DD139843A5 - Verfahren zur herstellung von halbamiden ungesaettigter aliphatischer dicarbonsaeuren - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Verfahren zur Herstellung von Halbamideη ungesättigter aliphatischer Dicarbonsäuren
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halbamiden ungesättigter aliphatischer Dicarbonsäuren sowi« von deren Salzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt, beispielsweise bei Herz-Kreislaufversagen, schockbedingten Störungen, Hypotonie, orthostatischen Störungen, Kollaps.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der GB-PS 1 137 596 wird in dem Beispiel-6 das Ν·^*"2-( 3 -Hydroxy -phenyl) -^-hydroxy-äthyl/ -male insäure mdDamid der. Formel ·
HO
> -CH(OH) -CH2-ITH-Co-CH=CH-CO2H
beschrieben. In der GB-PS 1 137 596 wird als pharmakologisehe Wirkung für solche Verbindungen eine Wirkung auf den Blut-
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kreislauf * insbesondere eine günstige Wirkung bei niedrigem Blutdruck angegeben.
Weiterhin wird in der GB-PS 901 438 angegeben, daß Maleinsäure -monoamid-Derivate der allgemeinen Formel
R-NH-CO-CH=CH-CO2H
worin Y Wasserstoff, ein Halogenatom, eine C.-C -Alkylgruppe oder eine C.-C-Q-Alkoxygruppe ist und R eine Äthylen» oder Propylengruppe darstellt, die unter anderem auch durch C.-C.Q-Alkylreste und/oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, der Ausscheidung von Penicillin im Organismus entgegenwirken. Einige Verbindungen sollen aich gegen Gicht wirksam sein und gegebenenfalls den Cholesterin« gehalt im Blut erniedrigen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von neuen Verbindungen mit pharmakodynamisehen Eigenschaften sowie von Verbindungen, die zur Herstellung racemischer Basen geeignet sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Aus-
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gangskomponenten and geeignete Reaktionsbedingungen.zur Herstellung ungesättigter aliphatischer Dicarbonsäuren aufzufinden.
Insbesondere sollen neue Halbamide der Formel I sowie deren Salze, insbesondere die Salze mit ß-Phenylethylaminen, synthetisiert werden«
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I
- CH(OH)-GHR4-(GH2)n-N-CO-CR6=CR7-CO2H I
Rr-
in der Weise hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel
-CH(OH) - CHR. - (CHo)n - NRc-H II
E3
mit einer Verbindung der Formel
X - CO - CR6 = CR7 - CO2H III
umsetzt, wobei in den beiden Formeln die Reste R. - Rn
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die angegebenen Bedeutungen haben und wobei vorhandene Oxygruppen sowie die Carboxygruppe der Verbindung III auch geschützt sein können und X ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine 0,,-Cg-Alkoxygruppe, ein Cyanmethoxyrest, ein Carboxymethoxyrest oder eine Aryloxygruppe ist oder X mit der freien Carboxygruppe einen 5gliedrigen Säureanhydridring bildet.
Erfindungsgemäß werden die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit Aminen oder basischen Metallderivaten in ihre Salze überführt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch Halbamide der Formel I, worin Ro» Rc. RA und R0 Wasserstoff sind, R^ eine Methylgruppe ist und R^ Wasserstoff und Rp eine Hydroxygruppe oder beide Reste H. und R2 eine Hydroxygruppe bedeuten und deren Salze hergestellt werden.
Weiterhin können auch Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen die Hydroxygruppen im Phenylring des B-Phenyläthylamins in 4-Stellung und/oder 2-Stellung und/oder 3»5 Stellung stehen.
Erfindungsgemäß können auch Salze der erfindungsgemäßen Halbamide in der Weise hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel I, worin R^» Rc» Rg und R0 Wasserstoff sind, R^ eine Methylgruppe ist und Rx, Wasserstoff und R2 eine Hydroxygruppe oder beide Reste Rx, und R~ eine Hydroxygruppe bedeuten, mit racemischem oder optisch aktivem ß-Phenyläthylamin, welches auch in B-Stellung eine Hydroxy-, gruppe, in CK-Stellung eine Methylgruppe sowie im Phenylring eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kann, umge-
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- 5 setzt v^erden.
Falls die Reste E., E2 oder E~ Halogenatome sind, handelt es sich um Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Falls die Eeste Ec, Eg oder E1-, Alkylgruppen sind, handelt es sich insbesondere um Methyl- oder Ithylgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakodynamisch wirksam und besitzen zum Beispiel eine antidepressive Wirkung, Darüber hinaus beobachtet man bei den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Phenylalkylaminen, insbesondere mit Norephedrin, ρ-Hydroxynorephedrin und anderen Norephedrinderivaten, auffallend lang anhaltende Kreislauf-Wirkungen (wie zum Beispiel Blutdruckerhöhung und positiv inotrope Effekte) sowie eine Erhöhung der Nierendurchblutung und eine diuretische Wirksamkeit.
Als Salze kommen die physiologisch verträglichen Salze mit Metallen wie K, Na, Li, Mg, Ca oder IlEU oder mit Aminen bzw. organischen Verbindungen, die ein oder mehrere basische Stickstoffatome enthalten,in Frage, Beispiele für solche Amine bzw. basisch organische Verbindungen sind
a) primäre, sekundäre oder tertiäre aliphatische Alkylamine . mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen (Triäthylamin., Diäthylamin), C^-Cg-Alkylendiamine (Äthylendiamin, Propylendiamin), primäre, sekundäre oder tertiäre Alkanolamine mit Alkylenresten aus 2 - 6 C »At omen-(Äthanolamin, DIäthanolamin, Triäthanolamin)
b) ß-Phenyl-C.-C^-alkylamine und ß-Phenyl-C.-C^-alkanol-
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amine, wobei der Phenylrest substituiert sein kann, zum Beispiel durch C^-Gc-Alkylgruppen, C^-C1--Aiko xygruppen, Hydroxylgruppen, Hydroxymethylgruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) und deren Aminogruppe auch durch C.-Og-Alkylreste, Phenyl-C^-C^-alkylreste (die im Phenylkern auch C/,-C[-~Alkylgruppen, C.-CV-AIkOXygruppen oder Hydroxylgruppen enthalten können) oder C.-Cj--Alkyl- bzw. Cp-CV-Alkenylreste, die durch einen heterocyclischen Eest (zum Beispiel Thienyl- oder Pyridylrest) substituiert sind und außerdem im Alkyl- bzw. Alkenylteil auch eine Oxogruppe oder eine Hydroxygruppe enthalten können. Beispiele sind: Korephedrin, Amphetamin, o-, p- oder m-Hydroxynorephedrin, 3>4--Dihy~. droxy- oder 3»5-£>ihydroxynorephedrin, ß-(2-Hydroxy-1-Eiethyl -phenathylamino) -3-methoxypropiophenon
c) Diphenyl-Cp-Cg-alkylamine, deren Aminogruppe durch gerade oder verzweigte CL-Cc-Alkylreste oder Phenyl-C.-O^_-alkylgruppen (z. B. Phenäthylgruppe, Phenylisopropylgruppe.) substituiert ist. Beispiele hierfür • sind: N-(1 -Met hyl-phenäthyl)-3,3-diphenylpropylamin
d) 1-Aryloxy-propanol-(2)-amine, deren Aminogruppe durch C.-Cg-Alkylgruppen, Phenyl-0.-CL-alkylgruppen (ζ. B. Phenäthylgruppe, Phenylisopropylgruppe) oder heterocyclisch (zlB, durch einen Pyridyl-, Thiaiyl- oder Theophylliny1- oder Theobrominylrest) substituierte Co-Cg-Alkylgruppen substituiert sein kann und deren Arylrest (der auch substituiert sein kann) ein Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylrest oder ein mono-, di- oder tricyclisches heteroaromatisches Ringsystem (Beispiele wie auf der folgenden Seite unter f) angegeben) ist.
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Insbesondere ist der Arylrest ein C^-Haphthylrest, ein Phenylrest, ein o-Allyloxyphenylrest, ein ρ-AlIyI-oxyphenylrest, ein Indolyl-(4)-rests ein 2-Methylindolyl -rest o.der ein 2,3-Dimethylindolyl-(4-)-rest.
e) Alkaloide mit einem oder mehreren basischen Stickstoffatomen, wie zum Beispiel Atropin, Hyoscyamin, Scopolamin, Codein, Ajmalin, Spartein.
f) Basisch substituierte Xanthinderivate, insbesondere Theo phyllin- und Theobrominderivate der allgemeinen Formel
T - Alk - NH - CH - CH - R·
I I 3
worin T einen Dialkylxanthinylrest, Alk eine gerade oder verzweigte Cp-Cg-Alkylengruppe, E' Wasserstoff oder eine C.-C^-All^ylgruppe, S' Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und RX einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen (insbesondere 1- oder 2-fach), C.-C[--Alkylgruppent C^-Cc-Alkoxygruppen, Hydroxymethylgruppen oder die Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest oder einen Aryloxymethylrest bedeutet, ^'obei als Arylrest 'der Naphthylrest, der Tetrahydronaphthylrest oder ein mono-, di- oder tricyclisches heteroaromatisches Ringsystem in Präge kommt, das gegebenenfalls auch durch niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxygruppen oder durch Halogenatome ein- bis 3fach substituiert sein kann. Beispiele für das heteroaromatische Kingsystem sind: Indol, Isoindol, Benzimidazo1, Chinolin, Dihydrochinolin,' Tetrahydrochinolin, Isochinolin,
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Pyrazol, Thiazol; Methylindol, Methylisoindol, Methylbenzimidazole Methylchinolin, Methyldihydrochinolin, Methyltetrahydrochinolin, Methylisochinolin, Methylpyrazol, Methylthiazol, Dimethylindol, Dimethylchinolin, Dimethylisochinolin, Dimethylbenzimidazol (die Methylgruppe bzw. -gruppen befinden sich bei den bicyclischen Resten vorzugsweise in dem Ring, der das Heteroatom enthält*)
Besonders günstige Wirkungen haben solche Salze, bei denen die basische Komponente die Formel II besitzt und die Symbole R,- - R1- und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. Beispiele hierfür sind Norephedrin, p-Hydroxynorephedrin, m-Hydroxy-norephedrin, 3»4—Dihydroxy -norephedrin, Noradrenalin, Ephedrin, 3» ^Dihydroxy ephedrin.
Die Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 - 200 0C, insbesondere 15 - 150 0C. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel kommen in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, aliphatische Halogenalkoholwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid, nichteyeIisehe oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Diisopropyläther, Alkohole wie Äthanol, Isopropanol, Butanol, Pyridin, Tetramethylharnstoff, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, IMlethylpyrrolidon.
Manchmal ist es vorteilhaft, die Reaktionskomponente III im Überschuß zu verwenden (insbesondere falls X eine Alkoxy-
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gruppe ist)e Gegebenenfalls ist der Zusatz von Kondensationsmitteln wie Dicyolohexyloarbodiimid, Tetraäthyl >pyrophosphit, 5»(3t»Sulfonphenyl)-äthylisoo2:a55ol, Schroefligsäure-bis-alkyl-smden (zum Beispiel SO^S1 CHo)^T^) oder NeNf-Carbonyldiimidazol (falls X= OH) oder der Zusatz basischer Stoffe (tertiäre Amine, Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate» Alkaliacetate, Erdalkalicarbonate, Alkalihydroxyde uswe) günstige Die Aminkomponente II kann auch in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt werden; in diesem Fall ist meist der Zusatz von säurebindenden basischen Stoffen'erforderlich* Falls X der Verbindung III ein Halogen atom ist, handelt es sich um Cl9 Br oder J, vorzugsweise Cl oder Br* Falls X der Verbindung III eine Aryloxygruppe ists handelt es sich zum Beispiel um eine Phenoxygruppe, wobei der Phenylrest auch durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome (Cl, F, Br) Nitrogruppen oder Cyangruppen substituiert sein kanne
Vorhandene Hydroxygruppen in den Ausgangsverbindungen IIt insbesondere phenolische Hydroxygruppen (falls R., Ep und/oder R^ = OH sind) sowie die Carboxygruppe der Verbindung III„ können bekannte und übliche Schutzgruppen enthalten* Es handelt sich hierbei um Reste, die durch Hydrolyse leicht abspaltbar sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, dann erfolgt eine Abspaltung nach der Reakbione Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen»
Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen· Die
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solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, -wäßrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NEU) bei Temperaturen zwischen 10 und 150 0O, insbesondere 20 Ί00 0O, abgespalten.
Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind; Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest, p-Toluölsulfonylrest und ähnliche sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest, tert.-Butylcarboxyrest und ähnliche.
Die Herstellung der Salze erfolgt durch Zusammenbringen der Säuren der Formel I mit den entsprechenden Aminen in einem üblichen Lösungsmittel (niedere aliphatisch? Alkohole, niedere aliphatisch^ Ketone, Ester von niederen aliphatischen Säuren mit niederen Alkoholen) bei Temperaturen zwischen 15 bis 100 0O, insbesondere 20 - 60 0CV
Im allgemeinen werden die Komponenten in äquivalenten Mengen verwendet^ Im Falle der Metallsalze wird als basische Komponente zum Beispiel das entsprechende Metallhydroxyd oder Metallcarbonat eingesetzt.
Für die Razematspaltung können äquivalente oder nicht äquivalente Mengen des optisch aktiven Halbamids (0,4 - 1,2 Mol, vorzugsweise 0,5 - 1,0 Mol Halbamid pro 1 Mol Base) und Base in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 - 100 0O, beispielsweise 10 - 40 0C,
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vorzugsweise 15 - 30 0Ct miteinander umgesetzt werden» Die Umsetzung kann mit oder ohne Rühren erfolgen» Gegebenenfalls ist langsames Abkühlen während der Kristallisation zweckmäßig«· Animpfen mit dem vorher aus reinen Komponenten hergestellten gewünschten diastereoisomeren Salz kann empfohlen werden. Wie bei anderen Razematspaltungsverfahren sind die anzuwendenden Lösungsmittel oder Lösungsmitte Ig emis ehe in weitem Bereich variierbar. Beispielsweise kommen als Lösungsmittel in Frage Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol» Butanol; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisöbutylketon; Ester, wie Essigsäureäthylester und Essigsäurebutylester; Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Äther, wie Diäthyläther und Dioxan; Wasser, insbesondere in Gemi •sehen mit organischen Lösungsmitteln,,
Die Lösungsmittelmenge, bezogen auf die Summe der eingesetzten Mengen an Säure und Basee beträgt im allgemeinen das Zwei- bis Zwanzigfache; der bevorzugte Bereich liegt etwa beim Drei- bis Achtfachen«,
Die Amine können für die Umsetzung mit den Halbamiden gegebenenfalls auch als entsprechende Salze mit Säuren8 vorzugsweise schwachen Säuren (zum Beispiel Acetate)* eingesetzt werden* Gegebenenfalls wird in einem solchen Falle auch das Halbamid (Amidsäure) als Metallsalz (zum Beispiel Alkalisalz) eingesetzte
In der Regel fällt bei der Umsetzung des Halbamids I mit der Base die eine reine diastereomere Form unmittelbar aus j während die andere in Lösung bleibtβ Falls
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jedoch in dem einen oder anderen Pall die ausfallende diastereomere Form durch die andere Form stärker verunreinigt ist, dann erfolgt die Reinherstellung der einen Form in der hierfür üblichen Weise durch fraktionierte Kristallisation.
Die erhaltene Diastereomere können in leichter Weise unter Verwendung von Alkali (zum Beispiel Alkalimetallhydroxide wie Natrium- oder Kaiiumhydroxid), von Ammoniak oder einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, zersetzt werden. Das schwer lösliche Diastereomere wird zum Beispiel mit dem Alkali (vorzugsweise NH- oder NaOH) behandelt und, falls die Base nicht ausfällt, mit einem mit V/asser nicht verträglichen bzw. nicht mischbaren Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol oder Äther extrahiert, wobei die optisch aktive Form in großer Reinheit aus der organischen Baase isoliert werden kann. Die Mutterlauge, aus der das schwer lösliche Diastereomere abgetrennt wurde, wird im allgemeinen abdestilliert und der Rückstand in einem Lösungsmittel, in dem sich die restliche (i)-Base unlöslich abscheidet (zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Benzol), aufgenommen. Nach einigen Studen wird die (-)-Base abgetrennt und das FiItrat eingedampft, wobei der andöre Antipode der Base zurückbleibt.
Die wäßrige Phase, aus der die optisch aktive Base extrahiert wurde, wird dann mit einer Mineralsäure (HOl, HgSO^) angesäuert, wobei die Amidsäure ausfällt. Die so zurückgewonnenen Amidsäuren können meistens ohne weitere Reinigung für die Razematspaltung wieder eingesetzt werden·
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Zerlegt man die bei der Razematspaltung erhaltenen Salze mit Säuren (Mineralsäuren wie EOl, H^SO^), so fällt die Amidsäure zuerst aus« Das Filtrat -wird direkt oder nach Einengen alkalisch gestellt und die optisch aktive Base durch ein Lösungsmittel (niedere aliphatisch^ Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder niedere aliphatische Dialkyläther wie Diäthyläther) extrahiert.
Im folgenden wird, beispielhaft die Racematspaltung von (£)-p~Hydroxynorep"hedrin beschrieben:
Ein Gemisch aus 100 g (+)-p-Hydroxy-norephedrin, 149 g (-)-HEMA (siehe Beispiel 2) und 1,25 1 absoluter Äthylalkohol wird acht Stunden bei 20 0C gerührt und -weitere 16 Stunden stehengelassen» Man saugt das auskristallisier* te (-)-NBMA-SaIz des (-)-p-Hydroxy-norephedrins ab,und kocht zur Reinigung mit 550 ml Isopropanol aus» Nach dem Erkalten wird abgesaugt und im Vakuum bei 60 0C getrocknet.
Ausbeute? 94S3 g = 75,7 % der Theorie. F: 163 - 165 0C. (1 % in absolutem Äthanol) ·. +4,1°,
g dieses Salzes werden ca» 1 Stunde mit 96 ml 2nNaOH bei Raumtemperatur gerührto Man stellt über Nacht in den Kühlschrank, saugt ab, wäscht mit wenig Wasser nach und trocknet bei 40 0C im Vakuum.
Ausbeute: 72,0 %· E6j 162 - 166 0C. Ηΐ>° (2 % in absolutem Äthanol): -17,5°
in ) $7
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Gewinnung von (+)-p-Hydro:gy-norephedrin '
Das äthanolische Filtrat von der Razematspaltung -wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 127,5 g rohes (-)-NEMA-SaIz des (+)-p-Eydroxy-norephedrins. Durch Verrühren mit 152 ml 2nlTaOH und anschließendem zwölfstündigem Stehen im Kühlschrank wird daraus die (+)-Base abgeschieden. Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um. Ausbeute: 60,4 f F.: 163 - 166 0C.
ψ (2 % in absolutem Äthanol): + 17.35 °.
Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise bei spie lsvßlse mit stärkeren Säuren (zum Beispiel anorganische Mineralsäuren) oder Ionenaustauschern wieder in die Verbindungen I übergeführt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die möglichen stereoisomeren und optisch aktiven Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere die Racemate, verstanden· Gemische von Diastereoisomeren können in bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Optisch aktive Verbindungen können nach den üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren von Salzen der racemischen Säuren der Formel I mit optisch aktiven Basen oder gegebenenfalls durch Verwendung optisch-aktiver Ausgangsprodukte bei der Synthese erhalten werden. Auch die für die Salzbildung in Frage kommenden organischen basischen Verbindungen können als reine optisch aktive Formen, als Racemate oder als Diastereomere vorliegen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder.mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet werden«
Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten·, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen oder Liquida erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen»
Die freien Säuren der allgemeinen Formel I stellen außerdem wertvolle Razematspaltungsreagenzien für razemische Basen dar und sind daher besonders für die Herstellung von optisch aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen von Bedeutungβ
Ausfuhrungsb ei spiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläuterte
(+)« ψ -N-(1-Methyl-2-phenyl~2-hydroxyäthyl) -maleinsäuremonoamid (Abkürzungs (+)
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Man löst 165,4· g Maleinsäureanhydrid in 1250 ml warmem Toluol. Dazu tropft man unter Rühren eine 50 0C warme Lösung von 255 g (-)- Y-Horephedrin in 1250 ml Toluol schnell zu und rührt anschließend noch eine Stunde bei 80 0G Innentemperatur· Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, saugt die auskrrisballisierte Amidsäure ab und trocknet bei 60 0C im Vakuum,
Ausbeute: 419,9 g (= 99,9 % der Theorie)
Nach Umkristallisation schmilzt das Reaktionsprodukt bei 152 - 155 0C.
l"ooj^° (2,5 % in 96 %igem Äthanol): +17,64°
(-)-ITorephedrinsalz
25 g (~)-Norephedrin und 41,2 g (+)-V-IOMA werden in 200 ml Aceton heiß gäöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Salz aus. Ausbeute: 64,5 g = 97,6 % der Theorie,
F. 149 - 151 0O.
(2,5 % in Äthanol): -64,4°
(-)-N-(i-4iethyl-2-phenyl-2-hydro2q5räthyl) -maleinsäuremonoaiiiid (Abkürzung: (-)-HEMA)
16,3 g Maleinsäureanhydrid werden in 300 ml Toluol gelöst» Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine 50 0O warme Lösung von 25,0 g (-)-Norejtedrin in 50 ml Toluol getropft. Man rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur,
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läßt abkühlen und. saugt abe Zur Reinigung kann aus Essigsäur eäthylester umkristallisiert werden. Ausbeute! 3266 g = 79 % der Theorie F. 155 - 158 0C
(-)-Sphedrinsalz
20s6 g (-)-Ephedrin und 31 g (-)-MBMA werden in 155 ml Aceton gelöst« Man versetzt mit trockenem Äther, bis eine bleibende Trübung auftritt. Man läßt mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen , saugt dann ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 37,5 g = 73 % der Theorie; Fe 118 - 122 0C. £| (1 % in 96 %igem Äthanol): -39,5°.
(-)-Norephedrinsalz„
25 g (~)-I\Torephedrin und 41,2 g (-)-ΝΕΜΔ. werden in 200 ml Aceton heiß gelöste Man läßt abkühlen und saugt dna kristalline Salz ab. Ausbeute: 56,3 g = 85 % der Theorie. F· 142. - 144 0C.
% in Äthani): +7,39°.
(».)« ψ -Norephedrinsalz
3^»5 S (-)- V-Worephedrin und 57 g.(-)-NEMA werden in 460 ml Essigester heiß gelost * Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird abgesaugt und getrocknet« Ausbeute: 90,5 g = 98,4 % der Theorie* F. 153 - 155 °C l° (1 % in Äthanol): 7,70°
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(-)-ρ-Hydroxy-norephedrinsalz
10 g (-)-p-Hydroxynorephedrin und 14,9 g (-)-NEMA werden zwei Stunden in 125 ml Isopropanol verrührt. Man läßt 15 Stunden bei 20 0O stehen, saugt ab und trocknet bei 50 0C im Vakuum. Ausbeute: 23,5 S = 94,4 % der Theorie. F· 162 - 164 0O.
(1 % in Äthanol): +3.8°
Dieses Salz kann auch aus racemischem p-Hydroxy-norephedrin unter Ausnutzung der racematspaltenden Eigenschaften des Maleinsäureamids gemäß Beispiel 2 erhalten werden: Ein Gemisch aus 100 g (+)-p-Hydroxy-norephedrin, 149 g (-)-HEMA und 1,25 1 absoluter Äthylalkohol wird acht Stunden bei 20 0O gerührt und weitere 16 Stunden stehengelassen. Man saugt das auskristallisierte (-)-NEMA-SaIz des (-)-p-Hydroxy-norephedrins ab und kocht zur Reinigung mit 550 ml Isopropanol aus. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und im Vakuum bei 60 0C getrocknet·
Ausbeutet 94,3 g = 75t7 % der Theorie. F: 163 - 165 0C
(1 % in absolutem Äthanol): +4,1( Beispiel 3
-H-Ci-Methyl-a-phenyl^-hydroxyäthyD-methylmaleinsäure-monoamide
Ein Gemisch aus 14 g Citraconsäureanhydrid und 18,9 g (-)- Ψ -Norephedrin wird in 180 ml Dimethylformamid
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fünf Stunden bei 40 - 50 0C gerührt· Man läßt erkalten, versetzt unter Rühren mit weiteren 18,9 g C-)-^-* Norephedrin, filtriert die erhaltene Reaktionslösung und destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab« Das zurückbleibende Salz wird in kaltem Wasser gelöst und nach dem Ansäuern mit Salzsäure 1 Stunde gerührte Man saugt ab, wä^scht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 60 0C. F. 137 - 140 0C
j0 (2,5 % in 96 %igem Äthanol) s -1,6°
(+) -N-(1-Methyl-2-phenyl ~2%Jbydro:xyäthyl) -maleinsäure« monoamid (Abkürzungί (+)-KETv(EA)
32S6 g Maleinsäureanhydrid werden in 600 ml Toluol gelöst, und zu dieser Lösung wird u&ter Rühren eine 50 0G wärme Lösung von 50*0 g (+)-Norephedrin in 100 ml Toluol getropft«, Nun rührt man noch 30 Minuten bei dieser Temperature Man läßt abkühlen, saugt abs trocknet und kristallisiert aus Essigsäureäthylester ume Ausbeuteί 63»5 S = 77*0 % der Theoriee F. 154 - 156 0C.
(5 % in Äthanol): +7,8°
(+)-Norephedrinsalz
50 g (+)-Norephedrin und 82,4 g (-S-)-NEMA werden in 400 ml Isopropanol warm gelöst« ManJfiltriert und läßt langsam auf 5 0C" abkühlen«, Das auskristallisierte Salz wird ab-
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gesaugt und im Yakuum bei 60 0O getrocknet· Ausbeute: 118,3 g = 89,5 % der Theorie. F.: 141 - 143 0C.
(1 %..in Äthanol): -7»40°
(+)"- V -Norephedrinsalz
34,5 g (+)- Y-Norephedrin und 57 S (+)-MA werden in 460 ml Essigester heiß gelöst. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird abgesaugt und getrocknet· Ausbeute: 90,5 g = 98,4 % der Theorie. F.: 153 - 156 0C
^ % in Ethanol): -7»70°
(_) -F-d-Methyl^-p-hydroxyphenyl^-hydroxy-äthyl) maleinsäuremonoamid (Abkürzung: (-)-p-Hydroxy-NEMA)
50 g (-)-p-Hydroxy-norephedrin werden zusammen mit 29»3 S Malensäureanhydrid in 100 ml Dimethylformamid verrührt. Nach Abklingen einer schwach exothermen Reaktion wird auf .80 0C erwärmt und noch eine Stunde diese Temperatur gehalten» Man versetzt mit 100 ml Wasser, rührt noch eine Stunde, saugt am nächsten Tag ab und trocknet im Vakuum,
Ausbeute: 76,1 g = 96 % der Theorie, F.: 146 - 148 0O,
Zur Reinigung wird anschließend mit kaltem Isopropanol verrührt, abgesaugt und getrocknet·
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F.s 150 - 152 0G
£° (2 % in Äthanol 96 f.ig): -13,05c
(-) -F-(-1-Methyl -2-p~hydroxyphenyl~2-hydroxy-äthyl) maleinsäuremonoamid (Abkürzung: (+)~p-Hydroxy-NEMA)
100 g (+)-p-Hydroxy-norephedrin werden mit 60,8 g Malein säureanhydrid in 150 ml Dimethylformamid verrührt. Nach Abklingen einer schwach exothermen Reaktion wird auf 80° C erwärmt und noch eine Stunde diese Temperatur gehalten« Man versetzt mit 100 ml V/asser, rührt noch eine Stunde, saugt am nächsten Tag ab und trocknet im Vakuum«, Ausbeute: 120 g reines ( +)-p-Hydroxy-HEE!A· F.: 151 - &.?ψ (2 % in Äthanol 96 %ig): +12,9°
Anstelle von Dimethylformamid kann auch Isopropanol als Lösungsmittel verwendet werden«
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungens
Die erfindungsgemäßen'Verbindungen zeigen kreislaufstimulierende, insbesondere blutdrucksteigernde 'Wirkung am narkotisierten Tier bei elektronischer Messung von Blutdruck, Kontsktilität und Herzzeitvolumen.
Die Messung des Blutdrucks erfolgte in allgemein,üblicher
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Weise mit elektronischen Druckaufnehmern (Statham) direkt (blutig). Die Kontraktilität (dp/dt ) wurde aus dem
HXcUcW
Druck des linken Herzventrikels ermittelt (Methode nach Schaper et al. Arch«, Kreislauf for sch. £5, 27» 1965). Das Herzzeitvolumen wurde nach der Kälteverdünnungsmethode (nach Hamilton, W.F. et al., Am. J. Physiol. 99, 5^3t 1932) mit Hilfe eines festprogrammierten Analogrechners (Methode nach Slama, H. und Piiper, J.: Kreislaufforschung 322 (1964)) bestimmt.
Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 1 mg/Körpergewicht Hund der mittlere arterielle Mitteldruck um rund 20 %, das Herzzeitvolumen um rund 100 % gesteigert· Die Kontraktilität (Druckanstiegsgeschwindigkeit) wird um rund 70 % gesteigert.
Diese kreislaufstimulierende Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Norephedrin vergleichbar.
Die. niedrigste, bereits blutdrucksteigernde wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise 0,3 mg/kg oral, 0,1 mg/kg intravenös.
Als allgemeiner Dosisbereich für die blutdrucksteigernde Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage:
1 bis 10 mg/kg oral, insbesondere 3 mg/kg, 0,1 bis 1 mg/kg intravenös, insbesondere 0,3 mg/kg«
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen .können: Herz-Kreislaufversagen, schockbedingte Störungen, Hypotonie, orthostatische Störungen, Kollaps.
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Claims (5)
1· Verfahren zur Herstellung von Halbamiden ungesättigter aliphatischer Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel
E,
-CH(OH)-OHR,-(CH0) -N-CO-CR^=CR0-CO0H
R,-
worin R,,, Rp und E~ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe oder zwei dieser Reste zusammen eine Methylendioxydgruppe bedeuten, R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, die Reste E
r,
und R17 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C^-C.-Alkylgruppen darstellen und η 0 oder 1 ist und deren Salze 9 -wobei im Falle der freien Säuren das N-^""2~(3-Hydroxy*-phenyl)-2-hydroxy-äthyl7-maleinsäure-monoamid ausgeschlossen ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel
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Ε2
-OH(OH) - OHE4 - (CHg)n - HK5H II
mit einer Verbindung der Fom&L
X - CO - OE6 = CEr7 - CO2H . Ill
umsetzt, wobei in den beiden Formeln die Eeste E die angegebenen Bedeutungen haben und to bei vorhandene Oxygruppen sowie die Oarboxygruppe der Verbindung III auch geschützt sein können und X ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C^-Cg-Alkoxygruppe, ein Cyanmethoxyrest, ein Carbo:xymethoxyrest oder eine Aryloxygruppe ist oder X mit der freien Carboxygruppe einen 5glieä.rigen Säureanhydridring bildet.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit Aminen oder basischen Metallderivaten in ihre Salze überführt·
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Halbamide der Formel I, worin E^, E1-, Eg und En Wasserstoff sind, E^ eine Methylgruppe ist und E^ Wasserstoff und Eg eine Hydroxygruppe oder beide
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7. 5· 1979
C 07 C/ 209 762
Reste IL und Ep eine Hydroxygruppe bedeuten und deren Salze hergestellt werden·
4-· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydroxygruppen im Phenylring des ß-Phenyl~ äthylamins in 4—Stellung und/öder 2-Stellung und/oder 3t5-Stellung stehen»
5· Verfahren zur Herstellung von Salzen von Halbamiden gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindun-'gen der Formel I, worin E^, Rc» Eg u^d Eo Wasserstoff sind, E. eine Methylgruppe ist und R^, Wasserstoff und Eo eine Hydroxygruppe oder beide Eeste E. und E2 eine Hydroxygruppe bedeuten, mit racemischem oder optisch aktivem ß-Phenyläthylamin, welches auch in ß-Stellung eine Hydroxygruppe, in Ol-Stellung eine Methylgruppe sowie im Phenylring eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kann> umgesetzt werden«.
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