DD140982A5

DD140982A5 - Steriler chirurgischer gegenstand

Info

Publication number: DD140982A5
Application number: DD78209363A
Authority: DD
Inventors: Michael N Rosensaft; Richard L Webb
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1978-11-13
Filing date: 1978-11-28
Publication date: 1980-04-09
Also published as: JPS62215625A; US4243775A; FR2440959A2; NL7811499A; IT7852015A0; JPS5566923A; AU4227378A; NZ190164A; FR2440959B2; AU526436B2; GB2033411A; IT1157718B; JPS6347731B2

Abstract

Die Erfindung betrifft chirurgische Gegenstände aus Polyester durch ein Polymerisationsverfahren, bei dem copolymere Lactidpolyester durch eine Ringöffnungspolyraerisation gebildet werden, deren Polymerisation sequentiell oder inkrementell durchgeführt wird. Als Copolymere werden L(-)-Lactid und Glycolid verwendet.

Description

Steriler chirurgischer Gegenstand

Die Erfindung besieht sich auf einen sterilen chirurgischen Gegenstand.

£ii§£li^diJ£Z^

Per Einsatz 'von Laotidpolyestern zur Herstellung synthetischer chirurgischer Gegenstände ist. "bekannte. In Verbindung damit sind, häufig auch bereits Eomonomere verwendet worden_s um. die Eigenschaften der verschiedenen Polyester zu modifizieren«, Die herkömmliche Polymerisationsmethode zur Bildung der Polyester besteht in einer Ringöffnungspolymerisation der entsprechenden cyclischen Lactide« Bei der Herstellung von Copolynieren kommt es normalerweise zu einer- Copolymerisation eines Lactide mit einem anderen* Als . Comonom.ere werdenvahlweise auch bereits andere cyclische Materialien verwendet*. Hierzu gehören beispielsweise Lactone oder Verbindungen, wie Trimethylencarbonat«,'

2 - & V 7

Polymerisationsmethoden und Methoden zur Nachbehandlung sowie Herstellungsverfahren für die chirurgischen Gegenstände sind ebenfalls bereits bekannt. Zu den hiernach hergestellten chirurgischen Gegenständen gehören sowohl resorbierbare als auch nichtresorbierbare Gegenstände.

Zum Stand der Technik wird auf US-PS 3 268 486 und 3 268 487 verwiesen. . .

"D&xlegang des Wesens der Erfindung;

Es wurde nun gefunden, daß sich synthetische chirurgische Gegenstände aus Polyester in vorteilhafter Weise herstellen lassen, wenn man dazu ein Polymerisationsverfahren verwendet, bei dem copolymere Lactidpolyester durch eine Ringöffnungspolymerisation gebildet werden, deren Polymerisation sequentiell oder inkrementell durchgeführt wird. Dies wird erreicht, indem man die zur Bildung der Copolymerkette verwendeten Comonomeren der Reihe nach zusetzt. Eine derartige stufenweise oder absatzweise Durchführung des Polymerisationsverfahrens ermöglicht eine breitere Modifizierung der in vivo Eigenschaften der hieraus hergestellten chirurgischen Gegenstände, bevor es zu dem üblichen Ausmaß einer Störung der Fähigkeit des Polymers zur Bildung dimensionsstabiler hochkristalliner oder hochorientierter Molekularstrukturen kommt. .

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich zwei- oder mehrstufig unter Verwendung von zwei oder mehreren Comonomeren beim Polymerisationsverfahren durchführen. Bei einer oder mehreren Stufen dieses Verfahrens können gleichzeitig auch zwei Monomere eingesetzt werden. Gewünschtenfalls kann in jeder Stufe mit einem anderen Katalysator gearbeitet werden.

Im allgemeinen werden die aufeinanderfolgenden Polymerisationen vorzugsweise im gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt, indem man die einzelnen Comonomeren der Reihe nach zusetzt. Gewünschtenfalls kann man jedoch auch eines oder mehrere der Polyiaersegmente

herstellen und zur weiteren chemischen Reaktion verwenden, indem man die Polyester in einem anderen Reaktionsgefäß bildet, wobei man immer noch zu den erfindungsgemäß gewünschten Ergebnissen gelangt. ' ·

Die beiden Lactide, die zur Herstellung chirurgischer Gegenstände bisher bevorzugt werden, sind L(~)~Lactid und Glycolid. Diese Lactide werden auch erfindungsgemäß bevorzugt. Diese beiden.Lactide v/erden ferner im allgemeinen auch vorzugsweise zusammen bei. einem sequentiellen Polymerisationsverfahren eingesetzt. Andere cyclische Comonornere, die damit herkömmlich verwendet werden, wie Trimethylencarbonat, 2-Keto~1,4-dioxan und ein oder mehrere der. folgenden Verbindungen, können ebenfalls als.eines der Comonomeren zur Copolymerisation mit einem Lactid erfindungsgemäß verwendet werden, und solche Comonomere sind: ß-Propiolacton, Tetraraethylglycoiid, ß-Butyrolacton, gamma-Butyrolacton, delta-Valerolacton, epsilon-Caprolacton, Pivalolacton und intermolekulare cyclische Ester von alpha-Hydroxybuttersäure, alpha-Hydroxyisobuttersäure'jalpha-Hydroxyvaleriansäure, alpha-Hydroxyisövaleriansäure/ alpha-I-Iydroxycapronsäure _f alpha-Hydroxy-alpha-ethylbuttersäure, .alpha-Hydroxyisocapronsäure, alpha-Hydroxyß~methylvaleriansäure, alpha-Hydroxyheptansäure, alpha-Hydroxyoctansäure, alpha-Hydroxydecansäure, alpha-Hydroxyrnyristinsäure, alpha-Hydroxy Stearinsäure, alpha--Hydroxyligriocerinsäure, alpha , alpha-Diethylpropioleicton, Ethylencarbon£it, 2 , 5-DiketoiT>orpholin, Ethylenoxaliit, 6, 8-Dioxabicyclo/3 , 2 ,_1_/octan-7-on, Disalicylid, Trioxan, 3-Methyi~1,4-dioxan-2,5-dion oder 3,5-Dimethy1-1,A-dioxan~2-on.

Eines der bevorzugten Anwendungsgebiete der Erfindung besteht in der Herstellung steriler synthetischer resorbierbarer chirurgischer Gegenstände, insbesondere Nahtmaterialien, wobei zur Herstellung der hierzu verwendeten Polyester Glycolid als vorwiegendes Lactidcoraonomer verwendet wird. Der gegenwärtige Wissensstand läßt keine sicheren Angaben über detaillierte Resorptionsmechanismen und Einzelheiten der Polymerstrukturen im molekularen Bereich z\i.

-.« - 2 0 93 63

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf eine sequentielle Copolymerisation von Lactid, vorzugsweise L(~)-Lactid, mit Glycolid. Von Interesse sind ferner auch Dreiblockstrukturen, die durch sequentielle und aufeinanderfolgende Copolymerisation von L(-)-Lactid, Glycolid bzw. L(-)-Lactid gebildet werden. Im letztgenannten Fail hat der erzeugte Polyester Milchsäureeinheiten, die an beiden Enden der Glycolidpolymerkette überwiegen.

Es wird angenommen, daß die drei gewöhnlichen morphologischen Einheiten, nämlich Kügelchen, Stäbchen (oder Zylinder) und Lamellen, die man bei Poly(styrol-b-butadien) (PSB) vom Typ AB und ABA kennt, auch bei den vorliegenden Polyestern in einem Verhältnis von vorliegenden Einheiten zu Butadien-Einheiten von 80:20 vorliegen, wobei kügelchenförmige Formen elektronenmikroskopisch festgestellt worden sind. Da das Molverhältnis mit verhältnismäßig größeren Mengen an Butadien-Einheiten abnimmt, verändert sich die Morphologie der Mikrophasenabtrennung von Kügelchen aus Butadien-Einheiten in einer Matrix aus Styrol-Einheiten zu Stäbchen aus Butadien-Einheiten in einer Matrix aus Styrol-Einheiten und anschließend zu Lamellen der genannten Einheiten. Wird das Molverhältnis bis zum Vorliegen des Butadiens weiter herabgesetzt, dann liegen die Styrol-Einheiten zuerst als zylindrische oder stäbchenförmige Mikrophasenabscheidungen in einer Matrix aus Butadien-Einheiten vor, wobei die Styrol-Einheiten dann mit noch weiter sinkendem Molverhältnis Kügelchen in einer Matrix aus Butadien-Einheiten sind. Im einzelnen wird hierzu auf Polymer 10, Seite 79, 19.69 verwiesen. . . , '

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen resorbierbaren Nahtmaterialien lassen sich Polyester verwenden, bei denen an einem oder an beiden Enden einer Kette aus Glycolid-Einheiten geringe Mengen eines Monomersegments aus einem inerten Homopolymer> wie einem L(-)-Lactid-Segment, eingearbeitet sind. Diese stabilen

Segmente können in verhältnismäßig geringen Mengen eingesetzt werden, wobei angenommen wird, daß die Morphologie der Mikrophasenabtrennung beispielsweise in Form von Stäbchen aus L(-)-Lactid-Einheiten in einer Matrix aus Glycolid-Einheiten oder vorzugsweise in Form von Kügelchen aus L(-)-Lactid-Einheiten in einer Matrix aus Glycolid-Einheiten. besteht. .

Die Herstellung der chirurgischen Gegenstände aus den Polyestern erfolgt in üblicher Weise, und hierzu wird beispielsweise auf den obengenannten Stand der Technik verwiesen. Ähnlich werden auch die hiernach erhaltenen chirurgischen Gegenstände in herkömmlicher Weise eingesetzt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle darin enthaltenen Teil-.und Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen, sofern nichts anderes gesagt ist.

Beispiele 1 - 2

Man stellt eine Etherlösung aus SnCl„.2H_oO zusammen mit einer Etherlösung von Laurylalkohol her_f die 10 mg Laurylalkohol pro ml enthält. Ein ausreichendes Volumen der erhaltenen Lösung gibt man dann derart in zwei Polymerisat.iönsröhrchen, daß nach Entfernung des Lösungsmittels die Endgewichte an Katalysator und Laurylalkohol auf jeweils 20,0 g L(-)-Lactid-Monomer folgenden Werten entsprechen:

T a b e 1 1 e

Röhrchen Nr. mg SnCl₀.2H_?0 mg Laurylalkohol

1 2,0 125

2 4,0 250

- b

Nach Entfernen des Lösungsmittels versetzt man jedes Röhrchen mit 20/0 g L(-)-Lactid. Die Röhrchen werden.hierauf evakuiert und unter Vakuum verschlossen. Anschließend gibt man sie 24 Stunden in ein auf 180 ⁰C geheiztes ölbad. Dann entnimmt man die Röhrchen aus den ölbad und läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen. Sodann öffnet man die Röhrchen, vermahlt das Polymer in einer Wiley-Mühle durch ein Sieb mit 0,83 ram lichter Maschenweite und trocknet es schließlich 24 Stunden bei 50 ⁰C und einem Druck von Q₇T mm Hg. Die auf diese Weise in den beiden Röhrchen 1 und 2 gebildeten Polymeren sind in einer Umwandlung von 86 % bzw. 89 % entstanden und haben innere Viskositätswerte von 0,83 bzw. 0,27. Der Wert für die prozentuale Umwandlung zum gewünschten Polymer ist durch Dividieren des Gewichts des Polymers nach dem Trocknen durch das Gewicht des Polymers vor dem Trocknen bestimmt worden. Die innere Viskosität ist anhand einer Lösung von 0,5 g des getrockneten Polymers in 100 ml Hexafluoracetonsesquihydrat bei 30 ⁰C gemessen worden.

In einen 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem an einen Rührmotor angeschlossenen Glasrührer mit Rührflügeln aus Polytetrafluorethylen (Teflon) sowie mit einem an eine Argonbombe angeschlossenen Gaseinleitrohr versehen ist, werden 7,0 g des in obiger Weise hergestellten PoIy-L(-)-lactids mit einer inneren Viskosität von 0,33 gegeben. Der Kolben wird 15 Minuten mit Argongas gespült. Während der gesamten Polymerisation wird weiter Argon eingeleitet. Der Kolben wird dann in ein auf 190 ⁰C geheiztes Ölbad gegeben. Der Koibeninhalt erreicht hierbei innerhalb von 15 Minuten eine Temperatur von 180 - 2 ⁰C. Unter Rühren gibt man dann 3,5 g Glycolid zu, wobei man unter ständigem weiteren Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten die Ölbadtemperatur so einstellt, daß die Temperatur des Kolbeninhalts bei 180 - 2 ⁰C bleibt. Dann erhöht man die Ölbadtemperatur derart, daß die Temperatur des Kolbeninhalts während einer Zeitdauer von 30 Minuten 220 - 2 ⁰C erreicht. Hierauf gibt man den Rest des Glycolids, nämlich 31,5 g, zu, wobei man die Temperatur des Kolbeninhalts unter ständigem weiteren Rühren 1,5 Stunden auf 220 - 2 ⁰C hält. Hierauf wird das ölbad-entfernt

und der Rührvorgang unterbrochen, wobei man den Kolbeninhalt unter weiterem Einleiten von Argon auf etwa Raumtemperatur abkühlen läßt. Sodann wird das Einleiten von Argon unterbrochen. Im Anschluß daran zerbricht«».man- den Glaskolben, entfernt das Polymer und vermahlt es in einer Wiley-Mühle durch ein Sie?:» mit O_f83 mm lichter Maschenweite. Aus 3,0 g des vermahlenen Polymers stellt man dann'eine für Implantationszwecke geeignete Fasermatte her, indem man das Polymer zuerst bei einer Temperatur von 60 °C in 60 ml Hexafluoracetonsesquihydrat löst. Zur anschließenden Ausfällung des Polymers tropft man diese Lösung dann unter Rühren in 600 ml Methanol ein. Das ausgefällte Polymer wird anschließend durch Filtrieren gesammelt, worauf man es zur Entfernung von restlichem Lösungsmittel 2 Tage mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert. Sodann trocknet man das Polymer über Nacht bei einer Temperatur von 50 ⁰C unter einem Druck von 0,1 mm Hg in einem Vakuurnsohränk. Die Polymerausbeute beträgt 95 %. Das erhaltene Polymer hat in Hexafluoracetonsesquihydrat eine innere Viskosität von 0,77. Die molprozentuale Menge an Milchsäure-Einheiten in der Polymerkette beträgt einer NMR-Bestimmung zufolge 8,8. Der Schmelzpunkt des Polymers, bestimmt aus der Maximalendotherme, in einer Apparatur zur Differentialthermoanalyse, beträgt 218 ⁰C,

Ein zweites zweistufig gebildetes Copolymer wird hergestellt, indem man in einen 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem mit einem Rührmotor verbundenen Glasrührer mit Polytetrafluorethylenrührflügeln (Teflon) sowie mit einem mit einer Ärgonbombe versehenen Gaseinleitröhrchen versehen ist, unter Rühren mit 4,0 g Poly-L(-)-lactid, das eine innnere Viskosität von 0,27 hat, versetzt. Der Kolben wird 15 Minuten mit Argongas gespült. Während der gesamten Polymerisation wird weiter Argon eingeleitet. Der Kolben wird dann in ein auf 190 ⁰C geheiztes ölbad gegeben. Der Kolbeninhalt erreicht hierbei innerhalb von 15 Minuten eine Temperatur von 180 ± 2 ⁰C. Unter Rühren gibt man dann 3,6 g Glycolid zu, wobei man unter ständigem weiteren Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten die ölbadtemperatur so einstellt, daß die Temperatur des Kolbeninhalts bsi

zu..y

180 - 2 ⁰C bleibt. Dann erhöht man die Ölbadtemperatur derart, daß die Temperatur des Kolbeninhalts während einer Zeitdauer von 30 Minuten 220 - 2 ⁰C erreicht. Hierauf gibt man den Rest des Glycolids, nämlich 31,4.g, zu, wobei man die Temperatur des Kolbeninhalts unter ständigem weiteren Rühren.1,5 Stunden auf 220 - 2 ⁰C hält. Hierauf wird das ölbad entfernt und der Rührvorgang unterbrochen, wobei man den Kolbeninhalt unter weiterem Einleiten von Argon auf etwa Raumtemperatur abkühlen läßt. Sodann wird das Einleiten von Argon unterbrochen. Im Anschluß daran zerbricht man den Glaskolben, entfernt das Polymer und vermahlt es in einer Wiley-Mühle durch ein Sieb mit 0,83 mm lichter Maschenweite. Aus 3,0 g des vermahlenen Polymers stellt man dann eine für Implantationszwecke geeignete Fasermatte her, indem man das Polymer zuerst bei einer Temperatur von 60 ⁰C in 60 ml Hexafluoracetonsesguihydrat löst. Zur anschließenden Ausfällung des Polymers tropft man diese Lösung dann unter Rühren in 600 ml Methanol ein. Das ausgefällte Polymer wird anschließend durch Filtrieren gesammelt, worauf man es zur Entfernung von restlichem Lösungsmittel 2 Tage mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert. Sodann trocknet man das Polymer über Nacht bei einer Temperatur von 50 ⁰C unter einem Druck von 0,1 mm Hg in einem Vakuumschrank. Die Polymerausbeute beträgt 95 %. Das erhaltene Polymer hat in Hexafluoracetonsesquihydrat eine innere Viskosität von 0,82. Die molprozentuale Menge an Milchsäure-Einheiten in der Polymerkette beträgt einer NMR-Bestimmung zufolge 5,9. Der Schmelzpunkt des Polymers, bestimmt aus der Maximalendotherme in einer Apparatur zur Differentialthermoanalyse, beträgt 219 ⁰C.

Beispiel 3

Zur Herstellung einer Probe von PoIy-L(-)-lactid geht man wie in den Beispielen 1 bis 2 beschrieben vor, wobei man jedoch 1,2 mg SnCl₂-2H₂O und 7,5 mg Laurylalkohol verwendet. Das hiernach erhaltene Polymer wird in 98-prozentiger Umwandlung gebildet und hat eine innere Viskosität von 0,5.*

- 9 - 9 ü Q-3 A

In einen 1OO ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem an einem Rührmotor befindlichen Glasrührer, des- . sen Rührflügel aus Polytetrafluorethylen (Teflon) bestehen, und mit einem an eine Argonbombe, angeschlossenen Gaseinleitröhrchen verbunden ist, werden 10,0 g des obigen PoIy-L(-)-lactids gegeben. Der Kolben .wird 15 Minuten mit Argongas gespült. Während der gesamten Polymerisation wird weiter Argon eingeleitet. Der Kolben wird dann in ein auf 190 ⁰C geheiztes ölbad gegeben. Der Kolbeninhalt erreicht hierbei innerhalb von 15 Minuten eine Temperatur von'180 - 2 ⁰C. Unter Rühren gibt man dann 2 g Glycolid zu,, wobei man unter ständigem weiteren Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten die Ölbadtemperatur, so einstellt, daß die Temperatur des Kolbeninhalts bei 180 - 2 ⁰C bleibt. Dann erhöht man die Ölbadtemperatur derart, daß die Temperatur des Kolbeninhalts während einer Zeitdauer von 30 Minuten 220 - 2 ⁰C erreicht. Hierauf gibt man den Rest des Glycolids, nämlich 18,0 g, zu, wobei man die Temperatur des Kolbeninhalts unter ständigem v/eiteren Rühren 1,5 Stunden auf 220 - 2 ⁰C hält. Hierauf wird das ölbad entfernt und der Rührvorgang unterbrochen, wobei man den Kolbeninhalt unter weiterem Einleiten von Argon auf etwa Raumtemperatur abkühlen läßt. Sodann wird das Einleiten von Argon unterbrochen. Im Anschluß daran zerbricht man den Glaskolben, entfernt das Polymer und vermählt es in einer Wiley-Mühle durch ein Sieb mit 0,83 mm lichter Maschenweite. Aus 20,0 g des verrnahlenen Polymers stellt man dann eine für Implantationszwecke geeignete Fasermatte her, indem man das Polymer zuerst bei einer Temperatur, von 60 ⁰C in 400 ml Hexafluoracetonsesquihydrat löst. Zur anschließenden Ausfällung des Polymers tropft man diese Lösung dann unter Rühren in 4000 ml Methanol ein. Das ausgefällte Polymer wird anschließend durch Filtrieren gesammelt, worauf 'man es zur Entfernung von restlichem Lösungsmittel 2 Tage mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert. Sodann trocknet man das Polymer über Nacht bei einer Temperatur von 50 ⁰C unter einem Druck von 0,1 mm Hg in einem Vakuumschrank.

209363

Die Polymerausbeute beträgt 72 %.. Das erhaltene Polymer hat in Hexafluoracetonsesquihydrat eine innere Viskosität von 0,60. Die molprozentuale Menge an Milchsäure-Einheiten in der Polymerkette beträgt einer NMR—Bestimmung zufolge 33. Der Schmelzpunkt des Polymers, bestimmt aus der Maximalendotherme in einer Apparatur zur Differentialthermoanalyse, beträgt 219 ⁰C.

Beispiel 4

In einen 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem an einen Rührmotor angeschlossenen Glasrührer, dessen Rührflügel aus Polytetrafluorethylen (Teflon) bestehen, und einem _mit einer Argonbombe versehenen Gaseinleitröhrchen versehen ist, werden 6,0 g eines wie nach Beispiel 3 hergestellten PoIy-L(-)-lactids mit einer inneren Viskosität von 0,29 gegeben, wobei abweichend davon jedoch mit einer Erhitzungszeit von 1,5 Stunden bei 200 ⁰C gearbeitet hat. Der Kolben wird 15 Minuten mit Argon gespült. Während der anschließenden Polymerisation wird auch ständig Argon eingeleitet. Der Kolben wird dann in ein auf 200 °C geheiztes Ölbad gegeben, wobei man die Badtemperatur solange erhöht, bis der Kolbeninhalt eine Temperatur von 200 4^ 2 ⁰C hat. Dies dauert 15 Minuten. Sodann werden unter Rühren 48,0 g Glycolid zugesetzt, wobei man die Temperatur des Ölbads solange erhöht, bis der Kolbeninhalt eine Temperatur von 225 + 2 ⁰C erreicht hat. Dies dauert 30 Minuten. Hierauf wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur weiter gerührt. Sodann gibt man unter Rühren des Kolbeninhalts 6,0 g L(-)-Lactid zu und rührt 1,5 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Hierauf wird das Ölbad entfernt und der Rührvorgang unterbrochen, wobei man den Kolbeninhalt unter weiterem Einleiten von Argon auf etwa Raumtemperatur abkühlen läßt. Sodann wird das Einleiten von Argon unterbrochen. Im Anschluß daran zerbricht man den Glaskolben, entfernt das Polymer und vermahlt es in einer Wiley-Mühle durch ein Sieb mit 0,83 mm lichter.Maschenweite. Aus'5,0 g

des vermahlenen Polymers stellt man dann eine für Implantationszwecke geeignete Fasermatte her, indem man das Polymer zuerst bei einer Temperatur von 60 ⁰C in 100 ml Hexafluoracetonsesquihydrat löst. Zur anschließenden Ausfällung des Polymers tropft man diese Lösung dann unter Rühren in 1000 ml Methanol ein. Das ausgefällte Polymer wird anschließend durch Filtrieren gesammelt, worauf man es zur Entfernung von restlichem Lösungsmittel 2 Tage mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert. Sodann trocknet man das Polymer über Nacht bei einer Temperatur von 50 ⁰C unter einem Druck von 0,1 mm Hg in einem Vakuumschrank. Die Polymerausbeute beträgt 8 2 %. Das erhaltene Polymer hat in Hexafluoracetonsesquihydrat eine innere Viskosität von 0,81. Die molprozentuale Menge an Milchsäure-Einheiten in der Polymerkette, beträgt einer NMR-BeStimmung zufolge 11,2. Der Schmelzpunkt des Polymers, bestimmt aus der Maximalendotherme in einer Apparatur zur Differentialthermoanalyse, beträgt 216 ⁰C.

Beispiel 5

In einen 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben, der mit einem an einen Rührmotor angeschlossenen Glasrührer, dessen Rührflügel, aus Polytetrafluorethylen (Teflon) besteht, sowie einem mit einer Argpnbombe verbundenen Gaseinleitröhrchen versehen ist, werden 4,5 g Poly(epsilon-caprolacton) gegeben, das eine innere Viskosität von 0,42 hat. Das Poly(epsiloncaprolacton) polymer wird wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei abweichend davon jedoch 8,0 mg SnCl-.2H^O und 500 mg Laurylalkohol verwendet werden und anstelle von L(~)-Lactid epsilon-Caprolacton eingesetzt wird. Der Kolben wird 15 Minuten mit Argon gespült. Während der anschließenden Polymerisation wird auch ständig Argon eingeleitet. Der Kolben wird dann in ein auf 190°C geheiztes Ölbad gegeben« Der Kolbeninhalt erreicht hierbei innerhalb von 15 Minuten eine Temperatur von 180 - 2 ⁰C. Unter Rühren gibt man dann 1,35 g Glycolid zu, wobei man unter ständigem weiteren Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten die Ölbadtemperatur so einstellt, daß die Temperatur des Kolbaninhalts bei

180 - 2 ⁰C bleibt. Dann erhöht man die Ölbadtemperatur derart, daß die Temperatur des Kolbeninhalts· während einer Zeitdauer von 30 Minuten 220 - 2 ⁰C erreicht. Hierauf gibt man den Rest des Glycolids, nämlich 12,15 g, zu, wobei man die Temperatur des Kolbeninhalts unter ständigem weiteren Rühren 1,5 Stunden auf 220 - 2 ⁰C hält. Hierauf wird das ölbad entfernt und der Rührvorgang unterbrochen, wobei man den Kolbeninhalt unter weiterem Einleiten von Argon auf etwa Raumtemperatur abkühlen läßt. Sodann wird das Einleiten von Argon unterbrochen. Im Anschluß daran zerbricht man den Glaskolben, entfernt das Polymer und vermahlt es in .einer Wiley-Mühle durch ein Sieb mit 0,83 mm lichter Maschenweite. Aus 4,0 g des vermahlenen Polymers stellt man dann eine für Implantationszwecke geeignete Fasermatte her, indem man das Polymer zuerst bei einer Temperatur von 60 ⁰C in 80 ml Hexafluoracetonsesquihydrat löst. Zur anschließenden Ausfällung des Polymers tropft man diese Lösung dann unter Rühren in 1000 ml Methanol ein. Das ausgefällte Polymer wird anschließend durch Filtrieren gesammelt, worauf man es zur Entfernung von restlichem Lösungsmittel 2 Tage mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert. Sodann trocknet man das Polymer über Nacht bei einer Temperatur von 50.⁰C unter einem Druck von 0,1 mm Hg in einem Vakuumschrank. Die Polymerausbeute beträgt 73 %. Das erhaltene Polymer hat in Hexafluoracetonsesquihydrat eine innere Viskosität von 0,77. Die molprozentuale Menge an Milchsäure-Einheiten in der Polymerkette beträgt einer NMR-BeStimmung zufolge 12,3. Dieser Wert entspricht 12,1 Gewichtsprozent Caprolacton-Einheiten. Der Schmelzpunkt des Polymers, bestimmt aus der Maximalendotheriue in einer Apparatur zur Differentialthermoanalyse, beträgt 218 ⁰C.

Beispiel 6

In einen 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben,· der mit einem an einen Rührmotor angeschlossenen Glasrührer mit Rührflügeln aus Polytetrafluorethylen (Teflon) sowie mit einem an eine Argonbombe angeschlossenen Gaseinleitrohr versehen ist, werden 7,0 g des in obiger Weise hergestellten Poly (triraethylencarbonats) mit einer inneren Viskosität von 0,34 gegeben. Dieses Poly(trimethylene carbonat) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei abweichend davon anstelle von L(-)-Lactid Trimethylencarbonat verwendet wird und 4,0 mg SnCl- ΛΙ~Ό zusammen mit 250 mg Laurylalkohol eingesetzt werden. Die Umwandlung beträgt 48 %. Der Kolben wird 15 Minuten mit Argongas gespült. Während der gesamten Polymerisation wird weiter Argon eingeleitet. Der Kolben wird dann in ein auf 190 ⁰C geheiztes Ölbad gegeben. Der Kolbeninhalt erreicht hierbei innerhalb von 15 Minuten eine Temperatur von 180 - 2 ⁰C. Unter Rühren gibt man dann 3,5 g Glycolid zu, wobei man unter ständigem weiteren Rühren über eine-Zeitdauer von 30 Minuten die ölbadtemperatur so einstellt,· daß die Temperatur' des Kolbeninhalts bei 180 - 2 ⁰C bleibt. Dann erhöht man die Ölbadtemperatur derart, daß die Temperatur des Kolbeninhalts während einer Zeitdauer von 30 Minuten 220 - 2 ⁰C erreicht. Hierauf gibt man den Rest des Glycolids, nämlich 31,5 g, zu, wobei man die Temperatur des Kolbeninhalts unter ständigem weiteren Rühren 1,5 Stunden auf.220 - 2 °C hält. Hierauf wird das Ölbad entfernt und.der Rührvorgang unterbrochen_f wobei man den Kolbeninhalt . unter weiterem Einleiten von Argon auf etwa Raumtemperatur abkühlen läßt. Sodann wird' das Einleiten von Argon unterbrochen. Im Anschluß daran zerbricht man den Glaskolben, entfernt das Polymer und vermählt es in einer Wiley-Mühle durch ein Sieb mit 0,83 ram lichter Maschenweite. Aus 5,0 g des vermahlenen Polymers stellt, man dann eine für Implantationszwecke geeignete Fasermatte her, indem man das. Polymer zuerst

bei einer Temperatur von 60 ⁰C in 100 ml Hexafluoracetonsesquihydrat löst. Zur anschließenden Ausfällung des Polymers tropft man diese Lösung dann unter Rühren in 1000 ml Methanol, ein. Das ausgefällte Polymer wird anschließend durch Filtrieren gesammelt, worauf man es zur Entfernung von restlichem Lösungsmittel 2 Tage mit Aceton in einem Soxhlet-Extraktor extrahiert. Sodann trocknet man das Polymer über Nacht bei einer Temperatur von 50 ⁰C unter einem Druck von 0,1 mm Hg in einem Vakuumschrank. Die Polymerausbeute beträgt 86 %. Das erhaltene Polymer hat in Hexafluoracetonsesquxhydrat eine innere Viskosität von 0,64. Die molprozentuale Menge an Trimethylencarbonat-Einheiten in der Polymerkette beträgt einer NMR-Bestimmung zufolge 16,4. Dieser Wert entspricht 14,7 Gewichtsprozent Trimethylencarbonat-Einheiten. Der Schmelzpunkt des Polymers, bestimmt aus der Maximalendotherme in einer Apparatur zur Differentialthermoanalyse, beträgt 218 ⁰C.

Beispiel 7 '

In ein auf 140 ⁰C vorerhitztes Reaktionsgefäß gibt man unter Rühren L(-)-Lactid (1612 g) , SnCl₃.2H₃O (0,204 g) und Laurylalkohol (4,77 g). Sodann erhitzt man den Gefäßinhalt unter weiterem Rühren sowie unter einer Stickstoffatmosphäre über eine Zeitdauer von 30 Minuten auf 200 ⁰C und hält ihn 2 Stunden auf dieser Temperatur. Dann wird das Reaktionsgefäß auf einen Druck von 50 mm Hg evakuiert und das Reaktionsgemisch 30 Minuten weitergerührt, wobei man die Temperatur des Gemisches auf 180 ⁰C abfallen läßt. Im Anschluß daran bringt man das Ganze durch Einleiten von Stickstoff in das Reaktionsgefäß wieder auf atmosphärischen Druck und erhöht die Temperatur über eine Zeitspanne von 5 Minuten auf 200 ⁰C. Hierauf gibt man durch Vorerhitzen auf 100 ⁰C geschmolzenes. Glycolid (5198 g) zu, erhöht die Temperatur über eine Zeitspanne von 15 Minuten auf 225 ⁰C und beläßt das Ganze weitere 20 Minuten auf dieser Temperatur. Sodann wird der Inhalt aus dem Reaktionsgefäß entnommen und die Polymermasse nach Abkühlen auf Raumtemperatur aufgebrochen. Im Anschluß daran zermahlt man das Polymer und

trocknet es'zur Entfernung aller flüchtigen. Bestandteile bei einem Druck von 8 bis 10 mm Hg 11 Stunden bei 140 ⁰C₇ bevor man die Viskosität des Polymers bestimmt und das Polymer verspinnt.

Durch Messung einer 0,5-prozentigen Lösung des Polymers in Hexafluoracetonsesquihydrat bei einer Tempratur von 30 ⁰C ergibt sich hierfür eine innere Viskosität von 1,14. Die molprozentuale Menge an Milchsäure-Einheiten im fertigen Polymer beträgt einer NMR-BeStimmung zufolge 20,3 %. Unter Verwendung eines Heizstufenpolarisationsmikroskops ergibt sich für das erhaltene Produkt ein Schmelzbereich von 215.bis 223,5 ⁰C.

Einen Teil des so erhaltenen getrockneten Polymers gibt man dann in einen Einfülltrichter eines kleinen kontinuierlich arbeitenden Extruders, der bei einer Temperatur von etwa 230 ⁰C betrieben wird. Der Extruder ist mit einer Spritzdüse versehen, deren Mundstück eine zylindrische Öffnung mit einem Durchmesser von 1,52 min hat und ein Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 4 : 1 aufweist. Das Extrudat wird mit Wasser abgeschreckt und mit einer Geschwindigkeit von 13,4 m/Min, gesammelt. Es wird bei einer Temperatur von 55 ⁰C in einer mit Heißluft geheizten Streckeinheit auf etwa das 4,5-fache seiner ursprünglichen Länge verstreckt. Eine Probe des Glycolidhomopolyiners mit einer inneren Viskosität von. 1,05 wird genauso extrudiert und verstreckt und anschließend zusammen mit der obigen Copolymerfaser 3 Stunden bei einer Temperatur von 135 ⁰C und einem Druck von 1 mm Hg nachbehandelt.

Die Copolymerfaser mit einem Durchmesser von 62 μ verfügt über hervorragende. Zugfestigkeitsretentionseigenschaften (2437 kg/cm²) bei einem beschleunigten Zugfestigkeitsretentionstest und eine sehr gute anfängliche Zugfestigkeit (67SO kg/cm²}

obwohl sie einen hohen Comonomergehalt (20,3 Molprozent) aufweist. Im Gegensatz dazu beträgt die anfängliche. Zugfestigkeit der Homopolymerfaser mit einem Durchmesser von 53 μ 9840 kg/cm² und der entsprechende Zugfestigkeitsretentionswert bei einem beschleunigten Zugfestigkeitsretentionstest 1780 kg/cm².

Wie oben bereits ausgeführt, wird angenommen, daß sich die vorliegenden copolymeren Polyester durch eine Mikrophasenabtrennung mit kugelförmigen Bereichen im geschmolzenen Zustand vor der Orientierung auszeichnen, wobei die aus Milchsäure-Einheiten zusammengesetzten Kettensegmente mit sich selbst in einer Matrix aus Glykolsäure-Einheiten überlappt sind. Die Polyester mit einer derartigen Mikrophasenabtrennung dürfen bis zu einem Molprozentgehalt an L(-)-Lactid-Einheiten in den Polymerketten von etwa 25 % vorhanden sein. Von einem Gehalt an Milchsäure-Einheiten von etwa 25 bis 40 % dürften zylindrische Formen von Milchsäure-Einheiten überwiegen. In ähnlicher Weise dürfte dies auch dann de'r Fall sein, wenn die Milchsäure-Einheiten an beiden Enden der Polyesterketten infolge einer sequentiellen und aufeinanderfolgenden Polymerisation von L(--)-Lactid, Glycolid und dann L(-)-Lactid überwiegen.

Obwohl die Geometrie der Bereiche im geschmolzenen Zustand als spekulativ anzusehen ist, so gibt es doch Beweisanzeichen für die Exixtenz einer Phasenabtrennung oder Ausscheidung der Polymeren, wenn man ihren Schmelzpunkt mit demjenigen des Homopolymers der überwiegenden Komponente vergleicht. .

Bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte chirurgische Gegenstände sind sterile synthetische resorbierbare chirurgische Nahtmaterialien aus einem LactidpolyestTer, der aus einem Copolymer mit zylindrischen oder vorzugsweise sphärischen Bereichen aus L(-}-Lactid-Einheiten in einer Matrix aus Glycolid-Einheiten besteht. Die verwendeten Polyester können die oben angegebenen relativen Mengen an Glycolid-Einheiten und L-(-)-Lactid-Einheiten'haben. Die Nahtmaterialien können in Form einer Kornbina-. tion aus einer sterilen chirurgischen Nadel und einem entsprechenden chirurgischen Faden bestehen. Es lassen sich herkömmliche

Fadenkonstruktionen und Sterilxsationsmethoden verv/enden. Vorzugsweise wird ein Einfaden oder ein polyfädiges geflochtenes Polyestergarn in der öse einer chirurgischen Nadel befestigt und das auf.diese Weise mit einer Nadel versehene Nahtmaterial dann mit einem entsprechenen Sterilisationsmittel, beispielsweise Ethylenoxid, sterilisiert. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden Polyester, die dxirch sequentielle und aufeinanderfolgende Polymerisation von L(-)-Lactid und Glycolid hergestellt worden sind.

Die erfindungsgemäßen chirurgischen Gegenstände lassen sich, allgemein in üblicher Weise dazu verwenden, um lebendes Gewebe in einer gewünschten Stellung und Beziehung zueinander während des Heilungsvorgangs zu halten, indem man lebendes Gewebe mit einem derartigen Material verbindet, beispielsweise Blutgefäße mit einer entsprechenden Ligatur versieht, doch eignen sich die mit entsprechenden chirurgischen Nadeln versehenen Nahtmaterialien insbesondere zum Verschließen von Wunden an lebendem Gewebe, indem man die Ränder solcher Wunden in üblicher Weise damit vernäht.

Beispiele

In ein auf 153 ⁰C vorerhitztes Reaktionsgefäß gibt man unter Stickstoff sowie unter Rühren 30 g Trirnethylencarbonat, 3,3 mg SnCl₂"2H₂O und 0,133 g Laurylalkohol. Sodann erhitzt man den Gefäß inhalt unter weiterem Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten auf 180 ⁰C. Nach weiterem 30 Minuten langem Rühren bei dieser Temperatur entnimmt- man eine 2,5 g wiegende Materialprobe und gibt 17g Glykolid zu. Sodann erhöht man die Temperatur über eine Zeitdauer von 30 Minuten auf 223 °C. Man rührt 45 Minuten bei dieser Temperatur und gibt dann v/eitere 153 g Glykolid zu. Im Anschluß daran wird 1 Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt..Das hierdurch entstandene Polymer wird dann entnommen, abgekühlt, auf eine Korngröße mit 1,65 mm lichter Maschenweite vermählen und 48 Stunden bei einem Druck von 0,25 mm Hg bei 140 ⁰C getrocknet. .

20 9363

Die nach der obigen Umsetzung bei einer Temperatur von 180 ⁰C entnommene und 2,5g wiegende Probe an Polytrxmethylencarbonat wird in Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann tropfenweise zu Methanol gegeben, und das hierbei anfallende Polymer wird gesammelt und anschließend .24 Stunden bei 40 ⁰C sowie 0,25 mm Hg getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Homopolymer hat eine innere Viskosität (iv, grundmolare Viskosität) von 1,32, gemessen bei 30 ⁰C anhand einer 0,5 %-igen Lösung in Hexafluoracetonsequihydrat.

Eine entsprechende Bestimmung ergibt für das als Endprodukt erhaltene Copolymer eine innere Viskosität von 0,81. Die Konzentration an Trimethylencarbonateinheiten aufgrund einer NMR-Analyse beträgt 17 Mol-%, und unter Verwendung eines Differentialabtastkalorimeters bei einer Temperaturänderung von 10 ⁰C pro Minute ergibt sich'für die Konzentration an Trimethylencarbonateinheiten" ein Wert von 15 Gew.-%". Die Glasübergangstemperatur dieses Produkts liegt bei 32 ⁰C, und das Maximum der Schmelzendotherme beträgt 216 ⁰C.

Beispiel 9

In ein auf 140 ⁰C vorerhitztes Reaktionsgefäß gibt man unter Rühren 20 g Trimethylencarbonat, 4 mg SnCl₂ H₂O und 0,199 g Laurylalkohol. Das Gemisch wird dann 2 Stunden bei dieser Temperatur unter Stickstoffatmosphäre .gerührt. Sodann legt man an das Reaktionsgefäß Vakuum von 50 mm Hg an und beläßt das Ganze 30 Minuten bei diesen Bedingungen. Hierauf ersetzt man das Vakuum durch Stickstoff und gibt unter einem Stickstoffstrom 180 g auf 140 ⁰C vorerhitztes Glykolid zu.

Das Reaktionsgefäß wird anschließend über eine Zeitdauer von 30 Minuten auf 220 ⁰C erhitzt, und den Ansatz hält man dann 45 Minuten auf 220 bis 222 ⁰C. Im Anschluß daran wird das Polymer entnommen, abgekühlt, zu kleinen Stücken aufgebrochen und 24 Stunden bei 130 ⁰C sowie 1 mm Hg'getrocknet. .

Das in obiger Weise erhaltene Polymer hat eine innere Viskosität von 0,86, gemessen bei 30 ⁰C anhand einer 0,5 gew.-%-igen Lösung in Hexafluoracetonsesquihydrat. Die Konzentration an Trimethylene ' carbonateinheiten bei diesem Copolymer beträgt aufgrund einer NMR-Analyse 9 Mol-% und aufgrund einer Bestimmung mit einem Differentialabtastkalorimeter unter einer Temperaturänderung von 10 ⁰C pro Minute 8 Gew.-%. Das Copolymer hat eine Glasübergangstempe- . . ratur von 37 ⁰C, einen Schmelzbereich von 19 6 bis 225 ⁰C, ein Maximum in der Schruelzendotherme bei 221 ⁰C und einen Schmelzwärmewert von 17,6 Kalorien/g.

130 g des in obiger Weise erhaltenen Polymers behandelt man bei 180 ⁰C und einem Druck von 0,2 mm Kg unter einem Stickstoffstrom von etwa 57 l/Stunde 3 Tage weiter. Auf diese Weise gelangt man zu 120 g eines Produkts, das eine innere Viskosität von 0,96 ausweist und 8,3 Mol-% (7,4 Gew.,-%) Trimethylencarbonateinheiten enthält.

Das nach Beispiel 8 erhaltene Copolymer .extrudiert man dann bei 230 ⁰C mit einer Geschwindigkeit von 227 g/Stunde durch eine etwa 0,75 mm starke Kapillare, die ein Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 4 : 1 aufweist. Das dabei anfallende Extrudat wird zur Abschreckung durch ein-auf Umgebungstemperatur gehaltenes Wasserbad geführt- und mit einer Geschwindigkeit von 61 m/Minute gesammelt Es wird sodann bei einer Temperatur von 4 0 ⁰C in einer Luftkammer unter einer Geschwindigkeit von 3,05 m/Minute auf das 5,2-fache seiner ursprünglichen Länge verstreckt.

Das nach Beispiel 9 erhaltene Copolymer wird in ähnlicher Weise durch eine 1,5. nun starke Kapillare extrudiert und dabei mit einer Geschwindigkeit von 15,25 m/Minute gesammelt. Es wird anschließend bei einer Temperatur von 50 ⁰C in einer Luftkammer auf das 8-fache seiner ursprünglichen Länge .verstreckt.

- 20 -

2 0 93 63

Die in obiger Weise unter Verwendung des Copolymers von Beispiel 8 bzw. des Copolymers von Beispiel 9 erhaltenen Fäden verfügen bei geradem Zug über eine Zugfestigkeit von 6 930 kg/cm² bzw. 5 OSOkg/crn², weisen bei geradem Zug eine Bruchdehnung von 35 % bzw. 31 % auf, haben eine Knotenziehfestigkeit von 5 520 kg/cm² bzw. 3 830 kg/cm², verfügen über ein mittleres Elastizitätsmodul von 91 400 bzw· 98 700 ο .

kg/cm und haben Durchmesser von 0,96 mm bzw. 0,164 mm.

Entsprechende Proben des gemäß Beispiel 8. erhaltenen Extrudats implantiert man subkutan Ratten. Nach einer Implantationszeit von 21 Tagen entfernt man die Proben und bestimmt ihre Zugfestigkeits- werte bei geradem Zug auf einem Instron-Testgerät, Modell 1 125 (Instron Corporation/ USA), wobei sich ergibt, daß diese Proben im Mittel noch über 45 % ihrer ursprünglichen Zugfestigkeit ver- fügen.

Claims

«-34-

Er findungsansprüche

1. Steriler chirurgischer Gegenstand, hergestellt aus einem Copolymer, das gekennzeichnet ist durch

(a) Einheiten der Formel I

0 0

Il Il

-0-CH₂-C-O-CH₂-C-O- (I)

und

(b) Einheiten der Formel II

Il

-0-(CH₂)₃~0~C- (II)
2. Gegenstand nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß er aus einem Copolymer hergestellt worden ist, das einen Schmelzpunkt von 217 bis 221 ⁰C hat, und zwar bestimmt mit einem Differentialabtastkalorimeter unter einer Temperaturveränderung von 10 ⁰C pro Minute.
3. Gegenstand nach Punkt 2,.dadurch gekennzeichnet , daß er aus einem Copolymer hergestellt worden ist, das eine innere Viskosität von 0,5 bis 2 dl/g hat.
4. Gegenstand nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem Copolymer hergestellt worden ist, das eine innere Viskosität von 0,7 bis 1 ,-2 dl/g hat.

£ V . ^ v> V
5. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennz e ich.net , daß er aus. einem Copolymer hergestellt worden ist, bei dem die Einheiten der Formel II 1 bis 99 Gewichtsprozent ausmachen.
6. Gegenstand nach Punkt 5, dadurch gekennz eichnet , daß er aus einem Copolymer hergestellt worden ist, bei dem die Einheiten der Formel II bis zu 50 Gewichtsprozent ausmachen.
7. Gegenstand nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet , daß er aus einem Copolymer hergestellt worden ist, bei dem die Einheiten der Formel II bis zu 50 Gewichtsprozent ausmachen.
8. . Gegenstand nach Punkt 7, dadurch gekennzeichnet , daß er aus einem Copolymer hergestellt worden ist, bei dem die Einheiten der Formel II bis zu 35 Gewichtsprozent ausmachen.
9. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um ein Faden- oder Ligaturmaterial handelt.