyl]-4-oxo-2-thiasolidinylJ-propyl3-bensoesäurehydrazid ...

Man löst Äthyl-4-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxO"2~thiazolidinyl]~propyl3--benzoat (2 mMol) in 25 ml absolutem Äthanol* versetzt die Lösimg bei,Raumtemperatur mit Hydrazin (64/£ig> 2,1 mMol), kocht die dabei erhaltene Lösung 2 Std. unter Rückfluss,- kühlt auf 23⁰C ab und dampft ein. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls» welches sich beim Hinzutreten von Luft und Licht langsam zersetzt. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt..

STUPE B: Herstellung der Verbindung I₄ durch Spaltung

von 4-{3-[3-[2-(i~Hydroxycyclohexyl)~äthyl]~4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl^-benzOesäure-hydrazid

Eine Suspension von 4~i3-[3-"[2-(1-Hydroxycyclohsxyl)-äthyl]--4-oxo-2-thiazolidinylJ-propj-l}--benzoesäure-hydrazid (1 mMol) in 75/^igem wässrigem Acetonitril (8.ml) wird in einem Schuss mit gepulvertem Cerammoniumnitrat (1»65 g» 3 mMol) versetzt. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung giesst man das Reaktionsgemisch in V/asser (10 ml) ein und extrahiert mit Chloroform (2 χ 30 ml). Man erhält die gewünschte Verbindung durch Eindampfen des über Magnesiumsulfat getrockneten Extrakts und Umkri'stallisation des Rückstands aus Acetonitril.

ßf-

.DDH 160681

Beispiel 53

Herstellung der Verbindung I^ durch reduzierende Spaltung von 2-p-Toluglsulfonyläthyl-4-£3~[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-ben3oat

STUi¹E A: Herstellung von 2-p-Toluolsulfonyläthyl-4-f3-[2-(1,3-dioxolanyl)]-propyl}-benzoat

Man versetzt 4-{3-[2-(i,3-Dioxolanyl)]-propyl}-benzoesäure (5 mMol) mit 2-p-Toluolsulfonyläthanol (5 mMol) und kocht das Gemisch in Toluol (100 ml) und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (0,5 mMol) 12 Std. unter Rückfluss. Dann kühlt man die Lösung auf Raumtemperatur ab, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung (lO^ig) und Natriumchloridlösung_} trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur gewünschten Verbindung in Form eines Öls ein.

STUPE B: Herstellung von 2-p-Toluolsulfonyläthyl-4-(4-oxobutyl)-benzοat

Diese Verbindung v/ird gemäss Beispiel 1, Stufe A-2 hergestellt, ausser dass man 2-p-Toluolsulfonyläthyl-4-i3-[2-(1,3-dioxolanyl)]-propyl}·-benzoat anstelle von Äthyl-4-{3-[2-(i,3-dioxolanyl)]-propyl}-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als Öl an. ·

STUPE C: Herstellung von 2-p~Toluolsulfonyläthyl~4-{3-[3-[2~(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propylj-benzoat

Man gibt 2«p-Toluolsulfonyläthyl-4-(4-oxobutyl)-benzoat (0,76 Mol) während 20 Min. tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 1-(2-Aminoäthyl)-cyclohexanol (129»5 g» 0,91 Mol) in Toluol (500 ml). Man rührt das Gemisch 30 Min. bei 30⁰C und kocht es dann 30 Min. unter Verwendung eines Dean-Stark~¥asserabscheiders bis zur Entfernung des gebildeten Wassers unter Rückfluss, fügt Toluol (500 ml) , Methyl-thioglykolat (118,7 g, 0,12 Mol) und Triäthylamin (30 ml)

-30-

zu, kocht die Lösung 21 Std. unter Rückfluss, kühlt ab, •wäscht mit 2n Salzsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung als viskoses Öl. ·

STUPE D: Herstellung der Verbindung I» durch reduzierende Spaltung

Man löst das in der obigen Stufe C erhaltene Prodiikt (2 roMol) in 35 ml Benzol und versetzt die Lösung unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en (2 mMol). Nachdem die Gasentwicklung nachgelassen hat,, engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand ein, welchen man in 50 ml Chloroform löst. Die erhaltene Lösung wird mit 1n Salzsäure

(3 χ 50 ml) und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines öls, welches kristallisiert.

Herstellung der Verbindung I^ aus Benzyl-4~f3-[3-[2<-(ΐ~ hydroxycyclohexyl)-äthylJ-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl3 "benzoät durch nicht-hydrolytische Esterspaltung

Ein Gemisch von Benzyl-4-{3-[3-[2-(i~hydroxycyclohexyl)--äthyl_]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl3~benzoat (10 mMol), erhalten gemäss Beispiel 40? Stufe A, Ealiumthiocyanat (20 mMol, 2 Äquivalente pro Carboxylat) und Dimethylformamid (DMP, 5 ml) wird 3 Std. unter Rückfluss gekocht. Man versetzt das abgekühlte Reaktionsgemisch, mit Wasser und wäscht die erhaltene Lösung zur Abtrennung nicht-saurer organischer Substanzen mit Äther. Die wässrige Phase wird mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert» Die vereinigten Chlöroformextrakte werden mit Wasser und

Natriumchlorid!.ösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls, welches beim Stehen kristallisiert.

B e i s ρ i e 1 55 -

Herstellung von Ia durch Elektrolyse von 2,2,2~ö?richlor- . äthyl-4-ί3-[3-[2-X" 1-hydroxycyclohexyl)-äthylJ-4-OXO-2™ thiazolidinylj-propyli-benz-oat ·.

Man verwendet ein zylindrisches Gefäss (150 ml), welches mit zwei durch grobe Glasfritten von der Hauptkammer getrennten Seitenarmen ausgestattet ist. Die Hauptkammer wird mit einer flüssigen Quecksilberelektrode vei-sehen, während man in einem Seitenarm eine gesättigte Kalomel-Besugs-· elektrode und im anderen Seitenarm ein Platinblech anbringt. Auf den Zylinder-wird ein grosses Glasschliffverbindungsstück aufgesetzt, welches ein G-a seinlas sr ohr und einen Aualass-Sperrhahn trägt. Der untere Teil der Vorrichtung ist von einem Wassermantel umgeben. Lithiumperchlorat (0-1 m) in Methanol wird in die Zelle und die Seitenarme eingegeben, Die in der Hauptkammer befindliche lösung (etwa 20 ml) versetzt man mit 2,2,2-5}richioräthyl-4-{3-[3-[2-(i-hydrcxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl.l-propyl) -benzoat (1j97 mMol, erhalten gemäss Beispiel 50_s .Stufe G). Man entgast das Gemisch mit Hilfe eines 30 Min. lang hindurchgeleiteten Argonstroms. Dann, stellt man den Potentiostat so ein, dass eine Potentialdifferenz von -1,65-V zwischen der Quecksilberelektrode und der Bezugselektrode erzeugt wird. Der Strom sinkt innerhalb von 2'Std. allmählich ab und erreicht einen konstanten Wert von etwa 3 mA. Das Reaktionsgemisch wird dann vom Quecksilber abgetrennt, bei vermindertem Druck eingedampft und mit 1n ECl angesäuert. Man extrahiert die wässrige Lösung mit Chloroform (3 χ 40

DDR 16068Y

trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat und dampft zur gewünschten Verbindung ein.

Be i spiel 56 .

Herstellung der Verbindung I^ durch nicht-hydrolytische Ester spaltung von 9-Methylenanthracen-4~/3-[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl )-äthyl]-4.-oxo-2-thiazolidinylj-propyl]-benzoat

STUi¹E A: Herstellung von 9-Methylenanthracen-9~{3~[2~(i, 3~ dioxolanyl)J-propyll-benzoa

Man gibt 4~{3-[2-(1,3~Dioxolanyl)]-propyl}-benzoesäure (5 nfiiol) und 9-Chlorinethylanthracen .(5 mMol) zu einer Lösung von Acetonitril (100 ml), welche Triäthylamin (5 mMol) enthält. Die erhaltene lösung wird 6 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und in 200 inl Wasser eingegossen. Man extrahiert die wässrige Lösung dann mit.Chloroform (3 x 50 ml), wäscht die vereinigten organischen Extrakte nacheinander rait 2n HCl (2 χ 20 ml), 10biger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 20 ml) und Batriumchloridlösung, trocknet die Extrakte über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft zur gewünschten Ver~ b indung ein.

STUi¹E B; Herstellung von 9~Methylenanthracen-4~(4-oxobutyl)-benzoat

Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1» Stufe A-2_S hergestellt, aussei· dass man 9-Methylenanthracen-4~{3~[2~(i»3™ dioxolanyl)J-propylj-benzoat anstelle von Äthyl-4-{3-[2-(1,3-dioxolanyl)j-pi-opylj-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als Öl an.

STÜPE C: Herstellung von 9-Methylenanthracen-4-?3-[3-[2-

(1~hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyi]-benzoat

Die Synthese dieser Verbindung erfolgt gemäss Beispiel 47» Stufe B, ausser dass, man anstelle von tert.-Butyl-4-(4~ oxobutyl)-benzoat die äquivalente Menge 9-Methylenanthracen-4-(4-oxobutyl)-benzoat einsetzt. Die gewünschte Verbindung wird sodann als viskoses Öl isoliert.

STUPE D: Herstellung der Verbindung I^ von 9~Methylen-

anthracen~4-{3-C 3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-äthyl J-4-oxo~2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoat

Man löst 9-Methylenanthracen-4-t3-[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propylj-benzoat (2 mMol) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid und kühlt die Lösung unter Stickstoff auf -20⁰C ab. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch unter Rühren mit Natriummethylmercap-tid (3 mMol). Nach 1 Std. giesst man das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser* wäscht mit Äther, säuert die wässrige Schicht mit 1n HCl an, extrahiert mit Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mit Uatriumchloridlösuiig, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft z\iv festen gewünschten Verbindung ein.

Bei s pi el 57 Herstellung der Verbindung I.

STUPE A; Herstellung von Methyl-4-{3-[3-[2-(1~hydroxycyclo-· hexyl)-äthylJ-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propylj-benzoat

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 40, Stufe A, hergestellt, ausser dass man anstelle von Benzylalkohol die äquivalente Menge Methanol einsetzt. Die gewünschte Verbindung fällt als Öl an.

DDR 160681

-3*7-

STUPE B: Herstellung der Verbindung I^ durch nicht-hydrolytische Spaltung von Methyl-4-'f3~[3-[2-(ihydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2~thiazolidinyl]-propyl}-benzoat '

Man gibt Methyl-4"[3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)-ätiiyl]-4-· oxo~2~thiazolidinyl]-propyl}-benzoat (2,10 mMol) unter Argon zu einer Suspension von wasserfreiem Lithiumiodid (6,5 mMol) in 40 ml frisch destilliertem 2,6-Iutidin. Die erhaltene Suspension wird unter Rückfluss gekocht, wodurch das Reaktionsgemisch homogen wird. Bach 8 Std. kühlt man die Lösung auf Raumtemperatur ab und teilt sie zwischen Methylendichlorid/2n HGl (Volumverhältnis 2:1) auf. Man extrahiert die wässrige Phase mit MethylendiChlorid (2 χ 30 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2n HCl und Natriumchloridlösung rückgewa,schen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft, welcher nach Anreiben mit Acetonitril die gewünschte Verbindung in analysenreiner Form liefert.

Beispiel 58

A) Herstellung der Verbindung I^ durch Hydrogenolyse von 4-C3-[3-[2~(i-Hydroxycyelohexyl)-äthyl]~4-οχο-·2~ thiazolidinyl]-propyl}~3-chlorbenzoesäure

Eine lösung vpn 4--{3-[3-[2-(i-Hydroxycyelohexyl)~äthyl]-4~ oxo-2-th.iazolidinylJ-propylj-2-chlorbenaoesäure (298 mg* 0,7 mMol; hergestellt gemäss Beispiel 9) in Dimethylformamid (3 ml)» welche 200 mg eines 20 fo Palladiumhydroxid auf Holzkohle aufweisenden Katalysators enthält? wird bei 25⁰C unter Atmosphärendruck 22 Std. mit Wasserstoff geschüttelt«. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge filtriert man den Katalysator ab_P verdünnt das Piltrat mit 20 ml Wassers nimmt das ölige Produkt in Chloroform, auf f. wäscht mit Wasser* trocknet über Magnesium sulfat

und dampft das lösungsmittel ein. Die Verbindung I. bleibt als kristalliner Feststoff zurück.

B) Herstellung der Verbindung I^

Gemäss A, wobei man jedoch anstelle der substituierten 3-Chlorbenzoesäure die äquivalente Menge 4-13-[3-[2-(1~ Hydroxyeyclohexyl)-äthyl]-·4-oxo-2~thiazolidinyl]~propyl}-3-chlorbenzoesäure (hergestellt gemäss Beispiel 8) einsetzt, wird die Verbindung. I. hergestellt. Die Verbindung fällt als kristalliner Peststoff an.

Beispiel 59

Herstellung der Verbindung I. durch Hydrierung von 4~i3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo-2-thiaz.olidinylJ-1-propinyll-benzoesäure ___

STUFE A: Herstellung von A"thyl~4-(3-formyl-1-propinyl)-benzoat „„___. -—, ,.^„^—,__ , _

STUFE A-1: Herstellung von Äthyl-4-[4-(tetrahydro-2H-pyran

Man gibt eine lösung von n-Butyllithium (2,25 m in Hexan» 4,44 ml, 0,1 Mol) bei -5⁰C zu einer lösung von Diisopropylamin (10,1 g, 0,1 Mol) in Tetrahydrofuran (95 ml). Die dabei erhaltene lösung rührt man 30 Min. bei -5⁰C und versetzt sie dann mit einer lösung von p-Äthinylbensoesäxire (7»3g? 0,05 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml). Diese lösung rührt man 1 Std. bei O⁰C und setzt dann 2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-äthylbromid (10,4 g_f 0,05 Mol) zu. Die dabei erhaltene lösung wird 18 Std. ohne v/eitere Kühlung stehengelassen und danach auf Eis gegossen. Man säuert das Gemisch mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit MethylendiChlorid, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat mid dampft zu einem halbfesten

DDR 160681 ' ·

Rückstand ein. Ein Gemisch aus diesem Rückstand, Äthyljodid (12,2 g, 0,078 Mol), Kaliumcarbonat (8,9 g, 0,065 Mol) und Dimethylformamid (40 ml) wird 2 Tage "bei 25⁰C gerührt und anschliessend in Wasser eingegossen. Man nimmt das Produkt in Äther auf, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das !lösungsmittel ab. wobei die gewünschte Verbindung als gelbliches Öl zurückbleibt.

SiDUPS A-2: Herstellung von lthyl-4~(4-3iydroxy-1-butinyl)~· benzoat .

Eine Lösung von Äthyl-4-[4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)~ 1-butinyl]-benzoat (10,8 g, 0,036 Mol) und Pyridiniuin-p™ toluolsulfonat (1g, 0,004 Mol) in Äthanol (25 ml) wird 10 Std. auf 75⁰C erhitzt, mit Äther'verdünnt, mit Wasser gev/aschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man den gewünschten Hydroxyester in Form eines Öls.

STUPE A-3: Herstellung von Äthyl-4-(3-formyl-1~propinyl)-benzoat

Eine Lösung des in Stufe A-2 erhaltenen Esters (6,1 g, 0,028 Mol) in Methylendichlorid (5 ml) wird unter Rühren' in eine Lösung von Chromtrioxid (16,8 g, 0,. 168 Mol) in Pyridin (26,58 g, 0,336 Mol) und Methyl endichlorid (100 ml) eingetragen. Man rührt das erhaltene Gemisch 2 Std. bei 25 bis 30⁰C, dekantiert die Methylendichloridlösung von den Peststoffen, wäscht mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft die Lösung ein, reibt den Rückstand mit Äther an, filtriert den Ätherextrakt * wäscht mit Uatriumbicarbonatlösung und Wassers trocknet über -Magnesiumsulfat und dampft ein. Dabei erhält man den gewünschten Aldehyd in Porm eines Öls.

JJJJJX i DUOOX

STUPE B: Herstellung von ithyl-4-(3-[3-[2-(1--}iydroxycyclo-hexyl)-äthylj-4-oxo-2-thiazolidinyl]-1-propinyl}-benzoat

Man gibt Äthyl-4-(3-formyl-i-propinyl)-benzoat (16,4 gi 0,76 Mol) während 20 Min. tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 1-(2-.Asiinoäthyl)-cyclohexanol, welche durch Umsetzung von Hydroxycyclohexyläcetonitril mit Lithiumtetrahydridoaluminat (129,5 g» 0,91 Mol) in Toluol (500 ml) hergestellt wurde. Man rührt das Gemisch 30 Min. bei 3O⁰C und kocht es 30 Min. unter Rückfluss mit Hilfe eines Dean-Stark-Wasserabscheiders bis zur Entfernung de3 gebildeten Wassers. Dann setzt man Toluol (500 ml), Methylthioglykolat (118,7 g» 1,12 Mol) und Triäthylamin (30 ml) zu, kocht die Lösung 21 Std. unter Rückfluss, kühlt ab, wäscht mit 2n Salzsäure und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls.

STUPE C: Herstellung von 4-f 3-·[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)~ äthyll-4-oxo-2-thiazolidinyl]-1-propinyl} -benzoesäure

Eine Lösung des in der obigen Stufe B erhaltenen Rohprodukts (338 g) in Methanol (3500 ml), V/asser (750 ml) und 5n Natronlauge (400 ml) wird 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend unter vermindertem Druck auf 2500 ml eingeengt und danach mit 4000 ml Wasser verdünnt. Hierauf extrahiert man die Lösung mit Äther und.säuert den Extrakt mit verdünnter Salzsäure an. Dadurch kommt es zur Ausscheidung der gewünschten Verbindung in Porm eines viskosen Öls? welches kristallisiert.

STUPE D: Herstellung der Verbindung I^ durch katalytische Hydrierung von 4-{3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyr3-4-oxo-2~thiazolidinyl]-1«-propinyl!r-benzoe~ säure. _m___

Man hydriert 4-{3-[3-[2~(i-HydrGxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo~

DDR T6068Y

.'.' -a*- -2 08 6!

2-thiazolidinyl]~1-propinylj-benzoesäure (7>7 g» 0,02 Mol) in Äthanol (125 ml) bei 27°C/1 atm über 2,5 g eines 5%igen Pd/C-Katalysators. Wach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (0,04 Mol) filtriert man den Katalysator ab. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls, welches kristallisiert, erhält.

B e i s ρ i e 1 60

Herstellung von 4~(3-[3-[.2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]~4 oxo-2-thiazolidinylJ-prdpyl}-benzoesäure durch Hydrierung

STUFE A: Herstellung von 4~{3~[3-[2~(1~Hydroxycyeiohexyl)~ äthylJ-4-OXO-2-thiazolidinyl]-Z-1-propenyl}-benzoe·

Man hydriert 4-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)"äthyl]"4-oxo-2~ thiazolidinyl]-1~propiny!^-benzoesäure (7,7 gs 0,02 Mol) in Äthanol (125 ml) bei 27°C/1 atm über 1,5 g eines Lindlar-Katalysators. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (0,02 Mol) filtriert man den Katalysator ab„ Dann dampft man das Lösungsmittel ab, wobei die gewünschte Verbindung als viskoses Öl anfällt. ' '

STUFE Bi Herstellung von A-i3-[3-[2~(1-Hydroxycyclohexyl)-

Myn hydriert 4-i 3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl")-äthyl]-4~oxo~ 2-thiazolidinyl]-Z-1-propenyl}-benzoesäure (7»7 g, O₉O2 Mol) in Äthanol (125 ml) bei 27°C/1 atm. über 2,5 g eines 5f_oigen Pd/C-Katalysators. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (0,02 Mol) filtriert man.den Katalysator ab. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, wobei die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls anfällt, welches kristallisiert (vgl. auch Beispiel 12).

20-8:6

-33 -

Beispiel ,61 '

Herstellung der Verbindung I. .

A) Herstellung von 4-{3-[3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthylJ~ 4-oxo-2-thiazolidinylj-propyl3 -phenylbromid

Man gibt 4-Bromphenylbutyraldehyd (20"mMol) tropfenv/eise unter Rühren zu einer bei 25⁰C gehaltenen lösung von 1-Amino--2-[i-(tetratiydro-2H-pyran-2-yloxy)-cycloliexyl]-äthan in Tetrachlorkohlenstoff (1 ml). Man rührt das erhaltene Gemisch 30 Min. und versetzt es dann mit wasserfreiem Natriumsulfat (4 g). Dann rührt man den Ansatz weitere 2, Std., filtriert den Feststoff ab, wäscht mit einer geringen Menge Benzol aus₃ verdünnt das mit den Wasehwässern vereinigte Filtrat mit Benzol (70 ml), fügt Mercapto essigsäure (1,84 g» 20 mMol) in einem Schuss hinzu und kocht den Ansatz in einem Dean-Stark-Apparat 16 Std. unter Rückfluss. Dann lässt man das Eeaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht es mit verdünnter Salzsäure und 5^igem Natriumbicarbonat, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Bei der Vakuumeindampfung verbleibt als Rückstand ein Öl, welches man in Methanol (50 ml)» dem konzentrierte HCl (0_?2 ml) zugesetzt wurden, löst. Man rührt das erhaltene Gemisch 3 Std. bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit verdünntem Natriumbicarbonat, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu einem Ölrückstand ein. Man gibt das öl auf eine Kieselgelsäule (120 g) mit Chloroform auf. Durch Elution mit Chloroform/Methanol (Volumverhältnis 100:1; 700 ml) erhält man ein unreines Material. Durch weitere Elution mit demselben Elutionsmittel wird die gewünschte Verbindung als für die Carboxylierung geeignetes Öl erhalten.

DDR 16068X ϋ 8" 6

B) Herst ellung der Verbindung I,

Man gibt eine Lösung von 20 mMol 4-£3-[3-[2-(1-Hydroxyeyclohexyl)-äthyl]-4~oxo-2-thiazolidinyl]-propylS-phenylbromid in 50 ml wasserfreiem Äther langsam unter Rühren zu einem Gemisch von 40 mMol Magnesiumspänen in 50 ml wasserfreiem Äther, dem 1 mMol 1,2-Dibromäthan zugesetzt wurde. Wenn die Reaktion aufhört» giesst man das Gemisch 'unter gründlichem Rühren in ein Gemisch aus 20 mMol Trockeneis in 100 ml Äther ein. Nach dem Abdampfen des Trockeneises säuert man das gebildete'Halogenmagnesiumsalz mit verdünnter »Salzsäure an. Nach Auftrennung der Schichten v/äseht man den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über "wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abkühlen des Eiltrats fällt die gewünschte Verbindung als Feststoff aus. Man filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus Chloroform/Äther um.

B_e i s pi el 62

Herstellung der Verbindung I^ durch Carboxyl!erung von .'4--13-[ 3-[ 2- (1 -Hydroxycyclohexyl )-äthyl ]~4™oxo~2~thiazoli~ dinylj-propyll-phenylbromid unter Verwendung von n-Butyl~ lithium und Kohlendioxid · .

Man gibt 40 ml 2,5n n-Butyllithium in Hexan allmählich in einer Stickstoffatmosphäre zu einer bei -40⁰C gehaltenen lösung von 20 mMol 4-f3-[3~[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthylJ-4~oxo™2-thiazolidinylj~propyl]-phenylbromid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das dabei erhaltene Lithiumderivat wird unter gründlichem Rühren in ein Gemisch aus 200 mMol Trockeneis und 100 ml Äther eingegossen. ITach dem Verdampfen des Trockeneises säuert man das gebildete Lithiumsalz mit verdünnter Salzsäure an und trennt die Schichten voneinander. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser? trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert,

IDE16068I _ 208 693

Beim Abkühlen des Filtrats fällt die gewünschte Verbindung als Feststoff aus. Man filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus Chloroform/Äther um» wobei man die Analysenprobe erhält. " ν

Beispiel 63

Herstellung der Verbindung 1. (Verknüpfungsreaktion)

STUPE A: Herstellung von 2-(3-Chlorpropyl)-3-[2-(1-hydroxycyclohexyiyj-4-thiazolidinon

Ein G-einisch aus 4-Chlorbutyraldehyd (15 mMol), 2-(i-Hydroxjr-cyclohexyl)-äthylamin (15 mMol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (einige Kristalle) in Benzol (150 ml) wird 1 1/2 Std. unter azeotropen Bedingungen unter Rückfluss gekocht und anschliessend mit Methylmercaptoacetat (15 mMol) und Triäthylamin (25 mMol) versetzt. Das G-emisch wird dann 5 Std. unter Rückfluss gekocht und hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1n HCl und 5/^iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man die gewünschte Verbindung.

STUPE B: Herstellung von 3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)]-2-

Man gibt NatriumJodid (35 mMol) zu einer Lösung von 2-(3~ Chlorpropyl)-3-[2-(1-hydroxycyclohexyl) j~4-thiazolidinon (10 mMol) in Aceton (150 ml). Das erhaltene Gemisch wird 7 Std. unter Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser ein und extrahiert zweimal mit Äther. Man wäscht die vereinigten Extrakte mit 5/^igem Eatriumbisulfat und Natriumchloridlösung» trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Dann dampft man das Piltrat im

~ |0Ö -

DJItt löUböl

Vakuum ein und reinigt den Rückstand säulerichromatοgraphisch an Kieselgel, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

STUPE C: Herstellung der Verbindung I^ unter Verwendung eines Organokupferreagens (II)

Man gibt eine Lösung von 4-B:rombenzoesäure (10 ioMol) in •Tetrahydrofuran (TEF) (20 ml) unter Rühren bei O⁰C in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von Lithiumhydrid (11 mMol) in TEE¹ (120 ml). Man rührt das erhaltene Gemisch 1 Std. bei O⁰C, kühlt dann auf -70⁰C ab und setzt n-Butyllithium (11 mMol) zu. Dann rührt man das Gemisch 1 Std. bei -70⁰C, setzt Eapfer(I)-godid (21 mMol) zu und rührt den Ansatz eine weitere Stunde. Danach versetzt man das Gemisch mit einer Lösung von frisch zubereitetem 3-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)]-2-(3-jodpropyl)~4-thiazolidinon (10 mMol) in THI? (10 ml). Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man das erhaltene Gemisch. 1 Std. bei -70⁰C, lässt es dann erwärmen und rührt es 3 Std. bei -10⁰G. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in ein eiskaltes Gemisch aus 2Obigem Ammoniumsulfat (40 ml) und 1n HCl (40 ml) und extrahiert mit Äther. Man trennt die organische Pha.se ab, wäscht mit 20 $iger Ammoniumsulfatlösung und Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Piltrat im Vakuum ein. Dabei verbleibt ein Rückstand, den man säulenchromatοgraphisch an Kieselgel reinigt. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung.

DDR 160681

Beispiel 64

Herstellung der Verbindung I^ durch Alkylierung des TJtiiazolidinonstickstoffs · .

STUFE A: Herstellung von 1-(2-Jodäthyl)-cyclohexanol

Eine lösung von 1-[2-(p-Bromphenylsulfonyloxy)~äthylJ-cyelohexanol (72,8 g, 0,2 Mol) und Natriumiodid (90 g, 0,6 Mol) in Aceton (900 ml) wird 21 Std. bei 25⁰C stehengelassen. Anschliessend destilliert man die Hauptmenge des Acetons bei vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 400 ml Wasser, nimmt das ölige Produkt in Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Dabei erhält man den gewünschten Jodalkohol in Porm eines gelben Öls (49 g)» welches langsam kristallisiert; Fp. 34 bis 36,5°C·

STUPS B-1: Herstellung von Äthyl-4-[3-(2_?5-dihydro-4~ äthoxy-2-thiazolyl)-propyl]-bensoat

Triäthyloxoniumtetrafluorborat (11 mMol) wird in einem Schuss unter Rühren in eine Lösung von Ä"thyl-[3~(4-oxo~2-thiasolidinyl)-propyl]-ben2oat (10 mMol) in Methylendichlorid (100 ml) eingetragen. Man rührt das erhaltene Gemisch 20 Std. bei Raumtemperatur, wäscht mit 5$iger Natriumcarbonat lösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Eindampfen des Piltrats unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung.

STUPE B-2: Herstellung von lithium-4-[3-(2,5-dihydro-4-äthoxy-2-thiazolyl)-propylJ-benzoat

Man gibt lithiumhydroxidlösung (5n, 2,2 ml, 11 mjfol) zu einer lösung von Äthyl-4-[3-(2,5-dihydro-4-äthoxy-2-thiazolyl)-propylJ-benzoat (9 mMol) in 1Obigem wässrigem Methanol (40 ml), rührt das erhaltene Gemisch 15 Std. bei Eaumtempera—

- 1,02 -

DSR 16068Y

tür und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene (Lösungsmittelfreiheit) ein, wobei die gewünschte Verbindung als viskoses Öl zurückbleibt.

. STtJPE C: Herstellung der Verbindung I_A durch ^-Alkylierung von Lithium-4-[3-(2$ 5-dihydro-4~äthoxy~2-thiazolyl )-propyl]-benz oat

Ein Gemisch aus frisch hergestelltem Lithiurn-4~[3-(2,5-dihydro-4-äthoxy-2-thiazolyl)-propyl7-benzoat (9 mMol) und 1-(2-Jodäthyl)-cyclohexanol (10 mMol) in Dimethylformamid (50 ml) wird 1 5 Std . bei Raumtemperatur gerührt und danach 1 Std. am Dampfbad erhitzt. Anschliessend lässt man das Eeaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und giesst es hierauf in kaltes Wasser ein. Man fügt 1n HCl hinzu, bis der .Ansatz gegenüber Kongorotpapier sauer reagiert. Danach extrahiert man mit Äther, wäscht den Ätherextralrt zweimal mit Natriumchloridlösung» trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das 3?iltrat im Vakuum zu einem viskosen Rückstand ein, welchen man chromatographisch reinigt« Dabei erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispi.el; 65

Herstellung der Verbindung I^ durch ^-Alkylierung von Äthyl-4-[3"(4-oxo-2-thiazOlidinyl)-propyl3-benzoat_:

STUI¹E A: Herstellung von 4-[3-(4-0xo-2-thiazolidinyl)-propylj-benzoesäure _ ^ ·

Matronlauge (5n, 3ml, 15 mMol) wird unter Rühren zu einem' Gemisch von Äthyl~4-[3~(4-oxo~2~thiazolidinyl)-propyl]-bans? oat (8 mMol) in 10bigem wässrigem Methanol (50 ml) gegeben. Man rührt das erhaltene Gemisch 5 Std. bei Raumtemperatur, säuert an., extrahiert mit Chloroform, trennt die organ.isehe Phase ab-» trocknet, und filtriert. Beim Ein-

DBR 16068Y

dampfen des Filtrats erhält man einen Rückstand, welchen man säulenchromatographxsch reinigt. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung.

STUFE B: Herstellung der Verbindung I_A durch N-Aikylie-

rung von 4-[3-(4-0xo-2-thiazolidinyl)-propylJ-benzoesäure

Eine Lösung von 4-[3-(4-0xo-2-thiazolidinyl)-propylJ-benzoesäure (10 mMol) und 1-(2-Jodäthyl)-cyclohexanol (10 mMol) in Dimethylformamid (15 &l) wird bei O⁰C in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise unter Rühren zu einer Siispension von liatriumhydrid (22 mMol) in DMP (30 ml) gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist,-wird das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Std. gerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser, säuert mit 1n HGl an (gegen Kongorotpapier) und extrahiert mit Äther. Der Atherextrakt wird mit Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Man dampft das riltrat im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch · Säulenchromatographie an Kieselgel, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

B e i s ρ i e 1 66

Herstellung der Verbindung I^ durch Grignard-Reaktion des N-Substituenten mit 1,5-Dihalogenpentan

STUFE A: Herstellung von Benzyl-4-[3-(4-oxo-2-thiazolidinyl) propylJ-benzoat

Ein Gemisch von Benzyl-4~(4-oxobutyl)~benzoat (0*113 Mol), Mercaptοacetamid (0,339 KoI), p-Toluolsulfonsäure-mono™ hydrat (250 mg) und Benzol (290 ml) wird unter Stickstoff 2 Std. unter Verwendung eines Dean-Stark-Xonstantwasserabscheider unter Rückfluss gekocht. Man giesst das abgekühlte

DDR 16068Y ·

2 0 8 6 93

Reaktionsgemisch in Wasser (600 ml) ein und extrahiert das entstehende Öl mit'Äther. Die vereinigten Extrakte v/erden gut mit Wasser gewaschen und über was serfrei em Magnesiumsulf at getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man die gewünschte Verbindung in fester Form. Nach Anreiben mit Cyclohexan (75 nil) erhält man einen Peststoff, welcher aus Butylchlorid umkristallisiert v/erden kann.

STUfE B: Herstellung von Benzyl-4-i3-[:5-(2-carboäthoxyathyl )-4-oxo~2»thia2Olidinyl ]~propyl}-Td enzoat

Man löst Benzyl~4~[3-(4-oxo-2-thiazolidinyl)-propyl]-benzoat (0,05 Mol) in 35 ml Benzol/Dimethylformamid (DMP) (1:1) und gibt die Lösung während 30 Min. tropfenweise zu einer Suspension von ITatriumhydrid (0,055 Mol) in 50 ml Benzol/DMP (1:1). Während der Zugabe hält man die Temperatur mit Hilfe eines kalten Wasserbades bei 30⁰C. Dann rührt man das Gemisch v/eitere 15 Min. und versetzt es während 15 Min. mit Äthyl-3-brompropionat. Dann erhitzt man das Gemisch unter Rühren 3 1/2 Std. auf 55 bis 60⁰C, kühlt ab und giesst das Gemisch in 200 ml Wasser ein. Man nimmt das Produkt in Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab, wobei das Rohprodukt als viskoses Öl anfällt.

Man chromatographiert das Rohprodukt an einer 300 g Kieselgel enthaltenden Säule, wobei man mit Chloroform und anschliessend mit 2 $ Methanol in Chloroform eluiert· Man vereinigt die Fraktionen auf Basis der DünnschichtehroraatO"-graphie an SiOp mit 2 fo Methanol» wobei man das Produkt als viskoses Öl erhält.

BDR 16068Y

STUPE C: Abspaltung der Benzylgruppe durch Hydrogenolyse zur Herstellung von 4-{3-[3-(2-Carboäthoxy-äthyl)-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl$-benzoesäure

Man hydriert Benzyl-4-i3-[3-(2-carboäthoxyäthyl)~4~oxo-2~ thiazolidinylj-propylj-benzoat (0,02 Mol) in Äthanol (125 bei 27°C/1 atm. über 2,5 g eines 5^igen Pd/C-Katalysators. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (0>02 Mol) filtriert man den Katalysa/tor ab. Dann dampft man das Xo- ' sungsmittel ab und chromatographyert den Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von 4 i> Methanol in Chloroform als Elutionsmittel. Die gewünschte Verbindung fällt als farbloses» viskoses Öl an.

STUFE D: Herstellung der Verbindung L· durch Umsetzung

des Äthylesters mit 1,5-dimeTallisiertem Pentan

Man versetzt eine Lösung von 100 mMol des Produkts der obigen Stufe C in 200 ml Äther langsam unter Aufrechterhaitung eines gelinden Rückflusses mit 1 50 rnMol 1 ,5-Bis-bromniagnesium· pentan in 500 ml Wasser. Nach 1 Std. setzt man verdünnte Salzsäure zu und trennt die Schichten voneinander. Man wäscht den Ätherextrakt mit Vass.er, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abkühlen des Piltrats fällt die gewünschte Verbindung I. aus. Man filtriert die Verbindung ab und kristallisiert sie aus Chloroform/Äther um; Pp. 147 bis 148⁰C.

Beispiel 67

Herstellung der Verbindung I^ durch intramolekularen Ringschluss unter Verwendung von Organometallverbindungen,

STUPS A; Herstellung von 4-[3-(4-0xo-2-thiazolidinyl)-propylj-benzoesäure

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 65s Stufe A_s hergestellt» ausser dass man anstelle von .Benzyl~4~(4-oxobutyl)

- 1.Q6 -

DDR 16068Y ' ' O f% -Q

benzoat die äquivalente Menge 4~(4-0xobutyl)-benzoesäure einsetzt. ..' -.

ßTÜFE B: Herstellung-von 4-i3-[3-(2-Cyanät]iyl)-4-oxo-2~. thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Man versetzt 100 roMol. des Batriumsalzes des Produkts der obigen Stufe A in 50 ml Dioxan mit 1 mMol Natriumhydrid und 150 mMol Acrylnitril, erhitzt das Gemisch 1 Std. auf 100⁰C, kühlt ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit 200 nil A'ther. Die Ätherlösung der gewünschten Verbindung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und in der nächsten Stufe eingesetzt.

STUPE C: Herstellung von 4-{3-[3-(8-Chlor-3-oxooctyl)-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl} -benzoesäure

Die Itherlösung der obigen Stufe B wird mit 100 mMol 5-Chlorpentylmagnesiumbroaiid zunächst 30 Min.bei -10⁰C und schliesslich 1 Std. unter Rückfluss umgesetzt und anschliessend bei Raumtemperatur mit verdünnter Salzsäure versetzt. Man trennt die Schichten voneinander und trocknet die Produktlösung über Magnesiumsulfat.

SIUlE D: Ringschluss zur Verbindung I.

Man versetzt die Ätherlösung des Produkts der obigen Stufe C unter Rückflussbedingungen mit 200 mMol Magnesium, wobei das Metallsalz des cyclisierten Produkts entsteht. Man säuert das Salz mit verdünnter HCl an, trennt die Schichten voneinander, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abkühlen des Piltrats entsteht die gewünschte Verbindung vom Ep. 147 bis 148⁰C. ^:V

DDR 16068Y

Beispiel 68

Herstellung der Verbindung I. durch Grignard-Addition von Cyclohexanon . ______________ .

STUEE A: Herstellung von 4-{3-[3-(2-Bromäthyl)-4-oxo-2-thiazolidinylj-propyl]-benzoesäure aus 4-[3-(4-0xo-2-thiazolidinyl)~propyl]-benzoesäure

Man löst 4-[3-(4-0xo-2-thiazolidinyl)-propyl]-benzoesäure in Tetrahydrofuran (25 ml) unter Argon. Man kühlt die erhaltene Mischung auf O⁰C ab, setzt 2 Äquivalente n-Butyl~ lithium zu, rührt das Gemisch 1 Std. bei O⁰C und versetzt es dann mit 20 Äquivalenten Äthylenoxid. Dann erwärmt man das Gemisch auf 25⁰C und rührt es bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials (angezeigt durch dünnschitchromatographische Analyse). Danach schreckt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser ab, säuert mit HCl an, extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zu 4-{3-[3-(2-Hydroxyäthyl)-4-oxo-2-thiazolidinylJ-propyl3-benzoesäure ein. Diese Verbindung (4mMol) versetzt man während 1 2 Std. bei 25°C mit 2 Äquivalenten Triphenylphosphindibromid in 25 ml Methylendichlorid. Man wäscht die Methylendichloridlösung mit Wasser und 5/£iger Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zu 4-{3-[3-(2-Bromäthyl)~4-oxo-2-thiazolidinyl]-propylϊ -benzoesäure ein.

STUPE B: Herstellung der Verbindung I.

Man löst 4-f3~[3-(2-BrOraäthyl)-4-oxo-2-thiazolidinyi]-propyl]-benzoesäure (5 ejMoI) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) und 5 ml Hexamethylphosphortriamid und versetzt die erhaltene Lösung in einer Argonatmosphäre "während 15 Min. bei O⁰C mit 1 Äquivalent n-Butyllithium. Anschliessend fügt man 5 Äquivalente Lithium mit einem Gehalt von 1 Natrium hinzu und kocht das Seaktionsgemisch 1 Std. unter

- -\ßS -

J)DR 16068Y

Bückfluss. Hierauf setzt man Cyclohexanon (1 Äquivalent) zu und rührt das Gemisch 4 Std. oder bis zum Verbrauch des Ausgangsmaterials (bestimmt durch dünnschichtchromatographische Analyse) unter Rückflussbedingungen. Danach wird das Reaktionsgeiüisch in Eiawasser eingegossen, mit 5$>iger HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. .Man trocknet den Ätherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und kühlt das Filtrat ab. Die dabei ausgefallene gewünschte Verbindung wird abfiltriert und das Chloroform/Äther unikristallisiert; Pp. 147 bis 148⁰C.

Beispiel

69

Herstellung der Verbindung I.

SiUS¹Ii) A: Herstellung von 4-[3-(3-Brommethyl-4-oxo-2-thiazolidinyl)~propylj-benzoesäure (C-)

COOH

4-[3-(4"0xo~2~thiazolidinyl)--propylJ~ben3oesäure (λ) (5?O mMol) wird mit Eox-maldehyd (10 Äquivalenten) in Toluol (25 ml)

BDR .16060Ϊ

bei 25⁰C während 24. Std. oder so lange, "bis die dünnschichtchromatographische Analyse kein zurückbleisendes Ausgangs-Thiazolidinon mehr' anzeigt» versetzt. Anschliessend schreckt man das Reaktionsgemisch durch Yfasserzugabe ab, extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft zum Thiazolidinon (b) ein. Man löst das Ihiazolidinon πΓ) (5mMol) in 50 ml Äther, versetzt die Lösung während 10 Std. mit Phosphortribromid» giesst das Reaktionsgemisch. in Eiswasser ein, extrahiert mit Äther» trocknet die Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft ein. Dabei erhält man das Bromthiazolidinon (cf).

STUEE B: Herstellung der Verbindung I,.

¹OOH

1) Mg

2)

Ck?

Man löst das Bromthiazolidinon (cf) (5 mMol) in wasserfreiem Äther (25 ml) und versetzt die Lösung in einer Argonatmosphäre mit 5 Äquivalenten Magnesiummetall. Man erhitzt das Gemisch auf die Rückflusstemperatur und setzt Methylencyclohexanoxid (2 Äquivalente) in 5 ml wasserfreiem Äther zu. Dann kocht man das Gemisch 10 Std, unter Rückfluss, giesst es hierauf in Eiswasser ein, extrahiert die Lösung mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abkühlen des Piltrats fällt die gewünschte Verbindung in fester 5Orm aus. Man filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus Chloroform/Äther um.

DDR 16068Y

Beispiel 70

Herstellung der Verbindung I. durch Hydratisierung von 4-x3-[3-[2-(1-Cyclohexenyl)-äthyl]-4-oxo-2-tliiazolidinyl]-propyl]-benzoesäure unter Verwendung von Trifluoressigsäure

Mari lässt eine Lösung von 4~{3-[3-[2~(1-Cyclohexenyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure (3_S7 g, 0,01 Mol) in Irifluoressigsäure (20 ml) 4 Std. bei 25⁰C stehen und dampft die überschüssige Trifluoressigsäure anschliessend bei vermindertem Druck ab. Man löst den öligen Rückstand in einer lösung von NaOH (2 g, 0,05 Mol) in Wasser (40 ml) und säuert die alkalische Lösung mit 2n Salzsäure an. Dabei fallt die gewünschte Verbindung in fester Forin aus. Durch Unikristallisation aus Acetonitril/Wasser erhält man die reine gewünschte Verbindung vom Fp. 147 bis 148⁰C (vgl. auch Beispiel

B e i s ρ i el

Herstellung der Verbindung I^ nach dem Oxymerkurierungs/De™ merkurierungs-Verfahren durch Hydratisierung von 4-{3-[3-[2-(1-Cyclohexenyl)-äthyl]~4-oxo~2-thiazolidinylJ~propyl}-benzoesäure ^ ^_^__^_l„ .-.. „.,„ ^.^ ^.,^^„,^^

Ein Gemisch von 4-{3-[3~[2-(1-Cyclohexenyl)-äthyl]-4"Oxo-2™ thiasolidinylj-propyl}-benzoesäure (Beispiel 5» Stufe A) (3*7 g> 0,01 Mol), Natriumbicarbonat (1 g» 0,012 Mol.) und 20 ml .Wasser wird am Dampfbad bis zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt. Dann fügt man eine Lösung von Quecksilber (II) --acetat (3>19 gj. 0,01 Mol) in 10 ml Wasser und anschliessend 20 ml !Tetrahydrofuran zu. Man rührt das erhaltene Gemisch 24 Std. bei 25 bis 27⁰C Hierauf setzt man 10 ml 3m Natronlauge und anschliessend 10 ml einer 0_?5 m Lösung von Natriumborhydrid in 5 m Natronlauge zu.. Das Quecksilber wird absitzen gelassen. Danach dekantiert man den Überstand und säixert mit 6n Salzsäure an. Man nimmt das

DDR 16068Y

- -fit

freigesetzte Öl in Chloroform auf, -wäscht mit Wasser» trocknet über Natriumsulfat und dampft das lösungsmittel ab. Als Rückstand verbleibt ein Öl, welches man an Kieselgel unter Elution mit 2 $ Methanol in Chloroform Chromatograph!ert. Dabei fällt die gewünschte Verbindung als kristalliner !feststoff an.

Beispiel 72

Herstellung der Verbindung I. durch Säurehydrolyse des Tetrahydropyranyläthers

»Hill I III I I I I Hl Il I Il I I I IHIIIIWI III Il I Il I I« III IMI I I M I Il ! I t Il IWII III IMIHI I I III. 11 BiI «I III IU_-I |l| MIj ril Hill I I ΙΓΜί-IUaMHIIII

STUlE A: Herstellung von Äthyl-4-i3-[3~[2-(1-tetrayhdro~2H~ pyran-2~j'loxycyclohexyl)-äthylJ-4-oxo-2-thia2olidinyl]-propyi\-benzoat

Man gibt A'thyl-4--(4-oxobutyl)-benzoat (Beispiel 1» Stufe A) (4»15 g» 18,8 mMol) tropfenweise unter Rühren zu einer bei 25⁰C gehaltenen Lösung von 1-Amino-2-[i-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-cyclohexyl]-äthan in Tetrachlorkohlenstoff (1 ml)» rührt das erhaltene Gemisch 30 Min. und versetzt es dann mit wasserfreiem Natriumsulfat (4 g)♦ Man rührt das Gemisch weitere 2 Std.» filtriert den Feststoff ab und wäscht mit wenig Benzol aus. Das mit den Waschwässern vereinigte 111 trat wird mit Benzol (70 ml) verdünnt und in einem Schuss mit Methylthioglykolat (20 mMol). versetzt. Dann wird dass Reaktionsgemisch 16 Std. in einem Dean-Stark™ Apparat unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Seigern Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert= Bei der Vakuumeindampfung erhält man einen Ölrückstandy welchen man auf eine Kieselgelsäule (120 g) mit Chloroform aufgibt. Durch Slution mit Chloroform/Methanol (Volumverhältnis 100:1; 630 ml) erhält man den gewünschten Tetrahydropyranylester in Form eines hellgelben Öls (Ausbeute 3.2 $) .

DDR 16068Ύ

STUPE B: Verseifung des Esters '

Man gibt natronlauge (5n, 2,5 ml, 12,5 mMol) unter Rühren zu einem Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 2, Stufe B (5>91 mMol), Methanol (25 ml) und Wasser (5. ml). Man rührt das erhaltene Gemisch 16 Std. bei Raumtemperatur» verdünnt dann mit Wasser, säuert mit Oxalsäure bei O⁰C an, extrahiert mit Äther» wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man die gewünschte 4-{ 3-[3-[2-(1~Tetrahydro~2H-pyran-2-yloxy)-· cyclohexyl]-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl}-propylbenzoesäure in Form eines gelben Öls (95 $).

STUFE C: Herstellung der Verbindung I.

_7/ coon

Man löst das Produkt der obigen Stufe 3 (5 mMol) in einem Gemisch aus Essigsäure» Wasser und Tetrahydrofuran (Yolumverhältnis Ί :1:1 ; 25 ml) und erwärmt die Lösung 8 Std. auf 60⁰C. Dann verdünnt man die Lösung mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abkühlen des "EPiltrats fällt die gewünschte Verbindung in fester 3?orm aus. Das'abfiltrierte Produkt wird aus Chloroform/Äther umkristallisiert.

Beispiel 73

Herstellung der Verbindung I^ durch gleichzeitige Hydrolyse bzw. Verseifung eines Äthylestertetrahydropyranyläther3

Man löst den in Stufe A von Beispiel 72 erhaltenen .Tetrahydropyranylester (5 mMol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1Obiger HCl (Volumverhältnis 1:1; 25 ml) und erhitzt die Lösung 8 bis 12 Std. unter Rühren auf 60⁰C. Bann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 25⁰C ab, extrahiert mit Äther, trocknet den Ätherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abkühlen des Piltrats fällt die gewünschte Verbindung als weisser Feststoff aus» welchen man abfiltriert. Das Produkt wird aus Chloroform/Äther umkristallisiert; Fp. 147 Ms 148⁰C.

B eispiel 74 Herstellung der Verbindung I.

STUPE A: Herstellung von 2-[i-(3-Bromtetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxycyclohexyl]-acetonitril '_

Man versetzt eine Lösung von 5 mMol 2-(i-Hydroxycyclohexyl)™ acetonitril in 10 ml wasserfreiem Pyridin bei O⁰C mit 5*5 m'Mo! 2,3-Dibromtetrahydropyran und rührt die Lösung bei 0 Ms 25⁰C bis zum Verschv/inden des eingesetzten Hydroxynitrils (angezeigt durch Dünnschichtchromatographie).· Dann verdünnt ma.n das Reaktionsgemisch mit V/asser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit 1n Kupfer(il)-sulfatlösung zur Abtrennung des Pyridins, trocknet über Natriumsulfat und. dampft das Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer ab. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung.

DDR 16068Y

STUPE B: Herstellung von 1-Amino-2-[i-(3-broratetrahydro-2H-pyran-2~yloxy)-cyclohexyl]-äthan

Das Nitril (5 mMol) der obigen Stufe A wird mit 1 .Äquivalent Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei -78 bis O⁰C in einer inerten Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) selektiv reduziert. Das Produkt wird in derselben Weise isoliert, y/ie in Beispiel 2, Stufe A-3 für die entsprechende Pyranyloxyverbindung beschrieben ist.

STUPE C: Herstellung von 4-{3-[3-[2-(1-(3-Bromtetrahydro- 2H~pyran~2-yloxy)-cyclohexyl)-äthylJ~4-oxo~2-thiazölidinylj-propyl}-benzoesäure

Die Arbeitsweisen von Beispiel 72, Stufen A und B v/erden

unter Verwendung des Produkts der obigen Stufe B als Ausgangsverbindung v/iederholt, "wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

STUP3 D: Herstellung der Verbindung I_A

//-COOH

Man löst die Bromtetrahydropyranverbindung der obigen Stufe C (5 mMol) in 10 ml 5O$6iger wässriger Essigsä\are_s versetzt die lösung mit 1 Äquivalent. Zinltpurver und kocht das Gemisch bis ziim vollständigen Verschwinden der Ausgarigsverbindung (angezeigt durch Dimiischichtchromatographie) initer Rückfluss.· Dann kühlt man das Gemisch auf 25⁰C ab_s extrahiert mit· Äther, trocknet die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und kühlt auf O⁰C ab. Bei der Abkühlung fällt die gewünschte Hydroxysäure bxxb. . .

DDR 160β8Υ

Beispiel 75

Herstellung der Verbindung I^ durch alkylierende Hydrolyse von-l-^-^-^-O-Methylthiomethyloxycycloh^^ oxo-thiazolidinyl]-propyl5-benzoesäure *

STUPE A: Herstellung von 2-(1 -Methylthioniethyloxycyciohexyl) -acetonitril . ;

Man vermischt 2-(1-Hydroxycyclohexyl)-acetonitril (5 mMol) mit Essigsäureanhydrid (30 ml) und Dimethylsulfoxid (30 ml) und rührt das Gemisch 30 Std. bei 23⁰C. Dann dampft man das Eeaktionsgemisch im Vakuum unter Verwendung einer Trockeneis/Aceton-Palle ein und löst das als Rückstand verbleibende Öl in Benzol.' Man-wäscht die Benzollcsung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösungs trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man die gewünschte Verbindung als Öl erhält.

STUFE B: Herstellung von 4-i3-[3-[2-(1-Methylthiomethylpxycyclohexyl)-äthyl]-4~oxo~thiazolidinylJ-propyl V-benzoesäure _^^..

Man wiederholt die Verfahrensweisen von Beispiel 12, Stufen A und B, wobei man jedoch die äquivalente Menge des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts einsetzt. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung in Porm eines Öls.

STUPE C: Alkylierende Hydrolyse zur Bildung des Thiazolidinons I._:

Der Methylthiomethyläther von I^ (5 mMol) in 20 ml wasserfreiem ither wird mit 1 Äquivalent Methyljodid versetzt. Man giesst das Reaktionsgernisch dajui in 25 ml Wasser ein und rührt bei 25⁰C bis zur vollständigen Hydrolyse (angezeigt durch DünnschichtChromatographie). Dann extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äther und trocknet die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat. Man erhält so die gewünschte Hydroxysäure I..

B e i J* JP J^J3^176

Herstellung der Verbindung

SHIES A; Herstellung von 2-(1-Äthoxycarbonyloxycyclohexyl)-

acetonitril__^^^^^ _;ιι;.._τ . ^^^ _, „ „_aj ,.^^

Man löst 2~(1-Hydroxycyclohexyl)- acetonitril (5 mMol) bei O⁰G in, 50 ml Pyridin, versetzt die Lösung mit 1 Äquivalent Chlorameisensäureäthylester, rührt das G-emisch 24 Std. bei O⁰C, schreckt dann durch.Wasserzusatz ab, extrahiert die wässrige Mischung mit Äther, vereinigt die Ätherlösungen, wäscht mit 5/^iger Salzsäure, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur gewünschten Verbindung ein,

DDR 16068Y

STUPE B: Herstellung von Äthyl-4-{3-[5-[2-(i-äthoxycarbonyloxycycloh.exan)-äthyl]-4-oxo-tliiazolidinylj-propyl}-benzoat ^

Man -wiederholt die Verfahrensweise von Beispiel 72, Stufe A, wobei man als Ausgangsverbindung jedoch die äquivalente Menge 2-(I-Äthoxycarbonyloxycyclohexyl)-acetonitril einsetzt. Auf diese V7eise erhält man die gewünschte Verbindung.

STUPE C: Herstellung der Verbindung I. durch Verseifung

Man versetzt das Produkt (5 mMol) der obigen Stufe B bei 60⁰C mit 35 iol 10biger wässriger Kalilauge und erhitzt das Gemisch so lange auf 60⁰C, bis durch DünnschichtChromatographie keine Ausgahgsverbindung mehr festgestellt wird. Dann säuert man die alkalische lösung mit 10biger wässriger Salzsäure bei O⁰C an, extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und kühlt auf O⁰C ab. Bei der Abkühlung fällt die gewünschte Verbindung I, aus. Das Produkt v/ird aus Chloroform/Äther umkristallisiert; Pp. 147 bis 148⁰C.

Beispiel 77 Herstellung der Verbindung I.

STUPE A: Herstellung von 2-(i~Methoxyoxycyclohexyl)-acetcmitril _____

Man versetzt 2-(I-Hydroxycyclohexyl)-acetonitril (50 mMol) während 24 Std. bei 25⁰C mit 1 Äquivalent Natriumhydrid und 10 Äquivalenten Methyljodid in. Diäthyläther» Man isoliert das Produkt, indem man das Reaktionsgemisch mit Kasser abschreckt» das Produkt mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum eindampft. Man erhält so das gewünschte 1-Methoxyderivat.

DDE 16068Y

STUFE B: Herstellung von 4-{3-[3-[2-(i-Methoxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-thiazolidinyl]-propyl3-benzoesäure

G-emäss Beispiel 72» Stufen A und B, wobei man jedoch anstelle von 2-(1-Tetrahydropyranyloxy)-acetonitril die äquivalente Menge 2-(i~Methoxycyclohexyl)-acetonitril verwendet, stellt man den Methyläther der Verbindung I. her.

STUEE C: Herstellung der Verbindung I_A

COOH

-— > d_A) !.

Man versetzt das Produkt der obigen Stufe B in 25 ml Chloroform bei 25⁰C mit 1 Äquivalent Trimethylsilyljodid und rührt das Gemisch bei 25°C bis sum vollständigen Verbrauch der Ausgangsverbindung (angezeigt durch Dünnschient-Chromatographie). Dann -wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Man "wäscht den Ätherextrakt mit Wasser» trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert«, Beim Abkühlen des Filtrats erhält man die gewünschte Verbindung.

B e i s ρ i e 1 78

Herstellung der Verbindung

STUPE A: Herstellung von 2-( 1-Benzyl oxycyclohexyl)~ac et o-

Man versetzt 2-(1-Hydroxycyclohexyl)-acetonitril (5 mMol) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 1 Äquivalent Na-

DDR 16068Y _{Λ Λ} Λ Λ β £ Cl

triumhydrid und 1 Äquivalent Benzylbromid. Man kocht das erhaltene Gemisch unter Rückfluss, bis die dünnschichtchromatographische Analyse das vollständige Verschwinden des Ausgangsalkohols anzeigt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zu einem Ölrückstand ein, welchen man chromatographisch reinigt. Man erhält so die gewünschte Verbindung.

STUFE Bj Herstellung von 4-{3-[3-{2-(i~Benzyloxyeycloha:xyl}-äthyl]-4-oxo-2~thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Man stellt die gewünschte Verbindung gemäss Beispiel 72, Stufen A und B her, wobei man jedoch als Ausgangsverbindung anstelle des Tetrahydropyranyloxynitrils die äquivalente Menge 2-(1-Benzyloxycyclohexyl)-acetonitril verwendet.

STUFE C: Herstellung der Verbindung I^ durch Hydrogenolyse von 4-i3-[3-[2-(1-Benzyloxycyclohexyl)~äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Man löst 4-{3-[3-[2-(i-Benzyloxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl)-propyl}-benzoesäure (5 mMol) in Äthanol (25 ml) und versetzt die Lösung mit 0,05 Äquivalenten eines Pd/C-Katalysators. Man setzt das Reaktionsgemisch dann bei Atmosphärendruck unter Wasserstoff und rührt es 24 Std. bei 25⁰C Dann filtriert man die Lösung und dampft das Äthanol vom Filtrat im Vakuum ab. Das dabei erhaltene Produkt (Verbindung I.) wird als Chloroform/Äther umkristallisiert; Fp 147 bis 148°C.

PDR 16068Y

JLg-A. ...I⁵ ρ i e 1 79 Herstellung der Verbindung I»

STUFE As Herstellung von 2-[i-(tert.-Butyldiraethylsilyloxy)~cyclohexyl]-acetonitri-l

Ein Gemisch von 2~(1-Hydroxycyclohexyl)-acetonitril (5 inMol) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (10 iriMol) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid -»-ird bei 0⁰C mit 5 mMol Imidazol versetzt. Das Gemisch wird bei 25 bis 40⁰C gerührt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse anzeigt, dass keine Ausgangsverbindung mehr vorhanden ist. Dann verdünnt man die Lösung mit 100 ml Äther, wäscht mit Natriumchloridlösung, trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur gewünschten Verbindung ein.

STUFEBi Herstellung von 4~{3-[3-[2-(i-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-cyclohexyl)-äthyl]»4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Mail stellt die ge\^rünschte Verbindung gemäss Beispiel 72, Stufen A und B her, wobei man als Ausgangsverbindung jedoch anstelle des Tetrahydropyranyloxynitrils die äquivalente Menge 2-[i-(tert_a-Butyldimethylsilyloxycyclohexyl)]-acetonitril einsetzt,

STUFE Cs Herstellung der Verbindung I_A

^{0 ! !} ^t-BU

Man löst 4-{3~[3-[2-(i-tert«»Butyldimethylsilyloxy)~cyclohexyl)-äthyl]~4~oxo~2-thiazolidinylj-propyl}-benzoesäure

DDR 16068Y -· - 133-

(5 mMol) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung während 2 Std. bei 25⁰C mit 3 Äquivalenten wasserfreiem Tetrabutylammoniumfluorid. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiein Magnesiumsulfat und filtriert, Nach dem Abkühlen des FiItrats isoliert man die gewünschte Verbindung. Das Produkt wird aus Chloroform/Äther umkristallisiert; Fp 147 bis 148°C.

B_e_l spiel 80 Herstellung der Verbindung I.

STUFE A: Herstellung von tert.-Butyl-4~(3-[3-[2-(i-(onitrobenzyloxy)-cyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoat

Eine Lösung von tert_e~Butyl-4---f3--[3-[2-(i-hydrcxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propylJ-benzoat (5 mMol) in Pyridin (100 ml) wird bei 25⁰C mit o-Nitrobenzylbromid (6 mMol) versetzt. Man rührt die Mischung, bis das eingesetzte Benzoat völlig verschwunden ist (atigezeigt durch dünnschichtchromatographische Analyse). Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Äther, wäscht mit verdünnter Salzsäure und 5%iger Natriumbicarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei man einen Ölrückstand erhält. Durch chromatographische Reinigung erhält man daraus die gewünschte Verbindung.

STUFE Bi Herstellung von 4-{3-[3-[2-(i-(o-Nitrobenzyloxy)-. . cyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]~propyl} benzoesäure

Man stellt die gewünschte Verbindung durch Spaltung des Produkts der obigen Stufe A gemäcs Beispiel 47? Stufe C her.

DDR 16G68Y

STUPE C: Herstellung der Verbindung I^ durch Bestrahlung von 4-{3-[3-[2-(i-(o-Nitrobenzyloxy)-cyclohexyl)-äthyl]~4-oxo~2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Eine Lösung des Produkts (5 mMol) der obigen Stufe B in MethylendiChlorid wird bei 25 ⁰C mit Lrcht (270 bis 300 nm) 24 Std. oder so lange, bis die Dünnschlchtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr anzeigt _t bestrahlt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein und ersetzt das Methylendichlorid durch Äther. Man kühlt die Ätherlösung auf O⁰C ab, wonach man die ausgefallene gewünschte Verbindung abfiltriert. Das Produkt wird aus Chloroform/Äther umkristallisiert; Fp- 147 bis 148°C,

Bei spiel 81

Herstellung der Verbindung I.

STUFE Ai Herstellung von tert>-Butyl-4-{3-[3-[2~(i-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)~cyclohexyl)~äthyl]-4--O3?o~2~thiazolidinyl]™propyl3-benzoat

Eine Lösung von tert.-Butyl~4-{3-[3~[2-(i~hydroxycyclo-*· hexyl)-äthyl]-4-»oxo~2-thiazolidinyl]~propyll-benzoat (5 Eaiiol) in Pyridin (25 ml) wird bei 2.5⁰C mit Chlorameisensäure-2,2,2~trichloräthylester (5,5 mNol) versetzt und so lange gerührt, bis das eingesetzte Benzoat durch dünnschichtchroBiatographische Analyse nicht mehr nachweisbar ist. Dann wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen υχιά mit Äther extrahierte Man wäscht den Ätherextrakt mit gesättigter Kupfer(II)-sulfatlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur gewünschten Verbindung ein.

DDR 16068Y -«Jas-- 2Ö8 6 93

STUFE B: Herstellung von 4-l3-[3-[2-(i-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy^cyclohexyl )-äthyl ]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl]-benzoesäure

Man stellt die gewünschte Verbindung durch Spaltung des Produkts der obigen Stufe A gemäss Beispiel 47, Stufe C, her.

STUFE C: Herstellung von Verbindung I^ durch Elektrolyse von 4-(3-[3»[2-(i-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-cyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]~ propyl]-benzoesäure

Man löst das Produkt (5 hjMoI) der obigen Stufe B in 25 al Tetrahydrofuran/'Wasser (VolumverhäLtnis 1:9) und gibt die Lösung in eine mit Platinelektroden ausgestattete Elektrolysezelle. Dann führt man die Elektrolyse bei 25⁰C und 1,5 V 6 Std. lang oder bis zum vollständigen Verbrauch des eingesetzten Thiazolidinons (angezeigt durch dünnschichtchromatographische Analyse) durch. Hierauf extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über v/asserfreiem" Mag- . nesiumsulfat, filtriert und isoliert die gewünschte Verbindung in Form eines weissen Feststoffs, den man aus Chloroform/Äther umkristallisiert; Fp. 14? bis 14S⁰C.

Beispiel 82

Herstellung der Verbindung I₁

'STUFE As Herstellung von tert.-Butyl-4-C3-[3-[2-(i-(2-aethy: 4,5-benzo-1j3-dioxolan~2-yl)-carbonylpxycyclo~ hexyl)—äthyl ]-4»oxo-2-thiazolidinylJ-propyl3~ benzoat __^_ ^^,^„

Eine Lösung von tert.-Butyl-4-[3-[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2~thia2olidinyl]-propyl}-benzoat (5 mMol) und

DDR 16068Y

2~Methyl-4,5-'benzo~1 ^-dioxolan-^-carbonsäure (5 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran v;ird mit Dicyclohexylcarbodiimid (5 mMol) versetzt. Man kocht das Gemisch 24 Std. unter Rückfluss und schreckt es dann durch Eingiessen in Eiswasser ab. Dann extrahiert man die wässrige Lösung mit Äther, trocknet die Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur gewünschten Verbindung ein.

STUFE B: Herstellung von 4-{3-[3-[2-(i-(2-Methyl-4,5-

benzo-1,3~dioxolan-2~yl)-carbonyloxycyelohexyl)-äthyl]-4-oxo~2-thiazolidinyl]~propyl}-benzoe

säure

STUFE Ci Herstellung der Verbindung ±_A

Enzym..

"?*

Man versetzt eine Lösung des Produkts (5 roMol) der obigen . Stufe B in 100 ml.0,1 m Kaliumphosphatpuffer (pH 6_s0 bis 9,0) mit Chymotrypsin und inkubiert 24 Std. bei 25 bis 37⁰C. Dann extrahiert man die Lösung mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser,''trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, kühlt das Filtrat ab, filtriert die dabei als Feststoff ausfallende gewünschte Verbindung ab und kristallisiert das Produkt aus Chloroform/Äther um? Fp 147 bis 148°C.

. - 1.-23 - .

DDR 16O68Y

Beispiel 83 Herstellung der Verbindung I.

STUFE A: Herstellung von tert.-Butyl-4-f3-[3-[2~(i-(3~ benzylpropionyloxy)-cyclohexyl )-äthyl ]-4-oxo~2-thiazolidinylj-propyl]-benzoat

Eine Lösung von tert.-Butyl-4-[3-[3-[2-(i-hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propylj-benzoat (5 mMol) und 3-Benzoylpropionsäure (5 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit Dicyclohexylcarbodiimid (5 mMo'l) versetzt. Man kocht das Gemisch 24 Std. unter Rückfluss und schreckt es dann durch Eingiessen in Eiswasser ab. Dann extrahiert man die wässrige Lösung mit Äther, trocknet'den Ätherextrakt über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur gewünschten Verbindung ein»

STUFE B: Herstellung voa_i4-{3-[3-[2-(i-(3-Benzoylpropionyl oxy)-cyclohexyl)-äthyl]~4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl !-benzoesäure .

STUFE C; Herstellung der Verbindung Ij^ durch Aininolyse von 4-{3-Γ3-[2-(1~(3-Benzoylpropionyloxy)-cyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Man löst das Produkt(5 mMol) der obigen Stufe B in 25 Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung bei 25⁰C mit 2 Äquivalenten Hydrazin. Man kocht das erhaltene Gemisch bis zum Verbrauch des Ausgaiagsmaterials (angezeigt durch dürmschichtchromatographische Analyse) unter Rückfluss. Anschliessend verdünnt man das Gemisch mit Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an_s extrahiert mit Äther, wäscht den Atherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem. Magnesiumsulfat, filtriert, kühlt das FiItrat ab und fil-

DDR 16068Y

triert die dabei als Feststoff ausfallende gewünschte Verbindung ab. Das Produkt wird aus Chloroform/Äther umkristallisiert j Fp. 147 bis 148°C.

B e i s ρ ie I 84 Herstellung der Verbindung

STUFE A: Herstellung von 4-(4-Oxobutyl)-benzoesäure

Ein Gemisch von Äthyl-4-{3-[2-(1,3-dioxolanyl)]-propyl]-benzoat (10 mMol) in 5Oj6igem wässrigem Aceton (100 ml) wird mit konzentrierter Schwefelsäure (0,5 mMol) versetzt. Man kocht das erhaltene Geraisch 24 Std. unter Rückfluss, kühlt es dann auf Raumtemperatur ab_s verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt zweimal mit Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur gewünschten Verbindung ein.

STUFE B: Herstellung von 4-{4-[N-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-iminol-butyll-benzoesäure

Ein Gemisch von 4-(4-Oxobutyl)-benzoesäure (10 mMol) und 2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthylamin (10 mMol) in Benzol (200 ml) wird unter azeotropen Bedingungen 7 Std. unter Rückfluss gekocht, wobei man eine Benzollösung der gewünschten Verbindung erhält. Diese Lösung wird unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt.

- t-2/

^DDR1606SY

STUFE C: Herstellung der Verbindung

HS-CH₂CO₂H

Man versetzt die frisch zubereitete Benzollösung von 4-{4-[N-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-imino]-butyl^benzoesäure von Stufe B mit Mercaptoessigsäure (10 mMol), kocht die erhaltene Mischung unter azeotropen Bedingungen 10 Std. unter Rückfluss, lässt auf Raumtempratur abkühlen, fügt 0,1n HCl (100 ml) unter Rühren hinzu, extrahiert mit Chloroform, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Natriumchloridlösung, trocknet, filtriert, dampft das "Filtrat im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 85 Herstellung* der Verbindung I.a

STUFE A: Herstellung von N-[2-(i-Hydroxycyclohezyl)-äthyl]· chloracetamid

Man gibt Chloracetylchlorid (10 mMol) tropfenweise unter Rühren bei 10⁰C zu einer Lösung von 2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthylamin (12 mMol) und Triäthylamin (20. mMol) in Benzol (40 ml). Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 5 Std* gerührt, mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Man

DDR 16068Y

trennt die organische Phase ab und wäscht nacheinander mit 1n HCl, 5$6igem Natriumbicarbonat und Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird filtriert. Beim Eindampfen erhält man die. gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls.

STUFE B: Herstellung von N-[2-(1 -Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-'

acetylmercaptoacetamid

Man gibt Thi öl essigsäure (11 mMol) bei 0 bis 5 ⁰C tropfenweise zu einer Lösung von Natriummethylat" (11 mMol) in Methanol (50 ml). Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, rührt man die erhaltene Lösung 30 Min. in einer Stickst off atmosphäre bei Raumtemperatur und versetzt sie dann mit einer Lösung von N~[2~(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]~chloracetamid (10 mMol) in Methanol (20 ml). Das dabei erhaltene Gemisch wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, hierauf 30 Min. unter Rückfluss gekocht und schliesslich in kaltes Wasser eingegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit wässriger Natriumchloridlösung, trocknet, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur gewünschten Verbindung ein. .

STUFE C: Herstellung von N-[2-(i~Hydroxycyclohexyl)-

äthyl]-mercaptoacet-amid _ _^^._,__^^__

Ein Gemisch von N-[2-(1-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]~acetyl~ mercaptoacetainid (10 mMol) in Methanol (70 ral) wird mit Natriummethylat (10 mMol) versetzt und dann 2 Std» in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in kaltes Wasser eingegossen. Man säuert mit "in HCl an, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit wässriger Natriumchloridlösung, trocknet j filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur gewünschten' Verbindung in Form eines viskosen Öls ein.

129

DDR I6O68Y

STUFE D: Herstellung der Verbindung

//-^C02^H

OH, Δ

Ein Gemisch aus N-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-mercaptoacetamid (10 mMol), 4-(4-Oxobutyl)-benzoesäure (10 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (einige Kristalle) in Benzol (100 ml) wird unter azeotropen Bedingungen 10 Std. unter Rückfluss gekocht,und danach im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an einer Kieselgelsäule erhält man die reine gewünschte Verbindung.

Beispiel 86

Herstellung von 4-{3~[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]~4« oxo-2-thia2olidinyl]-propyl} -benzoesäure

STUFE A: Herstellung von Äthyl-4-{3-[3-[2~(i-hydroxy-

cyclohexylJ-äthyl]-1_s4-dioxo-^2-thiazolidinyl]-

propyl]-benzoat ^

Man gibt Natriummetaperjodat (0,75 g, 3,5 mMol) zu einer kalten (0 bis 0⁰C) Lösung von Äthyl-4-(3-[3-[2-(1-hydroxycyclohexyl)~äthyl~| -4-oxo~2-thiazolidinyl]-propyll~benzaat (1,42 g, 3,4 mMol) in Methanol (30 ml) und Wasser (5 ml), rührt das erhaltene Gemisch 16 Std. ohne weitere Kühlung,. filtriert den ausgefallenen Feststoff ab, verdünnt das Filtrat mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur'gewünschten Verbindung. welche ein viskoses Öl dar~ stellt, ein.

DDR 16068Y

STUFE B: Herstellung von 4-i3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-1^-dioxo^-thiazolidinylj-propyl]-benzoesäure

Eine Lösung des Produkts der obigen Stufe A (1,48 g, 3,4 mMol) und von Natriumhydroxid (0,4 g, 10 mMol) in Methanol (20 ml) und V/asser (4 ml) wird 24 Std. "bei 27°C stehengelassen. Dann verdünnt man die' Lösung mit 'Wasser _s säuert mit 6n Salzsäure an, nimmt die freigesetzte Säure in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung als sehr viskoses gelbes Öl.

STUFE C: Herstellung von 4-f3~[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-

äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

Eine Lösung des in der obigen Stufe B erhaltenen Sulfoxide-· (4,07 g, 10 mMol) in Äthanol (50 ml) wird zusammen mit 1,5g eines 5%igen Pd/C-Katalysators in ein Druckgefäß aus Stahl gegeben. Man verschliesst das Gefäss und beaufschlagt es mit Viasserstoff bis zu einem Druck von 65 atm. Anschliessend wird das Gefäss unter Rütteln 3 Tage bzw. bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge auf-85⁰C erhitzt. Danach wird das Gefäss abgekühlt und geöffnet. Der Katalysator wird abfiltriert. Beim Abdampfen des Äthanols vom Filtrat bleibt die gewünschte Verbindung in Form eines Öls zurück, welches kristallisiert«

DDR 16068Y

B e i s ρ 1 el 87

Herstellung	V	dar	Verbindung I.	J	/)-COOH	^Na2^S	H⁺	(STUFE A)
H-C ^N/ Il			^~COOH
HO	^ϊ "C			ι 2 2 Br		(STUFE B)
3"

STUFE A: Herstellung von 4-[3-[3-[2-(i~Hydroxycyclohexyl.)~ äthylJ-4-chlor-2,3-dihydro-2-thiazolylJ-propylibenzoesäure .

Eine Lösung von 5 mMol 4-[4-[N-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)~ äthyl]-imino]-butyl]-benzoesäure in Tetrahydrofuran/Wasser wird während 8 Std. bei 40⁰C mit 1 Äquivalent 1~Brom-2,2» dichloräthan und 1 Äquivalent Natriumsulfid versetzt. Dann extrahiert man die wässrige Lösung mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft.im Vakuum zur gewünschten Verbindung ein.

STUFE B: Herstellung der Verbindung I_A durch Hydrolyse von 4-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohe;cyl)-äthyl]"4-chlor™ 2,3-dihydro~2~thiazolyl]-propyl3-benzoesäure-

Das Produkt der obigen Stufe A (5 mMol) wird mit 25 ml 5&Lger Salzsäure bei 25⁰C während 4 Std. bzw. so lange, bis

DDR 16068Y

>13W-

durcb dünnschichtchromatographische Analyse die vollständige Umwandlung zur Verbindung I. festgestellt wird, versetzt. Dann extrahiert man das Gemisch mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats fällt die gewünschte Verbindung als Feststoff aus, welchen man abfiltriert.

Beispiel 88

Herstellung von 4-{3-[3-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure

-SH

⁰ +

CO₂H

NH,

HO

Ein Gemisch von 4-(4-Oxobutyl)-benzoesäure (10 mMol), 2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthylamin (10 mMol) und Mercaptoessigsäure (10 mMol) in Benzol ("150 ml) wird unter azeotropen Bedingungen 12 Std. unter Rückfluss gekocht« Dann dampft man das Reaktionsgemisch zu einem viskosen Öl ein und reinigt diesen Rückstand durch Säulenchromatographis an Kieselgel j wobei man die gewünschte Verbindung erhält.

Ende der Beschreibung

Claims

DDR I6O08Y PATENTANSPRÜCHE

1) einen Iminoäther der allgemeinen Formel

coo~M⁺

in der M⁺ ein Metallion und R einen Nieder-

alkylrest bedeuten,

mit einem 1-(2-Halogenäthyl)-cyclohexanol umsetzt ,·

1) ein Halogenatom am Benzqlkern der 4~Carboxyphenylpropyl-Seitenkette durch Hydrohalogenolyse abspaltet,

1
gen Alkylrest und R ein Wasserstoff atom darstellen _s

χ das endständige Kohlenstoffatom von R auch mit dem

-1

Kohlenstoffatom, welches R und OH trägt, unter Bildung eines Polymethylenrings mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verknüpft sein kann,

dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel

in der A, X, ρ und Y jeweils die vorgenannte Bedeutung haben und R ein geradkettiger Nieder-alkylrest ist, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel

H_nNCH₀CH₀-C-C(R²) ₀-R³

1· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

R OH

v/orin bedeuten:

R eine Carboxyl- oder Carboxysalzgruppe oder COOR', wobei R⁴ ein C^_^₀-Alkylrest ist_?
A -CH=CH- oder (CH₂)_m, wobei m 0 oder 2 ist, Y -CH₂-CH=CH- oder (CH₂)_m , wobei m^ 1₅ 3 oder 4 ist, mit der Massgabe, dass die Summe der Kohlenstoffatome in A und Y entweder 3 oder 4 beträgt und dass -A-R und Y am Benzolring die m- oder p-Stellung zueinander einnehmen,

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niederalkylrest, wobei der (die) Substituent (en) X die o-r- und/ oder m-Stellung zum Rest -A-R einnehmen, ρ 1 oder 2,

DDR 16O68Y

2

R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R^ eine 3-Butenyl- oder 4,4,4-Trifluorbutylgruppe, einen niederen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Alkoxyrest, wobei der Alkyl sub st ituent ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,

wobei, wenn R^ ein niederer geradkettiger Alkylrest

und R eine Methylgruppe darstellen, das endständige Kohlenstoffatom von R-^ auch mit R unter Bildung

eines Polymethylenrings mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen verknüpft sein kann, oder, wenn R einen geradketti-

2 08 693

12.4.1979

AP C07D/208

COOH

in der X ein Halogenatom bedeutet, hydrolysiert, oder

5) 4~(4-Qxobutyl)-benzoesäure, 1-(2«Aminoäthyl)-cyclohexanol und Mercaptoessigsäure

zur gegenseitigen Reaktion bringt.

2) N-[2~(i-Hydrox3^C3?'clohexyl)-äthyl]-mercaptoacetamid mit 4-(4-Oxobutyi)-benzoesäure umsetzt,

2) ein Thiazolidinon der Formel

COOK

mit einem 1~(2-Halogenäthyl)-cyclohexanol al· kyliert,

2) das Halogenatom einer 4-Halogenphenylpropyl-Seitenkette durch eine Carboxylgruppe ersetzt,

2.

umsetzt und die erhaltene Verbindung der alkalischen Hydrolyse unterwarft.

Verfahren zur Herstellung von 4—f3-[3-[2-(i-Hydroxycyclo hexyl)-äthyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl}-"benzoesäure

der Formel

COOH

dadurch gekennzeichnet, dass man ·

(a) die 4-Carboxyphenylpropyl-Seitenkette in der Zustellung des Thiazolidinrings erzeugt, indem man

^{2 2} ²AX ²

R" OTKP

in der R₅R und R jeweils die vorgenannte Bedeutung haben und THP die Tetrahydro~2H-pyran-2-ylgruppe ist, zu einem Imin der allgemeinen Formel

-X-

DDR 16068Ύ

908 693

HC-

C ¹

OTHP

umsetzt, das Iniin mit Mercaptoessigsäure zu einem Thiazolidinon der allgemeinen Formel

^VX ^A-CO₂R⁶

CH₂-CH₂-C-C (R² R OTHP

umsetzt, das Thiazolidinon mit einer geringen Menge einer starken Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

3. Verfahren nach Punkt 2(a) (3), gekennzeichnet dadurch, daß man 4-f,3-£3-(,*2-(1-Hydroxycyclohe2iyl)-äthyl7 -4-oxb-2-tbi825olidinyl]-propyl^-benzonitril oder eine der entsprechenden "Verbindungen > bei denen die Cyangruppe durch

-C OOÄlkyl, »C=NHOAlkyl,

-O

-COIi (Alkyl)-,

-C(=EE)S-AIkyl oder -COSe-Alkyl ersetzt ist, durch Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetall« hydroxids und danach Ansäuern zur Verbindung (Ia) hydrolysiert_e

3) 4-{3-[3-[2-(1-Cyclohexyl)~äthyl]-1,4-dioxo-2-

thiazolidinyl]-propyl}-benzoesäure mit einerc Reduktionsmittel reduziert,

3) ein Thiazolidinon der allgemeinen Formel

COOH

in der R eine Kalogenformyl- oder Carbon-

säureestergruppe bedeutet,

mit einem Metallderivat eines 1,5-Dihalogenpentans umsetzt,

3) eine 4-Substituiert-phenylpropyl-Seitenkette in eine 4-Carboxyphenylpropylgruppe umwandelt, wobei der 4-Subs-tituent ein Carbo'jcyl-Vorläuf er ist,

4« Verfahren nach Punkt 2(a) (3), gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

/"V

(a) wobei E -COOCHg-^J^ ^ΐ8*» ^dL!irch katalytiscbe Hydrogenolyse unter Verwendung eines Palladium-auf-Holz· kohle-Katolysators in die Verbindung (1^) überführt,

12,4.1979

C07D/208

(b) wobei .R -COOCH^CH-^^ ist, darcb Umsetzung mit

(c) wobei E «-COO-ITieder-alkyl ist, durch Umsetzung- mit Triiaetfaylsilyloodid in die Verbindung (1^) überführt,

(d) wobei R -COOC(CHO- ist, unter Verwendung einer Spur einer starken Säure (wie von p-Toluolsuifoasäure) als Katalysator zur Verbindung (Ι_Δ) pyi'olysiert oder

(e) wobei S -COCXJH₂CH₂Si(CH-)~ ist, durch Umsetzung mit Tetrabutylannaoniumfluorid in die Verbindung (I*) überführt*

4) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-,) 4-{4-[2-(i-Hydroxycyclohexyl)-äthylimino]-

butyl]-benzoesäure mit Mercaptoessigsäure umsetzt,

4) Cyclohexanon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

DDR 16068Y

COOH

in der R -CH₂CH₂MgX (X ist ein Halogenatom) bedeutet,

umsetzt, ·

5) Methylencyelohexanoxid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ·

COOH

in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt,

6) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

Halogen

cyclisierty indem man die Verbindung mit einem Metall der Gruppen Ia und/oder Ha des Periodensystems umsetzt, .

7) ein Thiazolidinon der allgemeinen Formel

— COOH

DDR I6O68Y ~<W4~ 9 Oft 6

in der R -Ci^-CH=^^ oder -

hydratisiert, oder
8) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

in der R einen Alkyl-, Alkanoylaroyl-, Trialkylsilyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkylbenzyl- oder Carboxyalkylrest, eine o-Nitroben2yl- oder 2,2,2-Trichloräthoxy™ carbonylgruppe oder einen Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenoyl- oder Alkinoylrest bedeutet ,

mit einem zur Unrwandlung des Substituenten R in ein Wasserstoffatom geeigneten Mittel umsetzt, oder

(c) den Thiazolidinonring aus den passenden acyclischen Zwischenprodukten erzeugt, indem man

4) eine Verbindung hydriert, in v/elcher an den drei Kohlenstoffatomen zwischen der 2»Stellung des Thiazolidinrings und dem Benzolkern Unge-.sättigtheit auftritt, oder

5) ein 2-(3~Halogenpropyl)-3~[2-(i~hydroxycyclo~ hexyl)-äthyl]~4--thiazolidinon mit einem 4-Metallbenzoesäuresalz umsetzt, oder

(b) die [2-(1-Hydro:xycyclohe:xyl)-äthyl]-Seitenkette in der 3-Stellung des Thiazolidinonrings erzeugt, indem man

DDR I6O6SY

~ 133-

5» Verfahren nach Punkt 2 (b) (8), gekennzeichnet .dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen 3?oriael

COOH

in der E ein Alkanoyl- oder Aroylrest_f eine Ätho^rycarbonylgruppe, ein Alkenoyl- oder Alkinoylrest, eine S^iS-'Trichloräthosycarbonylsrirpps oder ein Tri alkylsilylrcist ist,
hydrolysiert;*