DD141830A5 - Verfahren zur o-methylierung von hydroxyaporphinen - Google Patents

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DD141830A5
DD141830A5 DD78209943A DD20994378A DD141830A5 DD 141830 A5 DD141830 A5 DD 141830A5 DD 78209943 A DD78209943 A DD 78209943A DD 20994378 A DD20994378 A DD 20994378A DD 141830 A5 DD141830 A5 DD 141830A5
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Gerhard Satzinger
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur O-Methylierung. von Hydroxyaporphinen. Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 0-methylierten Aporphinen mit wirtschaftlich tragbarer Ausbeute zur Verfügung zu stellen, Dia Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Trimethylphenylammonium-=Basen

Description

-4Q?^Q.nduQgsgebiet del Elf indunp;
Die Eifindung betrifft ein Veifaii^en zu* O-Me thy lie rung von Hydroxyaporphinen.
Aporphine sind seit langer Zeit bekannte Alkaloide, die sich von folgendem Ringsystem ableiten:
[Vgl. Chem. Reviews 64, S. 59 bis 79 (1964)]
Sie werden meist aus Pflanzen gewonnen oder teilsynthetisiert und zeigen teilweise eine'interessante pharmakologische Wirksamkeit, so daß es nicht an Versuchen gefehlt hat, insbesondere die isolierbaren Naturprodukte im Hinblick auf die Substituenten des Aporphin-Skeletts chemisch abzuwandeln. Die am häufigsten auf-
tretenden Substituenten in Verbindungen der Aporphin-Reihe sind die Hydroxyl- und die Methoxygruppe, so daß die Überführung, insbesondere der phenolischen Hydroxylgruppen an den Ringen A und D in Methoxygruppen von besonderem Interesse ist, da so zum Teil neue, pharmakologisch wirksame Aporphin-Darivate geironnen werden oder, aufgrund häufigen Vorkommens, leicht zugängliche Alkaloide in bisher schwer erhältliche Derivate übergeführt werden können. Gemäß DE^OS 2 337 507 ist es für die Totalsynthese von Aporphinen ferner von Vorteil, wenn in der entscheidenden Stufe des Ringschlusses des Benzyltetrahydroisochinolins in 7-Stellung eine freie OH-Gruppe vorliegt, so daß die verbesserte Methylierung phenolischer OH-Gruppen die genannte Totalsynthese im Hinblick auf die entsprechenden i-Methoxy-aporphinderi-· vate wertvoll ergänzt.
Die klassischen Verfahren zur Methylierung phenolischer Hydroxylgruppen am Aporphinsystern, wie die basische Umsetzung der betreffenden Alkaliphenolate mit Methylierungsmitteln, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, führten jedoch nur zu unbefriedigenden Ausbeuten [Arch. Pharm. 24g, S. 643 f (1911)], da bekannt ist, daß Aporphine unter dem Einfluß von Alkylierimgsmitteln und Basen, ebenso wie unter dem Einfluß von Acylierungsmitteln [Synthesis S. 249 (1975)] außerordentlich leicht unter Öffnung des Tetrahydröpyridinringes (B) in die offenkettigen "Methine" umgewandelt werden. Um diese unerwünschte Nebenreaktion zu vermeiden, wurde.versucht, die Alkylierung unter weitestgehend neutralen Reaktionsbedingungen mittels Diazomethan vorzunehmen. Dies führte jedoch nur teilweise zum Erfolg. Ein besonderer Nachteil dieser Alkylierungsrnethode muß außerdem in der hohen To-
xizität, insbesondere in der bekannten Cancerogenität von Diazomethan sowie in der großen Explosionsneigung gesehen werden, welche die Anwendung von Diazomethan für technische Herstellungsverfahren aus Sicherheitsgründen verbietet. Darüber hinaus müssen bei der Durchführung dieser Alkylierungsmethode Reaktionszeiten von bis zu 29 Tagen in Kauf genommen.werden, so daß die Me-. thylierung mittels Diazomethan für eine technische Ausnutzung auch aus Rentabilitätsgründen ausscheidet [vgl. DE-OS 2 337 507, Beispiel 13J.
Da in neutralem Milieu anwendbare Methylierungsmittel, die auch großtechnisch eingesetzt v/erden können, bislang nicht bekannt waren, war auch der Zugang zu entsprechend methylierten Aporphinen in wirtschaftlich tragbarer Ausbeute versperrt.
Darlegung des Wesens άβϊ Eifindung Es wurde nun überraschend gefunden, daß Trimethylphenylammoniuin-Basen hervorragende O-Alkylierungsmittel für Aporphine sind und trotz ihrer stark alkalischen Natur nicht zu einer Aufspaltung des Aporphinsystems führen. Sie liefern ohne nennenswerte Nebenreaktionen in hoher Ausbeute die entsprechend O-methylierten Aporphin-derivate.
Es war zwar schon bekannt, daß sich Trimethylphenylammoniumäthylat zur Methylierung von Morphin eignet [Bull. Soc. Chim. Ja» s· 305 (1926)]. Das unterschiedliche Verhalten von Morphin- und Aporphinringsystemen, insbesondere gegenüber basischen Reaktionsbedingungen, ist in der Literatur vielfach belegt. Da im Falle des Morphinringsystems mit der bloßen Spaltung des Hexahydropyrimidinringes kein direkter Übergang in das
-H -
vollkommen aromatische Phenanthrenringsystem möglich ist, fehlt hier die Triebkraft der für die Aporphine typischen Ringöffnungsreaktion. Dementsprechend sind Morphinalkaloide im Gegensatz zu den Aporphinen gegen alkalische Methylierungsbedingungen unempfindlich.
Aufgrund der stark basischen Natur der Trimethy!phenylammonium-Basen mußte daher erwartet werden, daß diese das Aporphinringsystem unter Öffnung des Tetrahydropyridinringes in das energetisch begünstigte, planare und vollständig aromatische Hienanthrenringsystem überführen. Für den Fachmann stellten diese Verbindungen daher völlig unbrauchbare O-Methylierungsmittel für Aporphinderivate dar. Dieses Vorurteil ist wohl auch der Grund, warum bis in die jüngste Zeit bevorzugt das nachteilige" Diazomethan (vgl. DE-OS 2 337 507, Anspruch 7) eingesetzt wurde.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur O-Methylierung von Hydroxyaporphinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die phenolischen Hydroxylgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I
H H
(D,
in welcher mindestens einer der Reste R^ bis R7 eine Hydroxylgruppe bedeutet, während die übrigen Reste Wasserstoff oder einen unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten darstellen und Rq eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
CH.
CH-
CK.
(II),
in welcher X eine Hydroxyl™ oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet,
O-methyliert und die Reaktionsprodukte in an sich be~ kannter Weise isoliert und gegebenenfalls in pharmako· logisch verträgliche Salze überführt.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II zur O-Methylierung phenolischer Hydroxylgruppen im Aporphinsystem.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur O-Methylierung von Hydroxyaporphinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die phenolischen Hydroxylgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I1
(i1)
in welcher RQ, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und mindestens eine der Gruppen Rpf» ^x'» ^c' und/oder Rg1 eine Hydroxylgruppe bedeutet, während die übrigen Reste Wasserstoff oder einen unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten, inabesondere eine Methoxygruppe darstellen, wobei je zwei der Reste R2 1 und R^1 bzw. Rc1 und Rg1 zusammen auch eine Methylendioxygruppe darstellen können,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II O-methyliert und die Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise Isoliert und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt. Die erfindungsgemäße 0~ Methylierungsmethode ist spezifisch für saure, d.h. phenolische Hydroxylgruppen geeignet. An nichtaromatischen· Ringen sitzende Hydroxylgruppen werden nicht methyliert. Die Natur der übrigen Substituenten spielt hierbei keine oder eine nur untergeordnete Rolle, wobei natürlich sterische Faktoren, insbesondere Gruppenhäufugen unter Umständen berücksichtigt werden müssen und sich negativ auf Reaktionsdauer und Ausbeute auswirken können. Als inerte Substituenten kommen niedere Alkoxygruppen mit bis zu 5, bevorzugt mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Aryloxyreste, wie z.B. ein Phenoxyrest, der durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein kann, oder ein Aralkoxyrest, z.B. der Benzyloxyrest, in Frage. Einzelne Positionen können auch durch Halogenatome, wie Brom oder Chlor, substituiert sein. Zwei benachbarte Positionen können auch einen Methylendioxyrest tragen. Die am häufigsten vorkommenden Reste sind Methoxy- oder Methylendioxyreste und Chloratome. Das Stickstoffatom ist meist methylsubstituiert (Rq), jedoch kommen auch geradkettige oder verzweigte höhere Homologe, wie der
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder n-Pentylrest in Frage, wobei Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
In der nachfolgenden Tabelle I ist eine Auswahl bekannter Aporphin-Derivate zusammengestellt, deren phenolische Hydroxylgruppen erfindungsgemäß methyliert werden können:
1. 1-Hydroxy-2,9,1O-trimethoxyaporphin (Thaliporphin)
2. 1,9~Dihydroxy-2,10-dimethoxyapcrphin (Isoboldin)
3. 1-Hydroxy~2,10,11-trimethoxyaporphin (Corydin)
4. 1 ,H-Dihydroxy^^O-dimethoxyaporphin (Cory tuberin)
5„ 1-Hydroxy-2,11-dimethoxyaporphin (Iso thebain)
6. 1-Hydroxy-2»methoxy-9,1O-methylendioxyaporphin
7. 1,10-Dihydroxy~2,9 -diine thoxyaporphin
8. i-Hydroxy-2-methoxyaporphin (0-Demethylnuciferin)
9. 1,IO-Dihydroxy-2-methoxyaporphin (Apoglaziovin)
10. 1-Hydroxy-2,1O-dimethoxy-9-(3f,4f-dimethoxy)-phenoxy-aporphin (vgl. DE-OS 2 337 507 - Vorstufe von Hernandalin)
11. 1,1O-Dimethoxy-11-hydroxy-2,3-methylendioxyaporphin (Ocokryptin)
12. 10,11-Dihydroxyaporphin (Apomorphin)
13. 2,9-Dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphin (Boldin)
14. 2-Hydroxy-1,9-10-trimethbxyapörphin (O-Methylboldin)
15. 11-Hydroxy-IO-methoxy-1,2-methylendioxyaporphin (Bulbocapnin)
16. 9-Hydroxy-1,2,1O-trimethoxyaporphin (N-Methyllaurotetanin)
17. 11-Hydroxy-1,2,1O-trimethoxyaporphin (Isocorydin)
18. 1,1O-Dimethoxy-2,11-dihydroxyaporphin
19. 10-Hydroxy-1,2-methylendioxyaporphin (Mecambrolin)
20. 9-Brora-2,10-dimethoxy-i-hydroxyaporphin
21. 1,2-Methylendioxy-Ö-hydroxyaporphin (Desmethylstephanin)
22. 1,2,10-Trimethoxy-3,9-dihydroxyaporphin [The Alkaloids 2., (1973), S. 135]
Tabelle I
943
Posi tion R1 . 3 R2 2 -H R3 1 R4 11 R5 10 R6 9 -OCH3 R7 8 Λ 6
Verb. Nr. 1 -H -OCH3 -OH -OH -H -OCH3 -OCH3 -H -H -CK3
2 -H -OCH3 -OH -OH -H i -OCH3 -OH -H -H -CH3
3 -H -OCH3 -O-CH, -OH -OCiI3 -OCK3 -H *) -H -CH3
4 -H -OCH3 -OCH3 -OH -OH -OCH3 -H -H -H -CH3
5 -H -OCH3 -OH -OCH3 -H. -H -H -H -CH3
6 -H -OCH3 -Off -H -0-CH0-O- -OH - H -CH- , J
7 -H -OCH3 -OH -H -OK -OCH3 -H -CH3
8 -H -OCH3 -OH -H -H -H -H -CH3
9 -H -OCH3 -OH -Η" -OH -OH -H -CH3
10 -H -OCH3 -OH -H. -OCH3 -H -CH3
11 -0-CH2-O- -OCH3 -OH -OCH3 -H -CH3
12 -H -H -OH -OH -H -CH3
13 -H -OCH3 -H -OCH3 -H -CH3
14 -H -OCH3 -H -OCH3 -H -CH3
15 -H -OH -OCH3 -H -CH3
16 -H -OCH3 -H -OCH3 -H
) 3'/4'-Dimethoxy-phenoxy
Fortsetzung Tabelle I
Posi tion R1 '3 R2 2 1 R4 11 R5 10 R6 9 R7 8 R • 8 6
Verb. Nr. 17 -H -OCH3 -OCH3 -OH -OCK3 -H -H -CH^
18 "*H -OH -OCH3 -OH -OCH3 -H - H -CH3
19 -H -O-CH 2-°- -H -OH -H -H -CH3
20 -H -OCH3 -OH -H -OCH3 -Br -H -CH3
21 .H -O-CH 2-o- -H H -H -OH -CH3
22 -OH -OCH3 -OCH3 -H -QCH3 -OH -H -CH3
Die in der Tabelle I unter Nr. 1, 2, 7, 13, 14 und 16 aufgeführten Verbindungen führen alle zum selben Endprodukt: 1,2,9,10-Tetrametboxyaporphin.
Die in der Tabelle I unter Nr. 3, 4, 17 und 18 aufgeführten Verbindungen ergeben das isomere 1,2,10*11-Tetramethoxyaporphin.
Die obengenannten Hydroxyaporphine kommen entweder natürlich vor und/oder können nach literaturbekannten Verfahren (vgl. z.B. M. Shamrna, Isoquinoline Alkaloids, Academic Press, 1972, S. 194 ff.) synthetisiert werden. Es kann sich dabei um Racemate, die anschließend an die
O-Methylierung in an sich bekannter Weise, z.B. mittels D- oder L-Weinsäure oder D- bzw. L-Dibenzoylweinsäure, aufgetrennt werden können, oder um die jeweiligen Enantiomere!! handeln.
Die Methylierungsprodukte stellen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften dar oder besitzen, wie beispielsweise 1,2,10-Trimethoxy-9-(3',4·- dimethoxy)~phenoxy-aporphin, das als Vorstufe des Hernandalins eine Schlüsselverbindung zur Totalsynthese des tumorinhibierenden Thalicarpins· darstellt (vgl. DE-OS 2 337 507 und 2 161 187), Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung physiologisch aktiver Verbindungen.
Als basische Phenyltrimethylammoniumverbindungen II können entweder das Hydroxid oder Alkoholate mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylat, in die Methylienmgsreaktion eingesetzt werden. Die Herstellung dieser Lösungen erfolgt in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Salzen, wie Phenyl tr irae thylammoniumchlorid, -bromid oder -benzolsulfonat, durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxid oder -alkoholat in alkoholischer Lösung und Abtrennung des betreffenden Alkalisalzes.
Die O-Methylierung der Hydroxyaporphine gemäß der allgemeinen Formel I wird mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen an Methylierungsmitteln (II). in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 1000C und 15O0C, vorzugsweise bei 110 bis 135°C, durchgeführt. Mit Vorteil verwendet man das Methylierungsmittel (II) im Molverhältnis 1,25 bis 2 für jede zu methylierende (phenolische) Hydroxylgruppe. Als Lösungsmittel eignen
sich vor allem aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, Chlor- und Dichlorbenzol, allein oder in Mischung, miteinander. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß als Reaktionsmedium ein Gemisch aus einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Xylol, und einem polaren Lösungsmittel, wie Äthanol, insbesondere aber Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid, verwendet wird. Das Mischungsverhältnis kann dabei in weiten Grenzen variieren. Gemische aus Toluol und 10 bis 20 Vol.-JS Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid, haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Ein wesentlicher Vorteil dieser Lösungsmittelgemische liegt in der erheblich verkürzten Reaktionszeit.
Die Methylierung wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß man zunächst die alkoholische Lösung des Phenyltrimethylammoniumsalzes (II) zur Lösung oder Suspension des Hydroxyaporphins (I) in dem betreffenden Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittel/Alkohol-Azeotrops zugibt, und das Lösungsmittel/Alkohol-Azeotrop laufend abdestillieren läßt. Nach beendigter Zugabe der Phenyltrimethylammoniumsalz-Lösung wird das Reaktionsgemisch auf die oben angegebenen Temperaturen erhitzt und am Rückfluß gehalten. Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Methylierung ist in der Regel 30 bis 90 · min nach Beginn des Rückflußkochens beendet.
Bei den schwerer zu methylierenden Polyhydroxyaporphi- nen kann es sich als vorteilhaft erweisen, 15 bis 30 min nach Beginn des Rückflusses nochmals Methylierungs-
mittel unter den oben beschriebenen Bedingungen zuzusetzen und dann entsprechend weiterzuverfahren.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird vom ausgeschiedenen überschüssigen Phenyltrimethylainmoniumhydroxid abfiltriert, und das Lösungsmittel .verdampft.. Das als Nebenprodukt gebildete Dimethylanilin kann durch Wasserdampf oder Vakuumdestillation entfernt v/erden.
Der Rückstand wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Methylenchlorid, Chloroform, vorzugsweise Bsnzol oder Toluol, aufgenommen und zur Entfernung von Resten von phenolischem Material mit verdünnter Alkalilaiige gewaschen-» Die aus den alkalischen Waschlaugen nach Neutral is^tio/i erhältliche Phenolfraktion kann erneut in die Methylierungsreaktion eingesetzt werden.
Die gereinigte organische Phase wird nach Trocknen im Vakuum eingedampft. Das Methylierungsprodukt wird aus dem Rückstand entweder direkt oder gegebenenfalls nach vorheriger Chromatographie durch Kristallisation oder nach Überführung in ein geeignetes Salz, z.B« das Hydrochlorid, isoliert.
Die pharmakologisch verträglichen Salze der O-methylierten Hydroxyaporphine erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der freien Basen mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff säure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Ausführungsbeispiele ·
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
1,2,9.1Q-Tetramethoxyaporphin - ·
Variante A:
327 mg (+)-2,9-Dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphin werden in einem Gemisch von 2 ml Dimethylformamid und 20 ml Toluol in Lösung gebracht. Man erhitzt1 die gelbliche Lösung auf- 90 bis 95°C und läßt innerhalb von ca. 10 bis 15 min 3,5 ml einer 1N-Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol unter kräftigem Rühren und gleichzeitigem, zügigein Abdestillieren von Methanol/Toluol-Azeotrop zutropfen. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch erhitzt, bis die Temperatur des übergehenden Destillats ca. 1110C erreicht hat. Man erwärmt noch v/eitere 15 bis 30 min unter Rückfluß. Nach Ausweis des Dünnschichtchromatogramms ist nach dieser Reaktionszeit praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Man läßt das Gemisch abkühlen, filtriert vom ausgeschiedenen Phenyltrimethylammoniumhydroxid ab und dampft das FiItrat im Wasserstrahlvakuum ein. Das bei der Reaktion gebildete Dimethylanilin wird bei etwa 70°C/0,1 Torr am Rotationsdampfer so weit wie möglich entfernt.
Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und zweimal mit verdünnter Kalilauge und anschließend mit Wasser gewä-
sch@n. Nach Trocknen der organischen Phase und nach dein Abziehen des Lösungsmittels erhält man als Rückstand ein gelbliches ΟΓ, das in wenig Äthanol aufgenommen und mit etwas mehr als der berechneten Menge Bromwasserstoff in Form einer 48%igen wäßrigen Lösung versetzt wird. Aus der Lösung kristallisiert beim Stehenlassen bei Raumtemperatur das Hydrobromid des (+)-1,2,9»10.-Tetramethoxyaporphins vom Schmp. 221 bis 224° C aus.
Ausbeute: 366 mg (84% d.Th.) [a]^4 + 86,9 (0,2,
V21"26' C 57 ,81 H 6 ,01
Ber. i 57 ,61 5 ,88
Gef.!
Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Salzsäure eben sauer gestellt und anschließend mit Ammoniak versetzt. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknung und Entfernung der organischen Phase erhält man 43 mg Gemisch der beiden isomeren Monomethylierungsprodukte 2-Hydroxy-1,9,10-trimethoxyaporphin und 9-Hydroxy~1,2,10-trimethoxyaporphin, die dem Methylierungsprozeß wieder zugeführt werden können.· .
Bei Verwendung von Dimethylsulfoxld oder Hexamethylphosphortriamid anstelle von Dimethylformainid werden unter sonst gleichen Bedingungen Ausbeuten zwischen 70 und 85% erzielt. ·
Variante Bi
6,5 g (+)-2-Hydroxy-1,9,10-trimethoxyaporphin werden in 300 ml eines Gemisches aus Toluol/Äthanol (8 : 2) unter Erwärmen gelöst. Bei einer Badtemperatur von 90 bis 950G läßt man innerhalb von etwa 10 min 40 ml einer 1N-LÖ-sung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol unter kräftigem Rühren und gleichzeitigem Abdestillieren von Toluol/Alkohol-Azeotrop zutropfen. Nach beendigter Zugabe steigert man die Badtemperatur, bis die Siedetemperatur etwa 111°C erreicht hat. Man läßt noch zusätzlich eine Stunde unter Rückfluß kochen, wonach im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen ist.
Man arbeitet^ wird in Variante A beschrieben, auf und erhält 6,1 g (70%d.Th.) (+)-1,2,9,10-Tetramethoxyaporphin-Hydrobromid; Schmp. 221 bis 223°C.
Variante C:
Analog zur Verfahrensweise der Variante A werden 327 mg (ί)-1,9-Dihydroxy-2,10-dimethoxyaporphin in Toluol/Dime thylformamid mit 4 ml einer 1N methanolischen Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid umgesetzt. Entsprechende Aufarbeitung und Kristallisation des Rückstands aus Äther liefern in über 75%iger Ausbeute reines (-)-1,2,9,10-Tetramethoxyaporphin vom Schmp. 138 bis 139°C.
Bei sJJJeI11,2
N~n-Propyl-1.2,9,10-tetramethoxy-N-noraporphin-Tartrat
- Al- -
Analog zur Verfahrenswelse des Beispiels 1, Varinate A, werden 2 g (i)-1~Hydroxy-N-n-propyl-2,9/1Q~trimethoxy-N-noraporphin in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 200 ml Toluol mit 16^5 ml einer 1N methanolischen Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxld umgesetzt. Man erhält nach Aufarbeitung 2,1 g gelben Sirup, der nach Dünnschichtchromatogramm aus nahezu einheitlichem O-Methylierungsprodukt besteht'. Durch Versetzen mit einer alkoholischen Weinsäurelösung erhält man racemisches N-n-Fropyl-1f2,9,10-tetramethoxy-N-noräporphin-Tartrat vom Schmp. 188 bis 189°C.
Sowohl das Ausgangsprodukt (-)-i-Hydroxy-N-n-propyl-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin als auch das erfindungsgemäß entsprechend permethylierte Aporphinderivat sind neue pharmakologiscu interessante Verbindungen, für welche im Rahmen dieser Erfindung Schutz beansprucht v/ird.
Das als Ausgangsprodukt verwendete (i)-1~Hydroxy~N-npropyl-2,9,10-trimethoxyrN-noraporphin wird wie folgt hergestellt;
1-(3f,4'-Dimethoxybenzyl)-6-methoxy-7~benzyloxy-3,4-dihydroisochinolin [Tetrahedron 2J1, S. 2563° (1967)] aus 27 g des entsprechenden Hydrochlorids wird mit 100 ml 1-Jodpropan versetzt. Man erhitzt unter Rühren und Lichtausschluß langsam auf 80 bis 850C, wobei man zunächst eine Lösung erhält, aus der dann das Eropiodid ausfällt. Nach einer Reaktionszeit von 3 h wird das Produkt abgesaugt und mit Aceton gewaschen.
27 g des so erhaltenen 1-(3',4f-Diniethoxybenzyl)-2npropyl-6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydroisochinoliniodids werden in 500 ml Methanol suspendiert und bei ca. 100C portionsweise mit insgesamt 6 g NaBH^ versetzt, wobei das Produkt in Lösung geht. Danach dampft man den größten Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und läßt bei 00C aus Methanol kristallisieren. Man saugt ab und wäscht mit Isopropanol nach. Ausbeute: 17,4 g (i)-1-(3l,4l-Dimethoxybenzyl)-2-n-propyl-6-me-· thoxy~7"benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Scrimp. 71 bis 730C
15 g des so erhaltenen Tetrahydroisochinolins werden in 75 ml Eisessig gelöst. Nach Einfrieren der Lösung im Eisbad werden 30 ml konzentrierte Salpetersäure in 6-ml-Portipnen bei ca. 5°C innerhalb von 5 min zugesetzt. Danach gießt man auf Eis, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Trocknen und Abziehen der Chloroformphase und Kristallisation des Rückstands aus Methanol liefern 10,5 g (-)-1-(3',4'-Dlmethoxy-6·-nitrobenzyl)-2n-propyl-6-methoxy-7-benzyloxy~1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmp-119 bis 1200C.
10 g des so erhaltenen (i)-1-(3f,4'-Dimethoxy-61-nitrobenzyl )^-n-propyl-o-methoxy^-benzyloxy-i ,2,3,4-tetrahydroisochinolins werden in 300 ml SO^igem wäßrigem Äthanol gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die hellbraune Lösung wird in Gegenwart von 5 g Palladium-Kohle bei Raumtemperatur hydriert. Die Wasserstoff aufnahme ist nach 30 min beendet. Man filtriert ab, dampft im Vakuum ein, stellt mit Ammoniak basisch und extrahiert mit Chloroform. Übliche Aufarbeitung lie-
fert (~)-1-(3*,4t-Dimethoxy-6'-aminobenzyl)-2-n-propyl-6-metfaoxy~7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Sirup, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird«. Man nimmt das Rohprodukt in einem Gemisch von 150 ml 20%iger Schwefelsäur© auf und läßt unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 3, iö g Natriumnitrit in 15 ml Wasser zutropfen. Man rührt noch 30 min nach und gibt dann bei O0C portionsweise 25 g Kupferpulver zu. Das Reaktionsgsmisch wird noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Ammoniak basisch gestellt. Man extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Abziehen der organischen Phase wird der Rückstand auf Kieselgel mit Chloroform als Eluens chromatographiert. Man erhält 2,1 g im Dünnschichtchromatogramm einheitliches (±)»i-Hydroxy~6»n-propyl~2,9,10-trinrethoxy-N-noraporphin als gelblichen Schaum. NMR (CDCl^, £ in ppm) 8,01, 6,80, 6,54, (jeweils 1H, s) 3,95 (3XOCH3), 2,2 bis 3,2 (m), 1,6 (m, CH2), 0,99 (m, CH3).
morghinj}
1,7 g (-)-10,11-Dihydroxyaporphin werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 130 ml Toluol erhitzt man auf 1100C (Badtemperatur) und läßt innerhalb von 30 .min 25,6 ml einer 1N methanolischen Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid unter kräftigem Rühren und gleichzeitigem Abdestillieren von Toluol/Alkohol-Azeotropf zutropfen. Nach Beendigung der Zugabe stei-
- 3LO -
2099
gert man die Badtemperatur allmählich auf 13O°C. Sobald die Temperatur des übergehenden Destillats 110 bis 1110C erreicht hat, gibt man nochmals 12,5 ml Methylierlauge, wie oben beschrieben, zu. Man erhitzt das Gemisch anschließend 1h unter Rückfluß. Aufarbeitung gemäß Beispiel 1, Variante A liefert (-)-10,11-Dimethoxyaporphin als gelblichen Sirup, der durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit Methylenchlorid/Petroläther (1 : 1) als Eluens gereinigt wird. Ausbeute: 1,555 g (&3% d.Th.). NMR-Spektrum (CDCl3) 6 2,5 (3H, s, N-CH3), 3,65 (3H, s, 0-CH3), 3,83 (3H, s, 0-CH3), 6,63 bis 7,27 (4H, m), 8,1 (1H, dd, C-1-H) ppm.

Claims (6)

  1. Erf indtmgsansprüciie..
    1. Verfahren zur 0-Methylierung von Hydroxyaporphinen, dadurch gekennzeichnet, daß man die phenolischen Hydroxylgruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D,
    in v/elcher mindestens einer der Reste R^ bis eine Hydroxylgruppe bedeutet, während die übrigen Reste Wasserstoff oder einen unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten darstellen und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    in welcher Χβ eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxy gruppe bedeutet,
    O-methyliert und die Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
  2. 2. Verfahren gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel Phenyltrimethylammonium-methylat oder Phenyltrimethylammonium-äthylat verwendet.
  3. 3. Verfahren gemäß Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von etwa 1100C bis 135°C O-methyliert.
  4. 4. Verfahren gemäß Punkt * 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Gemisch, bestehend aus einem Kohlenwasserstoff und einem polaren Lösungsmittel, verwendet.
  5. 5. Verfahren gemäß Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Gemisch, bestehend aus Toluol und/oder Xylol mit Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und/oder Hexamethylphosphortriamid, verwendet.
  6. 6. Verfallen gemäß Punkt "· 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an polarem Lösungsmittel ca. 10 bis 20 Vol.-96 beträgt.
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