DD141023A5 - Verfahren zur herstellung eines 2,3-dihydrobenzofuranderivats - Google Patents
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-
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-
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Description
206342
Verfahren zur Herstellung eines 2,3-DihydrobenzofuranDerivats „
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 2,3-Dihydrobenzofuran-Derivats, das als ein die Lipogenese bei Warmblütern hemmendes Mittel einsetzbar ist.
Es sind bereits verschiedene Mittel zur Hemmung der Lipogenese bei Warmblütern bekannt, die jedoch mit verschiedenen Mangeln behaftet waren.
Mit der Erfindung soll diesen Mangeln abgeholfen werden.
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I '
-2- 2 06 342
in del R an ein Kohlenstoffatom in 5- oder 6-Stellung gebunden ist und eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mif 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, wobei jede der zuletzt genannten vier Gruppen gegebenenfal'ls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe der Nitrogruppen, Chlor- oder Bromatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann und R für eine Verfugung gestellt werden,
sein kann und R für eine Allylaminogruppe steht, zur
Bei diesen Verbindungen kann jede Alkyl-, Alkyloxy-, Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppe gerad- oder verzweigtkettig sein. Vorzugsweise enthält jede derartige Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die 2,3-Dihydrobenzofuranderivate der Formel Σ können aufgrund ihrer asymmetrischen Konfiguration in 2-Stellung des Moleküls in Form von zwei optisch aktiven Isomeren vorliegen. Die Erfindung betrifft daher Mittel, die ein optisch aktives Isomer enthalten sowie verschiedene Kombinationen der einzelnen opitisch aktiven Isomeren.
Aufgrund ihrer besonders hohen Aktivität bei der Hemmung der Lipogenese sind ^-Phenyl^-benzofurancarbonsäure, 2,3-Dihydro-5-phenyl-2-benzofurancarbonsäure und 2,3-Dihydro- ^-phenyl-N^-allyl^-benzofurancarbonsäureamid bevorzugt.
Zur Erläuterung wird die Herstellung typischer Verbindungen der Formel I in den Beispielen erläutert. Andere typische Ve rbindungen der Formel I sind diejenigen, bei denen R die folgende Bedeutung hat:
| „3- 206342 | |
| a | 6-Phenoxy |
| b | 5-(4-Ohlor-phenoxv) |
| C | 5-Cyclohexyl |
| d | 5-(p-Tolyl) |
| e | 5-Benzovl |
| f | 5-Benzyl |
| S-, | 5-(2,4-Dichlor-phenoxy) |
| h | 5-(2-Meth^lpropyl) |
| i | 5-(l,1,3,3-Tetramethvlbutyl) |
| C-J. | 5-Hexvloxy |
| k | 5_(4_Hitrophenyl) . |
Im einzelnen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrobenzofuran-Derivaten der Formel I, wobei man ein Alkyl-dihydro-2-benzofurancarboxylat der Formel II
in der R die in Formel I angegebene Bedeutung hat und R
eine Alkylgruppe ist, mit Allylamin in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzte Die Alkylgruppe bei dem Allylester . enthält günstigerweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und ist insbesondere eine Ätlrylgruppee Äthanol ist ein geeignetes Lösungsmittel. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, höhere Temperaturen können jedoch ebenfalls angewandt werden, um die Reaktionszeit hierabzusetzen, z.B. kann das Gemisch unter Rückfluß erhitzt werden. Vorzugsweise wird ein ungefähr 4 bis 6-facher Überschuß des Amins angewandt. Das gewünschte Produkt kann gewonnen werden durch Abdampfen des Lösungsmittels und überschüssigen Amins und anschliessende Anwendung üblicher Verfahren, wie selektiver Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie über eine trockene Säule, um das gewünschte Produkt zu isolieren.
Viele der Vorläuferphenole sind bekannte Verbindungen. Andere können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. So sind die Phenole für die Verbindungen a, i, 1, e und h im Handel erhältlich. Die Phenole für die Verbindungen j, gb können hergestellt werden durch Diazotierung der entsprechenden Aniline; die Phenole für die Verbindung f kann hergestellt werden durch Wolff-Kischner-Reduktion entsprechende Phenole, die Phenole für die Verbindungen d und k sind im Beilstein angegeben. Soweit erforderlich, z.B. wenn R eine Phenoxygruppe ist, kann das Anilin hergestellt werden durch Umsetzung des Natriumsalzes des R-Phenyls mit dem entsprechenden Chlornitrobenzol und Reduktion (Wasserstoff, Palladium-auf-Kohle-Katalysator, Äthanol oder Essigsäure als Lösungsmittel) der Nitrogruppe zu der Aminogruppee
Die 2,3-Diltydrobenzofuran-Derivate der Formel I können angewandt werden, um die Lipogenese bei Warmblütern zu steuern, z.Bo bei Haustieren, Zootieren, Herdentieren (Vieh), Pelztieren us?;., wie Z0B0 Hunden, Katzen, Nerz, Schafen, Ziegen, Schweinen, Rindern, Pferden, Mulis^i Eseln und Geflügel. Die Wirkung wird erreicht durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder eines Gemisches von zwei oder mehreren der Verbindungen der Formel I , oral oder parenteral« Die Verbindungen können als solche verabreicht werden oder als Wirkstoff in einem üblichen Arzneimittel« Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher geeignet zur Hemmung der Lipogenese bei warmblütigen Tieren, wenn man an derartige Tiere eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Mittels, enthaltend eine solche Verbindung, verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I oder Mittel, die diese Verbindungen enthalten, können oral auf irgendeine geeignete Weise verabreicht werden. So können sie oral verabreicht werden als Lösung durch Intubation, in der Nahrung und dem
-s- 206342
Y/asser für das Tier, in einem Nahrungsmittelzusatz oder in einer Zubereitung, die speziell zur Verabreichung des Arzneimittels bestimmt ist. Geeignete Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen, Tabletten, BoIi, Pulver, Kapseln, Sirups und Elixiere. Zur parenteralen Verabreichung können die Mittel in Form einer Lösung, Suspension, Dispersion oder Emulsion vorliegen.· Sie können in Form eines Implantats oder einer anderen Zubereitung zur gesteuerten, verzögerten Wirkstoffabgabe angewandt werden. Inerte pharraakologisch verträgliche Träger, wie Wasser, für Nahrungszwecke geeignete Öle, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum und/oder pflanzliche Gummen können angewandt werden.
Die Dosis an Verbindung der Formel I, die erforderlich ist, um. die Lipogenese zu hemmen, hängt von der speziellen angewandten Verbindung und dem speziellen zu behandelnden Tier ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen in einer Dosis von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden. Sie können als einzelne Dosis oder in einer Reihe von Dosen am gleichen Tag oder über mehrere Tage verabreicht werden. Für jedes spezielle Tier sollte eine spezielle Dosierung nach dem individuellen Bedarf, der speziellen angewandten Verbindung und der Erfahrung der Person, die das Mittel verabreicht oder die Verabreichung überwacht, festgelegt werden.
Ausführungsbeispiele C
1
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert« Bei den Herstellungsbeispielen .wurde die Identität des Produktes und der Vorläufer durch entsprechende chemische und spektroskopische Analysen bestätigt.
- 6-206342
Beispiel 1
Äthyl-S-phenvl^-benzofurancarboxylat (Verbindung 1)
22 g p~Phen;ylphenol wurden in 95 %igem Äthanol gelöst. Eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser wurde schnell hinzugegeben. Die entstehende Lösung wurde auf 75 bis 800C erhitzt und 20 ml Chloroform innerhalb 1 h zugegeben und das Gemisch leicht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann 3 h gerührt, gekühlt und Äthanol und überschüssiges Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der entstehende Rückstand wurde gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Das entstehende Gemisch wurde durch ':. langsame Zugabe von Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von dem Auszug unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in das zweifache Volumen gesättigter latriummet abisulfitlösung geg^ossen und das Gemisch 45 min kräftig geschüttelt.
-».2 06 342
Die entstehende, halbfeste Bisulfit-Additionsverbindung wurde 1 h stehengelassen, in der Dunkelheit filtriert und mit kleinen Anteilen Äthanol und Diäthyläther zur Entfernung des Phenols gewaschen. Die Bisulfit-Additionsverbindung wurde mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt, das Gemisch auf dem 'Wasserbad 30 min erwärmt, das abgekühlte Gemisch mit Diäthyläther extrahiert und über Na2SO, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Aktivkohle behandelt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Man erhielt 5-Phenylsalicylaldehyd, Verbindung 1A, als gelbe Kristalle,. Fp. 98-99°C.
Ein Gemisch von 0,99 g Verbindung 1A, 0,096 g Diäthylbrommalonat und 1,25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml 2-Butanon wurde 10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand gekühlt, in 100 ml Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Auszug wurde mit kalter.5 %-iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt die Verbindung 1 als v/eiße Kristalle, Fp. 109-1100C.
p-Phenyl-2-benzofurancarbonsäure (Verbindung 2)
Ein Gemisch von 1,3 g Verbindung 1 und 50 ml 10 %-iger alkoholischer Kaliumhydroxidlösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Die basische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde wieder mit verdünnter Salz-
- * -2 06 342
säure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherauszug wurde über Na-SO, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt die Verbindung^als weißen Feststoff, Fp. 220-2210C.
Beispiel 3 '
2,3-Dihydro-5-phenyl-2-benzofurancarbonsäure (Verbindung 3)
5,0 g der Verbindung 2 wurden mit 90 ml 10 ?6-iger Natriumhydroxidlösung vermischt. Dann wurde Natriumamalgam (hergestellt aus 1,5 g Natrium und 50 g Quecksilber) unter Rühren innerhalb von 1 h zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde dann 24 h gerührt und weitere 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Quecksilber wurde abgetrennt, die Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Auszug wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen> die wäßrige Schicht abgetrennt, erneut mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Auszug v/urde über Na2SO- getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt die Verbindung 3 als weiße Kristalle, Fp. 186-187°C
2,3-Dihydro-^-phenyl-benzofuran-2-carboxylat (Verbindung 4)
Ein Gemisch von 2,5 g Verbindung 3, 60 ml Äthanol, 20 rnl trockenem Benzol und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 7 h unter Rückfluß erhitzt, wobei das entstehende Wasser entfernt wurde. Das entstehende Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen.
- 2 06 342
Der wäßrige Anteil wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na?SO, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde destilliert. Man erhielt die Verbindung k als farblose Flüssigkeit, K.p. 180-1810C, 47 Pa.
2,5-Dihvdro-p-phenyl-N~2~propenyl-2--benzofurancarboxamid (Verbindung 5)
Eine äthanolische Lösung von k und ein Überschuß von Allylamin wurde 2,5 Tage unter Rückfluß e.rhitzt. Das überschüssige Amin und das Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und das entstehende gummiartige Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 5 als weißen Feststoff, Fp. 1120C. .
Die Wirksamkeit der Verbindungen 1 bis 5 zur Hemmung der Lipogenese in Gewebe von warmblütigen Tieren wurde bestimmt, indem man Proben von Schweinefettgewebe in ein flüssiges Medium, enthaltend radioaktive Glucose und die zu untersuchende Verbindung eine Zeit lang eintauchte und dann das Lipid von dem behandelten Gewebe abtrennte und die Aufnahme von radioaktivem Kohlenstoff durch Scintillationszählung bestimmte. Die Versuche wurden an Fettgewebe von Schweinen durchgeführt, da beim Schwein die Hauptstelle der Lipogenese das Fettgewebe zu sein scheint. Im einzelnen wurden die Versuche nach folgenden allgemeinen Verfahren durchgeführt:
150 mg Schnitte von Schweinefettgewebe wurden 2 h unter Schütteln in 3 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatlösung,. enthaltend die Hälfte' der normalen Calciumkonzentration, 60 /uMol Glucose, 0,5 /UCi Glucose-U C und 300 ,uE Insulin und 5 % Dimethylsulfoxid (DMSO) inkubiert. .Die zu untersuchenden Verbindungen wurden als Lösung oder Suspension in DMSO zugegeben und lagen in einer Konzentration von 100 /Ug/ml mit dem Inkubationsgemisch vor. .
Die Inkubation wurde abgebrochen durch Zugabe von 0,25 ml 1 η Schwefelsäure. Das entstehende Gemisch wurde mit insgesamt 25 ml Chloroform : Methanol (2 : 1, Volumen) extrahiert. Die Auszüge wurden gewaschen nach Folch et al. (J. Biol. Chem., 226, 497-509, (1957)), an der Luft getrocknet und in einem Flüssigkeitsscintillationszähler mit 15 ml Zählflüssigkeit (2 Teile Toluol, enthaltend 0,4 % Gew./Vol., New England Nuclear Omnifluor und 1 Teil Triton X-100) gezählt. Die Versuche wurden 3-fach durchgeführt und von Vergleichsversuchen begleitet, bei denen alle Bestandteile,. Mengen und Bedingungen die gleichen waren, mit der Ausnahme, daß keine Testverbindung zugegeben wurde. Aus den erhaltenen Daten wurde die prozentuale Hemmung des Lipidsynthese durch die Testverbindung berechnet. Die bei den Versuchen erhaltenen Werte sind in Tabelle I angegeben als prozentuale Hemmung der Lipogenese, verglichen mit den Ergebnissen, d.ie bei den Vergleichsversuchen erhalten wurden, bei denen nur die Testverbindung weggelassen wurde.
Beispiel Nr. Verbindung Nr. prozentuale Hemmung
.6 . .1 12
7 2 49
8 3 50
9 .'4 21 10 5 · 59
Claims (1)
- ZU6 3 4.2ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung eines 2,3~Dihydro-2-benzofuran-Derivata der Formel (I)C - RJ(Din der R an ein Kohlenstoffatom in 5- oder 6-Stellung in dem Molekül gebunden ist und eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl- oder Benzoylgruppe, wobei jede der zuletzt genannten vier Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei nitrogruppen, Chlor- oder Bromatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen-substituiert sein kann, bedeutet und R für eine Allylaminogruppe steht, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Alkyldihydro-2-benzofurancarboxylat der Formel (II):C -(IDworin R die für die Formel (I) angegebene Bedeutung hatund R eine Alkylgruppe bedeutet, mit einem Allylamin in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzteVerfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R in Formel (II) 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat»Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R' Formel (II) eine Äthylgruppe ist.
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