DD142186A5 - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten aminobenzoesaeuren und deren derivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein' Verfahren zur Herstellung neuer rnonosubstituierter Aminophenyl - und -heteroaryl - Verbindungen und deren Derivate, die als hypolipidäiaische und antiatherosklero«. tische Mittel von Wert sind.

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminobenzoesäuren und deren Derivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen und deren Salze, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, auf pharmazeutische Präparate und Zusammensetzungen, die diese neuen organischen Verbindungen und Salze enthalten, und auf Verfahren" zur Verwendung der neuen Verbindungen und Zusammensetzungen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue organische Verbindungen der allgemeinen Formel
χ £ —Ε- Q -3- Z , (I)
Q für /1^V m steht, wobei
-O
Y Ni ederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Nitro, Acyloxy oder Halogen bedeutet und m eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 4- darstellt,oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring symbolisiert, der 1 oder mehrere Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatome enthält, und der gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituiert sein kann;
E stellt Wasserstoff oder eine in vivo in Wasserstoff umwandelbare Gruppe dar, '
Z bedeutet ο '
ti
— . a) -C-J , worin- J Hydroxy, Niederalkoxy, Nieder-
alkoxy-niederalkyloxy,/Di-niederalkylamino-niederalkoxy, Was-· serstoff, Niederalkyl, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkoxy, (Mono- oder Polyearboxy)niederalkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)-hydroxyniederalkoxy, Allyloxy; 2,3-Epoxypropoxy, substituiertes oder unsubstituiertes (Phenoxy, Benzyloxy oder 3-Pyridyloxy), Pyridylmethoxy, Tetrahydropyranyloxy,*(Mono- oder PoIycarboxy)niederalkylamino, (Mono- oder Polycarboalkoxy)niederalkylamino, Allylamino, Propargylamino, 2-Sulfoethylamino (substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkansulfonylamino, (substituiertes oder unsubstituiertes Aren)sulfonylamino, Niederalkanoylhydrazino, Hydroxylamino, Polymethylenimino, (^—Carboxy- oder 4~Carbethoxy)-thiazolidino oder Niederalkyl, das ein-oder mehrere Carboxy-, Carboniederalkoxy-, Carbamoyl-, Acyl-, SuIfinyl- oder Polyhydroxy)niederalkylamino,
Sulfonylreste enthält,symbolisiert oder
-B-C-OK , worin B für eine gesättigte oder ungesättigte Niederalkylengruppe steht und K Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyethyi, Di-niederalkylaminoethyl, (Mono- oder Polyhydroxy) nieder alkyl, (Mono- oder PoIycarboxy)niederalkyl, (Mono- oder Polycarboxy)hydroxylniederalkyl, Allyl, 2,3-Epoxypropyl, substituiertes oder unsubstituiertes (Phenyl, Benzyl oder 3~Pyridyl) oder Pyridylmethyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet ι vjorin Q, Y, m und X wie folgt definiert sind:
Formel Ι-Δ) /γχ
Q bedeutet _/ "^C- m ; m steht für O,
X symbolisiert S -T - , worin S C-,-C^g-Cycloalkyl oder C^-C.^-Cycloalkenyl darstellt und entweder·, unsubstituiert . oder durch wenigstens einen C.-C.^-Alkyl-, C^-Cg-Cycloalkyl-, Decahydronaphthyl-, Methylen-, Ethyliden- oder Isopropylidenrest substituiert ist;' T steht für eine Bindung oder einen zwei-
3.
wertigen Rest aus der Gruppe unverzweigtes oder verzweigtes ^^-C.-]*-Alkyl en oder -Alkenylen und. ist entweder unsubstituiert oder durch wenigstens eine C^-C^-Alkylgruppe substituiert mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der C-Atome in den Resten S^ und T 20 nicht überschreiten soll und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls T nicht eine Bindung darstellt, S weder ein unsubstituiertes Cycloprnpyl noch ein Cyclopropyl, das mit wenigstens einer C^-C^-Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet;
Formel I-B) . ~n " ' ·
Q bedeutet -J~?)£. m ; m ist Null,
X steht für S,-, worin S, eine verzweigte oder unverzv/eigte mono- oder polyungesättigte oder cyclopropylierte C^- gruppe ist und durch die Formel
ο-
C — oder ^- ^ W
I ρ
repräsentiert werden kann, worin Ep und E^ gleich, oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte C.-Cq-Alkylgruppe bedeuten; R. "bedeutet in
Formel I-BQ) eine C2-C2^-E- oder -Z-Alkenylgruppe, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Niederalkylgruppe substituiert ist; ·
Formel I-B^) eine C^C^-Aikinylgruppe, die unsubstitu-· iert oder durch wenigstens eine Methyl- oder Ethylgruppe sub^· stituiert ist;
Formel I-Bc) eine C^-C20-Alkylgruppe, die wenigstens : 2 nicht-kumulative Doppelbindungen enthält, wobei die Gruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist;
Formel I-B^) eine CL-CLp-Allenylgruppe, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist; . ..
Formel I-B ) eine Vinyl- oder C^-Co-E- oder -Z-Alkenylgruppe, wobei diese Vinyl-oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist und -wobei in dieser Formel I-B R0 eine Vinyl- oder Cv-C0-E-
e d. $ ö
oder -Z-Alkenylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist;
Formel I-Bf) eine Allyl- oder C1,-Co-E- oder -Z-Alkenylgruppe, wobei diese Allyl- oder Alkenylgruppe durch wenigstens eine Exo-(methylen-, ethyliden- oder isopropyliden)gruppe substituiert ist und entweder im übrigen unsubstituiert oder durc wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist;
Formel I-B ) eine Vinyl- oder C^-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe, die zwischen dem Stickstoff und der Doppelbindung durch wenigstens eine Niederalkenylgruppe substituiert ist, wobei diese Vinyl- oder Alkenylgruppe entweder im übrigen unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist; .
Formel 1-Bj1) eine Vinyl- oder C5-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe, wobei diese Vinyl- oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder durch wenigstens ein Methyl substituiert ist und in diesem Falle bedeutet ILj eine C ,-,-Cq-Alkinyl gruppe, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist; ·
Formel 1-B^) eine C^-^Q-Alkylgruppe, die wenigstens eine C-C-Doppelbindung und wenigstens eine C-C-Dreifachbindung enthält, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Niederalkylgruppe substituiert ist,oder worin S-, .
\A
Formel I-B.) eine Gruppe der allgemeinen Formel y~—X-W-ist, worin R. Wasserstoff oder eine ' E^ Cx-C^c--Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist, Rc für Wasserstoff oder Methyl steht und W eine Bindung oder eine C^-C^c- verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist; Formel I-C)
m Q bedeutet —^ "*£-. ; m steht für Null,
X symbolisiert S-T- , worin S Mercapto, Niederalkyl-
CC C
thio, Aralkylthio, Arylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylamino, Acylamino, Niederalkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Azido, Oxo, Oximino, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei der Substituent S q C-Atome enthalten kann, wobei q eine ganze Zahl von Null bis 8 einschließlich bedeutet, T eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe darstellt, die gegebenenfalls gesättigt oder (mono- oder poly)-ungesättigt ist und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe enthält,
die durch die Formel c n H2n(n-p) repräsentiert ist, in der η eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 18 und ρ ' eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 5 bedeutet, wobei beide in solcher Weise ausgewählt werden, daß die Summe von η und q mehr als 6 aber weniger als 19 beträgt, mit der Maßgabe, daß, falls Sc Halogen-bedeutet, Tß eine gesättigte Alkylengruppe bedeuten muß;" J nicht Niederalkyl sein kann, das eine oder mehrere Carboxy-* Carboniederalkoxy-, Carbaraoyl-, Acyl-, SuIfinyi- oder Sulfonylgruppen trägt, und Z nicht für -B-C-OE stehen kann;
Formel I-D) ,yN .0
Q bedeutet -/^fT m ; m ist KuIl,
X steht für S^-^» worin S, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl bedeutet, T, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 18 C-Atomen darstellt, die verzweigt oder unverzweigt sein kann, derart, daß die Gesamtzahl von C-Atomen in den Resten S, und T, 24- nicht über-
d d
schreiten soll, mit der Maßgabe, daß J nicht Hydroxyl, Mederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkyloxy, Di-niederalkylaminoniederalkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy sein kann;
Formel I~E) Q bedeutet -/ ^s- m ; m steht für
1 bis einschließlich 4,- X symbolisiert einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 19 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, und die einen oder meh».... rere Reste aus der Gruppe' gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl und substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl enthalten können, Y steht für Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Nitro, Acyloxy oder Halogen;
Formel I-F) Q stellt einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring dar, der ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 Fluoratom substituiert ist, X steht für S^-Ty- , worin S^ aus der Gruppe Wasserstoff, C^-Co-Cycloalkyl und substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ausgewählt ist, Ί\~ einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe verzweigtes oder unverzweigtes
-b -
ι υ /Vi
0-Alkylen, -Alkenylen und -Alkinylen bedeutet;
(Y) Formel I-G) Q bedeutet JT^ft- m 5 m steht für Null;
X ist S-T- , worin S Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heterοaryloxycarbonyl, Carbamyl, Mono- oder Dinieder alkyl c arb amyl , Cyano, SuIfο, Monoalkyl- oder Monoaryl-.sulfamyl bedeutet, T eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe ist, die gegebenenfalls gesättigt oder mono- oder polyungesättigt ist. und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe enthält, die durch die Formel ^H^(r_O) repräsentiert wird, wobei r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 18 bedeutet und ρ eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 5 mit der Maßgabe, daß, falls S eine Carbamyl-, Cyano- oder Sulfo-
S gruppe bedeutet, S und das Stickstoffatom in Formel I nicht
an das gleiche C-Atom der Gruppe T gebunden sein können, ist;
Formel I-H) /γ\
Q bedeutet _/ -Λ_ ; m steht für Null,
X ist ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis.19 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt ......
sein können, und die eine gesättigte oder ungesättigte Cyclo- .
alkylgruppe enthalten können, wobei dieser Rest ein oder mehrere perfluorierte (-CF0- oder -CFx) C-Atome, ausgenommen das C-Atom, das benachbart zum Stickstoffatom steht, enthält, und die pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze und ·· ·;" kationischen Salze davon.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und der Salze davon. Dabei sieht ein Verfahren gemäß der Erfindung vor, daß eine Verbindung der Formel D-E
.
worin D die oben für X angegebene Bedeutung hat oder eine in X überführbare Gruppe symbolisiert,
E für Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder O
Il
-C-G
steht, worin G Wasserstoff, Halogen, Acyloxy, 1-Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest oder eine Kohlenwasserstoffgruppe
-Y- <& E ^ e * ο
mit der Maßgabe bedeutet, daß, falls G eine Kohlenwasserstoff gruppe darstellt,· die Reste D und G zusätzlich direkt
so gebunden sein können^ daß „
D-C-G
ein cyclisches Keton bildet,und mit der weiteren Maßgabe, daß 0
It
D-C-G das Kohlenstoffskelettdnes gewünschten X enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
L E--Q-3— M (H)
umgesetzt wird, worin Q die-oben angegebene Bedeutung hat, L für -KER, -EHV, -1IXR oder- -NXV oder eine Gruppe steht,
die in situ in diese umwandelbar ist, worin X und R. die
oben angegebene Bedeutung haben und V eine Aminschutζgruppe, wie Benzyl, Trifluoracetyl, Carbo-tert.butoxy, Carbobenzyloxy, Trialkylsilyl und dgl. symbolisiert; . ' M hat die oben für Z angegebene Bedeutung oder symbolisiert eine Gruppe, die in Z umwandelbar ist, mit der Maßgabe, daß, falls E ein Bromatom ist, das' an ein gesättigtes C-Atom gebunden ist, und L für -NHp steht, E und L yertaus-cht ·· sein können, mit der weiteren Maßgabe, daß, falls L für -NXR oder -NXV steht, M Wasserstoff bedeutet und daß man die Verbindung (II) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie einer Lewis-SäurV, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel J-K
umsetzt, worin J eine geeignete austretende Gruppe, wie Haie geh,. -Sulfonyloxy und dgl., ist, und K für Z oder eine Gruppe steht, die in Z umwandelbar ist, und daß man erforderlichenfalls entweder vor oder, nach ihrer Bildung eineAmidcarbonyl-oder eine Imino-C=N-Gruppe unter Bildung der -NX-Gruppe reduziert und in irgendeiner Reihenfolge oder zu irgenc einem Zeitpunkt vor oder nach der Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung J-K oder D-E die Schutzgruppe V einführt oder entfernt,oder eine spezielle M-Gruppe in irgendeine andere M-Gruppe umwandelt und/oder die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditions- oder kationischen Salze davon bildet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Säur« additions- und kationischen Salze der neuen erfindungsgenäßen Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Verwendung der Verbindungen und pharmazeutischer Zusammensetzungen und Präparate gemäß der Erfindung als hypolipidämische Mittel und antiatherosklerotische Mittel, die zur Verhinderung oder Verminderung der Bildung atherosklerotischer Läsionsbildung bei Säugetieren nützlich sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf neue Mischungen, die als antiatherosklerotische Mittel nützlich sind, und auf Verfahren zur Besserung von Atherosklerose xmtfer Entgegenwirkung der Hyperlipämie und der Bildung arterieller Ablagerungen bei Säugetieren. Die Aktivbestandteile dieser Mischungen sind die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die Salze derselben und Mischungen davon. Diese Verbindungen können entweder als freie Basen oder in der Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base verwendet werden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Verringerung der Serumlipide und zur Besserung von Atherosklerose in Säugetieren durch Verabreichung dieser Zusammensetzungen, Verbindungen, Salze und Mischungen davon.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen!
In den letzten Jahren sind beträchtliche Anstrengungen, unternommen worden, um Substanzen zu erhalten, die den Folgen von Hyperlipidämie entgegenwirken, einem Zustand, der erhöhte Cholesterin-, Phospholipid- und/oder Triglyceridwerte im Blut hervorruft, und von Hyperlipoproteinamie, bei der es zu einem Ungleichgewicht der Lipoproteine kommt. Der schwerste Schaden, der mit Hyperlipidämie und Hyperlipoproteinamie einhergeht, ist Atherosklerose, eine Form von Arteriosklerose, die durch Lipidanhäufung und Verdickung der Wände sowohl der mittleren als auch der großen Arterien, wie der Aorta, charakterisiert ist. Die Wände der Arterien v/erden dadurch geschwächt und die Elastizität und der wirksame innere Durchgang der Arterien wird vermindert. Atherosklerose ist als häufigste Ursache von Koronararterienerkrankungen von großer medizinischer Bedeutung, da dabei die Tendenz zum Verschluß jener Arterien auftritt, die Blut den Herzmuskeln und dem Gehirn zuführen, wodurch es zu einer permanenten Schädigung dieser Organe kommen kann. Eine solche Schädigung kann zu ischämischen Herzerkrankungen, zu kongestivem Herzversagen, lebensbedrohenden Arrhythmie^ Senilität oder Schlaganfällen führen. Sind die Beinarterien betroffen, so kann dies zu Gangrän und zum Verlust der Beine führen. Es ist seit mehr als 100 Jahren bekannt, daß Cholesterin eine Hauptkomponente atherosklerotischer Schaden oder Ab- ... ; lagerungen ist. Forscher haben versucht, die Rolle des Cholesterins im Anfangsstadium und bei der Weiterentwicklung krankhafter Veränderungen zu ermitteln und ferner auch, was von höchster Wichtigkeit ist, zu ermitteln, ob der Bildung krankhafter Veränderungen vorgebeugt, diese zur Besserung gebracht werden können und ob die Vergrößerung krankhafter Veränderungen verlangsamt oder abgebrochen werden kann. Die frühesten krankhaften Veränderungen sind nun als Fettadern bekannt, die größtenteils aus Cholesterin bestehen und oft in Stufen . zu Ablagerungen fortschreiten, die Zellmaterial, Fasermaterial und kalkhaltiges Material neben den Lipiden enthalten.
Die Feststellung, daß Hyperlipidämie einer der Faktoren ist, welcher .zu Koronar-Herζerkrankungen führt, ist sehr eindrucksvoll. Eine sehr wichtige Studie wurde in Framingham, Mass. (Gordon &. Verter, 1969)? bei über 5000 Personen während mehr als 12 Jahren durchgeführt und ergab eine Korrelation zwischen hoher Konzentration von Blutcholesterin und erhöhtem Risiko
--ίο -
krankung vielfache sind, ist einer der am häufigsten vorkommenden Faktoren die.erhöhte Konzentration von Lipiden im Blutplasma. Eine gemeinsame Erhöhung von Cholesterin und Triglyceriden führt, wie gezeigt wurde (Carlson & Bottiger, 1972), zum höchsten Risiko von Koronar-Herζerkrankungen. Die Mehrzahl der Patienten mit ischämischen Herζerkrankungen oder peripheren Gefäßerkrankungen haben, wie gefunden wurde, Hyperlipoproteinämie, die zu Lipoproteinen mit sehr niedriger Dichte und/oder niedriger Dichte führt (Lewis et al., 1974). ~
Die Grundlage für die häufigste Behandlung von Hyperlipidäinie oder Hyperlipoproteinämie besteht im Anhalten, Umkehren oder Verhindern von Atherosklerose. In der Vergangenheit sind Versuche unternommen worden, um die Spiegel von Cholesterin, Phospholipiden und Triglyceriden im Blut durch orale Zufuhr verschiedener Substanzen zu erniedrigen, die' allgemein als hypolipidämische Mittel oder hypocholesteramische Zusätze bezeichnet worden sind. Typische solcher Substanzen sind Lecithin, Pectin, Baumwollsamenöl und die Pflanzenschleimsubstanzen, die in der US-PS 3 14-8 114 angegeben sind. Außerdem sind verschiedene synthetische hypolipidämische Mittel — nunmehr verfügbar, nämlich Clofibrate, D-Thyroxin, Cholestyramin und Nikotinsäure £(Levy & Frederickson, Postgraduate Medicine, 4?, 130 (1970)]. Clofibrate hat den unerwünschten Nebeneffekt, das es bei manchen Patienten Hypertrophie der Leber hervorruft.
Die Entwicklung von Mitteln, die befähigt sind, erhöhte Blutlipidspiegel zu verringern und die Blut-Lipoproteinstruktur günstig zu verändern, werden von medizinischen Fachleuten als außerordentlich wichtig für die Behandlung und Vorbeugung von Atherosklerose angesehen. Oral wirksame Mittel sind im höchsten Maße erwünscht, da die Patienten üblicherweise die Therapie während einer Reihe von Jahren fortsetzen.
ι DarIogang des Wesens der Erfindung:
Die neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert werden
E 4 , (I)
worin
Q für /==V' m steht, wobei
Y Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Nitro, Acyloxy oder Halogen bedeutet und m eine ganze Zahl von Null bis einschließlieh 4 darstellt, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring symbolisiert, der 1 oder mehrere Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatome enthält, und der gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituiert sein kann; ·. · .
E stellt Wasserstoff oder eine in vivo in Wasserstoff umwandelbare Gruppe dar, ·
Z bedeutet q . . :
Il
a) ''" '-C-J , worin J Hydroxy, Niederalkoxy, Nieder-'alkoxy-niederalkyloxy, Di-niederalkylamino-niederalkoxy, Wasserstoff, Niederalkyl, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)-hydroxyniederalkoxy, Allyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, substituiertes oder unsubstituiertes (Phenoxy, Benzyloxy oder p-Pyridyl- °xy)ι Pyridylmethoxy, Tetrahydropyranyloxy,*(Mono- oder PoIyc arb oxy )ni ed er alkyl amino, (Mono- oder Polycarboalkoxy)niederalkylamino, Allylamino, Propargylamino, 2-Sulfοethylamino . (substituiertes oder unsubstituiertes Aroyl)amino, Uiederalkanoylamino, Niederalkansulfonylamino, (substituiertes oder unsubstituiertes Aren)sulfonylamino, Niederalkanoylhydrazino, Hydroxylamino, Polymethylenimino, (4-Carboxy- oder 4-Carbethoxy)-thiazolidino oder Niederalkyl, das ein oder mehrere Carboxy-, Carboniederalkoxy-, Carbamoyl-, Acyl-, SuIfinyl- oder '♦(Mono- oder Polyhydroxy)niederalkylamino,
Sulfonylreste enthält,symbolisiert oder ,N O
b; „
-B-C-OK , x^orin B für eine gesättigte oder ungesättig-
te Niederalkylengruppe steht und K Wasserstoff, Mederalkyl, liiederalkoxyethyl, Di-niederalkylaminoethyl, (Mono- oder Polyhydroxy) nieder alkyl, (Monor oder Polycarboxy)niederalkyl, (Mono- oder Polycarboxy)hydroxylniederalkyl, Allyl, 2,3-Epoxypropyl, substituiertes oder unsubstituiertes (Phenyl, Benzyl o^ier 3-Pyridyl) oder Pyridylmethyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet /worin Q, Y, m und X wie folgt definiert sind: -·
Formel I-A) ,^-λ
r=\^ ν 1Jn —
Q "bedeutet _/ -^λ— ; m steht für 0,
X symbolisiert -S a-Ta- >' worin S& C^-C^g-Cycloalkyl oder. C^-C^,-,-Cycloalkenyl darstellt und entweder unsubstituiert oder durch wenigstens einen C.-C^^-Alkyl-, C^-Co-Cycloalkyl-, cahydronaphthyl-, Methylen-, Ethyliden- oder Isopropylidenrest substituiert ist; G? steht für eine Bindung oder einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe unverzweigtes oder verzweigtes Cy,"G^,,-Alkylen oder -Alkenylen und ist entweder unsubstituiert oder durch wenigstens eine· G^-C^,-Alkylgruppe substituiert mit-·· dLer Maßgabe, daß die Gesamtzahl .der C-Atoae in den Resten S
und T 20 nicht überschreiten soll und. mit der weiteren Maßa
gäbe, daß, falls T nicht eine Bindung darstellt, S weder
a a
ein unsubstituiertes Cyclopropyl- noch ein-Cyclopropyl, das mit wenigstens einer C^-C^-z-Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet ;
Formel I-B) -^., Q bedeutet _/^Cl m ; m ist KuIl,
X steht für S,-, v;orin S, eine verzweigte oder unverzweigte mono- oder polyungesättigte oder cyclopropylierte Qjgruppe ist und durch die !Formel
10 791 51048
— C — oder / W
repräsentiert werden kann, worin E0 und R-, gleich oder verschieden sind lind Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte C^-Cg-Alkylgruppe bedeuten; E. bedeutet in
Formel I-B&) eine C2-C21-E- oder -Z-Alkenylgruppe, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Mederalkylgruppe substituiert ist;
Formel I-B^ eine C2~C20-Alkinylgruppe, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist; ' .
Formel I-Bß) eine C^-C20-Alkylgruppe, die wenigstens 2 nicht-kumulative Doppelbindungen enthält, wobei die Gruppe " unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist;
Formel 1-B^) eine Cv-Q12-Allenylgruppe, die unsubsti- "' tuiert oder durch wenigstens eine Methyl- oder ^Ethylgruppe substituiert ist;
Formel I-Be) eine Vinyl- oder C^-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe, wobei diese Vinyl-oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist und wobei in dieser Formel I-B - E2 eine Vinyl- oder C,-Cfi-E- oder -Z-Alkenylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder durc wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist;
Formel I-B^.) eine Allyl- oder C^-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe, wobei diese Allyl- oder Alkenylgruppe durch wenigsten eine Exo-(methylen-, ethyliden- oder isopröpyliden)gruppe sub * stituiert ist und·entweder im übrigen unsubstituiert oder dur wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist;
Formel I-B ) eine Vinyl- oder C^-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe, die zwischen dem Stickstoff und der Doppelbindung durch wenigstens eine Niederalkenylgruppe substituiert ist, wobei diese Vinyl- oder Alkenylgruppe entweder im übrigen unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substi tuiert ist;
I 51048
Formel 1--Bj1) eine Vinyl- oder C^-Co-E- oder -Z-Alkenylgruppe, wobei diese Vinyl- oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder durch wenigstens ein Methyl substituiert ist und in diesem Falle bedeutet JR^ eine Cp-Cq-Alkinylgruppe, die unsubH stituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist; . -
Formel I-B.) eine C^-CpQ-Alky!gruppe, die wenigstens eine.C-C-Doppelbindung und wenigstens eine C-C-Dreifachbindung enthält, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Niederalkylgruppe substituiert ist,oder worin S-, '
\A
Formel I-B.) eine Gruppe der allgemeinen Formel . W-ist, worin H1. Wasserstoff oder eine . Rn-
C^-C^tr-Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist, E1- für Wasserstoff oder Methyl steht und W eine Bindung oder-eine C^-C1,-- verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe · bedeutet, die unsubstituiert ist oder durch wenigstens eine "' Methylgruppe substituiert ist; Formel I~C)
Q bedeutet —(. "^C. m ; m steht für Null,
X symbolisiert S-T- , worin S Mercapto, ITiederalkylthio, Aralkylthio, Arylthio, ITiederalkylsulfinyl, Hiederalkylsulfonyl, Aralkylsulf inyl, Ar alkyl sulfonyl, Arylsulf inyl, Arylsulfonyl,. Arylaminö, Acylamino, Hiederalkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Azido, Oxo, Oximino, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei der Substituent So q C-Atome enthalten kann, wobei q eine ganze Zahl von Null bis 8 einschließlich bedeutet, T eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl engruppe dar— stellt, die gegebenenfalls gesättigt oder (mono- oder poly)-ungesättigt ist und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe enthält,
die durch die Formel c n H2n(n-p) repräsentiert ist,'in der η eine ganze Zahl von 7 "bis einschließlich 18 und ρ eine ganze Zahl von Hull bis einschließlich 5 bedeutet, wobei beide in solcher V/eise ausgewählt werden, daß die Summe von η und q mehr als 6 aber weniger als 19 beträgt, mit der Maßgabe, daß, falls Sc Halogen bedeutet, Tß eine gesättigte Alkylengruppe bedeuten muß; J nicht Niederalkyl sein kann, das eine oder mehrere Carboxy-^ Carboniederalkoxy-, Carbamoyl-, Acyl-, SuIfinyl- oder SuIfonylgruppen trägt, und Z nicht für -B-C-OK stehlen "kann
Formel I-D) (Y) " °
Q bedeutet ~C^)f^ m . ; m ist Null,
Z steht für sa~Td' wor;i-n S£ sut>stituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl bedeutet, T, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 18 C-Atomen darstellt, die verzweigt oder unverzweigt sein kann, derart, daß die Gesamtzahl von C-Atomen in den Resten S, und T, 24- nicht über-
d d
schreiten soll, mit der Maßgabe, daß J nicht Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkyloxy, Di-niederalkylaninoniederalkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy sein kann;
Formel Ϊ-Ε) Q 'bedeutet _/ -~Λ_ ; m steht für
Λ bis einschließlich 4, X symbolisiert einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 7 "bis 19 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, und die einen oder mehrere Reste aus der Gruppe gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl und substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl enthalten können, Y steht für Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Nitro, Acyloxy oder Halogen;
Formel I-F) Q stellt einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring dar, der ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 Fluoratom substituiert ist, X steht für S^-Tn.- , worin S« aus der Gruppe Wasserstoff, C^-Cn-Cycloalkyl und substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ausgewählt ist, T^. einen zweiwertigen.Rest aus der Gruppe verzweigtes oder unverzweigtes
- 16 - . 2-1 O /* 1 51048
—Alkyl en, -Alkenyl en und -Alkinyl en bedeutet;
λ /-^ (Y)m
Formel I-G) Q bedeutet _/ Λ~ m ; m steht für Hull;
X ist S -T_~ , worin S Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Carbamyl, Mono- oder Dinieder alkyl carbamyl, Cyano, SuIfο, Monoalkyl- oder Monoarylsulfamyl bedeutet, T eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe ist, die gegebenenfalls gesättigt oder mono- oder polyungesättigt ist. und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe enthält, die durch die Formel ^! -EL·/· y repräsentiert wird, wobei r eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 18 bedeutet und ρ eine ganze Zahl von UuIl bis einschließlich 5 der Maßgabe', daß, falls S eine Carbamyl-, Cyano- oder Sulfogruppe bedeutet, S und das Stickstoffatom in FormelI nicht . an das gleiche C-Atom der Gruppe T .gebunden sein können, ist;
Formel I-H) . Q bedeutet -£~^jf- m > .m steht für Hull,.
X ist ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 19 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt .sein können und die eine gesättigte oder ungesättigte Cyclo- .. alkylgruppe enthalten können, wobei dieser Eest ein oder mehrere perfluorierte (-CF2- oder -CF^) C-Atome, ausgenommen das C-Atom, das benachbart zum Stickstoffatom steht, enthält, und die pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze und kationischen Balze davon. .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und stellen neue substituierte Aminoverbindungen mit nützlichen biologischen und pharmakoIogischen Eigenschaften dar. In der Literatur ist für diese Verbindungen keine hypolipidämische .Aktivität angegeben worden, und sie unterscheiden sich in ihrer Struktur von anderen hypolipidämischen Mitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erniedrigen Serumlipidkonzentrationen und setzen auch die Atheromabildung in der Aorta auf ein Minimum herab. Diese Verbindungen ermöglichen die orale Verabreichung der hypolipidämischen Mittel, die Patienten üblicherweise viele Jahre hindurch einnehmen. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden in entsprechender V/eise und zuverlässig vom Gastrointestinaltrakt bei, falls überhaupt, geringer gastro=·- intestinaler Reizung absorbiert.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Glieder dieser Klasse von Verbindungen sicher und wirkungsvoll sowohl Serumsterole als auch Triglyceride bei warmblütigen Tieren verringern. Solche Wirkungen auf Serumlipidkomponenten werden als für die Behandlung von Atherosklerose als sehr .nützlich angesehen, insbesondere im Gegensatz zu verfügbaren Heilmitteln, deren Wirkung viel eingeschränkter ist. Eine gewisse Zeit lang ist es als wünschenswert angesehen worden, Serumlipidspiegel zu verringern und Lipoprotein-Ungleichgewicht bei Säugetieren als Präventivmaßnahme gegen Atherosklerose zu korrigieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken nicht durch Blockierung später Stadien der ChOlesterinbiosynthese und führen daher nicht zur Anhäufung von Zwischenprodukten, wie Desmosterol, das in gleicher Weise unerwünscht ist wie Cholesterin selbst. Verbindungen mit der Kombination therapeutisch günstiger Kennmerkmale, wie sie jene gemäß der vorliegenden Erfindung aufweisen, können warmblütigen Tieren zur Behandlung von hyperlipidämischen und atherosklerotischen Zuständen verabreicht werden, wie bei Patienten mit Herzattacken, peripheren oder cerebralen Gefäßerkrankungen und an Schlaganfällen leidenden Patienten oder Patienten, die für solche Zustände veranlagt sind.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen weiße kristalline Feststoffe,.die charakteristische Schmelzpunkte und Absorptionsspektren aufweisen. Sie sind in organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Chloroform, Toluol, Dimethylformamid (DME) und dgl. löslich, ,jedoch im
allgemeinen in V/asser nicht sehr löslich.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, welche organische Basen darstellen, können in ihre nichttoxischen Säureadditionssalze mit einer Vielzahl von pharmazeutisch verwendbaren organischen und anorganischen salzbildenden Reagentien umgewandelt werden. So können Säureadditionssalze durch Vermischen der organischen freien Base in einem natürlichen Lösungsmittel mit einem oder zwei Äquivalenten einer Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure und dgl. gebildet werden.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung in ihren sauren Formen'oder'.solchen, die saure Substituenten enthalten, können in deren organische oder anorganische kationische Salze für therapeutischen Gebrauch umgewandelt werden. Die Natriumoder Kaliumsalze, die in Lösung im Laufe der Hydrolyse ihrer Ester gebildet werden, können als feste Alkalimetallsalze unter Kühlen isoliert werden. .
Palis es erwünscht ist, eine Verbindung in der Form der Säure zu reinigen, wird das Salz zweckmäßigerweise durch Behandlung seiner Lösung mit genau einem Äquivalent der Base und Eindampfen durch Lyophilisieren gebildet. Erdalkalisaize werden in gleicher Weise gebildet, oftmals unter Verwendung ihrer Acetatsalze als geeigneter löslicher Form. Organische Basensalze, wie jene von N-Methylglueamin, werden hergestellt, indem man äquimolare Mengender Säure und der Base in heißem Ethanol oder wässerigen Alkoholen löst und zwecks Kristallisation kühlt.
- 19 - 'L 1 U /7.1 51048
Bevorzugte Ausführungsformen des Zusammensetzungen umfas senden Aspekts der vorliegenden Erfindung sind folgende:
Formel I-A:
Verbindungen der Formel R
• Sa-(Ta)n-N
worin Z ein Rest der Formel
0 0 Ri,
-C-O-R' oder -C-N . ist,
worin R^ Wasserstoff, C^-C^-Alkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkyl, Allyl, 2,3-Epoxypropyl, substituiertes oder unsubstituiertes (Phenyl, Benzyl oder 3-Pyridyl), Pyridylmethyl, Mono- oder Polycarboxy(nieder~ alkyl oder -hydroxyniederalkyl) oder Tetrahydropyranyl bedeute
R^ für Wasserstoff, Carboxyniederalkyl, Carboalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkansulfonyl, Benzolsulfonyl, Natrium-sulfo-niederalkyl, SuIfo-niederalkyl, Niederalkec Niederalkinyl oder Phenyl-niederalkyl steht;
R^ Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen-nieder-' alkyl, Phenyl, Carboxyphenyl, Chlorphenyl, Natrium-sulfophenyl 3-Pyridyl, Pyridyl-niederalkyl, (Mono- und Polyhydroxy)niederalkyl, Niederalkcxy-niederalkyl, (Di-niederalkyl)amino-niederalkyl, Piperidino-niederalkyl, Pyrrolidino-niederalkyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkansulfonylaaiino, N-Piperidyl, Benzolsulfonylamino, p-Toluolsulfonylamino oder 4-Niederalkylperazino repräsentiert, wobei RJ, und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylenimino, Niederalkylpiperidino, 4-Niederalkyl-1-piperazino, 4-Phenylpiperazino, Ji-'PjTrolln.jl, Δ -Piperidino, 4-(Carboethoxy oder -carboxy)-3-thiazolidinyl oder 4-(Carboethoxy)-3-oxazolidinyl bedeuten können;
R steht für Wasserstoff oder eine Gruppe, die in diesen in vivo !unwandelbar ist, wie Methyl,'Carboxymethyl, Acetyl, Succinyl, 1-(Natrium-sulfο)niederalkyl, i-(Natriura-sulfo)-polyhydroxyalkyl und 1,3-Bis--(Natrium-sulfο)aralkyl,
η ist entweder Null oder 1;
T& ist ein zweiwertiger Rest aus der Gruppe unverzweigtes oder verzweigtes C^-C^-Alkylen oder Alkenyl en und ist entweder unsubstituiert oder mit wenigstens einer C.-CL-Alkylgruppe substituiert und . '
Sa bedeutet C^-C^-CycIoalkyl oder C^-C^-Cycloalkenyl= und ist entweder unsubstituiert oder durch wenigstens eine CxJ-Cx.,-Alkyl-,-C^-Cg-Cycloalkyl-, Decahydronaphthyl-, Methylen-, Ethyliden-, oder Isopropylidingruppe substituiert mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der C-Atome in S und T 20 nicht
a a
überschreiten soll und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls η = 1 ist, S nicht ein unsubstituiertes Cyclopropyl und auch nicht ein Cyclopropyl ist, das mit wenigstens einem Cx,-^,-Alkylrest substituiert ist,
und die pharmazeutisch-verwendbaren nichttoxischen Säureadditions- und kationischen Salze davon. .
In höherem Maße bevorzugte Verbindungen der Formel I-A sind,, falls η = 1 bedeutet, solche der
Formel I-A..) , worin Tn ein zweiwertiger Rest aus der ver-
I el
zweigtes oder'unverzweigtes Cx,-CxJ ,-Alkyl en oder-Alkenylen umfassenden Gruppe ist und entweder unsubstituiert oder durch wenigstens einen Cx, -C, -Alkylrest substituiert ist; S stellt
IM- a
einen C^-Co-Cycloalkylrest, der entweder unsubstituiert oder durch wenigstens einen CxJ-Cx, ,-Alkylrest substituiert ist, einen C,--C7-Cycloalkylrest oder eineDecahydronaphthylgruppe dar, mit der Maßgabe, daß D nicht eine unsubstituierte Cyclopropylgruppe und auch nicht eine durch wenigstens eine CxJ-Cx.^- Alkylgruppe substituierte Cyclopropylgruppe ist, oder
Formel 1-A0) , worin T ein zweiwertiger Rest aus der Gruppe verzweigter oder unverzweigter CxJtCx.,,-Alkylen- oder -Alkenylenreste ist und entweder unsubstituiert oder durch wenigstens ein Cx]-Co-Alkyl substituiert ist und S einen Rest aus der C^-Cq-Cycloalkenyl , das entweder unsubstituiert oder durch, wenigstens eine Cx,-Cx,,-Alkylgruppe sub-
stituiert ist, und Cc-Cg-Cycloalkyl, das entweder-unsubstituiert oder durch wenigstens einen Methylenrest und/oder wenigstens einen C^-C^-Alkylrest substituiert ist, umfassenden Gruppe bedeutet, und, falls η = Hull ist,
Formel I-A,) , worin S& einen Rest aus der C.-CU-Cycloalkyl, das entweder unsubstituiert oder durch wenigstens einen C^-CU Cycloalkylrest substituiert ist, und Decahydronaphthalin, das entweder unsubstituiert oder durch wenigstens ein C^-C^-Alkyl substituiert ist, umfassenden Gruppe bedeutet, oder
Formel 1-A^) , worin S& C^-C^g-Cycloalkyl, das durch wenigst einen CL-C,--Alkyirest substituiert ist, bedeutet, oder
Formel I-A,-) S& eine C^-C^-Cycloalkenylgruppe, die entweder unsubstituiert oder durch wenigstens einen C^-CL-Alkylrest substituiert ist, oder einen CL-C.Q-Cycloalkylrest, der durch eine Methylen-, Ethyliden- oder Isopropylidengruppe und/ oder wenigstens einen C^-C^-Alkylrest substituiert ist, bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe der Anzahl der C-Atome, d: in den Resten S und T in der Formel I-A enthalten sind, 20 nicht überschreiten soll.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I-A sind
auch solche Verbindungen bevorzugt, worin R, S und T die
a a
• oben angegebene Bedeutung haben und Z für OH
oder
steht, worin RA eine Cp-C^-Alkylgruppe, die unsubstituiert oc durch wenigstens eine Hydroxylgruppe substituiert ist, . -CH2-CH-CH2, -CH2-C-CH, -CH2CH2SO5H, -(CH^-COOR1 , worin m 2 bis 4- bedeutet und RA für Wasserstoff oder eine C.-C^-Alky]
gruppe steht, _c_ fi^ ^ worin R^ Phenyl oder eine C1-C5-Alkylgruppe bedeutet, -SO2RA , worin RA eine C^C Phenyl- oder p-Tolylgruppe darstellt, -OH, OCH5 oder KHSO2-RA, worin RA die oben angegebene Bedeutung hat, und worin η eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ist und RA Wasserstoff darstellt oder wenigstens eine MethyJLgruppe repräsentiei bedeutet*.
- 22 - ^ 4 η 7ßi 51048
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formeln 1-A^, bis I-Ac sind jene, worin Z den Rest COOE' bedeutet, worin RJj Wasserstoff, C.-Or-Alkyl, eine C--Cg-Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Carboxylgruppen' substituiert ist, eine C.-C^- Alkylgruppe, die durch wenigstens eins Hydroxyl- oder Carboxylgruppe substituiert ist, eine C.-C^-Alkylgruppe, die durch einen Dialkylaminorest oder einen C^-C^-Dialkylaminorest und eine Hydroxylgruppe substituiert ist, eine C.-C^-Alkylgruppe, die durch eine Polymethyleniminogruppe (Ringgröße 5 bis 8) und eine Hydroxylgruppe substituiert ist; eine C^-C,,-Alkylgruppe. die durch einen Dialkylaminorest und eine Hydroxygruppe substituiert ist, eine Benzylgruppe, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch wenigstens ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom
wenigstens oder durchyeme Carboxylgruppe substituiert ist, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch wenigstens ein
wenigstens Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom oder durch/exne Carboxyl-
gruppe substituiert ist, oder 3-Pyridyl darstellt.
In höherem Maße bevorzugte Verbindungen der Formel I-A. sind jene, worin T einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe geradkettiger C^-C^-Alkylenreste bedeutet, und in noch höherem Maße bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen !Formel I-A., worin S einen Rest darstellt, der aus der Gruppe Ctr-Co-Cycloalkyl ausgewählt ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I-A' sind jene, worin Tn ein zweiwertiger Rest
ι a
aus der Gruppe ist, die aus geradkettigem C,--Co-Alkyl en besteht.
In höherem Maße bevorzugte Verbindungen der Formel I-Ap sind jene, worin S Cc--Co-Cycloalkenyl bedeutet, das unsubstituiert oder durch wenigstens einen C^-CA-Alkylrest substituiert ist und T einen zweiwertigen C^-Cx,,-Alkylenrest darstellt, und jene Verbindungen, worin T ein zweiwertiger C^-C.-,-Alkylenrest ist und/oder S ein Cc- oder C^--Cycloalkyl darstellt, sind noch mehr bevorzugt. Zusätzlichebevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel 1-A^ sind jene, worin S aus der Gruppe C^-Co-Cycloalkyl ausgewählt ist, das durch einen Methylenrest und/oder wenigstens einen C^-C2 rest substituiert ist und T für -CH9- oder -CH(CH;,)-
a c- j
steht.
Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I-A, sind jene, worin S aus der Gruppe Cc-Cv--Cycloalkyl, das entweder unsubstituiert oder durch wenigstens einen Ct--Cg-Cycloalkylrest substituiert ist, und Decahydronaphthyl, das unsubstituiert oder durch wenigstens einen C^-C^-Alkylrest substituiert ist, ausgewählt ist.
In höherem Maße bevorzugte Verbindungen der Formel I-A sind jene, worin S& aus der C^-C^-Cycloalkyle umfassenden Gruppe gewählt ist, die unsubstituiert oder durch wenigstens ein C^-Cc--Alkyl substituiert sein können und am meisten bevorzugt sind jene, worin S& einen Cc-C.2-c7CJ-°alkylrest-bedeutet
In höherem Maße bevorzugte Verbindungen der Formel I-A^- sind jene, worin S C^,-CL^-Cycloalkenyl oder 0^,-Co-Cycloalkenyl darstellt, das durch wenigstens eine C^-C^-Alkylgruppe substituiert ist; . in noch höherem Maße bevorzugt sind jene.,
worin S Cc--C1r7-Cycloalkenyl ist, .und noch mehr bevorzugt a j ι /
werden jene, worin S Cv--(L·c-Cyclοalkenyl ist. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I^Ac sind jene, worin S C^- CviQ-Cycloalkyl darstellt, das durch Methylen, Ethyliden oder Isopropyliden substituiert ist. Unter diesen werden jene am meisten bevorzugt, worin S ein C^-C^p-Cycloalkyl ist, das durch ein Methylen substituiert ist.
Formel I-B:
Bevorzugte Verbindungen der Formel I-B sind jene, worin Z für
•ι / - O
oder Ii,
steht, worin R]! eine Fiederalkylgruppe , die durch . wenigstens eine Hydroxylgruppe substituiert ist, Allyl, Propargyl, 2-Sulfοethyl, -(CH^-COOR^ , worin m 2 bis 4- bedeutei und Rq Wasserstoff oder eijne Niederalkylgruppe ist, 0
-C-R!J2 , worin R"2 eine Niederalkyl- oder -Arylgruppe ist,
oder -1
η eine der Zahlen 4, 5 oder 6 und R^" Wasserstoff oder wenigstens eine Methylgruppe bedeuten. " . .
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I-B sind solche, worin Z den Rest COORr7" symbolisiert, in dem En" Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Carboxyl-, Hydroxyl-, Diniederalkylamino- oder Polymethylenimino-(Ringgröße 5-8) -gruppen substituiert ist, eine Benzyl- oder Phenylgruppe, die unsubstituiert' oder durch wenigstens eine Halogen- oder Carboxylgruppe substituiert ist, oder J-Pyridyl bedeutet. " .
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I-B sind jene der oben angegebenen Art, worin R Wasserstoff bedeutet und Rp und R, für Viasserstoff oder Methyl stehen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I-B sind solche, wie sie
oben definiert sind, und solche, in denen R^ eine Vinyl- oder C^ C2^i E- oder Z-Alkenylgruppe darstellt, wobei diese Vinyl- oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist. Am meisten bevorzugte Verbindungen der
Formel I-B„ sind solche, worin R^, eine Cn E- oder Z-AIkenylgruppe a \ f
ist, und unter diesen werden wieder jene am meisten bevorzugt, worin R, R2 und R^ Wasserstoff bedeuten und J für Hydroxy- oder ein Niederalkoxy steht, das entweder einen oder zwei Substituenten aus der Hydroxy, Carboxy, Carbethoxy, Diniederalkylamino und 4-Methyl-1-piperazino umfassenden Gruppe ausgewählt sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I-B, sind solche, wie sie oben definiert sind und solche, worin R2 und R^ Methyl bedeuten; in noch höherem Maße bevorzugte Verbindungen der Formel I-sind solche, in denen Rx. C2 - C.„-Alkinyl ist und am meisten bevorzugt werden jene, worin R>j für C7-C^g-Alkinyl steht; von diesen werden am meisten jene bevorzugt, worin R, R2 'und R^ für Wasserstoff stehen und J die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I-B sind solche der
oben definierten Art und solche, worin R2 und R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie jene Verbindungen der Formel I-Bc, worin . R^ eine C4-C^g-Alkylgruppe symbolisierrfc, die wenigstens zwei nicht kumulative Doppelbindungen aufweist; am meisten bevorzugt unter diesen sind jene, worin R R0 und R2 Wasserstoff bedeuten und J die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Bevorzugte Ver- .. .
bindungen der Formel I-B·. sind jene, wie sie oben definiert sind, und jene, worin R~ Methyl "bedeutet; in höherem Maße bevorzugte Verbindungen sind jene der Formel I-B,, worin R^ eine C^-C.p-Allenylgruppe ist und die andere Gruppe die oben angegebene Bedeutung hat; und die am meisten bevorzugten von diesen sind jene, worin R, Rp und R, Wasserstoff sind und J die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I-B sind jene, wie sie oben definiert sind und solche, worin R. eine Cp- oder C^-Alkenylgruppe bedeutet; die am meisten bevorzugten von diesen sind jene, worin R, Rp und R^ Wasserstoff sind und J die unmittelbar oben angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I~B~ sind jene, worin die Substituenten wie unmittelbar oben angegeben, definiert sind, ausgenommen, daß R, R2 und R^ Wasserstoff sind und J die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I-B sind jene, worin R, Rp und R^ Wasserstoff sind und J die unmittelbar oben angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I-B, sind jene, worin R, Rp und R7, Wasserstoff sind; in höherem Maße -bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R-1 eine Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe ist, und J die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I-B· sind jene, worin Rp und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten. In höherem Maße bevorzugte Verbindungen der Formel I-B· sind jene, worin. R5, und/ oder Rp Wasserstoff bedeuten, und andere bevorzugte Verbindungen der Formel I-B. sind jene, worin R.· eine C^-CL^-Älkylgruppe ist, die wenigstens eine C-C-Doppelbindung und wenigstens eine C-C-Dreifachbindung aufweist. Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel I-B. sind jene, worin R. eine Gß~G^ß~ Alkylgruppe ist, die wenigstens eine C-C-Doppelbindung und wenigstens eine C-C-Dreifachbindung aufweist, worin J die unmittelbar oben angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I-B. sind jene,\©rin R1- Wasserstoff ist. Am meisten bevorzugte Verbindungen der Formel I-B · sind jene, worin R und Rn- Wasserstoff
sind, und J die unmittelbar vorstehend angegebene. Bedeutung
Formel I-C:
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I-C können durch die
folgende Strukturformel
repräsentiert werden, worin R V/asserstoff oder eine Gruppe bedeuteti die in vivo in Wasserstoff umwandelbar ist, wie Methyl, Ethyl, Carboxymethyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Succinyl 1-(Natrium-sulfo)niederalkyl, i-(Natriuin-sulfo)polyhydroxyalkj und 1,3-Bis(Natrium-sulfo)aralkyl; S bedeutet Methylthio,
C
n-Butylthio, Benzylthio, p-Chlorbenzylsulfinyl, p-Chlorphenylamino, Phenylamino, Acetamido, Benzamid, Methans.ulf onamino, p~Toluolsulfonamido; ·
T steht für Octamethylen, Undecamethylen, Tetradecamethylen, Hexadecamethylen, 3-Methylheptamethylen, 1,1,6-Trimethylheptamethylen, 1-(n-Butyl)pentamethylen, 1-Ethyl-imethylpentamethylen, 2,7-Dimethyloctamethylen, 1-(n~0ctyl)-decamethylen, 2-Undecenylen, 1-(2-Butenyl)decamethylen, 1-(i-Hethyl-2-propenyl)decamethylen, 1-(n-Hexyl)-3-decenylen, 7-Hexadecenylen, 9-Hexadecenylen, 1-(n-Butyl)-3-dodecenylen, 12-Hexadecenylen, $,7,7-Ti>imethyl-2-heptenylen, 1-(n-Propyl)-2-heptenylen,_ 2-Decenylen, 9-Methyl-2-nonenylen, i-(n-Pentyi)-2-undecinylen, 1-Ethyl-2-tridecinylen, 1-(n-Hexyl)-4-decinyler 4-Hexadecinylen, 2,6,6-Trimethyl-1,3-cyclohexylenmethylen, 2,2,4-Trimethyl-1,3-cyclopentylenmethylen; und
J symbolisiert Methoxy, Isopropoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 1-Methyl-4-piperidyloxy, A--Pyridylmethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 3-Hydroxypropoxy, 4-Chiorbenzyloxy, 3-Methylbenzyloxy, 4-!Fluorphenoxy, 4-Sulfophenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 3-Carboxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-3-pyridyloxy, 6-Methoxy-3-pyridyloxy, 2-Hydroxy-3-pyridyloxy, 5-Carboxy-3-pyridyloxy, Carboxymethoxy, 1-Methoxycarbonylpropoxy, 2-Methoxycarbonyl-2-propoxy, 2,3-Dihydroxypropylamino, Carboxymethylamino, Acetylamino, Benzoylamino, 4—Chlorbenzylamino, Methansulfonylamino, p-Toluolsulfonylaminc 1-Piperidyl und dgl.
- 2.8- 210/91 51048
Formel I-D:
Bevorzugte Gruppen, die erfindungsgemäß für den Aryl- oder Heteroarylrest S, vorgesehen sind, sind Phenyl, 4-Methyl~ phenyl, 3-Methylphenyl, 4-Decylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hexylphenyl, 4-Tridecyloxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl^ Pentafluorphenyl, 1-Naphthyl, 4-Biphenylyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 2~Butyl-4-thiazo~ IyI, 2-Imidazolyl, 2-Undecyl-r-imidazolyl, 5-Ethyl-2-furyl, 4-Propyl-2-oxazolyl, 5-Methyl-2-thienyl und dgl.
Bevorzugte Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylengruppen für den Rest T, sind Methylen, Ethylen, Hexamethylen, Undecamethylen, He^adecamethylen, 3-Methylheptamethylen, 2,7-Dimethyloctamethylen, 9-Decenylen, 4-Hexenylen, 1-Methyl-2-propylen, 13-Pentadecenylen, IS-Methyl-IS-octadecenylen, 6,8-lTonadienylen, 10-Undecenylen, 8-ÜToninylen, 16-Heptadecinylen, 3-Hexinylen, i-Ethyl-2-tridecinylen und dgl.
Bevorzugte, in Betracht gezogene Ester sind jene, worin die Gruppe J Methoxy, Isopropoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 1-Methyl-4-piperidyloxy; 4-Pyridylmethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 3-Hydroxypropoxy, 4-Chlorbenzyloxy, 3-Methylbenzyloxy, 4-Sulfophenoxy, 4-Fluorphenoxy, ' 2,6-Dichlorphenoxy, 3-Carboxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-3-pyx'idyioxy, 6-Methoxy-3-pyridyloxy, 2-Hydroxy-3-pyridyloxy, 5-Garboxy-3-pyridyloxy, 4-Cyano-3-pyridyloxy, Carboxyaethoxy,. 1-Methoxycarbonylpropoxy, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl und dgl. bedeutet.
Bevorzugte, in Betracht gezogene Amide sind jene, worin die Gruppe J 2,3-Dihydroxypropylamino, C arboxym ethyl amino, Acetylamino, Benzoylamino, 4-Chlorbenzoylamino, Methansulfonylamino, Phenylsulfonylamino, 1-Piperidyl und dgl«, symbolisiert.
Bevorzugte Ketosäuren und Ketoester, die in Betracht gezogen werden, sind jene, worin die Gruppe J Carboxymethyl, Carboxyethyl, 2-Carboethoxy-2-propyl, Dicarboethoxymethyl, Carboethoxyvinyl und dgl. symbolisiert. Bevorzugte Alkan-, Alken- undAlkinsäuren und -ester sind jene, worin der Rest Z 4-Carboxybutyl, 2-Carboethoxyethyl, 2-Carboxyvinyl, 2-Carboethoxyethinyl und. dgl. bedeutet.
Formel I—E: ' "
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I-E sind ringfluorierte 4-(disubstituierte Amino)phenylverbindungen, worii der Substituent R in vivo in Wasserstoff umgewandelt werde* kann. Umfaßt von solchen Substituenten sind z.B. Methyl, Carboxymethyl, Acetyl, Succinyl, 1-(Uatrium-sulfo)niederalkyl 1-(Fatrium-sulfo)polyhydroxyalkyl und 1, 3-Bis(Natrium-sulfo·)-aralkyl.
Bevorzugte Gruppen, die erfindungsgemäß für den Substituenten X in Betracht gezogen werden, sind gesättigte oder mono- oder polyolefinische oder acetylenische, wie n-Octadecyl; 1-Methylundecyl,'1-Methylpentadecyl, 1-Methylhexadecyl 1-Ethyltetradecyl, 2-Methylundecyl, 2-Methylpentadecyl, 6-Methylhexadecyl, 14-Methylpentadecyl, 15-Methylhexadecyl, 3,7,11-Trimethyldodecyl, 3,7,1Ί,15-Tetramethylhexadecyl, . 1-Methyl-i-ethyl-tetradecyl, 1,1-Dimethylundecyl, 1,1-Dimethyltetradecyl, 13i13-Dimethyltetradecyl, 15?15-jDimethylhexadecyl, 10-Undecenyl, ^»y-Dimethyl-G-octenyl, 2,6,10-Trimethyl· 11-dodecenyl, 1-Methyl-6-heptenyl, 1,i-Diisopropyl-2-propenyl 1,3-Dimethyl-1-ethyl-2-pentenyl, 4,14-Pentadecadienyl, 3,7,11-Trimethyl~2,6,10-dodecatrienyl, 11-Hexadecinyl, 6-Methyl-6-hepten-2-inyl, 1-Isopropyl-1-methyl-2-heptinyl, 3-(1,3-Diiaethylcyclohexyl)-2-propyl, 13-Cyclopentyltridecyl, 11-Cyclohexylundecyl, Cyclotetradecyl, 4-(1-Cyclohexenyl)buty] 4-Cyclohexyl-2-butenyl, 11-Phenylundecyl, 4-Chiorbenzyl, 3-(4~JFluorphenyl)propyl, 6-(4-Methoxyphenyl)hexyl, 4-(Decyloxy)benzyl, 4~Methylbenzyl, 3-(3-Trifluormethylphenyl)propyl, 3-Fluor-4—methylbenzyl, 3-(^-Chlor-2-methoxyphenyl)propyl, Cinnamyl, 4-(2-Thienyl)butyl, 6-(2-Furyl)hexyl, 3-(5-Methyl-2-furyl)propyl, 3-(2,4~Dichlorphenyl)propyl, 3-(4-Benzyloxyphenyl)propyl, 2-(1-Naphthyl)ethyl und dgl.
-bo- 2 1 0 791
Verschiedene mono- und polysubstituierte 4~(monosubstituierte Amino)phenylverbindungen sind im Rahmen der Erfindung vorgesehen. Diese umfassen Pheny!verbindungen, worin die .Gruppe (Y)m 2-Methyl, j-Methyl, 3,5-Dimethyl, 2-Chlor, 3-Chlorv 3,5-Dichlor, .3,5-Dibroia, 3,5-Dijod, 2-Hydroxy, 3-Hydroxy,. 2-Acetoxy, 2-Methoxy, 3,5-Dimethoxy, 3-Brom, 3-Nitro, 2-Fluor, 3-Fluor, 2,5-Difluor, 2,6-Difluor, 3,5-Difluor, 2,3,5-T^ifluor,.2,3,6-Trifluor oder 2,3,5,6-Tetrafluor und dgl. bedeutet. - .
Bevorzugte Ester, die im Rahmen der Erfindung in Betracht gezogen werden, sind jene, worin die Gruppe J Methoxy, Isopropoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Mmethylaminoethoxy, 1-I1ethyl-4-piperidyloxy, 4-Pyridylmethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, 2-Hydroxypropxy, 3-Hydroxypropoxy, 4—Chlorbenzyloxy, 3-Methyl-.benzyloxy, 4~Sulfophenoxy, 4-Fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 3-Carboxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-3-pyridyloxy, 6-Methoxy-3-pyridyloxy, 2-Hydroxy-3-pyridyloxy, 4-Carboxy-3-pyridyloxyi 4-Cyano-3-pyridyloxy, Carbo^ymethoxy, 1-Methoxycarbonylpropoxy, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl und dgl. symbolisiert.
Bevorzugte, in Betracht gezogene Amide sind jene, worin die Gruppe J für 2,3-Dihydroxypropylamino, Garboxymethyl-.amino, Acetylamino, Benzoylamino, ^-Chlorbenzoylamino, Methansulf onylamino, Phenylsulfonylamino, 1-Piperidyl und dgl. steht.
Bevorzugte Ketosäuren und Ketoester, die erfindungsgemäß in Betracht gezogen werden, sind Jene, worin der Rest J aus der Carboxymethyl, Carboxyethyl, 2-Carboethoxy-2-propyl, Dicajpboethoxymethyl, Carboethoxyvinyl und dgl. umfassenden Gruppe ausgewählt ist. Bevorzugte Alkan-, Alken- und Alkinsäuren "und -ester sind jene, worin der Rest Z aus der 4-Carboxybutyl, 2-Carboethoxyethyl, 2-Carboxyvinyl, 2-Carboethoxyethinyl und dgl. umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
Formel I-F: .
Bevorzugte Gruppen, die im Rahmen der Erfindung für den Substituenten S„ vorgesehen sind, sind Cyclopropyl, Cyclo-
pentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 4~Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, Naphthyl und dgl.
Bevorzugte, im Rahmen der vorliegenden Erfindung für den Rest T~ in Betracht gezogene Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylengruppen sind z.B. Octamethylen, Undecamethylen, Tetradecamethylen, Hexadecamethylen, 3-Methylheptamethylen. 1,1,6-Trimethylheptamethylen, 1-(n-Butyl)pentamethylen, 1-Ethyl-1-methylpentamethylen, 2,7-Dimethyloctamethylen, 1-(n-0ctyl)-decamethylen, 2-Undecenylen, 1-(2-Butenyl)decamethylen, 1~(1-Methyl-2-propenyl)decamethylen, 1-(n-Hexyl)-3-decenylen, 7-Hexadecenylen, 9-Hexadecenylen, 1-(n-Butyl)-3-dodecenylen 12-Hexadecenylen, 3,7j7-Ti'imetnyl-2-heptenylen, 1-(n-Propyl)-_ 2-heptenylen, 2-Decenylen, 9-Methyl-2-nonenylen, 1-(n-Pentyl)-2-undecinylen, 1-Ethyl-2-tridecinylen, 1-(n-Hexyl)-4-decinylen 4—Hexadecinylen und dgl.
Bevorzugte Heteroarylringe, die im Rahmen der Erfindung für den Rest Q in Betracht gezogen werden, sind Furan, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Oxäzol, Pyrrol, Thiazol, Thio- . phen und dgl.
Bevorzugte Gruppen, die im Rahmen der Erfindung für den Substituenten J in Betracht gezogen werden, sind z.B. Methox; Isopropoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 1-Methyl-4-piperidyloxy, 4-Pyridylmethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 3-Hydroxypropoxy, 4-Chlorbenzyloxy, 3-Hethyl· "benzyloxy, 4-Fluorphenoxy, 4~Sulfophenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 3-CaTbOXyPhCnOXy, 2,6-Dimethyl-3-pyridyloxy, 6-Methoxy-3-pyridyloxy, 2-Hydroxy-3-pyridyloxy, 5-Carboxy-3-pyridyloxy, Carboxymethoxy, 1-Hethoxycarbonylpropoxy, 2-Methoxycarbonyl-2-propoxy, 2,3-Dihydroxypropylamino, Carboxymethylamino, Acetylamino, Benzoylamino, 4-Chlorbenzoylamino, Methaiisulfonylamino, p-Toluolsulfonylamino, Ί-Piperidyl und dgl.
10 791
IW+O
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Jene Verbindungen der Formel I-F, %irorin S„, T„ und J die oben angegebene Bedeutung haben, und Q für Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyridin oder Pyrimidin steht. Eine in höherem Maße bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf jene Verbindungen, worin Sf Wasserstoff bedeutet, Τ-, die oben angegebene Bedeutung hat, Q für Furan, Pyrrol oder Thiophen steht und J Hydroxy symbolisiert. Die am meisten bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf jene Verbindungen, worin Sf Wasserstoff ist, T.p die oben angegebene Bedeutung hat und Q und J ' derart ausgewählt sind, daß Formel I-F eine 4~ oder 5-(i&onosubstituierte Amino)-2-thiophencarbonsäure, eine 5-Ononosubstituierte Amino)-2-furancarbonsäure oder eine 4— oder 5-(mon°- substituierte Amino)-1-methyl-2-pyrrolcarbonsäure symbolisiert..
Formel I-G: '
Bevorzugte Gruppen, die im Rahmen der Erfindung für den Substituenten S in Betracht gezogen worden sind, sind z.B. Carboinethoxy, Carboethoxy, Carbo-tert.butoxy, Carbophenoxy, Carbo-p-chlorphenoxy, Carbo—4~pyridylmethoxy, Carbo-5-pyridyloxy, N-Methylcarbaiayl, N,N-Diethylcarbamyl, N-liethylsulfamyl, N-Phenylsulfamyl, N-(p-Toluol)sulfamyl und dgl.
Bevorzugte Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen- und Cycloalkyl en gruppen, die im Eahmen der Erfindung für den Rest T in Betracht gezogen worden sind, sind beispielsweise Octamethylen, Undecamethylen, Tetradecamethylen, Hexadecamethylen, 3-Methylheptamethylen, 1,1,6-Trimethylheptamethylen, /l-(n-Butyl)-pentamethylen, 1-Ethyl-i-methylpentamethylen, 2,7-Dimethyloctamethylen, 1-(n~0ctyl)decamethylen, 2-Undecenylen, 1-(2-Butenyl)decamethylen, 1-(1-Hethyl-2-propenyl)decamethylen, 1-(n-Hexyl)-3-decenylen, 7-Hexadecenylen, 9-Hexadecenylen, •1-(n-Butyl)-3-dodecenylen, 12-Hexadecenylen, 3}7,7-Trimethyl-2-heptenylen, 1-(n-Propyl)-2-heptenylen, 2-Decenylen, 9-Methyl-2-nonenylen, 1-(n-Pentyl)-2-undecinylen, 1-Ethyl-2-tridecinylen, I-Cn-Hexyl)-^-decinylen, 4-Hexadecinylen, 2,6,6-Trimethyl-1, 3-Cyclohexylenmethylen, 2,2,4—Trimethyl-1,3-cyciopentyleniaethyleii und dgl.
Bevorzugte Gruppen, die.im Rahmen der Erfindung*für den Substituenten J in Betracht gezogen worden sind, sind z.B. Methoxy, Isopropoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, i-Methyl-4-piperidyloxy, 4-Pyridylmethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 3-Hydroxypropoxy, 4-Chlorbenzyloxy, 3-Methylbenzyloxy, 4-Fluorphenoxy, 4-Sulfophenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 3-Carboxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-3-pyridyloxy, 6-Methoxy-3-pyridyloxy, 2-Hydroxy-3-pyridyloxy, 5-Carboxy-3-pyridyloxy, CarlDOxymethoxy, 1-Methoxycarbonylpropoxy, 2-Methoxycarbonyl-2-propoxy, 2,3-Dihydroxypropylamino, Carboxymethylamino, Acetylamino, Benzoylamino, 4-Chlorbenzoylamino, Methanulfonylamino, p-Toluolsulfonylamino, 1-Piperidyl und dgl. .---
Formel I-H:
Bevorzugte Gruppen, die im Eahmen der Erfindung für den polyfluorierten Substituenten X in Betracht gezogen worden· sind, sind z.B. 6-(Trifluormethyl)hexyl, 8-(Trifluormethyl)octyl, 10-(Trifluormethyl)decyl, 11-(Trifluormethyl)undecyl, 13-(Trifluormethyl)tridecyl, 15-(Ti>iil^oi>riethyl)pentadecyi, 17-(T^ifluormethyl)heptadecyl, 1-(2,2,2-Trifluorethyl)decyl, 1-(2,2,2-Trifluorethyl)pentadecyi, 7-(Trifluormethyl)undecyl, 1-Hexyl-11-(trifluormethyl)undecyl, 3,7-Dimethyl-7-(trifluormethyl)octyl, 11-(Pentafluorethyl)undecyl, 16-(Pentafluorethyl)hexadecyl, 11-(Heptafluorpropyl)undecyl, 11-(Heptafluorisopropyl)undecyl, 11-(lTonafluorbutyl)undecyl, 11-(ündecafluor· pentyl)undecyl, 12-Fluor-12-(heptafluorpropyl)-12-(trifluormethyl)dodecyl, 5-(I3entadecafluorheptyl)pentyl, 7-(I)eiitadecafluorheptyl)heptyl, 3»3-Difluortetradecyl, 6,6-Difluorhexadecy! 11,11-Difluordodecyl, 14,14-Difluorpentadecyl, 15,15-Difluorhexadecyl, 16,16-Difluorheptadecyl, 1-1,11-Difluor-16-(trifluormethyl)hexadecyl, (Pentadecafluorheptyl)methyl, (Hentricoi tafluorpentadecyl)methyl, 11-(Trifluormethyl)-9-'undecenyl, 15-(TFif!uormethyl)-9-pentadecenyl, 5~(Pentadecafluorheptyl)-4-pentenyl, 6™(Pentadecafluorheptyl)-5-hexenyl, 15-(Trifluormethyl)-7-pentadecenyl, 15-(Trifluormethyl)-12-pentadecenyl, 15-(Trifluormethyl)-4-pentadecinyl, 1-Hexyl-9-(trifluorinethyl)-4-noninyl, 3-(2,2,2-Trifluorethyl)-2,4,4-trimethylcyclopentyl, 3-(Trifluormethyl)~2,4,4-trimethylcyclohexyl und dgl.
Bevorzugte Ester, die im Rahmen· der Erfindung in Betracht gezogen vorden sind/ sind jene, worin die Gruppe J für Methoxy, Isopropoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 1-Methyl-4-piperidyloxy, 4-Pyridylmethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 3-Hydroxypropoxy, 4~Chlorbenzyloxy, 3-Methylbenzyloxy, 4-Sulfophenoxy, 4-Fluorphenoxy, 2,6-Dichlorphenoxy, 3-Carboxyphenoxy, 2,6-Dimethyl-3~pyridyloxy, 6-Methoxy-3~pyridyloxy,. 2-Hydroxy~3-pyridyloxy, 5-Carboxy-3-pyridyloxy, 4-Cyano-3-pyridyloxy, Carboxymethoxy, 1-Methoxycarbonylpropoxy, 2-Methoxycarbonyl-2-propyl und dgl. steht.
Bevorzugte, in Betracht gezogene Amide sind ;jene> worin die Gruppe J für 2,3-Dihydroxypropylamino, Carboxymethylamino, Acetylamino, Benzoylamino, 4-Chiorbenζoylamino, Methansulfonylamino, Phenylsulfonylamino, 1-Piperidyl und dgl. steht.
Bevorzugte Eetosäuren und Ketoester, die im Rahmen der Erfindung in Betracht gezogen worden, sind, sind jene, in welchen der Rest J für Carboxymethyl-carboxyethyl, 2-Carboethoxy-2-propyl, Dicarboethoxymethyl, Carboethoxyvinyl und dgl. steht. Geeignete Alkan-, Alken- und Alkinsäuren und -ester sind jene, worin der Rest Z aus der Gruppe 4~Carboxybutyl, 2-Carboethoxyethyl, 2-Carboxyvinyl, 2-Carboethoxyethinyl und dgl. ausgev;ählt ist.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können bequem nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden, indem . .
eine Verbindung der Formel
D-E -
worin D die für X oben angegebene Bedeutung hat, oder eine Gruppe symbolisiert, die in X umwandelbar ist,
E für Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy,
Trifluormethansulfonyloxy oder „
-C-G
worin G für Wasserstoff, Halogen, Acyloxy, 1~Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit der Maßgabe bedeutet, daß, falls G eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die Reste D und G zusätzlich direkt so gebunden sein können, daß 0
It
D-C-G
ein cyclisches Keton bildet,und mit der weiteren Maßgabe, da 0
Il
D-C-G das Kohlenstoffskelettanes gewünschten X enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
L -E- Q -3— M (II) '
umgesetzt wird, worin Q die oben angegebene Bedeutung hat, L für--WER, -HHV, -KXR oder -NXV oder eine Gruppe steht, die in situ in diese umwandelbar ist, worin 2 und R die oben angegebene Bedeutung haben und V eine Aminschutzgruppe wie Benzyl, Trifluoracetyl, Carbo-tert.butoxy, Carbobenzyloxy, TrialkylsiIyI und dgl. symbolisiert$ M hat die oben für Z angegebene Bedeutung oder symbolisieri eine Gruppe, die in Z umwandelbar ist, mit der Maßgabe, daß falls E ein Bromatom ist, das an ein gesättigtes C-Atom gebunden ist, und L für -KSp steht, E und L vertauscht ·· sein können, mit der weiteren Maßgabe, daß, falls L für-. -IiXR oder -IDCV steht, M Wasserstoff bedeutet und man'. die Verbindung (II) in Gegenwart eines geeigneten Katalysator wie einer Lewis-Säure, mit einer Verbindung dex' allgemeinen Formel J-K
umsetzt, worin J eine geeignete ersetzbare Gruppe, wie Ha! geh,. -Sulfonyloxy und dgl.,ist, und K für Z oder eine Gruppe steht, die in Z umwandelbar ist, und daß man erforderlichenfalls entweder vor oder nach ihrer Bildung eineAmidcarbonyl-oder eine Imino-C=N-Gruppe. unter Bildung der -NX-Gruppe reduziert und in irgendeiner Reihenfolge oder zu irgei einem Zeitpunkt vor oder nach der Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung J-K oder D-E die Schutzgruppe V eii führt oder entfernt, oder eine spezielle M- oder X-Gruppe in : gendeine andere M- oder X-Gruppe umwandelt und/oder die pharm, zeutisch verwendbaren Säureadditions- oder kationischen Salze davon bildet.
Die substituierten erfindungsgemäß erhältlichen Aminoverbindungen werden vorzugsweise durch Umsetzung der entsprechenden unsubstituierten Aminoverbindungen mit geeigneten Alkylierungsmitteln hergestellt. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck "Alkylierungsmittel" in den Sinne verwendet, daß er solche Mittel umfaßt, die den Rest X oder eine in X umwandelbare Gruppe einführen können, wenn die
Umsetzung mit einem Arain.unter geeigneten Substitutionsbedingungen erfolgt. Beispiele für solche Mittel sind Halogenide, Sulfate, Alkansulfonate, Arensulfonate und dgl. Besonders bevorzugt sind die Chloride, Bromide, Tosylate, Methansulfonate und die Trifluormethansulfonate. Die Alkylierungsreaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 150 C ausgeführt v/erden. Geeignete Lösungsmittel sind Niederalkanole, N,N~Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Diglyme, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid und dgl. Die Reaktion kann mit 2 Äquivalenten des Aminosubstrates oder mit 1 Äquivalent + 1 Äquivalent Base, wie einer nichtreaktiven organischen Base, wie Diisopropylethylamin,oder einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat,oder mit einer katalytischen Menge Kupferpulver ausgeführt werden, wenn ein Halogenid als Alky- ; lierungsmittel verwendet wird. Falls Q substituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, führt eine ähnliche Alkylierung des Natriumsalζes des Anilidrestes einer 4~Acylaminophenylverbindung (gebildet durch Umsetzung mit beispielsweise Natriumhydrid) zur entsprechenden N-Acylverbindung, die auch durch Acylierung von (4-Alkylamino)phenylverbindungen hergestellt werden kann. Die Acylgruppen können anschließend beispielsweise durch basische Hydrolyse entfernt werden. Bei einer verwandten Verfahrensweise kann ein 4-—(Z-substituiertes)— Brombenzol mit einem geeignet substituierten primären Amin, wie X-NHp, unter Bildung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen umgesetzt werden.
Alternative Herstellungsverfahren sind die reduktive Alkylierung einer Aminoverbindung, die auch in situ-durch Reduktion eines Aminoprecursors, wie einer Nitrogruppe und dgl., oder durch Hydrid-(Diboran)-reduktion einer (Acylamino)-phenylverbindung in einer besonderen Verfahrensweise erzeugt werden kann.
Die reduktive Alkylierung kann beispielsweise durch Mischen äquivalenter Mengen einer geeigneten Aminoverbindung und eines Aldehyds oder Ketons in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, und Reduktion mit beispielsweise einem Metallborhydrid, wie Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 10 atm unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie einem aktivierten Metallkatalysator,
-' 3?- 210 791 51048
ausgeführt werden. D^r Aldehyd oder das Keton, das in einer reduktiven Alkylierungsverfahrensweise verwendet wird, wird das Kohlenstoffskelett einer gewünschten Gruppe X enthalten. Alternativ kann die Aminoverbindung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton umgesetzt und die entstehende Imino-(C=N)- oder Schiffsche Base-Verbindung kann isoliert und nachfolgend unter beispielsweise Behandlung mit Natriumborhydrid oder EU/Katalysator wie oben reduziert werden. Pur den. Sachverständigen ist klar, was unter einem Aldehyd oder Keton zu verstehen ist, der bzw. das das Kohlenstoffskelett einer gewünschten Gruppe X enthält. So wird beispielsweise Acetaldehyd verwendet werden können, um ßine Ethylgruppe zu bilden,- Aceton wird verwendet werden können, um eine Isopropj gruppe zu erhalten und Cyclohexanon liefert eine Cyclohexylgruppe, während Cyclopropancarboxaldehyd einen Cyclopropylmethylsubstituenten ergibt.
Falls der aromatische Reaktionsteilnehmer, der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird,, eine besondere Klasse von Substituenten enthält, oder falls es erwünscht ist daß das Produkt einen speziellen Typ von Substituenten aufweist, wurde beobachtet, daß zusätzliche Verfahrensweisen angewendet werden können, um effizient und wirksam die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen herzustellen.
Diese .Verfahrensweisen werden aus Zweckmäßigkeitsgründen zusätzlich zum erfindungsgemäßen Hauptverfahren beschrieben; sie sollen nicht den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken.
Verbindungen der Formel· I-A:
Die erfindungsgemäß erhältlichen -Cycloalkylamino-, Cycloalkenyl amino-, Cycloalkyl alkyl amino-τ, Cycloalkyl-alkenylamino-, Cycloalkenyl-alkylamino-, Cycloalkyl-cycloalkylamino-benzoesäuren werden durch Umsetzung von Niederalkyl-p-aminobenzoate: mit geeigneten Alkylierungsmittein, wie Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkenyl-, Cycloalkenylalkyl- und Cycloalkylcycloalkyl-halogeniden, -sulfaten, -tosylaten, -mesylaten oder -trifluormethylsulfonaten, mit oder ohne einem Lösungsmittel bei 50 bis 150 0C hergestellt. Geeignete Lösungsmittel sind Niederalkanole, Chloroform,
ΙΤ,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Diglyme, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol, Benzo], Hexamethylphosphoramid und ähnliche Lösungsmittel.
Die Reaktion kann mit 2 Äquivalenten des Alkylaminobenzoates oder mit einem Äquivalent Base, wie einer nichtreaktiven organischen Base, wie Diisopropylethylamin,oder einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder mit einer katalytischen Menge Kupferpulver, falls ein entsprechendes Halogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, ausgeführt werden. Die entstehenden Benzoatester werden in wässerigem ethanolischem Alkali bei 25 bis 100 0C innerhalb von 1 bis 24 h bequem zu den Säuren hydrolysiert.
Die Niederalkyl-IT-acetyl-4-(substituierten Amino)benzoate werden durch Umsetzung eines Niederalkyl-4~(acetylamino)benzoats mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel in Gegenwart eines Äquivalents Hatriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Ν,Ν-DimethylformanTid, ΪΤ,Ν-Dimethylacetamid oder Diglyme, bei 50 bis 150 C hergestellt. Die N-Acetylbenzöatester werden in siedendem wässerigem ethanolischem verdünnten Alkali oder Säure bequem zu den Säuren hydrolysiert und entacetyliert.
Alternative Herstellungsmethoden sind die reduktive Alkylierung eines 4-Aminobenzoesäureesters oder -amids, das auch in situ durch Reduktion von 4~Aminoprecursoren, wie einer 4-Nitrogruppe und dgl., oder durch eine Borhydridreduktion des Chlorimids, das mit Phosphoroxychlorid aus einem 4~Acylaminobenzoatester entsteht, gebildet werden kann. Beispielsweise werden ein Cycloalkylaldehyd oder -keton plus 4~Aminobenzoylpiperidid unter einem Druck von 1 bis 10 atm Wasserstoff unter Verwendung eines Metallkatalysators zum 4-(Cycloalkylalkylamino)benzoylpiperidid reduziert.
Zwei Typen von Substitutionsreaktionen ergeben auch die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, nämlich die Umsetzung von Estern oder Amiden von 3,4-Didehydrobenzoesäure mit einem entsprechenden Aiain (oder dem Alkalimetallsalz davon) und Aminierung der 4-Fluorbenzoatester oder -amide. Der erstgenannte Reaktionstyp, wobei das J^-Didehydrobenzoesäurederivat in situ erzeugt wird, wird ausgeführt, indem man eine 4-Halogenverbindung, wie 4-Brombenzoylpiperidid, mit dem Lithium-, Kalium- oder Natriumsalz eines Amins (im Überschuß), wie
fix,
Cyclohexylmethylamin in Diethylether oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel,behandelt. Der letztere Typ umfaßt die Umsetzung von 2-Cyclopentylethylamin oder dgl. mit 4-Fluorbenzoylpiperidid bei erhöhter Temperatur.
Die neuen Verbindungen der Formel I-A, worin J eine von OH verschiedene Bedeutung hat, können leicht durch Behandlung eines Säurehalogenids, eines gemischten Säureanhydrid oder eines aktivierten Esters oder Amids einer Verbindung der Formel I-A mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung, einem entsprechenden Ainin oder einem entsprechenden Salz eines Carboxamids oder Sulfonamids hergestellt werden. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 5 bis 125 C während eines Zeitraumes" vo: etwa 30 min bis 18 h oder mehr ausgeführt. Im Falle des Säure· halogenids oder anderer säurebildender Acylierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin, feingepulvertes Natriumcarbonat und dgl., ausgeführt. Die Säurehalogenid- und -anhydrid-Ausgangsmaterialien können aus den entsprechenden 4~(subst. Aminobenzoesäuren nach Methoden erhalten werden, die auf dem Fachgebiet gutbekannt oder im Rahmen der Erfindung beschrieben sind. Zur Erzielung bester Ergebnisse wird jedoch- eine Schutzgruppe εΐα Arylaminostickstoff angewendet. Die einfachste Schutzgruppe wird dadurch gebildet, daß eine Protonisierung des Amins erfolgt, wobei vor oder während der Bildung des AcylierungsmitteLs ein Aniliniumsalz entsteht. Eine Acylierung dieser Aminogruppe durch sorgfältig ausgewählte Acylgruppen, wie Carbobenzyloxy, Carbo-tert.butoxy und Trifluoracetyl, ergibt einen Schutz dieser Gruppe gegen Selbstacylierung während der Amid- .oder Esterbildung. Diese Schutzgruppen werden dann durch katalytische Hydrierung, milde Säurebehandlung bzw. milde Alkalibehandlung entfernt.
Aktivierte Ester oder Amide, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Ester verwendet werden, sind Carboxymethyl, 4-Nitrophenyl, N-Oxysuccinimid, 1-Imidazolyl und dgl. In bestimmten Fällen ist eine Behandlung von Säuren oder gewöhnlichen Estern, wie Methyl-oder Ethylestern, mit einem Überschuß an entsprechendem hydroxyhältigem Substrat ,in Gegenwart einer Lewis- oder Mineralsäure, wie Bortrifluorid, Schwefelsäure
oder Chlorwasserstoffsäure ausreichend, um die 4— (subst. Amino)benzoesäureester oder -säuren in die entsprechenden Ester umzuwandeln. · .
Bei bestimmten Arten von Substraten für die Esterbildung ist es notwendig, die Alkalimetallsalze oder Salze starker organischer Basen der 4—(subst. Amino)benzoesäuren zu bilden, um diese mit 2,3-Dihydroxypropyljodid, Ethylchloracetat und dgl. umzusetzen. Andere Ester v/erden aus den Säuren selbst durch Umsetzung mit Diazoalkanen, Ethyldiazoacetaten oder dgl., hergestellt.
Die 4—(subst. Amino)benzoesäuren und -derivate werden durch Entacylierung der entsprechenden 4-N-(Trifluoracetyl~ N-subst.-amino)benzoesäureester oder -amide durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ,in einem niederen Alkanol, Wasser oder einem wässerigen Alkanol, bei 5 bis 50 C hergestellt. Alternativ können diese Verbindungen durch Entacylierung des 4-(N-Carbo-tert.butoxy-lT~subst.-amino)benzamides und dgl. mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bronmasserstoffsäure, vorzugsweise in Eisessig " bei 0 bis 50 C,erhalten werden. Ferner kann man diese Verbindungen durch Entfernung der Carbobenζyloxysehutζgruppe vom Anilino-Stickstoffatom mittels milder katalytischer Hydrierung oder mittels Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoff säure in Eisessig,erhalten.
Mit bestimmten Arten von Substraten für die Amidbildung ist es notwendig, die Salze dieser Substrate mit Alkalimetalloder starken organischen Basen'herzustellen, um diese mit den verschiedenen vorerwähnten Acylierungsformen der 4—(subst. Amino)benzoesäuren umzusetzen. Die Amino-alkancarbonsäuren und Amino-alkansulfonsäuren sind zwitterionisch und müssen in ihre kationischen Balze,geeigneterweise in situ,umgewandelt werden. Sie können auch in Form ihrer Ester verwendet werden, wobei nach der Amidbildung eine Hydrolyse vorgenommen-wird. Bestimmte Substrate, die ähnlich den Carboxamiden neutral sind, oder ähnlich den Alkan- oder Arensulfonamiden schwach sauer sind, werden durch Reaktion mit Natriumhydrid oder anderen basischen Eeagentien in reaktive Natriumsalze umgewandelt.
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Alternativ können die freien Säuren durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile oder verschiedener Amide, Imidate oder Oxazoline hergestellt werden. Der Carbonsäurerest kann auch durch Oxidation der entsprechenden Aldehyde, Acetophenone, Benzylalkohol oder Alkylbenzole gebildet werden, meist unter Verwendung einer Aminoschutzgruppe, wie Trifluoracetyl oder tert.Butoxycarbonyl. .
Verbindungen der Formel I-B:
Die 4~C(ungesättigten oder cyclopropylierten Alkyl)-amino]benzoesäuren gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung der Hlederalkyl-4—aminobenzoate mit geeigneten Alkylierungsmitteln, wie ungesättigten oder cyclopropylierten Alkylhalö"-^" geniden, -Sulfaten, -tosylaten, -mesylaten oder -trifluormethylsulfonaten, mit oder ohne einem Lösungsmittel bei 25 bis I50 ( hergestellt. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, Chloroform, Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Diglyc Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid und dgl. Lösungsmittel. Die Reaktion kann mit zwei Äquivalenten des Mederalkylaminobenzoats oder mit einem Äquivalent des Niederalkylaminobenzoat und einem Äquivalent Base, wie einer nichtreaktiven organischen Base, wie Diisopropyl-, ethylainin, oder-einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder mit einer katalytischen Menge von Kupferpulver, falls ein entsprechendes Halogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, ausgeführt werden.
Die entstehenden Benzoatester werden in siedendem wässeri gern ethanolischem Alkali leicht hydrolysiert.
Alternative Herstellungsmethoden sind die reduktive Alkylierung eines 4-Aminobenzoesäureesters oder -amids, das auch in situ durch Reduktion von 4-Aminoprecursoren, wie einer 4-Nitrogruppe'oder dgl., oder durch eine Borhydridreduktion des Chlorimids, das mit Phosphoroxychlorid aus 4— (Acylamino)-benzoatester gebildet wird, erzeugt werden kann. Beispielsweise werden ein ungesättigter oder cyclopropylierter Aldehyd oder ein entsprechendes Keton plus 4 Aminobenzoylpiperidid unter 1 bis 3 atm Wasserstoff und unter Verwendung eines Metallkatalysators unter Bildung von 4-[(ungesättigtem oder cyclopropyliertea Alkyl)aminoJbenzoylpiperidid reduziert.
Typen von Substitutionsreaktionen ergeben*ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die Umsetzung von Estern oder Amiden der 3>4-Didehydrobenzoesäure mit einem (ungesättigten oder cyclopropylierten Alkyl)amin (oder seinem Alkalimetallsalz) und Aminierung des 4-inuorbenzoatesters. Der erstere Reaktionstyp wird durch Behandlung einer 4-Halogenverbindung,-wie 4-Brombenzoylpiperidid, mit dem Lithium-, Kaliumoder Natriumsalz eines Amins (im Überschuß), wie Pentadec-4— enylamin, in Diethylether oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel, ausgeführt. Der letztere Typ umfaßt die Umsetzung von Pentadec-4-enylamin oder dgl. mit 4-Fluorbenzoylpiperidid bei erhöhter Temperatur. .
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können leicht durch Behandlung eines Saurehalogenids, gemischten Säureanhydrids oder aktivierten Esters oder Amids mit einer Hydroxyverbindung, einem Amin oder einem Salz eines Carboxamids oder Sulfoxamids hergestellt werden. Diese Reaktionen werden· vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 5 bis 125 C während eines Zeitraumes von etwa 30 min bi"s 18 h oder mehr ausgeführt. Im Falle des Saurehalogenids oder anderer säurebildender Acylierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin, feingepulvertem Natriumcarbonat und dgl.,ausgeführt. Die Säurehalogenid- und anhydrid-Ausgangsmaterialien können aus den entsprechenden 4-Monoalkyiaminobenzoesäuren nach an sich bekannten oder hier beschriebenen Methoden hergestellt werden. Zur Erzielung bester· Ergebnisse wird jedoch eine Schutzgruppe am Arylaminostickstoff verwendet. Die einfachste Schutzgruppe erhält man durch Protonisierung des Amins unter Bildung eines Aniliniumsalzes vor oder während der Bildung des Acylierungsmittels. Die Acylierung dieser Aminogruppe durch sorgfältig ausgewählte Acylgrupperi, wie Carbobenzyloxy, Carbo-tert.butoxy und Trifluoracetyl, ergibt einen Schutz dieser Gruppe gegen Selbstacylierung während der Amid- oder Esterbildung.- Diese Schutzgruppen werden dann durch katalytische Hydrierung, milde Säurebehandlung bzw. milde Alkalibehandlung entfernt. Aktivierte Ester oder Amide, die zur Synthetisierung der erfindungsgemäßen Ester
verwendet werden, sind Carboxymethyi", 4-Mtrophenyl, N-Oxysuccinimid, 1-Imidazolyl und dgl. In bestimmten Fällen ist eine Behandlung der Säuren oder gewöhnlichen Ester, wie Methy oder Ethylester, mit einem Überschuß eines entsprechenden hydroxyhältigen Substrates im Verfahren, einer Lewis-Säure oder Mineralsäure, wie Bortrifluorid, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, ausreichend, um die 4-[(ungesättigten oder cyclopropylierten Alkyl)amino]benzoesäureest.er oder -säu in die entsprechenden Ester umzuwandeln.
Bei gewissen Arten von Substraten für die Esterbildung ist es notwendigι die Alkalimetallsalze oder die Salze starke organischer Basen der 4-(subst. Amino)benzoesäuren zu bilden, um diese mit 2,3-Dihydroxypropyljodid, Ethylchiοracetat und dgl. umzusetzen. Andere Ester werden aus den säuren selbst durch Umsetzung mit Diazoalkanen, Ethyldiazoacetat oder dgl. hergestellt. ' .
Die 4—[(ungesättigten oder cyclopropylierten Alkyl)amino benzoesäuren und -derivate werden durch Entacylierung der ent· sprechenden 4-(N-Trifluoracetyl-[ungesättigten oder.cyclopropylierten Alkyl]amino)benzoesäureester oder -amide durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkanol, Wasser oder einem wässerigen Niederalkanol bei 5 "bis 50 °C hergestellt. Alternativ können diese Verbindungen durch Entacylierung des 4—(IT-Carbc— tert.butoxyalkenylamino)benzamids und dgl. mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise in Eisessig bei 0 bis 50 C, erhalten werden. Sie werden auch durch Entfernung der Carbobenzyloxy-Schutzgruppe vom Anilinostickstoffatqm mittels milder katalytischer Hydrierung oder durch Behandlung mit einer Mineralsäure,.wie Brbmwasserstoffsäure in Eisessig>hergestellt. ·
Bei bestimmten Arten von Substraten für die Amidbildung ist es notwendig, die Alkalimetallsalze oder die Salze starke: organischer.Basen dieser Substrate zu bilden, um diese mit den verschiedenen vorerwähnten Acylierungsformen der 4-[(ungesättigten oder cyclopropylierten Alkyl)amino]benzoesäuren umzusetzen. Die Aminoalkanearbonsäuren und Aminoalkansulfonsäun sind zwitterionisch und müssen in ihre kationischen Salze,
zweckmäßigerweise in situ,umgesetzt v/erden. Sie können auch in Form ihrer Ester verwendet werden und \\rerden dann nach der Amidbildung hydrolysiert. Bestimmte Substrate, die, wie die Carbonamide, neutral sind, werden durch Umsetzung mit Natriumhydrid oder anderen basischen Reagentien in reaktive Salze umgewandelt.
Alternativ können die freien Säuren durch Hydrolyse der entsprechenden Mtrile oder verschiedener Amide, Imidate oder Oxazoline hergestellt werden. Der Carboxylsäurerest kann auch durch Oxidation der entsprechenden Aldehyde, Acetophenone, Benzylalkohole, o-Toluole, meist unter Anwendung einer Aminoschutzgruppe, wie Trifluoracetyl oder tert.Butyloxycarbonyl, gebildet werden«,
Verbindungen der Formel I-C:
Viele der neuen 4~[(monosubst. Alkyl)aminoDbenzoesäuren, -ester und -amide gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung der entsprechenden 4~Aminobenzoesäure, des entsprechenden -esters oder -amids mit einem entsprechenden Alkylierungs- oder Acylierungsmittel und anschließende chemische Modifikation der monosubst. Alkylgruppe erhalten«, Alkylierungs- und Acylierungsmittel, die für diese Reaktionen besonders geeignet sind, sind Hydroxyalkylhalogenide und Halogenalkansäuren, die allgemein aus der chemischen Literatur bekannt sind. Jene, die nicht bekannt sind, sind leicht aus den entsprechenden Hydroxyalkansäuren, entweder durch Reduktion der Carbonsäuregruppe mit Reagentien, wie den Alkalimetallhydriden,oder durch Ersatz der Hydroxygruppen durch Halogen mit Reagentien, wie Bromwasserstoff, erhältlich. In bestimmten Fällen wird eine chemische Modifikation des mono-subst. Alkylrestes vor statt nach der Alkylierungs- oder Acylierungsreaktion, wie nachstehend beschrieben, bevorzugt« In diesen Fällen werden Reaktionen angewendet, die jenen ähnlich sind, wie sie nachstehend für den Austausch von Substituenten in 4-[(monosubst. Alkyl)amino3-phenyl-Verbindungen beschrieben sind. "
Die Alkylierung der entsprechenden 4-Aminophenylverbindungen mit geeigneten Alkylierungsmitteln, wie Halogeniden, Sulfaten, Tosylaten oder Trifluormethansulfonaten, wird mit oder ohne Lösungsmittel bei 50 bis 150 °C ausgeführt. Geeignete
Lösungsmittel sind Niederalkanole, Chloroform, N,N-Diinethyl~ formamid, Ν,Ν-Dimethylacetainid, Diglyme, Dimethylsul'foxid, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid und dgl. Die Reaktion kann mit einem Äquivalent Base, wie einem Alkali carbonat oder -bicarbonat,oder mit einer katalytischen Menge Kupferpulver, falls subst. Alkylhalogenide als Alkylierungsmittel verwendet werden, ausgeführt werden. Alternativ führt die Alkylierung des Natriumsalzes (gebildet mit Natriumhydrid entweder der Aminogruppe einer 4-Aminophenylverbindung oder des Anilidrestes einer 4-(Acetylamino)phenylverbindung zum~ gewünschten Alkylierungsprodukt oder, einem N-Acetylderivat davon. Andere 4-Aminophenylverbindungen, die in diesen Alkylierungsreaktionen oder in den nachfolgend beschriebenen Acylierungsreaktionen nützlich sind, sind z.B. 4-Aminobenzonitril, p-Toluidin und das Acetal von 4~Aminobenzaldehyd. In diesen Fällen wird das gewünschte Alkylierungsprodukt'durch eine nachfolgende oxidative oder hydrolytische Transformation der Nitril-, Methyl- oder Acetalgruppe erhalten.
Die Acylierung einer Aminophenylverbindung und anschließende Reduktion der entstehenden 4-(Acylamino)phenyl~ verbindungen bei Zimmertemperatur oder einer höheren Temperatur während 1 bis 16 h, führt ebenfalls zu bestimmten der erfindungsgemäßen 4-[(monosubst. Alkyl)amino]phenyl-Verbindungen. Eine alternative Methode für die Reduktion der 4-(Acylamino)benzoatester der 4-(Acylamino)benzamide umfaßt die Reaktion dieser Zwischenprodukte mit Phosphoroxychlorid und anschließende Reduktion der entstehenden Chlorimide mit Natrii borhydrid. ·
Eine alternative Methode für die Herstellung bestimmter der gewünschten Alkylierungsprodukte umfaßt die reduktive Alkylierung eines 4-Aminobenzoesäureesters oder -amids mit einem subst. Aldehyd oder Keton. Der 4-Aminobenzoesäureester oder das entsprechende -amid kann als solches verwendet werden oder es kann in situ durch Reduktion eines 4~Amino-grupper precursors, wie der 4-Nitrogruppe, gebildet werden.
Zwei Typen von Substitutionsreaktionen ergeben ebenfalls bestimmte der 4-[(monosubst. Alkyl)aminojphenyl-Verbindungen
gemäß der Erfindung. Die Reaktion von Estern der 3,4-Didehydrobenzoesäure mit einem Alkylamin (oder seinem Alkalimetallsalz) oder eine Friedel-Crafts-Acylierung eines N-Alkylanilins oder N-Acyl-N-alkylanilins führt zu bestimmten der gewünschten Verbindungen oder Zwischenprodukten hiefür. Der erstere Reaktionstyp, bei welchem die 3,4-Didehydrobenzoesäure in situ erzeugt wird, wird ausgeführt, indem man einen 4-Halogenbenzoesäureester oder ein disubst. Amid, wie Phenyl-4-brombenzoat, mit dem Lithium-, Kalium- oder Natriumsalz von überschüssigem Alkylamin, wie 11-(n-Butylthio)undecylamin in Diethylether oder einem anderen aprotischen Lösungsmittel behandelt. Die zweite Methode umfaßt die Umsetzung von H-(11-]vIethylthiohexadecyl)anilin oder dgl. oder seines N-Acetylderivats mit einem Carboalkoxychlorid oder Oxalylchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in trockenem Diethylether-, Halogenkohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffmedium.
Die 4-[(monosubst. Alkyl)aminobenzoesäuren gemäß der Erfindung können durch Hydrolyse der entsprechenden 4~[(monosubst. Alkyl)amino]benzoatester in siedendem wässerige ethanolischem Alkali und anschließender Ansäuerung erhalten werden. Alternativ können diese Benzoesäuren in Form ihrer Alkalimetallsalze isoliert werden.
Die neuen 4—[(monosubst. Alkyl) amino !!benzoesäureester und -amide gemäß der Erfindung können leicht durch Behandlung der entsprechenden Säurehalogenide, gemischten Säureanhydride oder aktivierten Ester oder Amide mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung, einem entsprechenden Amin oder einem Salz eines Carboxamids oder Sulfonamide hergestellt werden. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 125 C während eines Zeitraumes von etwa 30 min bis 18 h oder mehr ausgeführt. Im Falle des Säurehalogenids und anderer säurebildender Acylierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethylamin, 4—Dimethylaminopyridin, Triethylamin, feingepulvertem Natriumcarbonat und dgl., ausgeführt. Die Säurehai οgenid- und -anhydrid-Ausgangsmaterialien können aus den entsprechenden 4-[(monosubst. Alkyl)amino]benzoesäuren nach. Methoden hergestellt werden, die an sich bekannt oder hier beschrieben sind. Eine Schutzgruppe am Arylaminostickstoff wird
jedoch verwendet, um beste Ergebnisse zu erhalten. Die einfachste Schutzgruppe wird durch Protonisierung des Amins erhalten, wobei ein Aniliniumsalz vor oder während der Bildung des Acylierungsmittels entsteht. Eine Acylierung dieser Amine gruppe durch sorgfältig gewählte Acylgruppen, wie Carbobenzyl oxy, Carbo-tert.butoxy und Trifluoracetyl, ergibt einen Schut dieser Gruppe gegen Selbstacylierung während der Ester- oder Amidbildung. Diese Schutzgruppen werden dann durch katalytisc Hydrierung und milde Säurebehandlung bzw. milde Alkalibehandlung entfernt. Aktivierte Ester oder Amide, die zur Synthese der Ester oder Amide gemäß der Erfindung verwendet werden, sind Carboxymethyl, 4-Nitrophenyl, N-Oxysuccinimid, 1-Imid- .
azolyl oder dgl. In bestimmten Fäll.en ist eine Behandlung .
der Säuren oder gewöhnlichen Ester, wie Methyl- oder Ethylester, mit einem Überschuß eines entsprechenden hydroxyhältigen Substrates in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Mineralsäure, wie Bortrifluorid, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure, ausreichend, um die 4-Γ(monosubst. Alkyl)amino!benzoesäureester oder -säuren in die-entsprechenden Ester umzuwandeln.
Bei bestimmten Arten von Substraten für die Esterbildung ist es notwendig, die Alkalimetallsalze oder Salze starker organischer Basen von 4—[(monosxxbst. Alkyl) aminobenzoesäuren zu bilden, um diese mit den verschiedenen halogen-, methaneulfonat- oder p-toluolsulfonathältigeii Substraten umzusetzen Bestimmte 4-[(monosubst. Alkyl)aminoJbenzoatester können durc] Umsetzung der 4-[(monosubst. Alkyl)amino]benzoesäuren mit Diazoalkylverbindungen, wie Ethyldiazoacetat und dgl., die durch Umsetzung von salpetriger Säure oder Alkylnitrit mit. α- oder ß-Aminoalkanoatestern erhalten werden, hergestellt werden. · ·
Die [(monosubst. Alkyl)amino]benzoatester oder -amide werden auch durch Deacylierung der entsprechenden 4-(N-Trifluoracetyl-monosubst. alkylamino)benzoatester oder -amide durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxid, wie !Natrium- oder Kaiiumhydroxid in einem niederen Alkanol, Wasser oder einem wässerigen niederen Alkanol'bei 5 "bis $0 C,hergestellt.
Alternativ können die 4~[(monosubst. Alkyl)amino]benzoatester oder -amide durch Entacylierung der 4-(N-Carbo-tert.butoxy-N-alkylamino^benzoatester oder -amide mit Mineral säur en, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise in Eisessig, oder mit wasserfreier Trifluoressigsäure bei 0 bis 50 C,hergestellt werden. Diese Verbindungen werden auch durch Entfernung der Carbobenzyloxyschutzgruppe vom Anilinostickstoffatom mittels katalytischer Hydrierung oder Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise in Eisessig, hergestellt.
Bei bestimmten Arten der Substrate für die Amidbildung ist es notwendig, Alkalimetallsalze oder Salze starker organischer Basen dieser Substrate zu bilden, um diese mit den verschiedenen vorerwähnten Acylierungsformen der 4—[(monosubst. Alkyl)amino]benzoesäuren umzusetzen. Die Aminoalkancarbon- und Aminoalkansulfonsäuren sind zwitterionisch und müssen in ihre Sal-ze».zweckmäßigerweise in situ,,umgewandelt werden«. Sie können auch in der Form ihrer Ester verwendet werden und v/erden dann nach Amidbildung hydrolysiert. Bestimmte Substrate, die, wie die Carbonamide, neutral oder,wie die Alkan- oder Arensulfonamide, schwach sauer sind, werden durch Umsetzung mit Natriumhydrid oder anderen basischen Eeagentien in reaktive Natriumsalze umgewandelt.
In bestimmten Fällen wird in einem späten Stadium der Herstellung der 4-[(monosubst.-ungesättigten AlkyI)amino]-benzoesäurederivate eine ungesättigte Stelle eingeführt. Beispielsweise wird ein Alkyl—4-[(monosubst.-" -halogenalkyl)-amino]benzoat zur entsprechenden olefinischen Verbindung dehydrohalοgeniert oder alternativ wird es zu einem Wittig- . Trialkylphosphoniumreagens umgewandelt und mit einem Aldehyd zur Reaktion gebracht, wobei ein Produkt'mit einer inneren Doppelbindung erhalten wird. Dieses ω-Halogensubstrat wird auch mit einem Alkylacetylennatrium-oder -lithiumsalz unter Bildung von 4-[(monosubst. Alkinyl)aminojbenzoesäurederivaten zur Umsetzung gebracht. In anderen Fällen wird ein 4~[(monosubst. -ungesättigt es' Alkyl)aminojbenzoesäurederivat durch katalytische Hydrierung in das entsprechende gesättigte Derivat umgewandelt. In noch anderen Fällen wird ein 4—(unsubst.
£. ! U / 7 S
ungesättigtes Alkylamino)benzoesäurederivat in das gewünschte 4-(monosubst. Monoalkylamino)benzoesäurederivat durch Anlagerung eines Reagens an die Doppel- oder Dreifachbindung umgewandelt. Ein Beispiel für diesen Reaktionstyp ist die Addition von Bromwasserstoff an Ethyl-4~(11-undecenylamino)-benzoat unter Bildung von Ethyl-4-(lO-bromundecylamino)benzoa-
Viele der neuen Verbindungen der Formel I-C werden durch chemische Modifikationen des bereits in einer 4-[(monosubst. Alkyl)amino]phenylverbindung enthaltenen Substituenten her^. gestellt. Ein Beispiel für diesen Typ von Modifikation ist die Umwandlung eines Hydroxysubstituenten in eine für die Verdrängung aktivierte Gruppe, wie einen Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonatester. Diese Modifikation wird durch an sich bekannte Methoden bewirkt. Alternativ kann der Hydroxysubstituent in einen Halogensubstituenten umgewandelt v/erden; beispielsweise liefert die Umsetzung von 4-(11-Hydroxyundecylamino)benzoesäure mit Bromwasserstoff 4-(i1-Bromundecylaniino)-benzoesäure.
Verdrängungsreaktionen der oben beschriebenen Sulfonatester und -halogenide können mit einer Vielzahl von Nukleophilen, wie z.B. Thioharnstoff, Kaliunthioacetat, Natriumthiophenoxid, dem Natrium- oder Kaliumsais von 2-Mercaptopropan oder 3-(p~Chlorphenyl)propanthiol, dem Natriumsalζ von Methansulfonamid, Natriumazid, Kaliumchlorid, ITatriumj'odic und dgl. ausgeführt werden. Diese Verdrängungsreaktionen führe2 zu 4-[(monosubst. Monoalkyl)amino!phenylverbindungen, die Monosubstituenten, wie Thioroniumhalogenid, Acetylthio, Phenylthio, 2-Propylthio, 3-(p-Chlorphenyl)propylthio, Amino, Anilino, Azido, Chlor, Jod und dgl. aufweisen. Die Hydrolyse der bei diesen Verdrängungen entstehenden Thioacetate oder Thioroniumsal'ze führt zu 4-[(mercapto-subst.-4-(Alkyl)amino]-phenylverbindungen. Die 4-[(Mercaptoalkyl)amino]phenylverbindungen können mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden unter Bildung von 4-[(alkylthio- oder aralkylthio-subst. Alkyl)amino]phenylverbindungen alkyliert werden. Durch Oxidation dieser alkylthio- oder aralkylthio-subst. Derivate oder der vorerwähnten 4-[(arylthio-subst. Alkyl)amino]phenylverbindungen mit einem
Äquivalent eines Oxidationsmittels, wie rn-Chlorperbenzoesäure, führt zu den entsprechenden SuIfoxiden. Die Oxidation dieser Derivate mit überschüssigem Oxidationsmittel liefert die entsprechenden Sulfone. Diese SuIfinyl- und SuIfonylalkylderivate werden auch durch Alkylierung der Aminophenylverbindungen, \tfie Ethyl-4~aminobenzoat, mit sulfinyl- oder sulfonylsubst. Alkylhalogeniden oder -sulfonaten erhalten.
Die Alkylierung bestimmter 4-Aminophenylverbindungen mit Halogenketonen ergibt 4-(Alkanoylalkylamino)phenylverbindungen, z.B. die Alkylierung von Ethyl-4—aminobenzoat mit i-Brom-6-hexadecanon (erhalten durch Umsetzung von 6-Bromhexanoylchlorid mit n-Decylmagnesiumbromid in Gegenwart von_ Kadmiumchlorid) Ethyl~4-(6-oxohexadecylamino)benzoat. Carbonylderiväte dieses Typs können mit Diboran zu den entsprechenden Alkoholen reduziert, durch Umsetzung mit Grignard- oder Alkyl-, lithiumreagentien zu tert. Alkoholen oder durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in die entsprechenden Oxime umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel I-D
Viele der neuen 4~(Aralkyl- und Heteroarylalkylamino)-phenylverbindungeii der Formel I-D können durch Umsetzung einer 4-Aminophenylverbindung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, -sulfat, -tosylat oder -trifluormethansulfonat mit oder ohne Lösungsmittel bei 30 bis 150 0G,hergestellt werden. Entsprechende 4~Aminophenylverbindungen sind z.B. Ethyl—4—aminobenzoat, Ethyl-3-(4~aminophenyl)-propionat, 2,3-Dihydroxypropyl-4-aminobenzoat, Phenyl-4~ Aminobenzoat; 1-(4~Aminobenzoyl)pyrrolidin und Ethyl-^-^- aminophenyl)butyrat. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, üf,N-Dim ethyl formamid, N, Ϊί-D im ethyl ac et amid, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid und dgl. Die Reaktion kann mit zwei Äquivalenten der 4—Aminophenylverbindung oder mit einem Äquivalent der Verbin- . dung plus einem Äquivalent einer Base, wie einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat,oder einer nichtreaktiven organischen Base, wie Diisopropylethylamin»oder alternativ mit einer katalytis.chen Menge Kupferpulver, falls als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid verwendet wird, ausgeführt werden. In ähnlicher
Weise entstehen bei der Alkylierung des Natriumsalzes (mit Natriumhydrid gebildet) entweder der Aminogruppe einer 4-Amine phenylverbindung oder des Anilidrestes einer 4- (Acetylamino)-• phenylverbindung die neuen 4-(Aralkyl- und Heterοarylalkylamino)phenylverbindungen oder ein N-Acetylderivat davon. Die Entfernung der N-Acetylgruppe durch übliche hydrolytische Methoden führt zu den gewünschten Aminoverbindungen.
Alternative Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen sind die reduktive Alkylierung einer 4-Aminophenylverbindung, die in situ durch Reduktion eines 4-Aminophenylprecursors, wi« einer 4-Nitrophenylverbindung und dgl.»erzeugt werden kann, oder eine Reduktion einer 4-(Acylamino)phenylverbindung mittels eines Metallhydrids. Beispielsweise werden 10-Phenyldecanal oder ein anderes Carbonalalkan und Ethyl-4-aminophenylacetat unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 atm unter Verwendung eines aktivierten Metallkatalysators oder mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, unter Bildung von 4-(10-Phenyldecylaminophenylessigsäure und dgl. reduziert. Eine Diboranreduktion von 4-(Aralkanoylamino)phenylverbindungen,. wie Ethyl-4-(11-phenylundecanoylamino)phenylacetat, bei Zimmertemperatur oder darüber während 1 bis 6 h liefert die entsprechenden 4-(Aralkylamino)phenylverbindungen, wie Ethyl-4-(11-phenylundecylamino)phenylacetat. Die 4-(Aralkanoylamino)-phenylverbindungen, die bei diesen Reduktionen verwendet werden, erhält man durch Acylierung der entsprechenden 4-Aminophenylverbindungen mit geeigneten Acylierungsmitteln, wie Aralkahoylhalogeniden. Zur Herstellung der 4-(Aralkyl- und Heteroarylamino)phenylalken- und Alkinsäuren ist es vorteilhaft, das entsprechende Alkylchlorimid aus den 4-(Alkanpylamino)phenylverbindungen unter Verwendung von Phosphoroxychlorid und Base zu bilden und dann den Alkylchlorimidrest mit Natriumborhydrid zu einer Alkylaminogruppe zu reduzieren.
Die 4-(Aralkyl- und Heteroarylalkylamino)benzoe- und phenylalkansäuren gemäß der Erfindung-werden oft aus den entsprechenden p-Aminobenzoe- und-phenylalkansäuren nach der Reaktionsfolge hergestellt, die eine Veresterung der Amino-
säure mit Ethanol in Gegenwart von Bortrifluoridetherat und anschließende Alkylierung der Aminofunktion in der oben beschriebenen V/eise umfaßt. Die freien Säuren werden dann durch Hydrolyse der Ester mit wässerigem alkaoholischem Natrium- - hydroxid bei 80 C während 2 bis 10 h und anschließende Ansäuerung freigesetzt. Die nach dieser.Verfahrensweise erhaltenen Säuren können in die entsprechenden kationischen Salze umgewandelt werden. Beispielsweise kann das Natriumsalz durch Umsetzung der Benzoesäure mit Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser erhalten werden. Alternativ können die freien Säuren durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile oder verschiedener Amide, Amidate oder Oxazoline hergestellt werden. Der Carbonsäurerest kann auch durch Oxidation der entsprechenden Aldehyde, Acetophenone, Benzylalkohole oder Toluole* meist unter Verwendung einer Aminschutzgruppe, wie Trifluoracetyl oder tert.Butyloxycarbonyl, gewonnen werden.
Die Carboxyaldehyde der Formel I-D können nach verschiedenen Methoden hergestellt v/erden, zu welchen die Alkylierung der entsprechenden Acetale, wie oben beschrieben, und die anschließende Hydrolyse der entstehenden 4~(Aralkylamino)phenylverbindung zum gewünschten Aldehyd gehört. Aldehyde können auch durch Reduktion der entsprechenden Nitrile hergestellt werden. Beispielsweise erhält man durch Behandlung von 4-(16-Phenylhexadecylamino)hydrocinnamonitril mit Stannichlorid und wasserfreiem Chlorwasserstoffgas und anschließende Hydrolyse in heißem Wasser 4-(16-Phenylhexadecylamino)hydrocinnamaldehyd. Diese Reduktionen werden auch zweckmäßig mit Hydriden, wie Diisobutylaluminiumhydrid, ausgeführt.
Die neuen Ester und Amide der Formel I-D können leicht durch Behandlung eines Derivats der entsprechenden Carbonsäure, wie dem Säurehalogenid, gemischtem-Säureanhydrid oder aktiviertem Ester oder Amid, mit dem entsprechenden Alkohol bzw. Amin hergestellt v/erden. Diese Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 125 °C während 30 min bis 18 h oder länger ausgeführt werden. Im Falle der Säurehalogenide und anderer säurebildender Acylierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers, wie
Diisopropylethylamin, 4—Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin, feingepulvertem Natriumcarbonat und dgl·., ausgeführt. Eine Schutzgruppe am Aminostickstoff wird zur Erzielung bester Ergebnisse angewendet. Die einfachste Schutzgruppe erhält man durch Protonisierung des Amins unter Bildur eines Aniliriiumsalzes vor oder während der Bildung der Acylierungsform der Carboxylgruppe. Die Acylierung der Aminogrüppe durch sorgfältig ausgewählte Acylgruppen, wie Carbobenzyloxy, Carbo —-tert.butoxy und Tri fluor acetyl, gibt einen Schutz dieser Gruppe gegen Selbstacylierung während der AmIdbildung. Diese Schutzgruppen werden dann durch katalytische Hydrierung, milde Säurebehandlung bzw. milde Alkalibehandlung entfernt. Andere H-Acylschutzgruppen, wie Acetyl und Succinoy können verwendet werden, und diese werden durch übliche Metho den entfernt. Aktivierte Ester und Amide, die zur Synthetisierung der Ester und Amide gemäß der Erfindung nützlich sind sind jene, welche Carboxymethyl-, 4—lTitroph.enyl-, K-Oxysuccinimid- und 1-Imidazolylgruppeii und dgl. enthalten. In gewissen Fällen liefert eine Behandlung der Säuren mit einem Überschuß eines entsprechenden hydroxyhältigen Substrats in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Mineralsäure, wie Bortrifluorid, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, die entsprechenden Ester. Übliche Ester, wie die Methyl- und Ethylester, sind genügend reaktiv, um die Amide der 4-(Aralkyl- und Heteroarylalkylamino)benzoe- und-jhenylalkansäuren und hochreaktiver Aminsubstrate, wie Hydroxylamin, Hydrazine und bestimmte Alkyl-prim, amine,,zu bilden. Um Amide bestimmter Arten von Substraten zu bilden, ist es notwendig, zuerst die Alkalimetallsalze oder Salze starker organischer Basen dieser Substrate zu bilden, bevor diese mit den verschiedenen vor-^ erwähnten Acylierungsformen der 4--(Aralkyl- und Heteröarylalkylamino)benzoeund-jhenylalkansäuren umgesetzt werden. Beispielsweise sind die.Aminoalkanearbon- und Aminoalkansulfonsäuren zwitterionisch und müssen, günstigerweise in situ, in deren Salze umgewandelt werden. Sie können auch in Form ihrer Ester verwendet und dann nach der Amidbildung hydrolysiert werden. Bestimmte Substrate, die, wie die Carbox-
ν/ I
ζ ι u / y ι
amide, neutral, oder^wie die Alkan- oder Arensulfonamide, schwach sauer sind, werden durch Umsetzung mit Natriumhydrid oder anderen basischen Eeagentien in acylierbare Natriumsalze umgewandelt.
Die substituierten 4~(Aralkyl- und Heterοarylalkylamino)-acetophenone gemäß der Erfindung v/erden durch Umsetzung eines Derivates der entsprechenden Benzoesäure, wie 4-(11-Phenyl-undecylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid, mit zwei oder mehreren Äquivalenten des reaktiven Salzes einer.sauren Methylenverbindung, beispielsweise dem Natriumsalz von Diethylmalonat, hergestellt. Andere Benzoesäurederivate sind ebenfalls für diese Reaktion geeignet, wie N-Trifluoracetyl-oder N-tert«Butyloxycarbonylsäurechlorid oder ein Iiethylester der Säure. In einigen Fällen ist die Endstufe bei der Herstellung des subst. 4—(Aralkyl- und Heteroarylalkylamino^acetophenons die Entfernung der Stickstoffschutzgruppe. In anderen Fällen führt die Hydrolyse einer oder mehrerer der Estergruppen im Acylierungsprodukt zu einer instabilen Polycarbonsäure, die einer Decarboxylierung unterliegt und die Herstellung anderer Acetophenonderivate ermöglicht. Beispielsweise liefert die Umsetzung von tert.Butylethyl-[4-(11-phenylundecylamino)benzoyl]-malonat mit Trifluoressigsäure Ethyl-[4—(11-phenylundecylamino)benzoyl]acetat. In anderen Fällen ermöglicht die Hydrolyse eines oder mehrerer der Estergruppen die Herstellung des entsprechenden Säurederivats. Beispielsweise liefert die Hydrolyse von Ethyl-[4-(6-phenylhexylamino)benzoyl]acetat [4~(6~Phenylhexyiamino)benzoyl]essigsäure.
Eine alternative Verfahrensweise zur. Herstellung bestimmter subst«. 4-(Aralkyl- und Heteroarylalkylamino)acetophenone ist die Alkylierung des entsprechenden 4-Aminoacetophenons nach den obigen Methoden. Beispielsweise führt die'Alkylierung von Methyl-3-(4--aminobenzoyl)propionat mit 11-Phenylundec-IO-enylbromid zu Methyl-J-C^-Cii-phenylundec-IO-enylamino^enzoyl]-propionat. Die verwandten Carbonsäuren werden dann durch Hydrolyse erhalten. Bestimmte dieser Säuren sind für die Herstellung der 4~(Aryl- und Heteroarylalkylamino)phenyl-alkansäuren durch Reduktion besonders braiichbar. Beisrdelsweise erhält man aus
3-[(4~(6-Phenylhexylamino)benzoyl!propionsäure durch Reduktion nach Clemensen oder Wolff-Kishner 4-[4-(6-Phenylhexylamino)phenyl!buttersäure. .
Die 4-(Aryl- und Heteroarylalkylamino)phenylalkensäuren können durch Kondensation der entsprechenden Aldehyde oder durch Dehydratisierung der entsprechenden subst. Phenylhydroxy alkansäuren hergestellt werden. Beispielsweise erhält man Ethyl-5-[4-(benzylamino)phenyl]-2,4-pentadienoat durch Wittig-Reaktion des 4—(Benzylamino)benzaldehyds mit dem Vittig-Re^ agens Triethyl—4-phosphonocrotonat. Alternativ werden diese Alkensäuren durch Erhitzen von, 4-[N-(10-Phenyldecyl-!W-methyl)-amino!benzaldehyd . oder dgl. mit dem Natriumsalz des Carbanions von Ethylacetat oder mit einem Gemisch aus E^hylacetat, Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat erhalten. Die zweite Methoi wird durch Dehydratation von Ethyl-3-(4-Benzylamino)phenyl-3-hydroxypropionat unter Bildung von Ethyl-4-benzylaminocinnamat veranschaulicht. .
Die acetylen!sehen Analoga werden durch Dehydrobrominierm der Seitenketten vic-dibromiert'en Alkansäuren hergestellt. Beispielsweise erhält man durch Dehydrobrominierung von Ethyl-3-C(4-benzylamino)phenyl3-2,3-dibrompropionat dessen Isomeren oder N-Acylanaloga oder von Ethyl-3-[(4-benzylamino)phenyl!- 3-bromacrylat das Ethyl-4-(benzylamino)phenylpropiolat. Die acetylenischen Säuren werden auch aus (4-Benzylamino)phenylacetylenmetallsalzen durch Carboxylierung mit Kohlendioxid gebildet. Die 4-(Aryl- und Heteroarylalkylamin)-phenylacetylen.e werden auch verwendet zur K-Acylierung mit tert.Butyl-azidoformat und anschließende Umwandlung in das Lithiumacetylidsalz und die nachfolgende Reaktion des Lithiumsalzes mit Bor-'trifluoridetherat in Tet'r'ahydrofuran (THi1) bei -20 0C zur • Bildung von Tris-[(4-subst. alkylamino)phenylethinyl]boranen. Die THP-Lösung des Borans wird wieder mit Ethyldiazoacetat umgesetzt und anschließend mit Wasser, wobei Ethyl-4-[(4-monoalkyl.amino)phenyl]butinoat entsteht.
Die 4-(Aralkyl- und Heteroarylalkylamino)phenylalkan- -säuren, -amide oder -ester i^erden auch durch katalytische Reduktion der entsprechenden Alken- oder Alkinsäurederivate mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 10 atm erhalten.
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Die 4-(Aryl- und Heteroarylalkylamino)phenylalkensäuren und deren Derivate erhält man durch Priedel-Crafts-Acylierung der N-Acyl-N-alkylaniline mit dem entsprechenden Dicarbon-• säureanhydrid oder -halbsäurechlorid. 4-(Aryl- und Heteroarylalkylajnino)benzoylalkänsäuren oder -ester, die nach dieser und nach anderen Synthesen erhalten worden sind, können in die entsprechenden 4-(subst. Amino)phenylalkansäuren umgewandelt werden, indem eine Eeduktion mit folgenden Reagentien vorgenommen wird:
(a) Hydrazin und Alkali "in Diethylenglykol bei 140 C während 5 h, (b)' Zink-amalgam und ethanolischer HCl bei 60 C während 5 h, (c) rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure oder (d) Ketalisierung mit 1112-Ethandithiol und anschließender Entschwefelung mittels Raney-Nickel. Die Amide dieser 4-(subst„ Amino)phenylalkansäuren werden durch Erhitzen der entsprechenden 4-(subst« Amino)phenylalkylketone mit wässerigem alkoholischem Ammoniumpolysulfid und anschließende Hydrolyse unter Bildung der Säuren mit der gleichen Anzahl von C-Atomen wie •das Keton hergestellt. Diese Säuren werden auch durch Umsetzung von 4-(IT-tert.Butyloxycarbonyl-N-aralkyl- und-heteroarylalkylamino)phenylmagnesiumhalogeriiden mit 2-(3-Halogen~ propyl)-2-oxazolin und'anschließende milde saure Entfernung der 2-Oxazolinyl-und tert.Butoxycarbonylschutzgruppen erhalten. In ähnlicher Weise kann das obige Grignard-Eeagens mit 3-Bromtriethyl-o~propionat in Gegenwart.von Dilithiumtetrachlorcuprat unter Bildung der gewünschten Säure (nach Entfernung der Schutzgruppen von den Amino- und Carboxylgruppen umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel I-E:
(Mono- oder Poly-fluor)~4-aminophenylverbindungen, die als Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen (Mono- oder Poly-fluor)-4-(mono-subst. amino)phenylverbindungen gemäß der. vorliegenden Erfindung erforderlich sind, können nach verschiedenen Methoden erhalten werden. Die 4-Amino-(mono- oder poly-fluor)benzoesäuren werden durch Oxidation der entsprechenden N-geschützten Toluole, beispielsweise 4~Acetamido-2-fluortoluol, mit Kaliumpermanganat erhalten» Die 4~Amino-(mono- oder poly-fluor)benzoesäuren erhält man durch Oxidation der entsprechenden N-geschützten Toluole, .
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Die 4-Amino-(mono- oder polyfluor)behzoatester erhält man durch Umsetzung von Ammoniak oder Natriumamid mit einem 4-Halogenbenzoatester. Beispielsweise ergibt die Umsetzung von Natriumamid mit Ethyl-2,3,4,516-pentafluorbenzoat das Ethyl -4~amino-2,3,4,5,6-t etraf luorbenzoat.
Die als Zwischenprodukte erforderlichen [4~Amino(mono- oder poly-fluor)phenyl]alkansäuren und -ester werden durch eine Folge von Reaktionen hergestellt,°welche die Nitrierung einer geeigneten Phenylalkansäure und anschließende Reduktion der Nitrogruppe umfassen. Beispielsweise wird 2,3,5,6-Tetrafluorphenylessigsäure in 4-Amino-2,3,5,6-tetrafluorphenylessigsäure nach dieser Methode umgewandelt. Die [4-Amino-(mono- oder polyfluor)benzoyl]alkansäurenund -ester werden durch die Umsetzung von Ammoniak oder Natriumamid mit (4-HalOgenbenzoyl)alkansäuren erhalten. Beispielsweise erhält -man durch Umsetzung von Natriumamid mit Ethyl-2,3,4,5,6-pentafluorbenzoylacetat das Ethyl-(4-amino-2,3,5»6-tetrafluorbenzoyl)acetat.
Viele der neuen 4-(mono-subst. Amino)phenylverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch Umsetzung der entsprechenden 4-Aminophenylverbindung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, -sulfat, -tosyla oder -trifluorsethansulfonat mit oder ohne Lösungsmittel oei 30 bis 150 C, hergestellt werden. Entsprechende 4-Aminophenylverbindungen sind z.B. Ethyl-4-amino-2-fluorbenzoat, Ethyl-4-amincH-3-fluorbenzoat, 2,3-Dihydroxypropyl-4-amino-3-fluorbenzoat, Phenyl-2-f luorbenzoat, 1-(4— Amino-3-f luorbenzoyl )-pyrrolidin und Ethyl-4-(4-amino-2-fluorphenyl)butyrat. Geeignete Lösungsmittel sind niedrige Alkanble, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid und dgl. Die Reaktion kann mit zwei Äquivalenten der 4-Aminophenylverbindung oder mit einem Äquivalent der Verbindung plus einem Äquivalent einer Base, wie Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder einer nichtreaktiven organischen Base, wie Diisopropylethylamin, oder alternativ mit einer katalytischen Menge Kupferpulver, falls ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, ausgeführt werden. In ähnlicher Weise liefert
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die Alkylierung des Natriumsalzes (mit Natriumhydrid gebildet) entweder der .Aminogruppe einer 4-Aminophenylverbindung oder des Anilidrestes einer 4-(Acetylamino)phenylverbindung die neuen 4-(piono~subst.Amino)phenylverbindungeii oder ein N-Acetylderivat davon. Die Entfernung der N-Acetylgruppe durch übliche hydrolytische Methoden liefert die gewünschten 4—(mono-subst. Amino)phenyiverbindungen. .
Alternative Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen sind die reduktive Alkylierung einer 4-Aminophenylverbindung, die in situ durch Reduktion eines 4-Aminophenylprecursors., wie einer 4-Nitrophenylverbindung und dgl., oder durch eine Metallhydridreduktion einer 4-(Acyramino)phenylverbindung erzeugt werden kann. Beispielsweise werden η-Hexadecanal oder ein anderes Carbonylalkan und 4-Amino-2-fluorbenzoesäure unter 1 bis 10 atm Wasserstoffdruck und unter Verwendung· eines aktivierten Metallkatalysators oder mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, unter Bildung von 4-(Hexadecylamiiio)-2-fluorbenzoesäure und dgl. reduziert. Diboranreduktion von 4-(Alkanoylamino)phenylverbindungen, wie Ethyl—4-(hexadecanoylamino)-3-fluorbenzoat bei Zimmertemperatur oder darüber liegenden Temperaturen während 1 bis 6 h > liefert die entsprechenden 4-(Alkylamino)phenylverbindungen, wie Ethyl-4-(hexadecylamino)-3-fluorbenzoat. Die bei diesen Reduktionen verwendeten 4-(Alkanoylamino)phenylverbindungen' werden durch Acylierung der entsprechenden 4-Aminophenyiverbindung en mit geeigneten Acylierungsmitteln, wie Alkanoylhalogeniden, hergestellt. Zur Herstellung der ringfluorierten "4-(Alkylamino)phenylalken- und -alkinsäuren ist es vorteilhaft, das entsprechende ringfluorierte Alkylchiorimid aus den 4-(Alkanoylamino)phenylverbindungen unter Verwendung von Phosphoroxychlorid und Base zu bilden und dann den Alkylchlorimidrest mit Natriumborhydrid zu einer Alkylaminogruppe zu reduzieren.
Eine Methode, die für die Einführung der mono-subst» Aminogruppe in polyfluorierte aromatische Verbindungen besonders nützlich ist, ist die nukleophile aromatische Substitution. Ein Beispiel für diese Methode ist die Umsetzung von Hexadecylamin (oder dem sich davon durch Behandlung mit einer starken Base ableitenden Anion) mit Ethylpentafluor-
benzoat, wobei man Ethyl-4-(hexadecylamino)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoat erhält. In bestimmten Fällen kann ein Amin, wie Hexadecylamin, mit einem Benzyn, wie einem solchen, das sich .vom Ethyl—^-brom-3-fluor-benzoat ableitet, durch Behandlung mit Natriumamid unter Bildung der ^Mpiono-subst. Amino)phenylverbindung, in diesem Falle Ethyl-3-fluor—4— (hexadecylamino)-benzoat, umgesetzt v/erden.
. Die 4-(mono-subst. Amino)benzoe-, -benzoylalkan- und -phenylalkansäuren werden oft aus den eitsprechenden p-Aminöbenzo.e-, -benzoylalkan- und -phenylalkansäuren durch eine Reaktionsfolge erhalten, welche die Veresterung der Aminosäure mit Ethanol in Gegenwart von Bortrifluoridetherat und anschließende Alkylierung der Aminofunktion nach den obigen Methoden umfaßt. Die freien Säuren v/erden dann durch Hydrolyse des Esters mit wässerigem alkoholischem Natriumhydroxid bei 80 C während 2 bis 10 h und anschließende Ansäuerung freigesetzt. Die nach dieser Verfahrensweise erhaltenen Säuren können in die entsprechenden metallischen kationischen · Salze umgewandelt v/erden. Z.B. kann das Natriumsalζ durch Umsetzung der Säure mit NaOH in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser erhalten werden.
Alternativ können die Säuren durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile oder verschiedener Amide, Imidate oder Oxazoline erhalten werden. Der Carbonsäurerest kann auch durch Oxidation der entsprechenden Aldehyde, Acetophenone, Benzylalkohole oder Toluole gebildet werden, meistens unter Anwendung einer Aminoschutzgruppe, wie Trifluoracetyl oder tert. Butyloxycarbonyl.
Die Carboxaldehyde können nach verschiedenen Methoden erhalten werden, zu welchen die Alkylierung des entsprechenden Acetals nach den verschiedenen Methoden gehört, darunter die Alkylierung des entsprechenden Acetals nach den obigen Methoden und anschließende Hydrolyse des entstehenden 4-(mono-subst. Amino)phenylacetals zum gewünschten Aldehyd. Aldehyde können auch durch Reduktion der entsprechenden Nitrile hergestellt werden. Beispielsweise erhält man J-Fluor-^t— (hexadecylamino)-hydrocinnamaldehyd durch Behandlung von J-Fluor-^—Chexadecylamino)hydrocinnamonitril mit Stannichlorid und wasserfreiem
Chlorwasserstoffgas und anschließender Hydrolyse in heißem Wasser. Diese Reduktionen werden zweckmäßigerweise auch mit Hydriden, wie Diisobutylaluminiumhydrid, ausgeführt.
Die neuen Ester und Amide der Formel I-E können leicht hergestellt werden, indem ein Derivat der entsprechenden Carbonsäure, wie das Säurehalogenid, gemischte., Säureanhydrid oder ein aktivierter Ester oder ein aktiviertes Amid, mit dem entsprechenden Alkohol "bzw. Amin behandelt wird. Diese Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 120 0C während 30 min bis 18 h oder mehr ausgeführt werden. Im Falle der Säurehalogenide und anderer säurebildender Acylierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethyiamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin, feinverteiltes, pulverförmiges Natriumcarbonat und dgl. ausgeführt. Eine Schutzgruppe an dem Aminostickstoff wird angewendet, um beste Ergebnisse zu erhalten. Die einfachste- Schutzgruppe entsteht durch Protonisierung des Amins unter Bildung eines Aniliniumsalzes vor oder während der Bildung der Acylierungsform der Carboxylgruppe. Durch Acylierung der Aminogruppe durch sorgfältig ausgewählte Acylgruppen, wie Carbobenzyloxy, Carbotert.butoxy und Trifluoracetyl, erhält man einen Schutz dieser Gruppe gegen Selbstacylierung während der Amid- oder Ester- bildung. Diese Schutzgruppen werden darin durch katalytische Hydrierung, milde Säurebehandlung bzw. milde Alkalibehandlung entfernt. Andere N-Acyl-Schutzgruppen, wie Acetyl und Succinoyl, können verwendet werden und diese werden durch übliche Methoden entfernt. Aktivierte Ester und Amide, die für die Synthetisierung der Ester und Amide gemäß der Erfindung nützlich sind, sind jene, welche Carboxymethyl-, 4—Nitrophenyl-, N-Oxysuccinimid- und 1-Imidazolylgruppen und dgl. enthalten. In bestimmten Fällen liefert die Behandlung der Säuren mit einem Überschuß eines entsprechenden hydroxyhältigen Substrats in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Mineralsäure, wie Bortrifluorid, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, die entsprechenden Ester. Gewöhnliche Ester, wie-die Methyl- und Ethylester, sind genügend reaktiv, um die Amide der 4~(mono-subst.Aminobenzoesäuren und hoch reaktiven Aminsubstrate, wie Hydroxylamin, Hydrazine und gewisse Alkyl--prim.amine zu bilden. Mit bestimm-
ten Arten von Substraten zur Bildung'von Amiden ist es notwendig, zuerst die AlkalimetalIsalze oder Salze starker organischer Basen dieser Substrate zu bilden, bevor diese mit den verschiedenen vorerwähnten Acylierungsformen der 4—(monosubst.Amino)benzoesäuren umgesetzt werden; z.B. sind die Aminoalkancarbonsäuren und Aminoalkansulfonsäuren zwitterionisch und müssen in ihre Salze*, zweckmäßigerweise in situ umgewandelt werden. Sie-können auch in»der Form ihrer Ester verwendet und dann nach Amidbildung hydrolysiert x^erden. Bestimmte Substrate, die.ähnlich wie Carboxamidejneutral oder» ähnlich wie Alkan- oder Arensülfonamidej.schwach sauer sind, werden zu reaktiven Natriumsalζen umgewandelt, indem eine Umsetzung mit Natriumhydrid oder anderen basischen Eeagentien vorgenommen wird.
Die α-substituierten ringfluorierten 4-(mono-subst.Amino) ' acetophenone der Formel I-E werden durch Umsetzung eines Derivats der entsprechenden Benzoesäure, wie 2-Fluor-4-—(hexadecylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid mit zwei oder mehr Äquivalenten des reaktiven Salzes einer sauren Methylenverbindung, z.B. dem Natriumsalz von Diethylmalonat^hergestellt. Andere Benzoesäurederivate sind für die Reaktion ebenfalls .geeignet, wie ein ringfluoriertes ^—CN-TrifluoracetylCmonosubst.)amino3benzoylchlorid, ein ringfluoriertes 4~[N-0?rifluoracetyl(mono-subst.)amino]benzoylchlorid, ein ringfluorier tes ^-[N-tert.ButyloxycarbonylCmono-subst. )amino]benzoylchlorid oder ein ringfluorierter Methyl-4— (mono-subst. amino)-benzoatester. In einigen Fällen ist die Endstufe bei der Herstellung der α-substituierten 4-(mono-subst. Amino)acetophenon die Entfernung der Stickstoffschutzgruppe; In anderen Fällen führt die Hydrolyse einer oder mehrerer der Estergruppen in dem Acylierungsprodukt zu einer instabilen Polycarbonsäure, die einer Decarboxylierung unterliegt und die Herstellung anderer Acetophenonderivate erlaubt. Beispielsweise ergibt die.Umsetzung von tert.Butyl-ethyl-Cj-fluor-^-Chexadecylamino)-benzoylmalonat mit Trifluoressigsäure Ethyl-3-fluor-4— (hexa-. decylaminobenzoyl)acetat. In anderen Fällen ermöglicht die Hydrolyse einer oder mehrerer der Estergruppen die Herstellung des entsprechenden Säurederivats. Beispielsweise erhält man durch Hydrolyse von Ethyl-[3-fluor-4~(hexadecyl amino)-
ac et at
benzoyl]/ die C3-i'luor-4-(hexadecylamino)benzoyl]essigsäure.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung bestimmter ringfluorierter a-subst.-4-(mono-subst.Amino)acetophenone ist die Alkylierung der entsprechenden 4-Aminoacetophenone nach den obigen Methoden. Beispielsweise erhält man durch Alkylierung von Methyl--3-(3-fl"u.or-4-aminobenzoyl)propionat mit Hexadecylbromid das Methyl-3-[3-fluor-4-(hexadecylaiuino)-benzoyljpropionat. Die verwandten Carbonsäuren werden dann durch Hydrolyse erhalten. Bestimmte dieser Säuren sind insbesondere für die Herstellung ringfluorierter [4-(mono-subst. Amino)phenyl]alkansäuren durch Eeduktion von Wert $ z.B. erhält man aus 3-C3~JFluor-4-(hexadecylamino)benzoyl!propionsäure durch Clemmensen- oder Wolff-Kishner-Beduktion 4-C3-Fluor-4-(hexadecylajnino)phenyl]buttersäure.
Die ringfluorierten 4-Aminophenylalkensäuren oder 4-(mono~ subst.Amino)phenyl]alkensäuren können durch Kondensation der entsprechenden Aldehyde oder durch Dehydratation der entsprechenden subst.Phenyl-hydroxyalkansäure erhalten werden^ z.B. erhält man Ethyl-5-C2-fluor-4-(hexadecylamino)phenyl]-2>4- · pentadienoat durch Wittig-Reaktion von 2-]?luor-4-(hexadecylamino)benzaldehyd mit dem Wittig-Reagens Triethyl-4-(phos~ phonocrotonat). Alternativ werden diese Alkensäuren durch Erhitzen von 4-(1T-DeCyI-IT-[methyl- oder -acetyl]amino)-3-fluorbenzaldehyd und dgl. mit dem Natriumsalz des Carbanions von Ethylacetat oder mit einem Gemisch ais Ethylacetat, Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat erhalten. Die zweite Methode wird durch Dehydratation von Ethyl-3-[(4-alkylamino-2-fluor)phenyl]--3-hydroxypropionat veranschaulicht, die Ethyl-3-(4-alkylamino-2-fluor)cinnamat ergibt.
Die acetylenischen Analoga werden durch Dehydrobromierung der seitenketten-vic-dibromierten Alkansäure erhalten. Z.B. erhält man durch Dehydrobrominierung von Ethyl~3-[(4-alkylamino-2-fluor)phenyl]-2,3-dibrompropionat, dessen Isomeren oder N-Acylanaloga oder von Ethyl-3-[(4--alkylamino-2-fluor·)-phenyl]-3~bromacrylat das Ethyl-3-(4-alkylamino-2-fluor)-~ phenylpropiolat. Die Acetylensäuren werden auch aus
(4-Alkylamino-2-fluor)phenylacetylenmetallsalzen durch Carboxylierung mit COp erhalten. Die (4-Alkylamino-2-fluor)~ phenylacetylene verwendet man auch zur N-Acylierung mit tert.Butylazidoformat und anschließende Umwandlung zum Lithiumacetylidsalz sowie nachfolgender Reaktion des Lithiumsalzes mit Bortrifluoridetherat in THF bei -20 0C zur Bildung von Tris-[4-alkylamino-2-fluor)phenylethinyl]boranen. Die THP-Lösung des Borans wird wieder mit Ethyldiazoacetat und anschließend mit Wasser umgesetzt, wobei man Ethyl~4-[(4-alkylamino-2-fluor)phenyl]butinoat erhält.
Die ringfluorierten 4-(Alkylamino)phenylalkansäuren,' -amide oder -ester werden auch durch katalytische Reduktion bei 1 bis 10 atm Wasserstoff aus den entsprechenden Alkenoder Alkinsäurederivaten hergestellt.
Die ringfluorierten 4-(subst. Amino)phenylalkensäuren und deren Derivate werden durch Friedel-Craft-Acylierung der N-Acyl-N-alkylaniline mit dem entsprechenden Dicarbonsäureanhydrid oder-iialbsäurechlorid hergestellt. Die nach dieser oder nach anderen Synthesen erhaltenen 4-(subst. Amino) benzoylalkansäuren oder -ester können durch Reduktion in die 4—(subst. Amino)phenylalkansäuren umgewandelt werden, wobei man folgende Reagenzien anwenden kann:
(a) Hydrazin und Alkali in Diethylenglykol bei 140 C während $ h, (b) Zinkamalgam und ethanolische HCl bei 60 C während 5 h, (c) roter Phosphor und Jodwasserstoffsäure ode (d) Ketalisierung mit 1,2-Ethandithiol und anschließende Entschwefelung mit Raney-Nickel. Die Amide der 4-(subst. Amino)-phenylalkansäuren werden durch Erhitzen der entsprechenden 4—(subst. Amino)phenylalkylketone mit wässerigem alkoholischem Ammoniumpolysulfid und anschließende Hydrolyse erhalten, wobei die Säurenmit der gleichen Anzahl von C-Atomen wie das Keton erhalten v/erden. Diese Säuren werden auch durch Umsetzung von 4-[N-tert.Butyloxycarbonyl-N-subst. amino)phenyl]magnesiumhalogeniden mit 2-(3-Halogenpropyl)-2-oxazolinen und nachfolgende schwach saure Abspaltung der 2-Oxazolinyl- und tert.Butoxycarbonylschutzgruppen erhalten. In ähnlicher Weise kann das obige Grignard-Reagens mit 3-Bromtriethyl-o-propionat in Gegenwart von Dilithiumtetrachlorcuprat umgesetzt werden, wöbe:
nach Entfernung der Schutzgruppen von den Amino- und Carboxylgruppen die gewünschten Säuren erhalten werden.
Verbindungen der Formel I-JF:
Die (mono-subst. Amino)furan-, -pyrrol- oder -thiophencarbonsäuren und Analoga davon gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung von Niederalkylamino-heteroarylcarhoxylaten mit geeigneten Alkylierungsmittein, wie Alkyl-, Alkenyl-, und Alkinylhalogeniden, -Sulfaten, -tosylaten, -mesylaten oder ^trifluormethansulfonaten mit oder ohne Lösungsmittel bei 5P "bis 150 °C erhalten. Geeignete Lösungsmittel sind Niederalkenole. Chloroform, N,^»Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Diglyme, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid und dgl. Lösungsmittel.
Die Eeaktion kann mit 2 Äquivalenten dieser Alkylaminoheteroarylcarboxylate oder mit 1 Äquivalent Base, wie einer nicht reaktiven organischen Base, wie Di isopropyl ethyl am-in, oder einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder mit einer katalyti» schen Menge Kupferpulver, falls ein entsprechendes Halogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, ausgeführt werden. Die entstehenden Ester v/erden leicht in wässerigem ethanolischem Alkali bei 25 "bis 100 0C innerhalb von 1 bis 24 h zu den Säuren hydrolysiert.
Die Niederalkyl-N~acetyl-(subst.amino)heteroarylcarboxylate werden durch Umsetzung eines Niederalkyl(acetylamino)-heteroarylcarboxylats mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel in Gegenwart eines Äquivalents Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Diglyme bei 50 bis 150 °C,,hergestellt. Diese N-Acetylester werden leicht in siedendem wässerigen äthanolischen verdünnten Alkali oder in entsprechender Säure zu den Säuren hydrolysiert und deacetyliert.
Alternative Methoden zur Herstellung sind die reduktive Alkylierung eines 4-Aminoheteroarylcarboxylatesters, der auch in situ durch Reduktion von 4-Aminoprocursoren, wie einer 4-Nitrogruppe und dgl., oder durch eine Borhydridreduktion des Chlorimids, das mit Phosphoroxychlorid aus einem Acylaminoester
gebildet wird, erzeugt werden kann. Beispielsweise wird ein . Aldehyd plus ein Aminoheteroarylcarboxylat unter 1 bis 10 atm Wasserstoff-Druck unter Vervrendung eines Metallkatalysa-•torn reduziert, wobei der (monosubst. Amino)heteroaryl-carboxylatester erhalten wird. Durch Diboranreduktion von (Alkano; amino)heteroarylcarboxylatester, wie Ethyl-5-hexadecanamido-2-thiophencarboxylat bei Zimmertemperatur oder einer darüberliegenden Temperatur während 1 bis 6 h. erhält man die entsprechenden (Alkylamino)heteroarylcarboxylatester, in diesem Falle Ethyl-^-hexadecylamino^-thiophencarbonxylat. Die erforderlichen (Alkanoylamino)heteroarylcarboxylatester erhält man durch Acylierung der entsprechenden Aminoheteroarylcarboxylat ester mit einem Alkanoylhalogenid oder -anhydrid. Alternativ wird die Reduktion des (Alkanoylamino)heteroarylcarboxylats ausgeführt, indem zuerst das entsprechende Alkylchlorimid mit Phosphoroxychlorid und Base gebildet und dann der Alkylchlorimidrest mit Natriumborhydrid zur Alkylasiinogruppe reduziert wird. ·
Zwei Typen von Substitutionsreaktionen liefern ebenfalls die Verbindungen gemäß der Erfindung, nämlich die Umsetzung der Ester oder Amide von Didehydroheteroarylcarbonsäuren mit einem Alkylamin (oder seinem Alkalimetallsalz) und Aminierung der Fluorheteroarylcarboxylatester. Der erstere Typ von Reaktion wird ausgeführt, indem man eine Halogenheteroarylverbindung mit dem Lithium-, Kalium- oder liatriumsalz eines Amins (im Überschuß), wie Hexadecylamin in Diethylether oder, einem anderen aprotischen Lösungsmittel·» behandelt. Der letzte: Typ umfaßt die Umsetzung von Hexadecylamin oder dgl. mit einei Fluorheteroarylcarboxylatester bei erhöhten Temperaturen.
Die Alkylhalogenide, Acylhalogenide und Alkylamine, die für die oben beschriebenen Alkylierungs-, Acylierungs- bzw. Verdrängungsreaktionen erforderlich sind, können aus den entsprechenden Carbonsäuren oder Alkoholen, die in der chemischen Literatur beschrieben sind, durch dem Sachverständigen gut bekannte Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I-F, worin Z eine von COOH verschiedene Bedeutung hat, können bequem .hergestellt werden, indem man ein Säurehalogenid, ein gemischtes
Säureanhydrid oder einen aktivierten Ester oder ein aktiviertes Amid einer Verbindung der allgemeinen Formel I-F mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung, einem entsprechenden Amin oder einem entsprechenden Salz eines Carboxamids oder Sulfonamide umsetzt. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer !Temperatur von 5 bis 125 C während eines Zeitraumes von etwa JO min bis 18 h oder mehr ausgeführt. Im Falle des Säurehalogenids oder anderer säurebildender Acylierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Trimethylamin, feingepulverteia Natriumcarbonat und dgl.,ausgeführt. Die Säurehalogenid- und -anhydrid-Ausgangsmaterialien können aus den entsprechenden (mono-subst. Amino)heteroarylcarbonsäuren nach Methoden erhalten werden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind. Zur Erzielung besserer Ergebnisse wird jedoch eine Schutzgruppe an dem Amiiiostickstoff verwendet. Die einfachste Schutzgruppe liefert die Protonisierung des Amins', wobei ein Ammoniumsalz gebildet wird, vor oder während der Bildung des Acylierungsmittels. Die Acylierung dieser Aminogruppe durch sorgfältig ausgewählte Acylgruppen, wie Carbobenzyloxy, Carbotert.butoxy und Trifluoracetyl?liefert einen Schutz dieser Gruppe gegen Selbstacylierung während der Amid- oder Esterbildung. Diese Schutzgruppen werden dann durch katalytische Hydrierung, milde Säurebehandlung bzw. milde Alkalibehandlung entfernt.
Aktivierte Ester oder Amide, die zur Synthetisierung der Ester gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, siüd Carboxymethyl, 4~Nitrophenyl, N-Oxysuccinimid,' 1-Imidazolyl und dgl. In bestimmten Fällen ist eine Behandlung der Säuren oder gewöhnlichen Ester, wie Methyl-' oder Ethylester, mit einem "Überschuß eines entsprechenden hydroxyhältigen Substrats in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Mineralsäure, wie Bortrifluorid, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, ausreichend, um die (mono-subst. Amino)heteroarylcarbonsäuren in die entsprechenden Ester überzuführen.
Bei bestimmten Arten von Substraten für die Esterbildung ist es notwendig, die Alkalimetallsalze oder Salze starker organischer Basen der (mono-subst.Amino)heteroarylcarbonsäuren
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zu bilden, um diese mit 2,3>-Dihydroxypropyljodid, Etjiylchlor-. acetat und dgl. umzusetzen. Andere Ester werden aus den Säuren selbst durch Umsetzung mit Diazoalkanen, Ethyldiazoacetat oder dgl. hergestellt.
Die (mono-subst. Amino)heteroarylcarbonsäuren und deren Derivate werden durch Entacylierung der entsprechenden N-Trifliioracetylester oder -amide durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkanol, Wasser oder einem wässerigen Niederalkanol bei 5 50 0C-hergestellt. Alternativ können bestimmte dieser Verbindungen durch Entacylierung des N-Carbo-tert.butoxy-derivats und dgl. mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise in Eisessig bei 0 bis 50 C hergestellt werden. Sie werden auch oft durch Entfernung der Carbobenzyloxy-Schutzgruppe vom Aminostickstoffatom mittels milder katalytischer Hydrierung oder durch Behandlung mit eine Mineralsäure, wie einer Bromwasserstoffsäure in Eisessig gewonnen./
Bei bestimmten Arten von Substraten für die Amidbildung ist es notwendig, die Alkalimetallsalze oder Salze starker organischer Basen dieser Substrate zu bilden, um diese mit den verschiedenen vorerwähnten Acylierungsformen der (mono-subst. Amino)heteroarylcarbonsäuren umzusetzen. Die Aminoalkanearbon- und Aminoalkansulfonsäuren sind zwitterionis und müssen in ihre kationischen Salze,zweckmäßigerweise in situ,umgewandelt werden. Sie können auch in der Form ihrer Ester verwendet und dann nach der Amidbildung hydrolysiert werden. Bestimmte Substrate, die, wie die Carbonamide,,neutral oder, wie die Alkan- oder Arensulfonamide,schwach sauer sind, werden durch Umsetzung mit Natriumhydrid oder anderen basischen Reagentien in reaktive Natriumsalze umgewandelt.
Alternativ können die freien Säuren"durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile oder verschiedener Amide, Imidate oder Oxazoline hergeste3.lt werden. Der Carbonsäurerest kann auch durch Oxidation der entsprechenden Aldehyde, Acetophenone, Benzylalkohol oder Alkylbenzole, am häufigsten unter Ver-
wendung einer Aminschutzgruppe, wie Trifluoracetyl- oder tert.Butyloxycarbonyl, gebildet werden. Der Carboxaldehydrest kann durch Reduktion des entsprechenden (mono-subst
Amino)heteroarylcarbonitrils mit Diisobutylaluminiumhydrid gebildet werden.
Verbindungen der Formel I-G:
Viele der neuen 4-[(carboxy- und sulfamyl-subst. Alkyl)-amino]benzoesäuren, -ester und -amide gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch Alkylierung einer 4-Aminobenzoesäure, eines 4~Aminobenzoesäureesters oder -amids mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel und anschließend, falls erforderlich, durch chemische Umformung des Substituenten an der _.__ Alkylaminogruppe hergestellt. Alkylierungsmittel, die insbesondere für diese Reaktionen geeignet sind, umfassen Halogenalkansäuren, -ester und -amide, Halogenalkansulfonsäuren und -amide und Halogenalkannitrile. Viele dieser Alkylierungsmittel werden aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen erhalten; beispielsv*reise liefert· die Umsetzung von 16-HydroxyT hexadecansäure mit Bromwasserstoff 16-Bromhexadecansäure
In anderen Fällen werden diese Alkylierungsmittel aus den Halogenalkoholen erhalten; beispielsweise liefert die Umsetzung von 11-Bromundecanol mit Kaliumcyanid 11-Hydroxyundecanonitril, das wieder durch Umsetzung mit Bromwasserstoff in 11-Bromundecanonitril umgewandelt wird. In ähnlicher Weise ergibt die Umsetzung von 11-Bromundecanol mit Natriumsulfit die 11-Hydroxyundecansulfonsäure, welche durch Umsetzung mit Bromwasserstoff in 11-Bromundecansulfonsäure umgewandelt wird. Andere Halogenalkansulfonsäuren werden aus den entsprechenden Mercaptane!! hergestellt; beispielsweise erhält man durch Oxidation von 6-Bromhexanthiol (erhalten durch Umsetzung von 6-Brom-1-methansulfonyloxyhexan mit Kaliumthioacetat und-anschließende Hydrolyse mit Natriumhydroxid) mit Salpetersäure 6-Bromhexansulfonsäure. Noch andere Halogenalkansulfonsäuren werden durch Addition von Bisulfitsalzen an Olefine in Gegenwart eines Initiators für freie Radikale hergestellt. Ein Beispiel für diesen Reaktionstyp ist die Addition von Natriuxabisulfit an 8-Brom-i-octen in Gegenwart von Dibenzoy.lperoxid unter Bildung von 8-Bromoctansulfonsäure. Diese Carbonsäuren
und Sulfonsäuren können nach üblichen Methoden in" die gewünschten Amide oder Ester umgewandelt werden. Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden auch erhalten, indem Ethylp-aminobenzoat an α-ungesättigte Alkansäuren, -amide oder -ester, wie Crotonsäure, Ethylacrylat und 2-Hexensäureamid, und an α-ungesättigte Alkansulfonsäuren oder -amide, .wie Ethylensulfonsäure und 2-Butylensulfonamid, angelagert wird.
Die Alkylierung von 4-Aminophenylverbindungen wird mit den oben erwähnten Halogeniden oder alternativ mit Methan- ^ sulfonaten, -tosylaten, -trifluormethansulfonaten oder dgl. mit oder ohne Lösungsmittel bei 50 bis I50 0C vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind Niederalkanole, Chloroform, Ν,Ν-Dimethylforinamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Diglyme, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid und dgl. Die Reaktion kann mit einem Äquivalent Base, wie einem Alkalicarbonat oder -bicarbonati oder mit einer katalytischen Menge Kupferpulver, falls Alkylhalogenide als Alkylierungsmittel angewendet werden, ausgeführt werden. Alternativ liefert eine Alkylierung des Natriumsalzes (gebildet mit Natriumhydrid) entweder der Aminogruppe einer 4-Aminophenylverbindung oder dem Anilidrest einer 4-(Acetylamino)-phenylverbindung das gewünschte Alkylierungsprodukt oder ein N-Acetylderivat davon. Andere 4-Aminophenylverbindungen, die in diesen Alkylierungsreaktionen oder in den nachfolgend beschriebenen Acylierungsreaktionen nützlich sind, sind z.B. 4—Aminobenzonitril, p-Toluidin und das Acetal von 4—Aminobenzyldehyd. In diesen Fällen wird das gewünschte Alkylierungsprodukt durch nachfolgende oxidative oder hydrolytische Transformation der Methyl-, Nitril- oder Acetalgruppe erhalten
Zwei Typen von Substitutionsreaktionen ergeben gleichfalls die 4—(subst. Alkylamino)benzoatester, erstens die Umsetzung der Ester von 3,4-Didehydrobenzoesäure mit einem (subst. Alkyl)amin (oder seinem Alkalimetallsalz). Friedel-Crafts-Acylierung eines N-(subst.Alkyl)anilins oder N-Acyl-N-(subst. alkyl)anilins ergibt gewisse Zwischenprodukte hiefür Der erste Typ von Reaktion wird durch Behandlung eines 4—Hal.ogenbenzoatesters, wie Phenyl-4-brombenzoat, mit dem Lithium-, Kalium- oder Natriumsalz eines A'lkylamins, wie
16-Carboethoxyhexadecylamin in Diethylether oder einem anderen •aprotischen Lösungsmittel, ausgeführt. Die zweite Methode umfaßt die Umsetzung von 16-Carboethoxyhexadecylanilin und dgl. oder seines N-Acetylderivats mit einem Carboalkoxychlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in. trockenem Diethylether-, Halogenwasserstoff-oder Kohlenwasserstoffmedium.
Die 4-[(subst. Alkyl)amino]benzoesäuren können durch Hydrolyse der entsprechenden Ester oder Amide in siedendem wässerigem ethanolischem Alkali und anschließende Ansäuerung erhalten werden. Alternativ können diese Benzoesäuren in Form ihrer Alkalimetallsalze isoliert werden. '
Die neuen Ester und Amide der Formel I-G können leichtdurch Behandlung der Derivate der entsprechenden Carbonsäuren, wie das Säurehalogenid, das gemischte Säureanhydrid oder der aktivierte Ester oder das aktivierte Amid, mit dem entsprechenden Alkohol bzw. Amin hergestellt xirerden. Diese Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 150 0C innerhalb von 30 -min bis 18 h oder mehr ausgeführt werden. Im Falle des Säurehalogenids und anderer säurebildender Acylierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers, wie Diisopropylethylanin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin, feingepulvertem Natriumcarbonat und dgl. ausgeführt. Eine Schutzgruppe am Aminostickstoff wird angewendet, um beste Ergebnisse zu erhalten. Die einfachste Schutzgruppe wird durch Protonisierung des Amins zur Verfügung gestellt, wobei ein Aniliniumsalz vor oder während.der Bildung der acylierten Form der Carboxylgruppe entsteht. Durch Acylierung der Aminogruppe und mittels sorgfältig ausgewählter Acylgruppen, wie Carbobenzyloxy, Carbo-tert.butoxy und Trifluoracetyl, erhält man einen Schutz dieser Gruppen gegen Selbstacylierung während der Amidbildung. Diese Schutzgruppen werden dann durch katalytische Hydrierung, milde Säurebehandlung bzw. milde Alkalibehandlung entfernt. Andere N-Acylschutzgruppen, wie Acetyl und Succinoyl, können angewendet werden und diese werden durch übliche Methoden entfernt. Aktivierte Ester und Amide, die zur Synthetisierung der Ester und Amide gemäß der Erfindung nützlich sind, .
sind jene, die Carboxymethyl-, ^--Nitrophenyl-jN-Oxysuccinimid- und 1-Imidazolylgruppen u.dgl. Gruppen enthalten. In bestimmten Fällen liefert die Behandlung der Säuren mit einem Überschuß eines entsprechenden hydroxyhältigen Substrates in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Mineralsäure, wie Bortrifluorid, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, die entsprechenden Ester. übliche Ester, wie die Methyl- und Ethylester, sind genügend reaktiv, um die Amide der 4~[(subst.-Alkyl)-amino]-benzoesäuren und hoch reaktiver Aminsubsträte, wie Hydroxylamin, Hydrazine und bestimmte Alkylprimäramine zu bilden. Um die Amide von gewissen Arten von Substraten zu. bilden, ist es notwendig, zuerst die Alkalisalze oder die Salze starker organischer Basen dieser Substrate vor der Umsetzung derselben mit den verschiedenen vorerwähnten Acylierungsformen der 4—[(subst.-Alkyl)-amino]-phenylverbindungen zu bilden. Beispielsweise sind Aminoalkancarbon- und Aminoalkansulfonsäuren zwitterionisch und müssen in ihre Salze, zweckmäßigerweise in situ,umgewandelt werden. Sie können auch in Form ihrer Ester benutzt und dann nach der Amidbildung hydrolysiert werden. -Bestimmte Substrate, die,ahn-. lieh den Carboxamiden, neutral oder, ähnlich den Alkan- oder Arensulf onamiden,. schwach sauer sind, werden .in acylierbare Natriumsalze durch Umsetzung mit üTatriuiahydrid oder anderen basischen Reagentien umgewandelt.
Die Carboxaldehyde können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden* zu diesen gehört die Alkylierung des entsprechenden Acetals nach den oben angegebenen Methoden und anschließende Hydrolyse des entstehenden 4— (subst.Amino)-phenyl-.acetals zum Aldehyd. Aldehyde können auch durch Reduktion der . entsprechenden Nitrile hergestellt werden. Beispielsweise wird die Behandlung von 4~(16-Carboxyhexadecylamino)-benzonitril zweckmäßigerweise mit Diisobutylaluminiumhydrid ausgeführt.
Verbindungen der Formel I-H
Viele der.polyfluorierten Alkylhalogenide, die als Zwischenprodukte für die Synthese der neuen 4—(Polyfluoralkylamino)-pheny!verbindungen notwendig sind, werden aus den entsprechenden Hydroxysäuren hergestellt; beispielsweise liefert die Umsetzung von 16-Hydroxyhexadecansäure mit Bromwasserstoff
und anschließend mit Schwefeltetrafluorid 15~(Trifluormethyl)-pentadecylbromid. Bestimmte der polyfluorierten Alkylhälogenide oder -methansulfonate werden aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt, die wieder aus den entsprechenden polyfluorierten Carbonsäuren erhältlich sind; beispielsweise liefert die Reuktion von 11-(Pentafluorethyl)-undecansäure mit Diboran oder einem Metallhydrid "11-(Pentafluorethyl)-undecanol, das dann in 11-(Pentafluorethyl)-undecylbromid durch Umsetzung mit Bromwasserstoff oder alternativ zu 1-(Methansulfonyloxy)-11-(pentafluorethyl)-undecan durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid umgewandelt werden kann. Andere polyfluorierte Alkylhaloge'nide werden durch Umsetzung von Schwefeltetrafluorid mit Ketonen hergestellt; beispielsweise liefert die Umsetzung— von 17-Brom-ii-oxoheptadecansäure (erhältlich durch die peroxydkatalysierte Addition von Bromwasserstoff an 11-0xo-16-heptadecensäure) mit Schwefeltetrafluorid 16-(Trifluormethyl)-11,11-difluorhexadecylbromid. In ähnlicher V/eise liefert 15-Brom-2-pentadecanon (erhältlich durch Alkylierung von 14-Brom-tetradecanoylchlorid mit Dimethylcadmiüm) 14,14-Difluorpentadecyl-· bromid. ·
Viele der neuen 4-(Polyfluoralkylamino)-pheny!verbindungen der Formel I-H können durch Umsetzung der entsprechenden A—AminophenyIverbindung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, -sulfat, -tosylat oder -trifluormethansulfonat mit oder ohne Lösungsmittel bei 50 C bis I5O0 C,hergestellt werden. Entsprechende 4—Aminophenylverbindungen sind z.B. Ethyl—4~aminobenzoat, 2,3-Dihydroxypropyl-4-aminobenzoat, Phenyl-A—aminobenzoat, 1-(4-Aminobenzoyl)-pyrrplidin und Ethyl-4-(4-aminophenyl)-butyrat. Geeignete Lösungsmittel sind Niederalkanole, Ν,Ν-Dimethoxyethan, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid u.dgl. . Die Umsetzung kann mit zwei Äquivalenten der 4-AminophenyIverbindung oder mit einem Äquivalent der Verbindung plus einem Äquivalent einer Base, wie einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder einer nichtreaktiven organischen Base, wie Diisopropylethylamin,oder alternativ mit einer katalytischen Menge von Kupferpulver, falls ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, ausgeführt werden. In ähnlicher V/eise liefert die Alkylierung
des Natriumsalzes (mit Natriumhydrid gebildet) entweder der Aminogruppe einer 4-Aminophenylverbindung oder des Ariilidrestes einer 4-(Acetylamino)-phenylverbindung die neuen 4-(Polyfluoralkylamino)-pheny!verbindungen oder ein N-Acetylderivat davon. Die Entfernung der N-Acetylgruppe durch übliche hydrolytische Methoden liefert die gewünschten 4-(Polyfluoralkylamino)-pheny!verbindungen.
Alternative Methoden zur Herstellung von diesen Verbindungen sind die reduktive Alkylierung einer 4-Aminophenylverbindung, die in situ durch Reduktion eines 4-Aminophenylprecursors, v;ie einer 4-Nitrophenylverbindung u.dgl., oder durch eine Metall· hydridreduktion einer 4-(Acylamino)-phenylverbindung gebildet werden kann. Beispielsweise werden 15-(Ti"ifluormethyl)-pentadecanal oder ein anderes Carbonylalkan und 4-Aminobenzoesäure unter 1-10 atm Wasserstoff reduziert, wobei ein aktivierter Metallkatalysator verx^endet wird, oder es erfolgt die Reduktion mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, wobei 4-[15-(Trifluormethyl)-pentadecylamino]benzoesäure u.dgl. gebildet wird. Die Diboranreduktion von 4-(PolyfIuoralkanoyla2iino)-phenyIverbindungen, wie Ethyl-4-[15-(trifIuormethyl.)-pentadecanoylamino3-benzoat, bei Zimmertemperatur oder bei höheren Temperaturen während 1 - 6 h ergibt die entsprechenden 4-(Polyfluoralkylamino)-phenyIverbindungen, wie Ethyl-4-15-(trifluormethyl)-pentadecylaminobenzoat. Die 4-(Polyfluoralkanoylamino)-phenylverbindungen, die bei diesen Reduktionen verwendet werden, werden durch Acylierung der entsprechenden 4-AminophenyIverbindungen mit geeigneten Acylierungsmitteln, wie Polyfluoralkanoylhalogeniden, hergestellt. Zur Herstellung der 4-(Polyfluoralkylamino)-phenylalken- und -alkinsäuren ist es vorteilhaft, das entsprechende Polyfluor'alkylchlorimid aus den 4-(PoIyfluoralkanoylamino)-pheny!verbindungen unter Verwendung von Phosphoroxychlorid und Base zu bilden und dann den Polyfluoralkylchlorimidrest mit Natriumborhydrid in eine Polyfluoralkylaminogruppe umzuwandeln.
Eine Methode, die für die Einführung der Polyfluoralkylaminogruppe in aromatische Verbindungen nützlich ist, ist die nukleophile aromatische Substitution. Ein Beispiel für diese Methode ist die Umsetzung von 15-(Trifluormethyl)-pentadecylamin
(oder eines Anions, das sich davon durch Behandlung mit einer starken Base ableitet) mit Ethyl-<4~ fluorbenzoat, wobei \Ethyl-4~ Li5-(tX'ifluorinethyl)-pentadecylamino]-benzoat erhalten wird. In bestimmten Fällen kann ein Amin, wie 15-(Trifluormethyl)-pentadecylamin, mit einem Benzyn, wie einem solchen, das sich vom Ethyl-4-brombenzoat ableitet, durch Behandlung mit Natriumami d unter Bildung der 4-(Polyfluoralkylamino)-phenylverbin~ dung, in diesem Fall Ethyl-4-[15-(trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzoat, umgesetzt werden. ·
Die 4-(Polyfluoralkylamino)-benzoe-, -benzoylalkan- und -phenylalkansäuren v/erden oft aus den entsprechenden p-Aminobenzoe-,-henzoylalkan- und-phenylalkansäuren nach einer Reaktionsfolge hergestellt, welche die Veresterung der Amino-"™ säure mit Ethanol in Gegenwart von Bortrifluoridetherat und die anschließende Alkylierung der Aminofunktion nach den obigen Methoden umfaßt. Die freien Säuren werden dann durch Hydrolyse des Esters mit wässerigem alkoholischen Natriumhydroxid bei 80° C während 2-1Oh und anschließende Ansäuerung freigesetzt. .Die nach dieser Verfahrensweise erhaltenen Säuren können in die entsprechenden metallischen kationischen Salze umgewandelt werden. Beispielsweise kann das Natriumsalz durch Umsetzung der Säure mit Natriumhydroxid in~einem Gemisch aus Ethanol und Wasser hergestellt werden.
Alternativ können die Säuren der Formel I-H durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile oder verschiedener Amide, Imi~ date oder Oxazoline hergestellt v/erden. Der Carbonsäurerest kann auch durch Oxydation der entsprechenden Aldehyde, Acetophenone, Benzylalkohol oder Toluole, meist unter Anwendung einer Aminschutζgruppe, wie Trifluoracetyl oder tert.Butyloxycarbonyl, erzeugt werden.
Die Carboxylaldehyde können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, zu welchen die Alkylierung des entsprechenden Acetals nach den obigen Methoden und anschließende Hydrolyse des 4~(Polyfluoralkylamino)-phenylacetals zum gewünschten Aldehyd gehört. Aldehyde können auch durch Reduktion der entsprechenden Nitrile erhalten werden. Beispielsweise liefert die Behandlung von 4-[15~(Trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzonitril mit Stannichlorid und wasserfreiem Chlorwasserstoff-
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gas und anschließende Hydrolyse in heißem Wasser 4-fluormethyl)-pentadecylamino]-benzaldehyd. Diese Reduktionen werden zweckmäßigerweise auch mit Hydriden, wie Diisobutylaluminiumhydrid, ausgeführt.
Die neuen Ester und Amide der Formel I-H können bequem durch Behandlung eines Derivats der entsprechenden Carbonsäure, wie dem Säurehalogenid, gemischten Säureanhydrid oder einem aktivierten Ester oder aktivierten Amid, mit dem entsprechenden Alkohol bzw. Amin hergestellt v/erden. Diese Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 125° C während 30 min bis 18 h oder mehr ausgeführt werden. Im Falle des Säurehalogenids und anderer säurebildender Acylierungsmittel wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängerg wie Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin, fein gepulvertem Natriumcarbonat u.dgl.* ausgeführt. Eine Schutzgruppe am Aminostickstoff wird zur.Erzielung bester Ergebnisse angewendet. Die einfachste Schutzgruppe wird durch Protonisierung des Amins geliefert, wobei vor oder während der Bildung der acylierten Form der Carboxylgruppe ein Aniliniumsalz entsteht. Die Acylierung der Aminogruppe mittels sorgfältig ausgewählter Acylgruppen, wie Carbobenzyloxy, Ca.rbo-tert.butoxy und Trifluoracetyl, ergibt einen Schutz die-. ser Gruppe gegen Selbstacylierung während der Amid- oder Esterbildung. Diese Schutzgruppen werden dann durch katalytisch^ Hydr müde Säurebehandlung bzw. milde Alkalibehandlung entfernt. Andei N-Acylschutzgruppen, wie Acetyl und Succinoyl, können verwendet werden und diese werden durch übliche Methoden entfernt.-Aktivierte Ester und Amide, die zur Synthese der Ester und Amide gemäß der Erfindung nützlich sind, sind solche, die Carboxymethj 4~Nitrophenyl-, N-Oxysuccinimid- und 1-Imidazolylgruppen u.dgl. enthalten. In gewissen Fällen liefert die Behandlung der Säuren mit einem Überschuß an entsprechendem hydroxyhältigen Substrat in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Mineralsäure, wie Bortrifluorid, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, die entsprechenden Ester, übliche Ester, wie die Methyl- und Ethylester, sind ausreichend reaktiv, um die Amide der 4-(Polyfluor-
alkylamino)--bsnzoesäurenund hoch reaktiver Aminsubsträte, wie Hydroxylamin, Hydrazine und gewisse Alkylprimäramineyzu bilden. Mit bestimmten Arten von'Substraten ist es zur Bildung von Amiden notwendig, zuerst das Alkalimetallsalz oder das Salz einer starken organischen Base dieser Substrate zu bilden, bevor die Umsetzung derselben mit den verschiedenen vorerwähnten Acylierungsformen der 4-(Polyfluoralkylamino)-benzoesäuren erfolgt. Zum Beispiel sind die Aminoalkancarbon- und Aminoalkansulfonsäuren zwitterionisch und müssen in ihre Salze>vorzugsweise in situ»umgewandelt werden. Sie können auch in Form ihrer Ester verwendet werden und werden nach.der Amidbildung hydrolysiert. Bestimmte Substrate, die,? ähnlich den Carboxamidenineutral sind oder die, ähnlich den Alkan- oder Arensulfonamideni schwach sauer sind, werden durch Umsetzung mit Natriumhydrid oder anderen basischen Eeagentien in reaktive Natriumsalze umgewandelt.
Die α-substituierten 4— (Polyfluoralkylamino)-acetophenone gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung eines Derivats-der entsprechenden Benzoesäure, wie 4-[15~('trifluormethyl)-pentadecylaminol-benzoylchloridhydrochiorid, mit zwei oder mehr Äquivalenten des reaktiven Salzes einer sauren Methylenverbindung, z.B. dem Natriumsalz von Diethylmalonat, hergeste3.lt. Andere Benzoesäurederivate sind ebenfalls für diese Reaktion geeignet, wie 4— [N-Trifluoracetyl-(polyfluoralkyl)-amino]--benzoylchlorid, ein 4-[N-Trifluoracetyl-(polyfluoralkyl)-amino]-benzoylchlorid, ein 4-[N-tert.Butyloxycarbonyl-(polyfluoralkyl)-ainino]benzoylchlorid oder ein Hethyl-A— (polyfluoralkylann.no)-benzoatester. In einigen Fällen ist die Endstufe bei der Herstellung der α-substituierten 4-(Polyfluoralkylamino^acetophenone die Entfernung der Stickstoffschutzgruppe. In anderen Fällen führt die Hydrolyse einer oder mehrerer der Estergruppen im Acylierungsprodukt zu einer instabilen PoIycarbonsäure, die einer Decarboxylierung unterliegt und die Herstellung anderer Acetophenonderivate erlaubt. Zum Beispiel ergibt die Umsetzung von tert.Butylethyl—4— C15-(trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzoylmalonat mit Trifluoressigsäure Ethyl-4-[15-(trifluor-
methyl)-pentadecylaiaino]-"benzoylacetat. In anderen Fällen ermöglicht die Hydrolyse einer oder mehrerer der Estergruppen die Herstellung der entsprechenden Säurederivate. Beispielsweise liefert die Hydrolyse von Ethyl-4-C15-("trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzoylacetat 4-[15-(Trif luormethyl)-pentadecylamino]-benzoylessigsäure.
Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung bestimmter α-substituierter 4-(Polyfluoralkylamino)-acetophenone ist die Alkylierung des entsprechenden 4-Aminoacetophenons nach den obigen Methoden. Zum Beispiel ergibt die Alkylierung von Methyl-3-(4-aminobenzoyl)-propionat mit 15-(Trifluormethyl)-bromid Methyl-3-{/i--[15-('trif luormethyl)-pentadecylamino]-benzoyl}-propionat. Die verwandten Carbonsäuren sind dann durch Hydrolyse erhältlich. Bestimmte dieser Säuren sind insbesondere für die Herstellung von [4-(Polyfluoralkylamino)-phenyl]-alkansäuren durch Reduktion nützlich. Beispielsweise ergibt die Clemmensen-oder Wolff-Kishner-Reduktion von 3 fluormethyl)-pentadecylamino]-benzoylpropionsäure fluormethyl)-pentadecylaiaino]-phenyl-buttersäure.
Die [4-(Polyfluoralkylamino)-phenyl]-alkensäuren können durch Kondensation der entsprechenden Aldehyde oder durch Dehydratation der entsprechenden subst. Phenylhydroxylalkansäuren hergestellt werden. Beispielsweise wird Ethyl-5-{.4-[i5-(trifluormethyl)-pentadecylamino)-phenylj -2,4-pentadienoat durch die Wittig-Reaktion von 4-C15-(Ti>ifl1J-ormethyl)-pentadecylamino]-benzaldehyd mit dem Wittig-Reagens Triethyl—^l—phosphoncrotonat erhalten. Alternativ werden diese Alkensäuren durch Erhitzen von 4-[N-Polyfluoralkyl-N-(methyl oder acetyl)-amino]-benzaldehyden mit dem Natriumsalz des Carbanions von Ethylacetat oder mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Essigsäureanhydrid und Ealiumacetat erhalten. Die zweite Methode wird durch Dehydratation von Ethyl-3-l4-[15-'trifluormethyl)-pentadecylamino]-phenyl}-3-hydroxy-propionat veranschaulicht, das Ethyl-4-C15~(t'rifluormethyl)-pentadecylamino]cinnamat Iief ert.
Die acetylenischen Analoga werden durch Dehydrobromierung
der seitenketten-vic. di"bromierten Alkansäure hergestellt; beispielsweise liefert die Dehydrobromierung von Ethyl-3-{4-CI5-(trifluormethyl)-pentadecylanino]-phenyl] -2,3-dibrompropionat^ dessen Isomeren oder N-Acylanaloga Ethyl-3- 4-[15-trif luormethyl^pentadecylaminol-propiolat. Die acetylenischen Säuren werden auch aus (4-Polyfluoralkylamino)-phenylacetylenmethyl-salzen durch Carboxylierung mit Kohlendioxid erhalten. Die 4-(Polyfluoralkylamino)-phenylacetylene v/erden auch zur N-Acylierung rait tert.Butylazidoformat verwendet und anschließende Umwandlung in das Lithiumacetylidsalz und nachfolgende Reaktion des Lithiumsalzes mit Bortrifluoridetherat in Tetrahydrofuran bei -20° C zur Bildung von tris-[4-(Polyfluoralkylamino)-phenylethinyl]boranen. Die Tetrahydrofuranlösung des _ Borans wird wieder mit Ethyldiazoacetat und anschließend mi*t V/asser umgesetzt, wobei Ethyl~4-[3~(polyfluoralkylamino)-phenyll-butinoat erhalten wird.
Die A--(Polyfluoralkylamino)-phenylalkansäuren, -amide oder -ester werden auch durch katalytisch^ Reduktion bei 1 - .10 atm Wasserstoffdruck aus den entsprechenden Alken- oder Alki.n-. säurederivaten erhalten. '
Die A—(Polyfluoralkylamino)-phenylalkensäuren und deren Derivate werden durch Friedel-Crafts-Acylierung der N-Acy1-H-alkylaniline mit dem entsprechenden Dicarbonsäureanhydrid oder-halbsäurechlorid hergestellt. Die 4~(Polyfluoralkylamino)-benzoylalkansäuren oder Ester, die durch diese und durch andere Synthesen erhalten werden, können in die 4-(Polyfluoralkylamino)-phenylalkansäuren durch Reduktion mit
(a) Hydrazin und Alkali in Diethylenglycol bei 14-0° C während 3h,
(b) Zinkamalgam und ethanolischer Salzsäure bei 60 C während 5 b.,
(c) roten Phosphor und Jodwasserstoffsäure, oder
(d) Ketalisierung mit 1,2-Ethandithiol und anschließende Entschv;efelung mit Räneynickel umgewandelt werden. Die Amide der 4—(Polyfluoralkylamino)-phenylalkansäuren werden durch Erhitzen der entsprechenden 4— (Polyfluoralkylamino)-phenylalkylketone mit wässerigem alkoholischen Ammoniumpolysulfid und anschließende Hydrolyse unter Bildung der. Säuren mit der gleichen Zahl von Kohlenstoffatomen wie das Keton hergestellt.
Diese Säuren werden auch durch Umsetzung von 4-(N-tert.Butylo:xycarbonyl-N~polyfluoralkylamino)-phenylmagnesiumhalogeniden mit 2-(3-Halopropyl)-2-oxaaolinen und anschließende milde saure Entfernung der 2-Oxazolinyl- und tert.Butoxycarbonyl-Schutzgruppen hergestellt. In ähnlicher Weise kann das obige Grignard-Reagens mit 3-Brbmtriethylorthopropionat in Gegenwart von Dilithiumtetrachlorcuprat umgesetzt werden, wobei nach Entfernung der Schutzgruppen von den Amino- und Carbοxy!gruppen
die gewünschten Säuren erhalten werden. ·
R Bestimmte Derivate f_N-') des Aminobenzoylstickstoffatoms
sind nützlich für die Gewinnung größerer Löslichkeit, erhöhter gleichmäßiger und zuverlässiger Intestinalabsorption und für einen gewissen Grad an Modifikation der pharmakologischen Eigenschäften der erfindungsgemäßen Verbindungen. Einige dieser Derivate können in die entsprechenden N-H-Formen durch die Acidität des Magens oder durch die Alkalinität des Dünndarms umgewandelt werden. Andere werden durch Stoffwechselprozesse umgewandelt. Die Methyl- und Carboxymethylderivate u.dgl. werden durch Alkylierung, reduktive Alkylierung und Acylaminoreduktions methoden, wie sie oben angegeben sind, hergestellt. Derivate, wie die Acetyl- und Succinylverbindungen, können unter Verwendung von Acetylchlorid, Acetanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid usv/. in Gegenwart von Pyridin, Triethylamin od.dgl. bei Temperaturen hergestellt werden, die mäßig genug sind, um eine Acylierung des Amidrestes zu vermeiden. Die "l-(Natriumsulfo)-alkylderivate werden durch Umsetzung der 4-(subst. Amino)phenyiverbindung mit Natriumbisulfit und einem aliphatischen Aldehyd, einem Polyhydroxyaldehyd, wie Glycerinaldehyd oder Glucose, oder Zimtaldehyd in einem gemischt organisch wässerigen Medium erhalten. Im Falle des Zimtaldehyds entsteht das Disulfonatsalz durch Addition des Bisulfits an die Kohlenstoff-Stickstoff-[C=N] Doppelbindung des AnilZwischenproduktes sowie an die C-C-Doppelbindung des Zimtaldehyds selbst.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind nicht nur starke hypolipidämische Mittel, sondern sie verhindern oder verri gern auch <üe Bildung oder die Vergrößerung arterieller Ablagerungen in Säugetieren, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 250 mg je kg Körpergewicht und
Tag liegen. Eine bevorzugte Dosierungsweise für die Erzielung optimaler Ergebnisse beträgt etwa 5 mg bis etwa 100 mg je ^g Körpergewicht je Tag und es werden solche Dosierungseinheiten angewendet, daß insgesamt etwa 0,35 g bis etwa 7>0 g der Aktivverbindung für einen Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht in einem Zeitraum von 24- h verabreicht werden. Diese Dosierungsweise kann zur Erzielung optimaler therapeutischer Resultate abgestimmt werden. Beispielsweise können mehrere Teildosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann proportionalverringert werden, wenn dies durch, die kritische Lage der therapeutischen Situation angezeigt ist. Ein entscheidender praktischer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die Aktivverbindung in einer üblichen Weise auf dem oralen Wege verabreicht werden kann. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen üben einen viel stärkeren hypocholesterämischen und atit iather ο ski erotischen Effekt aus als die vorerwähnten Zusätze und synthetischen Medikamente. Es ist nicht bekannt, wie diese neuen Verbindungen im Blutserum wirken und es gibt auch keine Theorie darüber, warum diese Verbindungen so vorteilhaft wirken. Es ist nicht beabsichtigt, die vorliegende Erfindung auf irgendeinen speziellen Wirkungsmechanismus bezüglich der Erniedrigung von Serumlipiden oder zur Besserung von AtheroSklerose zu beschränken oder lediglich auf Verbindungen einzuschränken, die nur nach einem Mechanismus arbeiten.
Die gemäß der Erfindung erhältlichen Aktivverbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren genießbaren Träger, oder sie können in Hart- oder Weichgelatinekäpseln eingeschlossen, za Tabletten verpreßt oder unmittelbar den Nahrungsstoffen der Diät einverleibt werden. Für orale therapeutische Verabreichung können die Aktiwerbindungen mit Exziüien-
Schluck- bzw. tien einverleibt und in Form von/Kautabletten, Lutschtabletten, Pillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten,Plätzche und dgl. verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollen wenigstens 0,1 % Aktivverbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann variieren und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Gew.-% der Einheit betragen. Die Menge an Aktivbestandteil in solchen
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therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist eine solche, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Präparate gemäß der Erfindung werden so hergestel daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen etwa 50 und 25O κ Aktivverbindung,enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln u.dgl. können auch folgendes enthalten: Ein Bindemittel, wie Gummitraganth, Akazia, Maisstärke oder Gelatine; Exzipientien, wie Dicalciumphosphat, ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u.dgl. ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und einen Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder einen Geschmacksstoff, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Falls die Dosi.erungseinheit in Form einer Kapsel vorliegt, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge vorliegen oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit in anderer Weise zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elexier kann die Aktivverbindung, Saccharos als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Schutzstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Irgendein bei der Herstellung von Dosierungseinheitsformen verwendetes Material soll pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch sein. Außerdem können die Aktivbestandteile Präparaten und Ansätzen mit verzögerter Freisetzung einverleibt v/erden.
Die Aktivbestandteile der durch die vorliegende· Erfindung zur Verfugung gestellten therapeutischen Zusammensetzungen werden unter den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und den therapeutisch verwendbaren Säureadditions- und kationischen Salzen davon sowie deren Mischungen ausgewählt.
Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Induktion der Rückbildung ather ο skierotischer Läsionsentwicklung bei Säugetieren, wobei dem Säugetier eine wirksame läsionsregressive Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säure-
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additions- oder kationischen Salzes davon "bzw. deren Mischungen verabreicht wird.
Erfindungsgemäß ist auch ein Verfahren zur Hemmung der Entwicklung atherosklerotischer Schaden "bei Säugetieren vorgesehen, wobei dem Säugetier eine wirksame, die Schadenentwicklung hemmende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditions- oder kationisches Salz davon oder deren Mischungenverabreicht wird.
Die Erfindung wird im Zusammenhang mit den folgenden speziellen Beispielen noch näher beschrieben.
Ausfuhrungsbeispiele: .
Bei, spiel 1: Herstellung von p-[(Cyclohexylmethyl)-
amino]benzoesäure.
Eine Lösung von 6 g Cyclohexylmethylbromid und 11,19 g Ethyl-p-aminobenzoat in 30 ml Hexamethylphosphoramid wird in einem Ölbad 20 h erhitzt. Man gießt die Lösung in eiskaltes Wasser und extrahiert mehrmals mit Diethylether. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verbindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei Ethyl-p-cyclohexylmethylaminobenzoat als Öl erhalten wird.
Das Öl wird in 2^0 ml Ethanol:Wasser (9 : 10), enthaltend 9 g Kaliumhydroxid, gelöst und die entstehende Lösung wird bei der Rückflußtemperatur 3 h gerührt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne unter vermindertem Druck, ein, wobei man ρ-Γ(CyclohexylmethyI)amino3benzoesäure erhält.
Beispiele 2- 108:
Durch Behandlung der in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Halogenidausgangsmaterialien mit Ethyl-p-aminobenzoat und anschließende Verseifung gemäß Beispiel 1 erhält man die in der Tabelle I angegebenen entsprechenden p-substituierten Aminobenzoesäuren. ·
Tabelle I: Beispiel Ausgangsmaterial Produkt ;
2 l-iodomethyl-2-methyl p_- [ (2-nethylcyclopenthyl) cyclopentane methylamine]benzoic acid. Chem. Abst. 6_7,9041y
3 «£ -bromomethyl cyclopen- p_-[ (cyclopentyl)methyl—.
tane Chem. Abst. 66, amino] benzoic acid 18472c
4 l-bromomethyl-4-methyl- ρ-[ (4-methyl cyc locyclohexane Chem. Abst. hexyl)methylamino]-70,2934b benzoic acid
.1 V I
Beispiel Auseangsmaterial Produkt
1-chloromethyI-^-methyl · cyclohexane Chem. Abst. 6_8,88671h
1~(1,2-dimethylcyclohexyl)-2-chloropropane Chem. Abst. 7_3,1427 2j
1-(1, 3~dimethyIcyclohexyl )-2-chloropropane Chem. Abst. T3,14272j
1-(1,4-dimethylcyclohexyl )-2-chloropropane Chem. Abst.
<£ -bromomethyl cycloheptane Chem. Abst. 5_l,1049e
c£ -bromomethylcyclooctane chem. Abst. 6_8,104595t*
c£ -chloroethylcyclopentane Chem. Abst. 22,110862b
l-bromo-2-cyclopentylbutane
l-bromo-2-cyclopentylhexane Ref. A
2-ch1oroethyIcyclohexane Chem. Abst. 6_8,86671h
1-(2-bromoethyl)-1-ethy!cyclohexane Chem. Abst. 70,57233c
l-bromo-2-(3-methylcyclohexyl)butane
l-bromo-2-cyclohexyl· pentane Ref. A
l-bromo-2-cyclohexylbutane Ref. A p_- [ (2-methylcyclohexyl)methyl amino]benzoic acid
P-[I-(I,2-dimethylcyclohexyl)-2-propyl amino]benzoic acid
p_- [1,3-dimethylcyclohexyl)-2-propylamino]benzoic acid
p_-[l-(l,4-dimethylcyclohexyl)-2-propylamino[benzoic acid
p_-(cycloheptylmethylamino)benzoic acid
p_-(cyclooctylmethylamino)benzoic acid
p_- (1-cyclopentylethyl· amino)benzoic acid
p_-(2-cyclopentylbutylamino)benzoic acid
p_- (2-cyclopentylhexylamino)benzoic acid
p_- (2-cyclohexylethylamino)benzoic acid
_^[ 2-1-(ethyl cyclohexyl )ethylamino] benzoic acid
p-[2-(3-methylcyclohexyl)butylamino] benzoic acid
p-[(2-cyclohexyl)pentylamino]benzoic acid
p_-'[ (2-cyclohexyl )-butylamino]benzoic acid
210 791
51048
Beisüiel
Ausgangsmaterial
Produki
l-bromo-2-cyclohexylpropane Ref. A
l-(2-chloroethyl)-2,3-dimethy!cyclohexane Chem. Abst. 69,56053η
l-(2-chloroethyl)-3,5-dimethy!cyclohexane Chem. Abst. 69,56053η
2-(2-chloroethyl)-l,4-dimethylcyclohexane Chem. Abst. 69,56053η
l-(2-chloroethyl)-2-ethylcyclohexane Chem. Abst. 69,56053η
l-(2-chloropropyl)-3-me thy!cyclohexane Chem. Abst. 67,53405a
l-(2-bromoethyl)-lmethy!cyclohexane Chem. Abst. 72,132133s
· l-(2-chloroethyl)-2-
methylcyclohexane Chem. Abst. 69,56053η
l-(2-chloroethyl)-3-methylcyclohexane Chem. Abst. 69,56053η
l-(2-chloroethyl)-4-methylcyclohexane Chem. Abst. 6^9,56053η
2-bromomethylcycloheptane
Re f .A
3-bromopropylcyclobutane
Ref. A
3-bromopropylcyclopentane
Chem. Abst. 75,15138.f p_- [(2-cyclohexyl)propylamino]benzoic acid
p_- [2-(2,3-dimethylcyclohexyl)ethylamino]-benzoic acid
p_-[ 2- (3,5 -dimethyl cyclohexyl) ethylamino]-benzoic acid
p_-[2-(2,5-dimethylcyclohexyl) ethylamino] benzoic acid
D-[2-(2-ethylcyclohexyl)ethylamino]-benzoic acid
p_- [l-(3-methylcycloh'exyl )-2-propylamino] benzoic acid
p- [2-(l-methylcyclohexyl)ethyl amino]-benzoic acid
p- [2-(2-methylcyclohexyl)ethylamino]-benzoic acid
p_- [2-(3-methylcyclohexyl)ethylamino]-benzoic acid
p_- [ 2-(4-me thy 1 cyclohexyl)ethylamino]-benzoic acid
p_-(eye lohep ty 1 methylamino)benzoic acid
p_-(3-cyclobutyl)propylamino)benzoic acid
p_- (3-cyclopentyl) propylaminobenzole acid
Beispiel Aus^anp;smaterial
Produkt
32
33
34
35
36
37
38
39 40 41
42
43
44
3~bromopropylcyclohexane Ref. A-
l-(3-chloropropyl)-3-ethy!cyclohexane Chem. Abst. 68,12589w
l-(3-bromopropyl)-3-methy!cyclohexane Chem. Abst. 7jj,1513-87f
l-(3-bromopropyl)-4-methy!cyclohexane Chem. Abst. 7_5,151387f
l-bromo-3-cyclohexyl-
pentane
Ref. A
(2-bromomethyl)butyl-
cyclohexane
Ref. A
l~bromo-2-methyl-3-
(3-ethylcyclohexyl)-
propane.
Chem. Abst. 6jB,12529w
4-bromobuty!cyclopentane Chem. Abst. 69,18646z
4-chlorobuty!cyclohexane Ref. A
5-bromo-2-cyclohexyl-
pentane
Ref. A
l~bromo-4-cyclohexyl-
hexane
Ref. A Chem. Abst.
2g,P87143r
1-bromo-4-cyclohexyl-
2-ethylbutane
Ref. A
l-bromo-4-(.3-methylcyclohexyl)butane Ref. A p-(3-cyclohexyl )piropylamino)benzoic acid
p_-[3-( 3-ethylcyclohexyljpropylamino]-benzoic acid
p_- [3-(3-methyl cyclohexyl jpropylamino] benzoic acid
p_- [3-( 4-methylcyclohexyl)pr opylamino]-benzoic acid
p_- [ (3-cyclohexyl )pentyl· amino]benzoic acid
P_- [ (3-cyclohexyl-2-ethyl)propylamino]. benzoic acid
p_- [3-(3-ethylcyclohexyl 2-methylpropylamino] benzoic acid
p_-( 4-cyclopentylbutylamino)benzoic acid
£-(4-cyclohexylbutylamino)benzoic acid
p-(4-cyclohexylpentylamino)benzoic acid
p_-(4-cyclohexylhexylamino)benzo ic acid
p_-( 4-cyclohexyl-2-ethylbutylamino)benzoic acid
p_-[ 4-( 3-methylcyclohexyl)butylamino]benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial Produkt
45 46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
l-chloro-4-(4-methylcyclphexyl)butane
l-chloro-4-(4-ethylcyclohexyl)butane Ref. Ά
1-(4-chlorobutyl)-2,3-dimethyIcyclohexane Chem. Abst. 7_0,P87143r; Ref. A
l-(4-chlorobutyl)-2,5-dimethyIcyclohexane Ref. A
1-(4-chlorobutyl)-4-methoxycyclohexane Ref. A is,
1-(4-bromobutyl)-2-methoxycyclohexane Ref. A
4-bromobutyl)-cycloheptane Ref. A
1-(4-chlorobutyl)-4-cyclohexylcyclohexane Ref. A
2-(4-chlorobutyl)-decahydronapthylene Ref. A
4-bromobutylcycloheptane Chem. Abst. 70fP87143r
4-chioropentyIcyclopropane Chem. Abst. 69,105732t, 7_4,31488x
l-bromo-5-cyclobutylpentane Chem. Abst. 7_0,P87143r; Ref. A
l-chloro-5-cyclopentylpentane Chem. Abst. 70,P87143r; Ref. A p_- [4-(4-methylcyclo-
hexyljbutylamino]benzoic acid
p_- [4-( 4-ethylcyclohexyl )-butyl amino]benzoic acid
p_- [4-(2,3-dimethylcyclohexyl jι butylamino]-benzoic acid
p_- [4-( 2,5-dimethylcyclohexyljbutylamino]-benzoic acid
p_-[4-(4-methoxylcyclohexyljbutylamino]-benzoic acid
p_- [4-( 2-methoxylcyclohexylJbutylamino]-benzoic acid
£-(4-cycloheptylbutylamino)benzoic acid
p_- [4-(4-cyclohexyl)-cyclohexylbutylamino]- benzoic acid
p_-[4-(2-decahydronaphthyl)butylamino]-benzoic acid
£-( 4-cycloheptylbuty-lamino) benzoic acid
p_- [5-(cyclopropyl)-2-pentylamino]benzoic acid
p_-[5-(cyclobutyl)pentyla^mino] benzoic acid
p_- [S-Ccyclopentyljpentylamino]benzoic acid
Beispiel Ausgang sinaterial Produkt
58 59
60 61
62
63
64 65
66
67 68
69 70 71
5-bromopeηty!cyclohexane Chem. Abst. 55,,21016e
5-chloropentyIcycloheptane Chem. Abst. 70,P87143r; Ref. A
6-chlorohexylcyclopentane Ref. A
6-chlorohexylcycloheptane heptane Chem. Abst. 70,P87143r
l-chloro-7-cyclopentylheptane Chem. Abst. 75,P141605n
8-chlorooctyIcyclopentane Ref. A; Chem. Abst. 7_0,87143r
8-bromoocty!cyclohexane
l-bromo-8-(3,3,5-tri- · methy1-cyelohexyl)octane Chem. Abst. 7_5,P20026q
9-bromononylcyclopentane Ref. A; Chem. Abst. 7_0_,P87143r
13-bromotr idecylcyclopentane
1-(2-chlorocyclopropyl)-pentane Chem. Abst. 75,49270a
1-bromocyclopropylpentane Chem. Abst. 21,76195η
1-(2-bromocyclopropyl) butane Chem. Abst. 21,123924b
bromocyclopentane Ref. A p_- [5-(cyclohexyl )pe.ntylamino]benzoic acid
p_- [5-(cyclopentyl)pentylamino]benzoic acid
p_- |6-(cyclopentyl )hexylamino]benzoic acid
p_- [6-(cycloheptyl) hexyl· amino]benzoic acid
p_- |7-(cyclopentyl) heptylamino]benzoic acid
p_- [8-(cyclopentyl)octyl· aminobenzoic acid
p_- [8-(cyclohexyl )octylaminobenzoic acid
p_-[8-(3,3,5-trimethylcyclohexyl)octylamino]-benzoic acid
ρ-[9-(cyclopentyl)nonylamino]benzoic acid
p_- [13-(cyclopentyl) tr idecylamino]benzoic acid
p_- [2-pentyl)cyclopropylamino]benzoic acid
p_- [1-pentyDcyclopropylamino]benzoic acid
p_-'[ 2-bu ty 1 cyclopr opyl) amino]benzoic acid
p_-cy c lopentyl aminobenzoic acid
Beispiel Aus^anp;siaaterial Produkt
72 73 74 75 76
77 78 79
80
81 82
83 84
85
1-chlorο-1-propylcyclopentane Chem. Abst. 52, 8978a
4-bromo-l,1-dimethyl cyclohexane Chem. Abst. TJL, 11242c
1-chloro-4-propylcyclohexane Chem*. Abst. 68,86671h; 7_5,128994t
2-chloro-l-methylethylcyclohexane Chem. Abst. 7_0,P87143r; 7_5,128994t
4-(t-butyl)-l-chloro-lmethylcyclohexane Chem. Abst. 6J3, 113898W
bromoeycloheptane Chem. Abst. 5JL,9505e; £7.9986s
bromoeyclooetane Chem. Abst. 5_l,1049e;
bromoeyclononane Chem. Abst. 5_4,4153f; 69, 2306V
bromoeyclodecane Chem. Abst. 67,58849h; 69,2306c
bromoeycloundecane Chem. Abst. 69,2306c
bromoeyclododecane Chem. Abst. 54_,4153f; 69,2306c
bromoeyclotridecane Chem. Abst. 69,2306c
bromoeyclotetradecane Chem. Abst. 54,4153f; 54,16141i
bromoeyclopentadecane Chem. Abst. 22,P100160g 69,2306c p_-(l-propylcyclopentyl amino)benzoic acid
p_-( 4 ,4-dimethylcyclohexylamino)benzoic acid
p_- (4-propylcyclohexylamino)benzoic acid
E-[2(l-methylethyl)-cyclohexylamino]benzoic acid
p_- [4-(t-butyl)-l-methylcyclohexylamino]-benzoic acid
p_- eye lohep ty 1 aminobenzole acid
p_-cy c lohep ty 1 aminobenzole acid
p_-cy c lononyl aminobenzole acid
p_-cyclodecyl aminobenzole acid
p_-eye loundecyl aminobenzole acid
p-cyclododecylaminobenzole acid
p_-cyclotr idecylaminobenzoic acid
£-eyelotetradecylaminobenzole acid
ρ-eye1opentadecylaminobenzole acid
Beisüiel
Ausgangsmaterial Produkt
86 87
88 89 90
91 92 93
94 95 96 97 98 99
broraocyclohexadecane Chem. Abst. 69,2306c
S-bromobicyclopentyl-. Chem. Abst. 3JL·, 7405 · 35, 2864
(3-bromocyclopentyl) cyclohexane Chem. Abst, 31,7405
3-bromo-3'-ethylbicyclopentyl Chem. Abst. 3_6_, 48089
2-bromo-l-cyclopentylcyclopentane Chem. Abst. 51,. 5712f
1-chlor©bicyclohexyl, Chem. Abst. 30, 3807
l-chlorobicyclopentyl Chem. 'Abst. 4_5, 6163b
2-iodomethyldecahydronapthalene Chem. Abst. 4Jl, 116b
2-(2-iodoethyl)decahydronaphthalene Chem. Abst. 4JL, 116d
1-(4-bromobutyl)decahydronaphthalene Chem. Abst. 4_5, pl75d
1-bromo-l,1-dicyclopentylethane, Chem. Abst. 31, 5759^
l-bromo-4- -methyldecahydronaphthalene Chem. Abst. 5_3_, 3265f
2-(bromomethyl)-1,3,3-trimethyleyelohexane» Chem. Abst. 28, 23430
6-(3-bromobutyl)-1,5,5-trimethy!cyclohexene Chem. Abst. 6_6, 2658g £-cyclohexadecylaminobenzole acid
p_- (3-cyclopentyl) cyclopenty!amino)benzoic acid
p_- (3-cyclohexylcyclopentylamino)benzoic acid
p_-[3-(3-ethylcyclopentyl)cyclopentylamino] benzoic acid
p_- [2- (cyclopentyl) cyclopentylamino]benzoic acid
p_- [!-(cyclohexyl)eyeIo hexylamino]benzoic acid
p-[1-(cyclopentyl)cyclopentylamino]benzoic acid
p_- [ (2-decahydronaphthyl)methylamino]benzoic acid
p_- [2-(2-decahydronaphthyl)ethylamino]benzoic acid
p_-[4-il-decahydronaphthyl Jbutylamino] benzoic acid
p_- [ (1,1-dicyclopentyl) ethylamino]benzoic acid
p_-[l-(4 -methyldecahydronaphthyl)amino] benzoic acid
£-[ (1,3,3-trimethylcyclohexyl)methylamino] benzoic acid
p_-[4-(2,6,6-trirnethyl-2-cyclohexenyl)-2-butyl amino]benzoic acid
ZI ϋ
Beispiel Ausgangsmaterial
Produkt
4-(3-chlorolpropyl)-cyclohexene
Ref. A
3-(^chlorobutyl )-cyclopentene
Ref. A
3-(ll-chloroundecyl)-cyclopentene Chem. Abst. 3_7, 306Of
1-(13 chlorotridecylcyclopentene Chem. Abst. 32, 5031b
3-(13-qhlorotridecyl)-cyclopentene Chem. Abst. 5J, 7652a
2-(4-chlorobutyl)decahydronapthalene Chem. Abst. 70, P87143r
4-bromo-l-(cyclohexyl)-cyclohexane Chem. Abst. 69, 103618m
p_- [3-(3~cyclohexenyl)-propylamino]benzoic acid
p_- [4-(3-cyclopentenyl)-butylamino]benzoic acid
p_- [ll-(3-cyclopentenyl )-undecylaminojbenzoic acid
p_- [13-(l-cyclopentyl) tridecylamino]benzoic acid
p_- [l-Ccyclohexyl )cyclohexylamino]benzoic acid
p_- [4-(2-decahydronaphthylJbutylamino] benzoic acid
p_- [4-cyclohexyl)cyclohexylbutylamino]benzoic acid
Ref. A=R-D. Westland, et al., J. Med Chem., ]LU1190 (1968)
Beispiel 109: Herstellung von p-[2-(Cyclopentyl)-
ethylamino]-benzoesäure.
Zu einer Lösung von 5 S 2-Cyclopentylethanol und 9,15 Triethylamin in 75 ^l trockenem Methylenchlorid (gekühlt in einem Eisbad) gibt man in einer Argonatmosphäre eine Lösung von 8,39 g Methansulfonsäureanhydrid in 50 ^l Methylenchlorid tropfenweise innerhalb eines Zeitraumes vonc15 min . hinzu. Nach Rühren bei - 10 C während 50 min wird die Lösung aufeinanderfolgendmit 30 ml Anteilen eiskaltem Wasser,. 5 %iger Salzsäure j gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man unter vermindertem Druck zur Trockne bringt und 8,4 g (99 %) 2-Cyclopentylethylmethansulfonat erhält.
Eine Lösung von 5 g 2-Cyclopentylethylmethansulfonat und 8,59 g Ethyl-p-aminobenzoat in 30 ml Hexamethylphosphoramid rührt man bei 110 C unter einer Argonatino Sphäre während 18 h. Die gekühlte Lösung wird mit 30 ml Wasser verdünnt und der ent-' stehende lohfarbige Feststoff wird durch Filtration abgetrennt. Nach Umkristallisation aus Ethanol-Wasser erhält man Ethyl-p-[2-(cyclopentyl)-ethyl]aminobenzoat als gedeckt-weiße Kristalle.
Eine Lösung von 2 g Ethyl-p-[2-(cyclbpentyl)-ethylamino3-benzoat in 50 ml Ethanol:Wasser (9 : 1), enthaltend 2 g Kaliumhydroxid, rührt man bei Rückflußtemperatur unter einer Argonatmosphäre 3 Ii lang. Die gekühlte Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit 4-5 ml Wasser verdünnt und filtriert, wobei man 1,52 g weiße -Kristalle erhält. Durch Umkristallisation aus Ethanol/Hexan erhält man das Produkt in Form weißer Kristalle.
Beispiele 110 - 188:
Durch Behandlung der Alkohole der' Tabelle II unten mit Methansulfonsäureanhydrid erhält man das entsprechende Mesylat, das mit Ethyl-p-aminobenzoat behandelt wird; das entstehende substituierte Aminobenzoat wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 109 verseift und angesäuert, wobei man die in der Tabelle II angegebenen p-substituierten Aminobenzoesäuren erhält,
Beispiel Tabelle II
Ausgangsmaterial
Produkt
110 2-isopropyl-5-methylenecyclopentanol Chem Abst. 6£, 38074c
111 2-cyclohexen-l-ol Aldrich Chem. Co.
112 4-isppröpyl-2-cyclohexen-1-οϊ Chem. Abst. (59, 9929Od
113 2-isopropyl-3-cyclohexen-1-ol Chem. Abst. 75, 55380m
p_-( 2-isopropyl-5-methylene cyclopentylamino)benzoic acid
p_-(cyclohex-2-enylamino)benzoic acid
p_-( 4-isopropylcyclohex-2-enylamino) benzoic acid
p_-( 2-isopropylcyclohex-3-enylamino) benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Pr-o dukt
2-methyl-2-cycloocten-1-olopentane Chem. Abst. 6$), 27127h
2-cyclononen-l-ol Chem.' Abst. Tl, 30882t
3-cyclononen-l-ol Chem. Abst. 21» 13957J
2-methylenecyclodecanol Chem
Abst. 74, 75857W
E-S-cyclodecen-l-ol
Chem. Abst. 23, 87173η
^-3-cyclodecen-l-ol Chem. Abst. JA' 87173η
5-cyclodecen-l-ol Chem. Abst. 7_1, 60514w
4-ethyl-2-cyclododecenl-ol Chem.
Abst, 7JD, 114922c
2-cyclotridecen-l-ol Chem. Abst. K), 114922c
" e-cycloheptadecen-l-ol
Chem. Abst. 6j6, 2658g
9-cycloheptadecen-l-ol Chem. Abst. 6j8, 49157z
2-cyclobutene-lmethanol Chem. Abst. 67, 32343p
1-cyclobutene-lmethanol Chem. Abst. 70, 10736d
2-cyclopentene-lmethanol Chem. Abst. 71, 1265Or
3-cyclopentene-lmethanol Chem. Abst. 73, 65783J p_- ( 2- (cyclopenty 1)-cyclopentylami.no) benzoic acid
p_-(cyclonon-2-enylamino)benzoic acid
p_- (cyclonon-3-enylamino)benzoic acid
£-(2-methylenecyclodecylamino)benzoic acid
p_- (^-cyclodec-3-enylamino)benzoic acid
g-(z^-cyclodec-3-enylamino)benzoic acid
p_-(cyclodec-5-enylamino)benzoic acid
p- (4-ethylcyclododec-2-enylamino)benzoic acid
£-{cyclotridec-2-enylamino)benzoic acid
p_- (cycloheptadec-S-enylamino)benzoic acid
p_-(cycloheptadec-9-enylamino)benzoic acid
£~ [(cyclobut-2-enyl)-methylamino]benzoic acid
j>- [ (cyclobut-1-enyl)-ethylamino]benzoic acid
j)- [ (cyclopent-3-enyl )-methylamino]benzoic acid
j>-(4-isopropylcyclohex-2-enylamino]benzoic acid
- 9V-1 O 79 1
Beispiel Ausganpcsmaterial
Produkt
1-cyclopentene-lpropänol Chem. Abst. ΐχ, 66113c
1-cyc-lohexene-lmethanol Chem. Abst. 70, 10773p
2-cyclohexene-l-
ethanol 39882t Chem. Abst. 69_, 26424r
l-3-cyclohexenyl)-l- · propanol Chem.
Abst. 67, 72634r
1.33 cis-S-ethyl-S-cyclohexene-1-methanol Chem. Abst. j59, 27575c
tr_an_s-5-ethyl-3-cyclohexene-1-methanol Chem. Abst. 6J3, 27575c
1-cycloheptene-lmethanol Chem. Abst. 7_3, 14266k
1-cycloheptene-lethanol Chem. Abst. 2Q» 3727Oj
2-cyclooctene-lmethanol Chem. Abst. ^9, 36263b
4-cyclooctene-lmethanol Chem. Abst. 66, 37492a
l-cyclooctenylethanol Chem. Abst. 20. 3727Oj
2-(3-cyclopentenyl)-butanol Chem.
Abst. 72, 133044a
1.41 2,3-dimethyl-2-(2-
cyclopentenyl)propanol Chem. Abst. 70, 11818u p-[1-(cyclopent-1-enyl)-propylamino]benzoic acid
p-[(cyclohex-1-enyl)-methylamino]benzoic acid
p-[l-cyclohex-2-enyl)-ethylamino]benzoic acid
p- [l-cyclohex-3-enyl.)-propylamino]benzoic acid
p-(cis-5-ethylenecyclohex-3-enyl)methylaminobenzoic acid
p-(trans-5-ethylenecycloh§x-3-enyl)methylaminobenzoic acid
p-(cyclohept-l-enyl)-ethylamino)benzoic acid
p-[1-(cyclohept-1-enyl)-ethylamino]benzoic acid
p-(cyclooct-2-enylmethylamino)benzoic acid
p-(cyclooct-4-enylmethylamino)benzoic acid
p_-(eye looct-1-enyl ethylamino)benzoic acid
p-[2-ethyl-2-cyclopent-3-enylethylamino]benzoic acid
p_- [ 2- ( 2,3-dimethylcyclopent-2-enyl )propylamino}--benzoic acid
Beispiel
Au s fr ans: sma t e r i a I Produkt
4,6-dimethyl-3-cyclo hexen-1-ethanol Chem Abst. ΐχ, 111623c
cJs-methyl-1-cyclohex-
ene-1-ethanol Chem. Abst. 21' 42909V p- [2-(4,6-dimethylcyclo hex-3-enyl)ethylamino]-benzoic acid
p_-[l-methyl-2-(cyclohex 1-enyl)ethyl amino] benzoic acid
4-methyl-3-cyclohex ene-1-ethanol Chem. Abst. 21' 19601s ρ-[2-(4-methylcyclohex-3-enyl)ethylamino] benzoic acid
145
146 147
148 149 150 151
152
153 154
1-cyclooctene-lethanol Chem. Abst. 2P-' 3727Oj
1-cyclononene-lethanol
hexene-1-propanol Chem. Abst. £8, 78427t
1-cyclohexene-l-propanol Chem. Abst. TO, 87111d
3-cyclohexene-l-propanol Chem. Abst. 619, 43158z
3-cyclohexene-lbutanol Chem. Abst. j69, 49158z
c£,cfdimethyl-2-cyclopentene-1-undecanol Chem. Abst. 72, 110860z
4-isopropylidene-2,2-dimethylcyclobutanol Chem. AbSt. 7_3, 24996η
2-cyclopenten-l-ol Chem. Abst. £8, 39177s
3-cyclopenten-l-ol Chem. Abst. 66, 11504r p-(2-cyclooct-lenylethylamino) benzoic acid
p-(2-cyclonon-l-enylethylamino)benzoic acid
p-[l-methyl-3-(4-methylcyclohex-3-enyl)propylamino]benzoic acid
p_-( 3-cyclohex-l-enylpropylami'no)benzoic acid
propylamino)benzoic acid
p_-( 4-cyclohex-3-enylbutylamino)benzoic acid
p_-[ (1,1-dimethyl-llcyclopent-2-enyl)undecyl amino]benzoic acid
p_- (2,2-dime thyl-4-isopropylidenecylobutylamino)benzoic acid
p_-(cyclopent-2-enyl· amino)benzoic acid
p_-(cyclopent-3-enyl· amino)benzoic acid
ί V 14*
Beispiel Ausgangsmaterial
Produkt
155 156
157 158 159 160
161 162 " 164
165 166 167
3-cyclohexen-l-ol Chern. Abst. j69, 26837c
2,2-dimethyl-6-rnethylenecyclohexanol
2-methylenecyclo-
heptanol
Chein. Abst. £9_, 27127h
2-methyl-2-cyclohep-
ten-l-ol
Chem. Abst. 69,27127h
2-methyl-6-methylene-
cycloheptanöl
Chem. Abst. 6_7,11600e
hepten-1-ol
Chem. Abst. J57, 1160Oe
4-cycloocten-l-ol Chem. Abst. lß_,2%2Slt
ß-cycloocten-l-ol Chem. Abst. £6,104593z
2-cycloocten-l-ol Chem. Abst. £8,39177s
4-methylenecyclo-
octanol
Chem. Abst. 7_0,28445t
cC-methyl-5-methylenecycloooctanemethanol Chem. Abst. ^68
168
5-methylenecyclo-
octanemethanol
Chem. Abst. 6^6,37492a
l,3-dimethyl-2-methyl-
enecyclopentane-meth-
anol
Chem. Abst. 73,24996η
E-4-cyclopropyl-3-
buten-2-ol
Chem. Abst. 70,3413t p_-(cyclohex-3-enylamino)-benzoic acid
£-(2.2-dimethyl-6-enylcyclohexylamino)benzoic acid
p-(2-methylenecycloheptylamino)benzoic acid
g-(2-inethylcyclohept-2-enylamino)benzoic acid
p_r (2-methyl-6-methylenylcyclohepty1amino)-benzoic acid
p_-( 3,7-dimethylcyclohept~3-enylamino)benzoic acid
p_- (cyclooct-4-enylamino) benzoic acid
p_- (cyclooct-3-enyl'amino)-benzoic acid
p_-(cyclooct-2-enylamino)-benzoic acid
p-(4-methylenecyclooctyl·- amino)benzoic acid
Pj- [l-(5-methylenecyclooctylethylamino]benzoic acid
p- [S-me'thylenecyclooctylmethylamino]benzoic acid
p_-[ (l,3-dimethyl-2-methylenecyclopentyl)methyl· aminobenzole acid
p_- [E-2-(4-cyclopropyl )but— 3-enylamino]benzoic acid
£ I U /
Beispiel Ausgangsmaterial
Produkt
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
Z-4-cyclopropyl-3-
buten-2-öl
Chem. Abst. 70,3413t
οζ-methylenecyclo-Hexaneethanol Chem. Abst. 66,45950p
^-methylenecyclohexaneethanol Chem. Abst. 75,139951c
E-2-(3,3-dimethylcyclohexylidenyl)ethanol Chem. Abst.
Z-2-(3,3-dimethylcyclohexylidenyl)ethanol Chem. Abst. 75,110431x
E-4-cyclopentyl-2-
buten-1-ol
Chem. Abst*. 75,48349w
E_~4-cyclohexyl-2-
buten-1-ol
Chem. Abst. 7_5,48349w
2-vinylcyclopentane-
ethanol
Chem. Abst. 6.6,104477q
3-isopropyl-l-methylcyclopentanemethanol Chem. Abst. <S6,38061w
l-allyl-2-methylcyclo-
hexanol
Chem. Abst. 21'29919h
2-isopropenylcyclo-
hexanol
Chem. Abst. 7_2,12663t
1-isopropenylcyclo-
hexanol
Chem. Abst. 25,13995Ic
2-allylcyclohexanol Chem. Abst. 70,96517t p_- tZ-2-(4-cyclopropyl )but-3-enylamino]benzoic acid
p- [ (l-methylene-2-cyclohexyl)ethylamino]-benzoic acid
p_- [ (2-methylene-2-cyclohexyl)ethylamino]-benzoic acid _
p_-[E-2-(3,3-dimethylcyclohexylidenyl)ethyl]amino- benzoic acid
p_- t Z-2- (3 ,3-dimethylcyclohexylidenyl)ethylamino]-benzoic acid
p_-(4-cyclopentylbut-2-enylylamino)benzoic acid
p_-(E-4-cyclohexylbut-2-enylamino)benzoic acid.
p_- 12- ( 2-vinylcyclopentyl)ethylamino]-benzoic acid
p_- [ (3-isopropyl-2-methylcyclopentyl)methylamino] benzoic acid
p-(l-allyl-2-methylcyclohexylamino)benzoic acid
p_-(2-isopropenylcyclohexylamino)benzoic acid
p_- (1-isopropenylcyclohexylamino)benzoic acid
p_-( 2-allylcyclohexylamino)benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Produkt
182 3-allylcyclohexanol Chem. Abst. <5!9,86453j
183 1-allylcyclohexanol Chem. Abst. (5j5,374866
184 l-allylcycloheptanol
185 1-allylcyclooctänol
186 l-(3-butenyl)-2-methylcycloheptanol
Chem. Abst. 69,106882g
187 l-allylcyclododecanol Chem. Abst. j58,95381r
188 2-butyl-2-cyclopentenl-ol
Chem. Abst. 7JL,38404p
p_-(3-allylcyclohexylamino)benzoic acid
p_-( 1-allylcyclohexylamino)benzoic acid
p_-( 1-allycycloheptylamino)benzoic acid
p_-(l^allycyclooctylamino)benzoic acid
ρ-[1-(3-butenyl)-2-methylcycloheptylamino]-benzoic acid
p_-( l-allylcyclododecyl- amino)benzoic acid
p_- (2-butylcyclopent-2-enylamino)benzoic acid
Beispiel 189: Herstellung der Methylester.
Man behandelt eine Methylenchloridlösung der 4~(subst. Aminobenzoesäuren der Beispiele 1 bis 188 mit einer Lösung von Diazomethan in Ethanol, bis eine gelbe Farbe bestehen bleibt (Überschuß), v/orauf man einengt und erforderlichenfalls reinigt; dabei erhält man das entsprechende Methyl-4--(subst. Amino)-benzoat.
Beispiel 190: Herstellung der Hexylester.
Man behandelt eine Methylenchloridlösung der 4—(subst. Amino)benzoesäuren der Beispiele 1 bis 188 mit überschüssigem Diazohexan in Diethylether, vrorauf man einenft und reinigt. Dabei erhält man das entsprechende Hexyl-4-(subst. Amino)benzoat.
Beispiel· 191: Herstellung von p-Cyclohexylaminobenz-
hydroxamsäure.
Zu einer Suspension von 4-4 g p-Cyclohexylaminobenzoesäure in 550 ml Glyme und 70 ml Pyridin gibt man bei 0° C 67 ml (100 g)
Trifluoressigsäureanhydrid in solcher Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur "bei 20-30 C gehalten wird. Die entstehende Lösung rührt man 2 h "bei 10 "bis 15° C, worauf man mit 400 ml Ether verdünnt, in einem Eis"bad kühlt und mit 100 g Eis versetzt Man rührt die Mischung kräftig "bei Zimmertemperatur 1 h lang. Die wässerige Schicht wird mit Ether extrahiert und die vereinig ten Etherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei p-CN-Trifluoracetyl]-N-(cyclohexylamine)benzoesäure als Öl __ erhalten wird, das sich beim Stehen verfestigt.
57 g cLes N-Trifluoracetylderivats werden in 300 ml Thionylchlorid gelöst und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wird die Mischung mit Toluol verdünnt und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verdünnt man erneut mit Toluol und filtriert. Das Toluol wird im Vakuum eingeengt, wobei N-Trifluoracetyl-pcyclohexylaminobenzoylchlorid als Öl erhalten wird.
Unter Rühren gibt man zu einer Lösung von 16 g Hydroxylaminhydrochlorid in 75 ml Pyridin und 35 ml Dichlormethan tropfenweise 11,6 g des wie vorstehend angegeben hergestellten Benzoylchloridderivats in 20 ml Dichlormethan hinzu. Nach 1 h wird die Mischung mit V/asser verdünnt und mit Ither extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit 5 %iger Salzsäure gewaschen, bis die wässerige Waschflüssigkeit sauer bleibt. Der Etherextrakt wird dann mit Wasser und Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man N-Trifluoracetyl-p-cyclohexylaminobenzhydroxamsäure als Öl erhä]
0,9 g dieses Öls werden in 20 ml Ethanol gelöst und.mit 2 ml 1 η Natronlauge versetzt. Nach 12 h wird die Lösung geküh.11 und filtriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird, den " man mit Ether wäscht. .
--loo·:- O- 1 A 7ΦΙ 51048
Der weiße Feststoff v/ird aus heißein Ethanol umkristallisiert, wobei man p-(Cyclohexylamine)benzhydroxamsäure erhält.
Beispiel 192: Herstellung der Ester.
Man "behandelt die Säuren der Beispiele 1 bis 188 mit Trifluoressigsäureanhydrid, wobei man die N-COCI1-,-Derivate erhält; anschließend behandelt man. mit Thionylchlorid unter Bildung des N-COCIV-Säurechlorids, worauf man mit einem der folgenden Alkohole behandelt, anschließend die N-COCIV-Gruppe mit Natriumhydroxid nach der Verfahrensweise des Beispiels 191 entfernt und dabei die entsprechenden Ester der Ausgangssäure gewinnt.
Alkohole: methanol, ethanol, 2-methoxyethanol, butanol, pentanol, hexanol, cyclopentanol, cyclohexanol, . · 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, ethylene glycol, glycerol, glycidol, glycolic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, methyl glycolate, 2-hydroxypropionic acid, 3-hydroxybutyric acid, 4-hydroxybutyric acid, glyceric acid, 3-diethylamino-1-propanol, l-diethylamino-2-propanol , 1-diethylamino-2-propanol, 3-diethylamino-l-propanol, 2-diisopropylaminoethanol, 3-dimethylamino-1,2-propanediol, N piperidineethanol, Ν,Ν-diethylethanolamine, benzyl alcohol, p_-fluorobenzyl alcohol, p-bromobenzyl alcohol, £-chlorobenzyl alcohol, p-methoxybenzyl alcohol, m-(tr ifluoromethyl)benzyl alcohol, g-carboxybenzyl alcohol, phenol, o-fluorophenol, p-bromöphenol, p-methoxyphenol, p-carboxyphenol, m-(trifluoromethyl)phenol, 4-cyanophenol, 3-hydroxypyridine, ' · 2-chloro-3-hydroxypyridine, und 5-carboxy-3-hydroxypyridine. ]
Beispiel 193: Herstellung der Amide.
Man behandelt die Säuren der Beispiele 1 "bis 188 mit Trifluoressigsäureanhydrid, um die N-COCF^-Derivate 2^ erhalten, behandelt dann mit Thionylchlorid, um zu dem N-COCiy-Säurechlorid zu gelangen, worauf man mit einem der nachstehenden aufgezählten Amine nach der Verfahrensweise des Beispiels 191 behandelt und dabei die entsprechenden Amide der Ausgangssäuren erhält.
Amine: ^-alanine, allylamine, N-allylaniline, allylcyclohexylamine, aminoacetonitrile, ©C-aminoacetophenone, .2-amino-l-butanol, 3-aminobutyric acid, 4-aminobutyric acid, 1-amino-l-cyclopentanemethanol, 2-amino-5-diethylaminopentane, N-(2-aminoethyl)morphonine, N-(2-aminoethyl)piperazine, N-(2-aminoethyl)piperidine, 2-amino-2-ethyl-l,3-propanediol, 2-(2-aminoethyl)pyridine, N-(2-amino- ; ethyl)pyrrolidine, DL-4-amino-3-hydroxybutyric acid·, 5- .· aminolevulinic acid, pj-aminomethylcyclobutane, 4-(aminomethyl)eyelohexanecarbonitrile, 1-aminomethyl-l-cyclohexanol, aminomethylcyclopropane, 4-(aminomethyl)piperidine, 2-amino-2-methyl-l,3-propanediol, 2-amino-2-methyl-l-propanol, 2(aminomethyl)-2-propanol, 2-aminomethylpyridine, 3-aminomethylpyridine, 4-aminomethylpyridine, 2-amino-lphenylethanol, 2^amino-3-phenyl-l-propanol, 3-amino-3-phenylpropionic acid, 3-amino-l,2 propanediol, l-amino-2-propanol, L-2-amino-l-propanol, 3-amino-l-propanol, N-(3-aminopropyDdiethanolamine, N-(3-aminopropyl)morpholine, : l-(3-aminopropyl)-2-pipecoline, N-(3-aminopropyl)-2-pyrro- ' lidinone, 5-aminovaleric acid, bis-(2-ethoxyethyl)amine, bis-(2-methylallyl)amine, p-bromophenethylamine-3-bromopropylamine, n-butylamine, sec-buty1amine, tert-butylamine, 2-chlorobenzylamine, 3-chlorobenzylamine,- 4-chlorobenzylamine. 2-chloroethylamine, 3-chloropropylamine, cyclobutylamine, cyclpheptylamine,- 1 ,S-cyclohexanebisimethylamine) , cyclohexanemethylamine, cyclohexylamine, cyclopentylamine, cyclopropylamine, 3-(di-n-butylamineo)propylamine, 1,5-dimethylhexylamine, dC/'i-dimethyl^-hydroxyphenethylamine,
1,2-dimethylpropylamine, 1,2-diphenylethylamine, ethylamine, ethyl 3-aminobutyrate, ethyl 4-aminobutyrate, 2-(ethylamino ) ethanol , i-ethylpropylamine, l-ethynylcyclohexylamine, m-fluorobenzylamine, p_-fluorobenzylarnine, 2-fluoroethylamine, furfurylamine, n-heptylamine,. propylamine, m-iodobenzylamine, isoamylamine, isopropylamine, m-methoxybenzyl- : amine, o-methoxybenzylamine, 2-methoxyethylamine, o_-rnethoxyphenethylamine, p-methoxyphene-thy 1 amine, °N-methyl-J?-alaninenitrile, 2-methylallylairtine, methylamine, methylaminoacetonitrile, 2-(methylamino)ethanql7 2-methylbenzylamine, 3-methylbenzylamine, 4-methylbenzylamine, 1-methylbutyl- . j amine, 4-methylcyclohexylamine, 1-norepinephrine, 4-phenylbutylamine, l-phenylcyclopropanemethylamine, 2-phenylcyclopropylamine, N-phenylethylenediamine, c^-phenylglycinol, j 2-phenylglycinonitrile, phenylpropanolarnine, 3-phenyl-l-pro- : pylamine, mono-propargylamine, propylamine, taurine, tetrahydrof urf urylamine.; 1,2,3 ,4-tetrahydro-l-naphtyylamine, '. 2-(p_-tolyl) ethylamine, veratrylamine, m-xylylenediamine, m-aminobenzoic acid, p-aminobenzoic acid, o-aminobenzyl alcohol, m-aminobenzyl alcohol, p_aminobenzyl alcohol, 4-benzylpiperidine, 2,6-dimethylpiperidine, 2-ethylpiperidine, 3-hydroxypiperidine, 4-hydroxypiperidine, 2-methylpiperidine, 3-methylpiperidine, 4-methylpiperidine, 4-phenylpiperidine, piperidine, morpholine, hexamethyleneimine, heptamethylenimine, pyrrolidine, N-methylpiperazine, dlalanine, hydrazine, N-acetylhydrazine, cQ-valine, ^piperidine, dl^-leucine, 2-aminoisobutyric acid, glycine, ethyl glycinate. !
Beispiel 194: Herstellung von IT-Ip-C(CyClohexylmethyl)-
amino ] benzoyl }-"benzamid.
Man v;äscht 1,0 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoff dreimal mit Hexan. Zu dem trockenen ·„ Natriumhydrid gibt man 5 ^l frisch destilliertes Tetrahydrofuran. Zu dieser Suspension setzt man eine Lösung von 2,4 g Benzamid in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Nach vollständiger Reaktion (30 min)
wird eine Lösung von 0,9 S p-[N-Trifluoracetyl-N-(eyelqhexylmethyl)amino]benzoylchlorid in 3 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren "bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wäscht man mit V/asser und Sole, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus heißem Ether-Acetonitril ( 1 : 1) um und erhält das Amid.
Beispiel 195: Herstellung von N-(p-[subst. Amino3 Td enz03
benzamiden.
Man behandelt die N-COCF7Z-Säurehalogenide (hergestellt aus der entsprechenden Säure der Beispiele 1 bis 188 nach der Verfahrensweise des Beispiels 191) mit Benzamid und Natriumhydrid nach der Verfahrensweise des Beispiels 194» entfernt die N-COCF^-Gruppe nach der Verfahrensweise des Beispiels 191 und erhält so die entsprechenden N-(p-[subst. Amino]benzoyl)benzamid
Beispiel 196: Herstellung von 4—(S-Cyclohexyloctylaminc
benzoylchlorid-hydrochlorid.
Eine kalte Lösung von 25 g Zl~(8-Cyclohe3cyioctylamino)benzoe säure in 5OO ml Dimethoxyethan-methylenchlorid (4:1) wird hergestellt und trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geleitet, bis sich keine Fällung mehr bildet. Die Lösung wird mit 25 ml Thionylchlorid behandelt und unter Rückfluß erhitzt, ToLs sich die gesamte Fällung aufgelöst hat. Die Lösungsmittel .werden entfernt, und man erhält eine orange, semikristalline Mas
Beispiel 197: 4-[N-Carbobenzyloxy-N-(8-cyclohexyloctyi,
aminoTbenzoylchlorid. . .
Zu 15 g 4-(8-Cyclohexyloctylamino)benzoesäure in 200 ml warmem Chloroform gibt man 15 g Natriumcarbonat in 15Ο ml Wassei Zu der kräftig gerührten Lösung werden 10 g Carbobenzyloxychlori zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 40° C werden die Schichten getrennt , dreimal mit 1'η Salzsäure gewaschen, getrocknet und
zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in* $00 ml Toluol gelöst, mit 15 ml Thionylchlorid "behandelt und die Lösung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Man dampft die Lösungsmittel ab und löst den Rückstand dreimal in Toluol auf, wobei jeweils eingedampft wird und ein viskoses oranges Öl erhalten wird.
Beispiel 198: Herstellung von 1-{4-[N-(t-Butyloxycarbonyl)-N-(8-cyclohexylactyl)-ajiiino]benzoyl} -imidazoI.
Eine Lösung von 10 g 4-(8-Cyclohexyloctylamino)benzoesäure in 100 ml Dioxan wird mit 4,0 g t-Butylazidoformat und 10 ml Pyridin "behandelt. Nach 18 h Rühren bei Zimmertemperatur wird die geschützte Aminosäure aus der Lösung durch Zugabe von 15O ml V/asser ausgefällt. Man kühlt das Produkt und trocknet sorgfältig. Das Rohprodukt wird in 200 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid/ Dimethoxy ethan/ Pyridin (1:4:1) aufgelöst, worauf man 5^4 g 1,1'-Carbonyldiimidazol hinzugibt. Die Lösung rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur und dampft die Lösungsmittel ein, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als dickes, oranges Öl erhalten wird.
Beispiel 199: Herstellung von 1-(Methoxycarbonyl)propyl-
4-(8-cyclohexyioctylamino)benzoat.
Zu einer Lösung von 10,0 g 4-(8-Cyclohexyloctylamino)-benzoylchlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise eine Lösung von 3 S Methyl-2-hydroxybutyrat und 5 g Triethylamin in 100 ml Ether hinzu. Nach 17 h Rühren bei Zimmertemperatur wird die Fällung abfiltriert und mit mehreren Anteilen Ether gewaschen. Die. Etherlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und kondensiert zur kristallinen, in der Überschrift angegebenen Verbindung.
Beispiel 200: Herstellung von 1-Carboxyethyl-4-(8-cyclo-
hexyloctylamino)benzoat.
Ein Kolben, der 10,0 g 4-(8-Gyclohexyloctylaminobenzoesäure, 3,5 g Milchsäure, 500 mg Toluolsulfonsäure und 5OO ml
10 T
51048
Toluol enthält, wird mit einem Soxhlet-Extraktor ausgestattet, der mit aktiviertem A Linde-Molekülarsieb beschickt ist. Die Lösung wird 24 h unter Rückfluß erhitzt, während v/elcher Zeit der Soxhlet-Extraktor zwei weitere Male mit frischem Siebmaterial beschickt wird. Die heiße Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen, worauf sich das Produkt in Form von gedecktweißen Kristallen abscheidet.
Beispiel 201: Herstellung von 0~[4-(8-Cyclohexyloctyl~
amino)benzoyl]-apfelsäure.
Zu einer xvarmen Lösung von N-Carbobenzyloxy-4~(8-cyclohexyloctylamino)benzoylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether gibt man 2 g Apfelsäure hinzu. Es bildet sich sofort eine Fällung, aber die Mischung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Der Feststoff wird mehrere Male mit heißem Ether gewaschen, worauf der Ether eingedampft wird- und'ein weißer Feststoff zurückbleibt. Das Produkt wird in 100 ml'Tetrahydrofuran gelöst und über 600 mg 10 %igem Palladium/Kohle-Katalysator unter einem Druck von 5,4- bar (3,5 at) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als lohfarbige kristalline Masse erhalten wird.
Beispiel 202: Herstellung von 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-
4-(8-cyclohexyloctylamino)benzoat.
Zu einer Mischung, die 4,3 g 1-f4—[iI-(t~Butyloxycarbonyl)-N-(8-cyclohexyloctyl)amino3benzoylJ-imidazol, 50 ^l Chloroform . und 50 ml 5 n Natronlauge enthält, gibt man 3 g Ethyl--2-formylacetat hinzu. Man rührt die Lösung kräftig -24 h lang. Die Schichten v/erden getrennt und die Chloroformlösung wird einmal mit 50 ml 1 η Natronlauge gewaschen. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird 30 min auf 40° C in 5° ml wasserfreier Trifluoressigsäure erhitzt. Das Lösungsmittel wird erneut eingedampft und das Öl wird aus ,Aceton umkristallisiert, wobei hellgelbe Kristalle des Produktes erhalten werden.
2 10 791
Beispiel 203: Herstellung von 3-0-[4-(8-Cyclohexyl-
octylamino)benzoyl]-glycerinsäure.
Zu einer Lösung von 3,6 g Glycerinaldehyd und 2.,44 g 4-Dimethylaminopyridin gibt man in einem Eis-Wasser-Bad 11 mMolN-Trifluoracetyl-4-(8-cyclohexyloctylamino)-benzoylchlorid hinzu. Nach 4 h wird das Produkt zwischen 50 ml Chloroform und 50 ^l Wasser verteilt und zu der kräftig gerührten Lösung gibt man 2 g Brom und 1 g Natriumhydroxid hinzu. Nachdem eine in Abständen durchgeführte Dünnschichtchromato.graphie anzeigt, daß die Oxydation vollständig ist, wird die Mischung 2 h bei 20° C gerührt und die Schichten v/erden getrennt. Man dampft die organische Schicht ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigsäure um, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als creme-gefärbter öliger Rückstand erhalten wird.
Beispiel 204: Herstellung von 4-Chlorphenyl-4-(8-cyclohexyloctylamino )benzoat.
Zu einer Lösung von 6,4 g 4-Chlorphenol und 7>6 g Triethylamin in 5OO ml Methylenchlorid gibt man 10,4 g 4-(8-Cyclohexyloctylaiaino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 2f?0 ml Methylenchlorid hinzu. Nach 4 h Kochen unter Rückfluß wird die Lösung abgekühlt, mit Wasser und verdünnter Phosphorsäure gewaschen und -getrocknet. Man läßt die Lösung durch eine Aluminiumoxidsäule laufen, dampft das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether um.
Beispiel 205: Herstellung von 2-Tetrahydropyranyl-4-
(8-cyclohexyloctylamino)benzoat.
Eine Mischung aus 7 S 4-(S-Cyclohexyloctylaminobenzoesäure, 2 g 2,3-Dihydropyran und 100 mg -wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol rührt man 20 h bei Zimmertemperatur. Man wäscht die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylcyclohexan um, wobei man weiße Kristalle erhält.
Beispiel 206: Herstellung von 3-Pyridyl-4-(8-Cyclo-
hexyloctylamino)benzoat.
Eine Menge von 6 g 4-(8-Cyclohexyloctylamino)benzoesäure und 2,7. S 1,1'-Carbonyldiimidazol werden in 50 aal trockenem Tetrahydrofuran 2 h gerührt. Dann v;ird 1,58 g 3-Hydroxypyridin und eine Spur Natriumhydridkatalysator zugesetzt und die Reaktionsmischung wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Lösung ab, filtriert und dampft ein. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. =
Beispiel 207: 2,3-Dihydroxypropyl-4-(8-cyclohexyl-
octylamino)benzoat.
Eine Lösung von 7534 g 4~(8-Cyclohexyloctylamino)benzoesäure, 4,80 g 25 %iger wässeriger Natronlauge und 12,6 g 3-Jod-1,2-propandiol in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt und 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Man behandelt die Mischung mit V/asser und extrahiert mit Ether. Die trockenen Extrakte werden eingedampft, wobei das in der Überschrift angegebene Produkt erhalten wird.
Beispiel 208: 2,3-Dihydroxypropyl-4-(8~-cyclohexyl-
octylamino)benzoat.
Eine Lösung von 11,8 g 4~(8-Cyclohexyloctyiairiino)benzoesäure, 1,00 g Glycerin und 5>35 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h unter Rückfluß erhitzt. Man behandelt die Lösung mit weiteren 5^35 1^l Bortrifluoridetherat und setzt das Erhitzen unter Rückfluß 120 h fort. Beim Verdünnen mit Wasser und Methylenchlorid und anschließender Filtration erhält man das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 209: 2,3~Epoxypropyl-4-(8-cyclohexyloctyl-
araino )benzoat.
Eine Mischung aus 89,0 g Epichlorhydrin, 92,0 g Natrium-4-(8-cyclohexyloctylajnino)benzoat und 350 ml Hexamethylphosphoramid wird 5 & ^ei 105 C gerührt, abkühlen gelassen und in 1,0 1 Wasser gegossen. Der weiße. Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, aus Acetonitril und dann aus Hexan-Methylen-
£ I W /71
chlorid umkristallisiert, v/ob ei das Pro'dukt erhalten wird.
Beispiel. 210: Herstellung von N-[4-(8-Cyclohexyloctyl-
amino)benzoyl]piperidid.
Zu einer gekühlten Lösung von 35 ml Piperidin, 2,5 ml Triethylamin und 0,"6 g Diinethylaminopyridin in 100 ml Diethylether gibt man in einer 1/2 h eine Lösung von 8,3 g 4- (8-CyclohexyloctylaminoObensoylchlorid-hydrochlorid in 50 ml Ether hinzu. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und auf dieser Temperatur 2 h belassen. Man erhitzt die Lösung weitere 2 h unter Rückfluß, zu v/elcher Zeit die Reaktion vollständig war. Die Lösung wird gekühlt, zweimal mit 100 ml Anteilen Wasser
extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs-
mittel wird im Vakuum entfernt und die Feststoffe aus Ether umkristallisiert, wobei das Produkt erhalten wird.
Beispiel 211: Herstellung von Ethyl-*)-- (8-cyclohexyl-
octylamino )hipptirat.
Eine Lösung von 18,0 g 4-(8-Cyclohexyloctylamino)benzoyldilorid-hydrοchlorid in 100 ml Dioxan wird zu frisch hergestelltem Ethylglycinat in 300 ml Dichlormethan gegeben, das 1 g Dirnethylaminopyridin und 10 ml Triethylamin enthält. Nach 16 h bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Die Mutterlauge wird mit Wasserjund 10 %iger Salzsäure extrahiert. Die Lösung trocknet man über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum zu einer bernsteinfarbigen Flüssigkeit ein. Eine 6 g-Probe v/ird auf 30 g Kieselsäur e-III vorabsorbiert und auf 25Ο ml Aluminiumoxid gebracht und mit Ether extrahiert, wobei 4-,2 g Feststoff erhalten werden. Durch DünnschichtChromatographie (Hexan:Ethylacetat,3:1) wird festgestellt, daß 3 Komponenten vorliegen und somit wird dieses Material (3 g) über Kieselsäurejchromatographiert, wobei ein Feststoff -erhalten wird, der aus Acetonitril umkristallisiert wird und das Produkt ergibt.
B e i s ρ i el 212: Herstellung von N-[4-(8-Cyclohexyloctylamino^
benzoyl]glycin.
Eine Mischung von 26,4 g Ethyl-N-[4-(8-cyciohexyloctylamino)benzoyl]glycinat, 110 ml 1 η Natronlauge und 100 ml
2 1 O 791 51048
Ethanol wird "bei Zimmertemperatur 2 Ii gerührt und dann teilweise eingedampft. Die wässerige Lösung wäscht man mit Diethylether, säuert mit 6 η Salzsäure an und filtriert. Der weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet und aus Aceton umknstallisiert, wobei man das Produkt erhält.
Beispiel 21J: Herstellung von p-Ce-Cyclohexyloctyl-.
amino) -N- (phenylsulfonyl)benzamid.
Eine Lösung von 31 »4- S Benzolsulfonamid in 250 ml trockene: Dirnethylacetamid wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Suspension von 5>5 6 Natriurohydrid in 100 ml trockenem . Dimethylacetamid innerhalb von 30 min bei Zimmertemperatur zugegeben. Man setzt das Rühren weitere 30 min fort. In der Zwischenzeit wird eine Mischung aus 36?2 g p-(8-Cyclohexyloctyl)-aminobenzoesäure in 1200 ml Methylenchlorid, 300 ml Dimethoxyethan und 4-0 ml Thionylchlorid 1 h und 15 min unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird zu einem Öl eingedampft.
Zu dem entstehenden öligen Rückstand von p-(8~Cyclohexyloctyl)aminobenzoylchlorid gibt man auf einmal das vorher hergestellte Gemisch aus Natriumbenzensulfonamid in Dimethylacetamid. 'Die Mischung wird 30 min ohne Kühlung gerührt und dann durch ein Kissen von Diatomeenerde filtriert. Das Piltrat wird· in 2 1 V/asser gegossen und mit 25Ο ml gesättigter Natriumchlori lösung versetzt, um die !Fällung zu koagulieren. Man filtriert die Mischung und wäscht das Produkt mit Wasser, worauf man an der Luft teilweise trocknet. Das -Produkt wird in Methylenchlori gelöst, worauf die Mischung durch Diatomeenerde filtriert und mit Sole versetzt wird, um die Emulsion zu ,brechen«. Die Schicht werden getrennt und die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch ein Kissen von 3OO g wasserhaltigem-Magnesiumsilikat filtriert. Das Produkt eluiert man mit weiteren 3 1 Methylenchlorid. Die erste Menge von annähernd 1 1 des Filtrates wird beiseite gestellt und der Rest wird zur
210 79t
Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man dreimal aus Toluol um, wobei man das Produkt erhält.
Beispiel 214: Herstellung von 3-[4-(8-Cyclohexyloctyl-
amino)benzoyl]carboxythiazolidin.
Ein Zehntel Mol 4-(8-Cyclohexyloctylamino)-benzoylchlorid-' hydrochlorid in Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 0,1 Mol Ethylthiazolidin-4-carboxylat in Chloroform gegeben, das 2 Äquivalente Triethylamin enthält. Nach 5 h bei 20° C wird die Lösung filtriert und zu einem weißen Feststoff eingedampft, der aus Acetonitril umkristallisiert wird. Mittels der alkalischen Hydrolysemethode des Beispiels 1 wird der Ethylester in die errfc·^ sprechende Carbonsäure umgewandelt. Diese Säure wird auch unter Anwendung der Verfahrensweise dieses Beispiels mit der Abänderung hergestellt, daß die Acylierung der Thiazolidin-4-carbonsäure in wässeriger Aceto-Natriumbicarbonatlösung ausgeführt wird«
Beispiel 21^: Herstellung, von N-[4-(8-Cyclohexyloctyl-
amino)benzoylÜpiperid.
Zu einer warmen Lösung von 4-[N-Carbobenzoyloxy-N-8-(cyclohexyl )octylamino]benzoylchlorid und 1,3 S Triethylamin in 100 ml Ether gibt man 1,2 g Piperidin. Es bildet sich sofort eine Fällung, jedoch wird die Mischung 1 h unter Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Der Feststoff wird mehrmals mit heißem Ether gewaschen, dann wird der Ether eingedampft und man erhält einen weißen Feststoff. Das Produkt löst man in 100 ial Tetrahydrofuran und hydriert über 600 mg 10 %igem Palladium-auf-Kohle Katalysator bei einem Druck von 3»4 bar , bis die Wasserstoff aufnahme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird aus Essigsäure mnkristallisiert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als kristalline Masse erhalten wird.
Be i s pi e 1 216: Herstellung von 4-[N-(8-Cyclohexyloctyl)-
amino]-N-2,3-dihydroxypropylbenzamid.
Zu einer Mischung, die 4,3 g 1-{4-[N-(t-Butyloxycarbonyl)-N-(8-cyclohexyloctyl)amino]benzoyl) -imidazol, 50 ^l Chloroform und 50 ml ^n Natronlauge enthält, gibt man 1,1 g 3-Amino-
1 ,2-propandiol. Die Lösung wird 24 h lang kräftig geiührt, v;οrat die Schichten getrennt und die Chloroformlösung einmal mit 50 ml 1 η Natronlauge gewaschen wird. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand 30 min in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 4-0 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird erneut eingedampft und das Öl wird aus Aceton umkristallisiert, wobei hell gelbe Kristalle des Produktes erhalten werden.
Beispiel 217: Herstellung von N-[4-(8-Cyclohexyloctyl-
amino)benzoyl]~2-aminoethansulfonsäure. Unter Rühren gi"bt man zu einer Lösung von 2,50 g Taurin und 5,6 ml Triethylamin in 22,5 ml Wasser 5,55 g N-{p-[2,2,2-Trifluor-N-(8-cyclohexyloctyl)acetamido]-'benzoyloxy}-succinimid als Lösung in 45 ml Ethanol hinzu. Nach 24 Stunden wird die Mischung mit 20 ml 2,0 m Natronlauge und 25 ml Wasser behandelt. Nach 10 min dauerndem Rühren wird die Mischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Rohprodukt wird durch Eiltration abgetrennt. Durch Umkristaliisation erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung als weißen Feststoff.
Beispiel 218: Herstellung von 4-[(8-Cyclohexyloctyl)-
amino]-N-3-brompropy!benzamid.
Zu einer Aufschlämmung von 21,80 g 2-Brompropylaminhydrobromid in 200 ml Glyme gibt man bei 3° G eine Lösung von 23*96 g 4-(8-Cyclohexyloctylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 65 ml Glyme gleichzeitig mit 26 ml Triethylamin, die mit 39 ml Glyme verdünnt sind, hinzu. Die Lösung wird auf Rückfluß erwärmt und mit 0,2 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Man erhitzt die Lösung 4 h und kühlt über Nacht. Der Peststoff wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Fällung wird abgetrennt und aus Cyclohexan lamkristallisiert. Den Feststoff kristallisiert man aus Acetonitril um und erhält die in der Überschrift angegebene Verbindun
- 11 λ- 210 7 9 1' 51048
Beispiel 219: Herstellung von 2-[4-(8-Cyclohexyloctyl-
amino)phenyl]-5,6-dihydro[4H]-1,J-oxazin. Zu 0,4 g Natriumhydrid in 100 ml Glyme gibt man 2,14 g N-(3-Bron.propyl)-4-(8-cyclohexyloctylamino)benzamid und 12 ml Triethylamin hinzu. Die trübe Lösung wird 20 h unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt die Lösung mit 100 ml Wasser und kühlt über Nacht. Der Peststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2 g Feststoff erhalten v/erden, der einen negativen Silbernitrattest und Halogenflammentest ergibt. Dieser Peststoff wird aus Cyclohexan umkristallisiert und liefert das in der "Überschrift angegebene Produkt.
Beispiel 220: Herstellung von 2-[4-(8-Cyclohexyloctyl-
amino)phenyl]oxazolin.
Zu einer Aufschlämmung von 15 S 2-Bromethylaminhydrobromid in 150 nl Glyme gibt man gleichzeitig Lösungen von 31 g 4-(8-Cyclohexyloctylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 60 ml Glyme und 50 ml Triethylamin (tropfenweise) hinzu. Nach der Zugabe von 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin wird die "Lösung" bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, 1 h unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Man trocknet den Peststoff und verteilt in zwischen Methylenchlorid und V/asser. Die Schichten werden abgetrennt und die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein Volumen von etv/a 100 ml eingeengt und mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt. Das Produkt wird durch Filtration abgetrennt und aus Cyclohexan.und dann aus Acetonitril und Methylenchloria-Hexan umkristallisiert, wobei man das Produkt erhält. 4
Beispiel 221: Herstellung von p-(Allylamino benzoesäure ; (Methode A)
Zu einer Lösung von 18,2 g Ethyl-p-aminobenzoat in 100 ml Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 4,7 ml Allylbromid in 60 ml Dimethylformamid hinzu. Die Lösung wird 5 h auf 60 C erhitzt und dann gekühlt und zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die vereinigten Etherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge-
engt, wobei 16,5 S eines halbfesten Stoffes erhalten'v/erden.
Ein Teil davon (6 g) wird auf 30 S Kieselsäuregel absorbiert
KeI und über 4-75 g Kieselsäure/chromatographiert, wobei der Benzoat-
ester erhalten wird.
Ein Gemisch aus dem·Ester, 22,0 g Kaliumhydroxid und 200 ml Ethanol-Wasser (8:1) wird 6 h unter Rückfluß erhitzt. Man versetzt die warme Mischung mit etwa 80 ml konz. Salzsäure und nach Kühlen und Verdünnen mit Wasser erhält man einen weißen Peststoff, der durch Filtration abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert wird, v/obei das Produkt als weißer Peststoff erhalten wird.
Beispiel 222: Herstellung von p-(i-Pentadeca-4,14-di~
enylaraino)benzoesäure; (Methode B)
Zu einer Lösung von 15?0 S 4,14-Pentadecadien~1-ol und 14 ml Triethylamin in 320 ml trockenem Methylenchlorid gibt man bei -8° C 5^73 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise hinzu. Man. rührt die Eeaktionsmischung 30 min bei -10° C und verdünnt dann mit Methylenchlorid, extrahiert mit 250 ml Eiswasser, anschließend mit 200 ml kalter 10 %iger Salzsäure, 200 ml kalter gesättigter Natriumbicarbona.tlösung und 200 ml kalter Sole. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird-im Vakuum entfernt, wobei das rohe Mesylat erhalten wird.
Eine Lösung von 18,1 g des obigen Mesylats und 19,8 g Ethyl-p-aminobenzoat in Hexamethylphosphoramid wird 20 h auf 120° C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 30 ml Ethanol:Wasser (1:1) verdünnt und abgekühlt. Es wird weiteres Methanol zugesetzt· und das feste Material xvird gesainmel· Dieser Peststoff wird zweimal aus Ethanol umkristallisiert, wöbe: der Benzoatester erhalten wird.
Eine Mischung aus dem Ester, 22,0 g Kaliumhydroxid und . 200 ml Ethanol-Wasser (8:1) wird unter Rückfluß 6 h erhitzt. Zu der warnen Mischung v/erden etwa 80 ml konz. Salzsäure zugegeben und nach Kühlen und Verdünnen mit V/asser erhält man einen weißen Peststoff, der durch Filtration abgetrennt und aus '
Ethanol umkristallisiert wird, wobei man das Produkt, a.ls weißen Feststoff erhält. . .
Beispiele 223 -"55.7:
Man "behandelt das angegebene Halogenid- oder Carbinol-Ausgangsnaterial der nachstehenden Tabelle III nach der angegebenen Methode und erhält das in der Tabelle angegebene Produkt
Das Referat B in den Tabellen III und IV bedeutet die Literaturstelle J.Med.Chem. 11, 1190 (1968).
Tabelle III
Bei spie! , Ausgangs material
223 E-4-tetradecenol
224 JS-9-ootadecen-l-ol
225 E-4-pentadecen-l-ol
226 3-chloro-2,4,4-tri- methyl-1-pentene Chem. Abst. 72, 111081h
Methode
Produkt
3-bromo-3-isopropyl-4-methyl-l-pentene Chem. Abst. 54, 4355a
4-bromo-2-heptene Chem. Abst. 70, 67482X
4-bromo-2,4-dimethyl 2-hexene
5-chloro-3,5-dimethyl-3-heptene Chem. Abst. 54, 1256e
Z-l-hydroxy-2-hexadecene Ref. B
E-l-hydroxy-2-hexadecene Ref. 3 B p_-(E-l-tetradec-4-eny.lamino)benzoic acid
B p_-(Z-l-octadec-9-enyl— amino)benzoic acid
B p_-(E~l-pentadec-4-enylamino)benzoic acid
A p_-[3-(2,4 ,4-trimethyl>pent-1-enylamino]-benzoic acid
A £-[3-(3-isopropyl-4-methyl)-pent-1-enylamino]benzoic acid
p_-( 4-hept-2-enylamino)· benzoic acid
A, p_-[4-( 2,4-dimethylhex-2-enyl)amino]benzoic acid
A ρ-[5-(3,5-dimethylhept-3-enyl)amino]-benzoic acid
B . p-(^-l-hexadec-2-enyl· amino)benzoic acid
B p_-(E_-l-hexädec-2-enylamino)benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial Methode
Produkt
233
234
235
236
237
l-bromo-4-methyl-3-heptene Chem. Abst. 71, 102020g
nonene Chem. Abst. 71, 101399h
E-7-bromo-3-heptene Chem. Abst. 99419f
l-bromo-S^-dimethyl 4-decene Chem. Abst. j>l, 8699g
1-methanesulfonyloxy-4-tetradecene Ref. B.
1-methanesulfonyloxy-4-hexadecene Ref. B.
6-bromo-i-hexene Chem. Abst. 66, 2142J
'240 6-bromo-2-methyl-1-hexene Chem. Abst 75,. 109624f
6-chloro-l-heptene-Chem. Abst. 72, 31877g
6-bromo-2-methyl-2-heptene Chem. Abst. 54, 13166f
7~chloro-2-octene Chem. Abst- 7_5, 129245m
E-l-chloro-4-nonene Chem. Abst. 67, 32294g
7-bromo-l-heptene A p-[l-(4-methylhept-3-enyl)amino]benzoic acid
A p_-[l-(4-methylnon-3-
enyl)amino]benzoic aci
A p_-( l-hept-4-enylamino) benzoic acid
- A p_-[l-(5,9-dimethyldec-4-enyl)amino]-benzoic acid
B £~(l-tetradec-4-enyl· arnino)benzoic acid
P_~(l-hexadec-4-enylamino)benzoic acid
A p_-(l-hex-5-enyl-
amino)benzoic acid
p- [l-(5-methylhex-5-enyl)amino]benzoic acid
p_-( 2-hept-6-enylamino}· benzoic acid
£-[2-(2,6-dimethylhept-5-enyl)amino]-benzoic acid
p_- (2-oct-6-enylamino)· benzoic acid
p_-(E-I-non-5-enylamino)benzoic acid
A p_-( l-hept-6-enylamino)benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode Produkt
246 247 248
249 250
251 252 253 254 255 256 257 258
7-chloro-l-octene Chem. Abst. 75, 29245m
6-bromo-6-methyl-1-heptene Chem. Abst. (S6, 94482W
6-chloro-6-methyl-1-heptene Chem. Abst. 75, 129245 p_-(2-oct-7-enylamino)· benzoic acid
A p_-[l-(2-methylhept-6-enyl)amino]benzoic acid
A p_-[l-(6-methylhept-^ 6-enyl)amino]benzoic acid
E-8-bromo-2-octene A Chem. Abst. 74_, 99419f
8-bromo-2,6-dimethyl- A 2-octene Chem. Abst. 72, 90573c
ll-broKio-5-undecen-Chem. Abst. 67, 73101b
8-bromo-l-octene Chem. Abst. 7_0 1099Og
R-8-iodo-7-methyl-1-octene Chem. Abst. 21, 12573e
l-chloro-7-tetradecene Chem. Abst. 5_4, 2246Ih
9-chloro-l-nonene Chem. Abst. 70, 11490k
l-bromo-8-heptadecene Chem. Abst. 52, 249d
E^-l-bromo-9-octadecene Chem. Abst. 7Ό, 46779J
^-l-bromo-9-octadecene Chem. Abst. 70, 46779J £-(l-oct-6-enylamino)-benzoic acid
p_- [1- (3 ,7-dimethyloct-6-enyl)amino]-benzoic acid
A p-(l-undec-6-enylamino)benzoic acid
p_-(l-oct-7-enylamino)-benzoic acid
A p_-[R-( 2-me thy 1 oct-7-enyl)amino]benzoic acid
A £>-(l-tetradec~7-enylaminojbenzoic acid
p_- (l-non-8-enyl amino)· benzoic acid
p_-(l-heptadec-8-enylamino)benzoic acid
£-(E-l-octadec-9-enylamino)benzoic acid
g- (Z^-l-oc tadec- 9- enylamino)benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Z 1 U Υ? I .
Methode Produkt
11-chloro-l-undecene Chem. Abst. 66, Pl9046d
p_- (1-undec-10-enylamino)benzoic acid
12-iodo-3,7,ll-tri-
methyl-1-dodecene £-[ 1-(2,6,10-trimethyl dodec-ll-enyl)amino]-benzoic acid
13-bromo-l-tridecene Chem. Abst. 67 f 43348V
A p-(l-tridec-12-enylamino)benzoic acid
22-bromo-9-docosene Chem. Abst. 22, 44976J
16-methanesulfonyloxy-1-decene Ref. B
propargyl alcohol
3-chloro-l-butyne
3-chloro-3-methylnonyne Chem. Abst. 55, 2209Oi
3-bromo-l-pentadecyne Chem. Abst. 53, 21638c
l-octyn-3-ol Chem. Abst. 66, 8541On
3,7,11,15-tetramethyl-1-hexadecyn-3-ol
2-butyn-l-ol
4-hexyn-3-ol
2-methyl-3-pentyn-2-ol Chem. Abst. 69, 10496e
2-octyn-l-ol A p_-[l-(2-methylhept-6-enyl)amino]benzoic acid
B p-( l-hexadec-15-enyl-· amino)benzoic acid
B p_-( l-prop-2-ynylamino)benzoic acid
A p_-( 2-but-3-ynylaminobenzoic acid
A ρ-[3-(3-methylnon-l-
ynyl)amino]benzoic aci
p_-( 3-pentadec-l-ynyl-. amino)benzoic acid
B p_-( 3-oct-l-ynylamino)-benzoic acid
B p_-[3~(3,7,ll,15-tetramethylhexadec-1-ynyl ·)-amino]benzoic acid
B p_-(3-hex-4-ynylamino)-benzoic acid
B p_-{ 3-hex-4-ynylamino}-benzoic acid
B p_-[2-(2-methylpent-3-ynyl)amino]benzoic aci
B p-(l-oct-3-ynylamino}-benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Prod-ukt
4-decyn-3-ol Chem. Abst. 69, P4630S
l-bromo-2-dodecyne Chem. Abst. 28, 40345
B p_-(3-dec-4-ynylamino)-benzoic acid
p_- [l-dodec-2-ynylamino) benzoic acid
1-methanesulfonlyoxy-2-pentadecyne J. Med. Chem. 1_9, 946 (177)
277 3-butyne-l-ol
Chem. Abst.
66, P2319a
278 l-undecyn-4-ol
Chem. Abst. 70,
3219J
279 2-methyl-4-pentyn-
2-ol Chem. Abst.
68, 12200g
280 4-pentyn-2-ol
Chem. Abst. 64,
13537e
281 3-pentyn-l-ol
282 4-hexyn-2-ol
283 2-methvl-3-pentvn-
l-ol Chem. Abst. 6_6, 11524k
2-(l-propynyl)-lheptanol Chem. Abst. 6j6, 115242k
2-methyl-4-nonyn-2-ol Chem. Abst. 68, 104593r
2-methyl-3-nonynl-ol Chem. Abst. 66, 115242k B p_-(l-pentadec-2-ynylamino)benzoic acid
B p_-(l~but-3-ynylamino)-benzoic acid
B p_-(4--undec-l-ynylamino.}-benzoic acid
B p_-[2-(2-methylpe"nt-4-ynyl.) amino] benzoic acid
B £-(2-pent-4-ynylamino)· benzoic acid
B p_-(l-pent-3-ynylamino)-benzoic acid
B p-(2-hex-4-ynylamino}-benzoic acid
B p_-[l-(2-methyl-3-pent-3-ynyl)amino]benzoic acid
B p_-[l,2-(l-propynylheptyl)amino]benzoic acid
B p_-[2-(2-methylnon-4-ynyl) amino] benzoic acid
B p_- [l-( 2-methylnon-3-ynyl)amino]benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
3-nonyn-l-ol Chem. Abst. 75, 5165r .
2-methyl-3-decynl-ol Chem. Abst. 66,11524k B p_-( l-non-3-ynylamino)· benzoic acid
B £-[l-(2-methyldec-3~ ynyl)amino]benzoic acid
5-chloro-l-pentyne
4-hexyn-l-ol Chem. Abst. 74, 980Ow
l-chloro-4-nonyne
l-chloro-4-tridecyne Chem. Abst. 3J2, 7426-
l-chloro-4-hexadecyne
5-hexyn-l-ol Chem. Abst. IJi, 980Ow
6-octyn-2-ol Chem. Abst. 71, 6030Oy
l-iodo-5-decyne Chem. Abst. 51, 12817f
5-tetradecyn-l-ol Chem. Abst. 71, 120523k
p-( l-pent-4-ynylainino}-benzoie acid
p_-{ l-hex-4-ynylamino)-benzoie acid
A p_-(l-non-4-ynylamino>benz.oic acid
A £-(l-pentadec~2-ynylamino)benzoic acid
A p-(l-hexadec-4-ynylamino)benzoic acid
B p-(l-hex-5-ynylamino)· benzoic acid
B g-[2-methylocty-6-ynyl)amino]benzoic acid
A p_-(l-dec-5-ynylamino)· benzoic acid
£-(l-tetradec-5-ynylamino)benzoic acid
298. 5-octadecyn-l-ol Chem. Abst. Tl, 42686V
B p_-( l-octadec-5-ynylamino)benzoic acid
6-octadecyn-l-ol Chem. Abst. 72, 42686V B 2-(l-octadec-6-ynylair.ino J benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
lO-chloro-3-decyne Chem. Abst.
£7, 108147a
l-chloro-7-tetradecyne Chem. Abst. 54, 22461e
7-hexadecyn-l-ol Chem. Abst.
71, 19554W
"303 7-octadecyn-l-ol Chem. Abst. 6J, 81784W
£-(l-dec-7-ynylamino)-benzoic acid
]>-(l-tetradec-7-ynyl· amino)benzoic acid
£-(l-hexadec-7-ynylamino)benzoic acid-
£-(l-octadec-7-ynylamino)benzoic acid
8-octadecyn-l-ol Chem. Abst. T2, 42686V
9-decyn-l-ol Chem. -Abst. §Ί , 81784s
10-octadecyn-l-ol Chem. Abst. Sl_, 81784s
B p-(l-octadec-8-ynylamino)benzoic acid
B g-(l-decyn-9-ynylamino)· benzoic acid
B p-(l-octadec-10-ynyl-. amino)benzoic acid
1-tricosyn-l-ol B Chem. Abst. 67,
81787s
11-dodecyn-l-ol B Chem. Abst.
6j5, 39015η
11-tetradecyn-l-ol B Chem. Abst.
7j>, 16792U
11-tridecyn-l-ol B Chem. Abst. 75, 167927U
16-bromo-5-hexa- A decyne Chem. Abst.
6a, 2536g
12-tridecyn-l-ol B Chem. Abst. 618,
39015η
£- (l-non-4-ynylamino) benzoic acid
p-(l-dodec-ll-ynylamino)benzoic acid
£-(1-tetradec-ll-ynylamino)benzoic acid
£-(l-tridec-ll-ynylamino)benzoic acid
£-(l-hexadec-ll-ynylamino)benzoic acid
2-(l-tridec-12-ynylamino)benzoic acid
Beispiel Aussan^smaterial Methode Produkt
12-octadecyn-l-ol B Chem. Abst.
7_2, 42686V
13-tetradecyn-l-ol B Chem. Abst.
68, 390115η
14-pentadecyn-l-ol B Chem. Abst.
6_8, 39015η
5,7-octadien-4-ol B Chem. Abst.
72, 42686V
4-ethyl-3,5-hexa- B decadien-2-ol Chem. Abst. 7ID, 20116r
2-methyl-4,6-hepta- B dien-3-ol Chem.
Abst. 73. f 112534z .
E-2,4,6,trimethyl- B 3,5-heptadien-2-ol .
4,6-octadien-3-ol B Chem. Abst. £9,
58770s
2,4-hexadien-l-ol B Chem. Abst. 67,
81787s
6-isopropyl-7,7- B dimethyl-3,5-octadien-2-ol Chem.
Abst. 7_5, 36362g
3,5,7-trimethyl- B 4,6-nonadien-3-ol
Chem. Abst. ]_4 , 42252s
2,6-dimethyl-3,5- B octadien-2-ol
Chem. Abst. 68_, 11475Od
p_-( l-octadec-12-ynylamino)benzoic acid
p_-(l-tetradec-13-ynyl amino)benzoic acid
p_-(l-pentadec-14-ynylamino)benzoic acid
£-(4-octa-5,7-dienylamino)benzoic acid
p_- [ 2- (4-ethylhexa-3,5-dienyl)amino] benzoic acid
p_- [ 3- ( 2-methylhepta-4 ,6-dienyl)amino benzoic acid
£-[E-2-(2,4f6-trimethylhepta-3,5-dienyl) amino] benzoic acid
p_-( 1-hex a-2, 4-dienylamino)benzoic acid
p_-(l-hexa-2,4-dienylamino)benzoic acid
p- [2-(6-isopropyl-7,1 dimethylocta-3,5-dienyl)amino]benzoic .acid
£- [3-(3,5,7-trimethy] nona-4,6-dienyl)amine benzoic acid
p_- [ 2- ( 2,6-dimethy 1-octa-3,5-dienyl)amine benzoic acid
- Td 2.-
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
E,E-6-ethyl-4,6- B decadien-3-ol Chem. Abst. 21f 130585η
5-ethyl-3,5-nona- B dien-2-ol
E,E-2,4-octadien- B l-ol Chem. Abst.
67, 104696η
E,Z-2,4-nonadien- . B l-ol Chem. Abst.
6_7, 99692W
> E_,E-2,4-decadien- B
l-ol Chem. Abst. 6_7, 104946N
j2,Z_-2,.4-decadlen- B l-ol Chem- Abst.
67_, 99692V
E-2,5-hexadien-l-ol B Chem. Abst. 73, P55709a
Z~2,5-hexadienyl- B l-ol Chem. Abst.
73_, P55709a
E(+)-4-ethyl-2,5-di- B methy1-2,5, hexadienl-ol Chem. Abst.
71, 70152m
E-2,5,5-trimethyl- B 3,6-heptadien-lO-ol Chem. Abst. 21
529 62η
Z-2,5,5-trimethyl- B 3,6-heptad ien-Ιοί Chem. Abst. TA, .52962η
Z,E-3,7-dimethyl- B 2,5-octadien-l-ol
Chem. Abst. 71, 61565a
p_-[E,E-3-(6-ethyldeca-4,6-dienyl)amino] benzoic acid
£- [2-(5-ethylnona-3,5-dienyl)amino]benzoic acid
p_-(E, E-l-oc ta-2,4-dienylamino)benzoic aeid
p_-(E,Z^-l-nona-2,4-dienylamino)benzoic acid
p_-(E,E-l-deca-2,4-dienylamino)benzoic acid
p_-(E,Z-l-deca-2,4-dienylamino)benzo ic acid
p_-(E_-l-hexa-2,5-dienylamino)benzoic acid
p_-( Z^-l-hexa-2 ,5-dienylamino)benzoic acid
methylhexa-2,5-dienyl)-amino]benzoic acid
£-[E-2-(2,5,5-tri- ' methylhepta-3,6-di-.enyl)amino]benzoic acid
p_-[Z-2-(2,5,5-trimethylhepta-3,6-dienyl) amino] benzoic acid
p-[Z-E-I-(3,7-dimethy1-octa-2", 5-dienyl) amino] benzoic acid
51048
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
E-2/6-dimethyl-2,6- B heptadien-1-öl
Chem. Abst. 72, 32036U
E,E-2,6-octadien- B l-ol
E,E-2,6-dimethyl- B 2,6-octadien-
l-ol Chem. Abst
7_l,22204N
£,E-2,6-dimethyl- B. octadien-1-oi
Chem. Abst
73., 22204η
E,Z-2,6-nonadien- B l-ol Chem. Abst.
22, 24504e
E,!Z-3-ethyl-7- · B methyl-2,6-nonadien-' l-ol Chem. Abst.
75r 63019g
•343 3,7,11,11-tetramethyl- B 2,6-dodecadienl-ol Chem. Abst. 75, P117969n
E,E-3,7,l-trimethyl- B 2,6-dodecadien-
l-ol Chem. Abst
£9, 978z
E,^-3,7,ll-triinethyl- B 2,6-dodecadien-l-ol Chem. Abst.
6_9, 978g
2,7-octadien-l-ol B Chem. Abst. 7_4, P41892p
E-3,7-dimethyl-2,7- B octadien-1-ol
Chem.Abst. ^8, 11475Od
E-[E-I-(2,6-dimethylhepta-2,6-dienyl)-amino]benzoic acid
ρ-(E,E-l-octa-2,6-dioenylamino)benzoic acid
E-[EfE-l-(2,6-dimethylocta-2,6-dienyl)amino] benzoic acid
p_- (^,E-I- ( 2, 6-dimethyloc t a- 2,6 -d i eny 1 am i no) benzoic acid
p_-(E,Z-l-nona-2,6-di~ enylamino)benzoic acid
methylnona-2,6-dienyl)-amino]benzoic acid
p-[l-(3,7,ll,ll-tetramethyldodeca-2,5-dienyl ) amino] benzoic ac ic
E- [E,E-I-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dienyl ) amino] benzoic acic
methyldodeca-2,6-dienyl ) amino] benzoic acic
p_-( l-octa-2,7-dienylamino)benzoic acid
E-[E-I-(3,7,dimethyloc ta-2 ,7-dienyl) amino}--benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
11 υ
Methode Produkt
Z-3,7-dimethyl- B 2,7-octadien-l-ol
CHem. Abst. 68, 11475Od
3,4,8-trimethyl- B 2,7-nonadien-l-ol
Chem. Abst. §8, 9184c
3,4,8-trimethyl- " B 2,8-(-nonadien-
l-ol Chem. Abst
6_8,29184c
2,9-decadien-l-ol B Chem. Abst.
68, 68373h
E-3,7,ll-trimethyl- B 2,10-dodecadien-l-ol Chem.Abst.
6_9, 978z
^-3,7,11-trimethyl- B 2,10-dodecadien-l-ol
E,E-4-methyl-3,5- B heptadien-1-ol
Chem. Abst
6,104730s
E,£-4-methyl-3,5- B heptadien-1-ol
Chem. Abst
6_6 104730s
Z^,E-4-methyl-3,5- B heptadien-1-ol
Chem. Abst
66_, 104730s
^,£-4-methyl-3,5- B heptadien-1-ol
Chem. Abst. 66, 104730s
E-4,6-dimethyl-3,5- 3 heptadien-1-ol
Chem. Abst. 6_ 6, 104730s
p_- [Z-I- ( 3,7-dimethylocta-2,7-dienyl)amino] benzoic acid
p_-[-(3,4,8-trimethylnona-2,7-dienyl)amino] benzoic acid
p_-[l-(3,4,8-trimethylnona-2,8-dienyl)amino] benzoic acid
£-(l-deca-2,9-dienylamino)benzoic acid
£[(,, methyldodeca-2,10-dienyl)amino]benzoic acid
£-[Z-I-(3,7,11-trimethyldodeca-2,10-dienyl)amino]benzoic acid
ρ-[E,E-I-(4-methylhepta-3,5-dienyl)-amino]benzoic acid
p_- [E ,Z^-I- ( 4-methylhepta-3,5-dienyl)-amino]benzoic acid
p_-[Z,E-l-(4-methylhepta-3,5-dienyl)-amino]benzoic acid
p-[Z,£-1-(4-methylhepta-3,5-dienyl)-amino]benzoic acid
p_- [E-I-(4 ,6-dimethylhepta-3,5-dienyl)-amino]benzoic acid
10 73 ί
51048
Beispiel Atisgangsmaterial
Methode
Produkt
359
360
361
.362
363
364
365
366
367
368
369
Z-4,6-dimethyl-3/5-heptadien-1-ol Chem. Abst. (56_, 104730s
E,£-2,6-dimethyl-4,6 octadien-2-ol Chem. Abst. 68, 11475Od
l-hydroxy-3,7,11-trimethyl-2,6,10-" dodecatriene
dien-1-ol Chem. Abst. 6J3, 18519k
E-4-methyl-3,6-heptadien-1-ol Chem. Abst. 6J>, 10473s
Z^-4-methyl-3,6-heptadien-1-ol Chem. Abst. 6_6, 104730s
E(+)-2,6-dimethyl-4,7-octadien-2-ol Chem. Abst. 7J5, 49345d
^(+)-2f6-dimethyl-4,7-octadien-2-ol Chem. Abst. 7_5, 49345d
E-3,7-dimethyl-3,6 octadien-1-ol Chem. Abst. 6_2, 64554z
Z-3,7-dimethyl-3,6 octadien-1-ol
E-3-methyl-3,7-octadien-1-ol Chem. Abst. J59, 65681X B p-[Z-l-(4,6-dimethylhepta-3,5-dienylamino] benzoic acid
- B p-[E,Z-2-(2,6-dimethyl· octa-4,6-dienyl)amino] benzoic acid
B p-[l-(3,7,ll-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)-amino]benzoic acid
B p-[l-(5-methylocta-3,5-dienyl) amino] benzoic acid
B p- [E-I-(4-methylhepta-3,6,dienyl)amino·]-benzoic acid
B ' p_-[Z^-I-(4-methylhepta-3,6-dienyl)amino]-benzoic acid
£[()(, methylocta-4 ,7-dienyl }· amino]benzoic acid
B p_-U( + )-2-(2,6-dimethyl octa-4 ,7-dienyl)· amino]benzoic acid
B p_-[E-l-(3,7-dimethylocta-3,6-dienyl)amino] benzoic acid
B p-[Z-l-(3,7-dimethylocta-3,6-dienyl)-amino]benzoic acid
B p-[E-I-(3-methyl-
octa-3,7-dienyl)amino] benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
Z-3-methyl-3,7-octadien-1-ol Chem. Abst. §9_ 26681X
B £-[Z-I-(3-methylocta-3,7-dienyl)amino} benzoic acid
E-2-methyl-4,8-nona- B •dien-1-ol
Chem. Abst. 73, 87253P .
E-3,7-dimethyl-3,7- B octadien-1-ol Chem. Abst. 69, 26681X · £- [Z--I- (4 ,6-dimethylhepta-3,5-dienyl)-amino]benzoic acid
E>- [E-I- (3 ,7-dimethylocta-3 ,7-dienyl) amino]-benzoic acid
E-8-methyl-7-methylene-3-nonenl-ol Chem. Abst. 7JO, 29098U
2,4,9-trimethyl-4,8-decadien-l-ol Chem. Abst.
IA' 99342s B ß-[E-l-(8-methyl-7-methylenenon-3-enyl)-amino]benzoic acid
B £-[2-(2,4,9-trimethyldeca-4,8-dienyl)amino]-benzoic acid
E-2-methyl-4,9-decadien-1-ol Chem. Abst.
73, 87254g
2,6-dimethyl-5,7-octadien-2-ol Chem. Abst.
7_2, 37616t
E-3,7-dimethyl-4,6-octadien-l-ol Chem. Abst. 72, 12129Ir
Z-3,7-dimethyl-
4,6-octadien-l-ol Chem. Abst. 72, 121291r
B p-[E-2-(2-methyldeca-4,9-dienyl)amino]-benzoic acid
B p-[2-(2,6-dimethylocta-5,7-dienyl)amino]-benzoic acid
B £-[E-l-(3,7-dimethylocta-4,6-dienyl)-amino]benzoic acid
B £-[Z^-I-(3,7-dimethylocta-4,6-dienyl)-amino-benzoic acid·
E-4,7-octadien-l-ol B Chem. Abst.
6_6, 28610k
5,8-nonadien-2-ol B Chem. Abst. ^8,
28610k
£-(E-l-octa-4 ,7-dieny:lamino)benzoic acid
£-(2-nona-5,8-dienylamino)benzoic acid
2 1 O 791
51048
Beispiel 381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
A-qsgangsmaterial
E-7-methyl-4,7-octadien-1-ol Chem. Abst. 66, 28610k
E-8-methy1-5,8-nonadien-2-ol Chem. Abst. (>6_, 28610k
E-6,10-dimethyl-5,9-undecadien- 2-ol Chem. Abst. 73, 131152f
5,9,13-trimethyl-8,13-tetradecadien-2-ol Chem. Abst. 7_0, 28303V
E-3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadien-3-ol Chem. Abst. 6^, 8333f
Z-3 ,7 ,11-tr imethyl-6 , 10-dodecadien-3-ol Chem. Abst. 69, 8333f
5,9-dimethyl-4,8-decadien-1-ol Chem. Abst. 7_4, 112233η
15-methanesulfonyloxy-1,11-pentadecadiene Ref. B
5,7-octadien-l-ol Chem. Abst. 68, 68503a
E_-3,7-dimethyl- - 5,7-octadienl-ol Chem. Abst. 71, P90672J
6,10-dimethyl-5,9-undecadienl-ol Chem. Abst. TJ., 50248y Methode Produkt
B β-[E-I-(7-methy1-octa-4,7-dienyl)-amiono]benzoic acid
B £-[E-2-(8-methylnonal-5,8-dienyl)-amino]benzoic acid
B £-[E-2-(6,10-dimethyl· undeca-5,9-dienyl)-amino]benzoic acid
B £-[6-(5,9,13-trimethyl tetradeca-8,12-dienyl) amino]benzoic acid
B £-[E-3-(3,7,ll-tri-
methyldodeca-öjlO-dienyl) amino] benzoic a'ci
£-[Z-3-(3,7,ll-trimethyldodeca-6,10-dienyl)amino]benzoic ac:
B p-[l-(5,9-dimethyl-
deca-4,8-dienyl)amino] benzoic acid
B £-(l-pentadeca-4,14-dienylamino)benzoic acid
B p_-(l-octa-5,7-dienylamino)benzoic acid
B p_-[E-l-(3,7-dimethocta-5,7-dienyl)-amino]benzoic acid
B p_-[l-(6,10-dimethylundeca-5,9-dienyl)-amino]benzoic acid
Beispiel
Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
2,6,10-trimethyl-5,9-undecadienl-ol Chem. Abst. 71, 50243t B p_-[l-(2,6,10-dimethylundeca-5,9-dienyl)-amino]benzoic acid
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
decadien-1-ol Chem. Abst. 68, 39028U
5,13-tetradecadien-2-ol Chem. Abst.
66, 35672k
E-3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadienl-ol Chem. Abst. 6_9, 978z
E-6,10,14-trimethyl-9,13-pentadecadien-2-ol Chem. Abst. 7_4, 53992J
Z^-6,10,14-trimethyl-9,13-pentadecadien-2-ol Chem. Abst. 74, 53992J
Z^,Z^-9,12-octadecadien-2-ol Chem. Abst 6£, 92804V
E, Z^-IO, 12-hexadecadien-1-ol Chem. Abst 6_6, 106133y
£,E-10,12-hexadecadien-1-ol Chem. Abst 6_6, P79564f
2-methyl-2,3-butadien-1-ol Chem. Abst. 71, 30229η
2-ethyl-2,3-buta-
dien-1-ol
Chem. Abst.
67, 53567e
B p_-[l-(10-propyltrideca-5, 9-dienyl y^- amino]benzoic acid
B p_-U-tetradeca-5,13-dienylamino]benzoic acid
B £-[l-(3,7,ll-trimethyl· dodeca-6,10-dienyl}-amino]benzoic acid
B p-[E-2-(6,10,14-trimethylylpentadeca-9,13-dienyl)amino]-benzoic acid
B p_-[Z-2-(6,10,14-trimethylylpentadeca-9 r13-dienyl)amino]-benzoic acid
B p_-[l-octadeca-9 ,12-dienylamino] benzoic acid
B p_-(E,^-l-hexadeca-10,12-dienylamino)-benzoic acid
B p-(Z^,E-l-hexadeca-10,12-dienylamino)-benzoic acid
B p_-[l-(2-methylbuta-2,3-dienyl)amino]-benzoic acid
B p_-[l-(2-ethylbuta-2,3-dienyl)amino]· benzoic acid
210
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode Produkt
2,3,5-trimethyl- B 3=,4-hexadien-2-ol
Chem. Abst. 72, 131953X
3-isopropyl-2,4-di- B methyl-4,5-hexadien-3-ol
2,5-dimethyl-3,4- . B hexadien-2-ol
Chem. Abst. 6JB, 39152e
3,5-dimethyl-3,4- B heptadien-2-ol
Chem. Abst. 72, 131953X
2-methyl-3,4- B" heptadien-2-ol
Chem. Abst. 71, 38219g
2,3,5-trimethyl- B 3,4-heptadien-2-ol Chem. Abst.
Tl, 131953X
3-t-butyl-2-methyl- B 3,4-octadien-
2-ol Chem. Abst. 66, 75593s
2-ethyl-2,3- B heptadien-1-ol
Chem. Abst. 7_5, 63063s
2-methyl-3,4- B octadien-2-ol
Chem. Abst. 75, 140175g
3-methyl-3,4- B octadier.-2-ol
Chem. Abst. 6£, 75593s
5,6-decadien-4-ol B Chem. Abst.
75, 76898t
p_- [ 2- ( 2,3 ,5-tr imethyl· hexa-3,4-dienyl)-amino]benzoic acid
p-[3-(2,4-dimethylhexa-4,5-dienyl)amino] benzoic acid
£-[2-(2,5-dimethylhexe 3,4-dienyl)amino]-benzoic acid
p_-[2-(3,5-dimethylhepta-3,4-dienyl)-amino]benzoic acid
p_-[2-(2-methylhepta-3,4-dienyl)amino]-benzoic acid
p_- [ 2- ( 2,3 ,5-trimethylhepta-3,4-dienyl)-amino]benzoic acid
£-[2-(3-t-butyl-2-methylocta-3,4-dienyl) amino]benzoic acid
p_-[l-(2-ethylhepta-2,3-dienyl)amino]-benzoic acid
p_-[l-(2-methylocta-3,4-dienyl)amino]-benzoic acid
p_- [2-(3-methylocta-3,4-dienyl)amino]-benzoic acid
p_-( 4-deca-5, 6-dienylamino)benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial Methode
Produkt
2,3-dimethyl-3,4-octadien-2-ol Chem. Abst. 6_6, 75593s
4-ethyl-4,5-nonadien-3-ol Chem. Abst. 7_5, 63063s
2-methyl-3-propyl-3.4-octadien-2-ol Chem. Abst.
66, 65592V
2-methyl-3,4-nonadien-2-ol Chem. Abst. 75, 140173g
2,8-dimethyl-3,4-nonadien-2-ol Chem. Abst.
71, 38219g
'2-methyl-3,4-deca-
dien-2-ol Chem. Abst. 7_5, 140173g
2,9-dimethyl-3,4-decadien-2-ol B p_-[2,3-dimethylocta-3,4-dienyl)amino]-benzoic acid
B p_-[3-(4-ethylnona-4,5-dienyl)amino]-benzoic acid
B , £-.[2-(2-methyl-3-propylocta-3,4-dienyl )- amino]benzoic acid
B r>-[2-(2-methylnona-3,4-dienyl)amino]-benzoic acid
B p_- [2-(2,8-dimethylnona-3,4-dienyl)amino]-benzoic acid
B p_-[2-(2-methyldeca-3,4-dienyl)araino]-benzoic acid
B p_-[2-(2,9-diraethyldeca-3,4-dienyl)amino] benzoic acid
2-methyl-3,4-dodeca- B dien-2-ol Chem.
Abst. 7_1, 38219g
2-methyl-3,4-tri- B decadien-1-ol Chem. Abst. 7J1, 38219g
4,5-hexadien-2-ol B Chem. Abst.
75, 5152J
2-methyl-5,6- B heptadien-3-ol
Chem. Abst. 75, 5152J £-[2-(2-methyldodeca-3,4-dienyl)amino]-benzoic acid
p_-[2-(2-methyltrideca-3,4-dienyl)amino] benzoic acid
p_-( 2-hexa-4,5-dienylamino)benzoic acid
p_- {2- ( 2-methylhepta-5,6-dienyl)amino]-benzoic acid
51048
Beispiel Ausgangsmaterial Methode
Produkt
425
426
27
428
429
430
431
432 433
434
435
36
3,3-dimethyl-4,5-hexadien-2-ol Chem. Abst. 69, 86256X
2,5-dimethyl-5,6-heptadien-3-ol Chem. Abst. 6JB, 86855W
2,2,5-trimethyl-3,4-hexadien-l-ol Chem. Abst. 7JL, 2)767g
(+)2,2-dimethyl-3,4-hexadien-l-ol Chem. Abst. 6_8, 58831s
3,4-hexadien-l-ol Chem. Abst. 66,.54943r "
2,2,3,5-tetramethyl-3,4-hexadien-l-ol Chem. Abst. 71, 29767g
3 , 3,6-trimethyl-4,5-octadien-2-ol Chem. Abst. 6_9_, 86256X
2,5-dimethyl-5,6-heptadien-2-ol Chem. Abst. 69_, 86256X
4-methyl-4-penten 2-yn-l-ol
2-methyl-2-penten 2-yn-l-ol
5-hexen-3-yn-2-ol
7-octen-5-yn-4-ol Chem. Abst. §J_, 113544ο B p_-[2-(3,3-dimethylhexa-4,5-dienyl)-amino]benzoic acid
B ' £-[2-(2,5-dimethylhepta-5,6-dienyl)-amino]benzoic acid
B £-[l-(2,2,5-trimethylhexa-3,4-dienyl)amino] benzoic acid
B p_-[l-(2,2-dimethylhexa-3,4-dienyl)-amino]benzoic acid
B p_-(l-hexa-3,4-dienylamino)benzoic acid
£- [1-(2,2,3,5-tetramethylhexa-3,4-dienyl) amino]benzoic acid
B υ-[2-(3,3,6-trimethyl-OCta-4,5-dienyl)-amino]benzoic acid
B £-[2-(2,5-dimethylhepta-5,6-dienyl)-amino]benzoic acid
B p_- [l-(4-methylpent-4-en-2-ynyl)amino]benzoi acid
B p-[l-(2-methylpent-2-en-4-ynyl)amino]benzoi acid
B p_-(2-hex-5-en-3-ynylamino)benzoic acid
B p_-(4-oct-7-en-5-ynylamino)benzo ic acid
51048
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode Produkt
S-methyl-S-hexen- B 3-yn-2-ol ·
2,5-dimethyl-l-nonen- B 3-yn-5-ol Chem.
Abst. 69_, 2433s
E-3-decen-l-yn-5-ql B Chem. Abst. J5_,
35042r ,
E-S-dodecen-l-yn-S-ol B Chem. Abst. 75,
35042r
2-methyl-5-hexen-3- B yn-2-ol Chem. Abst.
66, 7576Ov
3~methyl-6-hepten-4- B yn-3-ol Chem. Abst.
6J7, 113544g
S-methyl-l-nonen-3- B vn-5-ol Chem. Abst.
62, 43345s.
3-ethyl-6-hepten-4- B yn-3-ol Chem. Abst.
71, 112202g
5-ethyl-l-nonen-3- B yn-5-ol Chem. Abst.
72, 31124J
2,5-dimethyl-5-hexen- B 3-yn-2-ol Chem. Abst. 7_1, 112202g
3,6-dimethyl-6-hepten~ B 4-yn-3-ol Chem. Abst. 6_9, 96881m
3-ethyl-6-methyl- B. 6-hepten-4-yn-3-ol Chem. Abst. Jl, 1122026 .
5-ethyl-2-methyl- B 3-yn-5-ol Chem. Abst. 69, 2433s
p_- [ 2- ( 5-methylhex-5-en-3-ynyl)amino]benzoic acid
p_- [5-(2, 5-dimethylnonl-en-3-ynyl)amino]~ benzoic acid _
£-(5-dec-3-en-l-ynylamino)benzoic acid
p_-(5-dodec-3-en-l-ynyl· amino)benzoic acid
p_- [2- (2-methylhex-5-en-3-ynyl)amino]-benzoic acid
ρ-[3-(3-methylhept-6-en-4-ynyl)amine]-benzoic acid
p_- [5- ( 5-me thy 1 non-1-en-3-ynyl)amino]-benzoic acid
P- [3-(3-ethylhept-6-en-4-ynyl)amino] benzoic acid
g-[5-(5-ethylnon-len-3-ynyl)amino]-benzoic acid
p_- [ 2- ( 2 , 5-dime thy 1 hex-5-en-3-ynyl)amino] benzoic acid
£-[2-(2,5-dime thy1-hex-5-en-3-ynyl)amino] benzoic acid
p_-[3-(3-ethyl-6-methyl· hept-6-en-4-ynyl)-amino]benzoic acid
p_--[ 5-( 5-ethyl-2-methyln-l-en-3-ynyl)amino]-benzoic acid
S 1^'
Beispiel Aus gangsmat eri al
2-hexen-4-yn-l-ol Chem. Abst. 69, 77868a
Methode
Produkt
B p_-(l-hex-2-en~4-ynylamino)benzoic acid
4-methyl-4-hexen-2- B yn-l-ol Chem. Abst.
66, 115247r
5-hexen-2-yn-l~ol B Chem. Abst. Jl'
80580t
5-methyl-5-hexen~2- B yn-l-ol Chem. Abst.
70, 28152V
5-hexen-3-yn-l-ol B Chem. Abst. 73, 109833g
•455 E-4-methyl-5-yn-l-ol B Chem. Abst. 66, 104730s
p_- [1-(4-methylhex-4-en-2-ynyl)amino]benzoi acid
£- (l-hex-5-en-2-ynylamino)benzoic acid
p_- [l-(5-methylhex-5-en 2-ynyl)amino]benzoic"
p_- (l-hex-5-en-3-ynylamino)benzoic acid
p_-[E-l-l-(4-methylhept 3-en-5-ynyl)amino]-
456
457
458
459
460
461
462
Z^-4-methyl-5-yn-l-ol B Chem. Abst. 66, 104730s
3-hexen-5-ynl-2-ol B
Chem. Abst. 75,
5152J
6-methyl-6-hepten- B 4-yn-2-ol
7-methyl-7-octen- B 5-yn-3-ol
2>5-dimethyl-5-hex- B en-3-yn-2-ol
3-methyl-6-octen-4-yn-3-ol Chem. Abst. 2i' 41795J
6-yn-5-ol Chem. Abst. 73, 12527 Ic ρ- [Z-I- (4-methylhept-3-en-5-ynyl)amino]-benzoic acid
p_- (2-hex-3-en-5-ynylaminojbenzoic acid
£- [2-(6-methylhept-6-en-4-ynyl)amino]-benzoic acid
P_- [3- (7-methyloct-7-en-5-ynyl)amino]-benzoic acid
p_-[2-(2-dimethylhex-5-en-3-ynyl)amino]-benzoic acid
p_- [3-(3-methyloct-6-en-4-ynyl)amino]-benzoic acid
p- [5-(5-methyldec-9-en-6-ynyl)amino]-benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
2,5,5,6-tetramethyl- B 6-hepten-3-yn-
2-ol Chem. Abst. 70, 10801W
ß-ethyl-T-octen- B 4-yn-3-ol Chem.
Abst. 73, 3762t
3-methyl-7-octen- B 4-yn-3-ol Chem.
Abst. 21' 3762t
2,6-dimethyl-6- B hepten-3-yn-2-ol
Chem. Abst. 73, 55677p
3,6-diethyl-6- B oc ten-4-yn-3-öl
Chem. Abst. 68, 10485Ox
p-[2-(2,5,5,6-tetramethylhept-6-en-3-ynyl)amino]benzoic acid
p-[3-(3-ethyloct-7-en-4-ynyl)amino]-benzoic acid
£-[3-(3-methyloct-7-en-4-ynyl)amino]-benzoic acid
p_-[ 2-(2, 6-dimethylhept-6-en-3-ynyl)-amino]benzoic acid
p_-[3-(3,6-diethyloct-6-en-4-ynyl)-amino]benzoic acid
6~ethyl-6-octen-4-yn-2~ol Chem. Abst. 73_, 19632z
6-methyl-t-hepten 2-yn-l-ol Chem. Abst. 12, 3587U
E-4-methyl-3-hept en-6-yn-l-ol Chem Abst. £6., 104730s
^-4-methyl-3-hept en-6-yn-l-ol Chem Abst. £6., 104'3Os
E-2-octen-6-yn-. l-ol Chem. Abst.
75, 63019g
Z_-7-methyl-6-nonen-2-yn-l-ol Chem Abst. 20, 78718J
8-methyl-7-methyl ene-3-nonyn-l-ol Chem. Abst. j56_, 2.9 09 8U
B p_-[2-(6-ethyloct-6-en-4-ynyl)amino]-benzoic acid
B p-[l-(6-methylhept-6-en-2-ynyl)amino]-benzoic acid
B p_- [E-I- (4-methylhept-3-en-4-ynyl)-amino]benzoic acid
B £- [Z--I- (4-methylhept-3-en-6-ynyl)-amino]benzoic acid
B £-(E-l-oct-2-en-6-ynylamino)benzoic acid
B . p_- [Z--I- (7-methylnon-6-en-2-ynyl)-amino]benzoic acid
B p-[l-(8-methyl-l-
methylenenon-3-ynyl) amino]benzoic acid
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
E-2-decen-4-yn- B l-ol ehem. Abst.
67, 99692V
4-methyl-4-decen- B 8-yn-l-ol Chem.
Abst. 7_5, 11051Ox
E-2-undecen-4-yn- B l-ol. Chem. Abst.
66, 28594h
78 ö-methyl-S-undecen- B 2-yn-l-ol Chem. Abst. 21, P101399h
E-S-tetradecen-3- B yn-l-ol Chem.
Abst. TI' 87370z
Z^-S-tetradecen-3- B yn-l-ol Chem.
Abst. 21' 87370z
lO-propyl-9-tridec- B en-5-yn-l-ol
Chem. Abst. 72, 12017K
17-octadecen-14-yn- B l-ol Chem. Abst.
6JB, 39015η
2,4-dimethyl-l,4- B hexadien-3-ol
Chem. Abst. 74/ 87269U
1,5-hexadien-3-ol B Chem. Abst. 21'
44822f
3,5-dimethyl-l,5- B hexadien-3-ol
Chem. Abst. 67, 53415d
2,6-dimethyl-l,6- B heptadien-3-ol
Chem. Abst. 73, 87490p
p_- (l-dec~2-en-4-ynylaminojbenzoic acid
ρ- [l-(4-methyldec-4-en-8-ynyl)amino] benzoic acid
£- (l~undec-2-en-4~ynyl amino)benzoic acid
p_- [l-( 6-methylundec--5-en-2-ynyl)amino]-benzoic acid
p_- (jE-l-tetradec-5-en 3-ynylamino)benzoic acid
p_-(Z^-I-te tr adec-5-en-3-ynylamino)benzoic acid
£-[l-(10-propyltridec-9-en-5-ynyl)amino] benzoic acid
p_-(l-octadec-17-en-14-ynylamino)benzoic acid
p_-[3-(2,4-dimethylhexc 1,4-dienyl)amino]-benzoic acid
£- (3-hexa-l,5-dienyl· amino)benzoic acid
P_- [3- ( 3 ,5-dimethylhexc 1,5-dienyl)amino]-benzoic acid
p_-[3-(2,6-dimethylhepta-i,6-dienyl)-amino]benzoic acid
Beispiel Ausgangsmat eri al
Methode Produkt
. E-2,6-dimethyl-l,6- B
octadien-3-ol Chem. Abst. 71, 61565a
Z-2,6-dimethyl-l,6- B, octadien-3-ol Chem. Abst. 71, 6165a
3-ethyl-7-methyl- B l,6-octadien-3-ol
Chem. Abst. 66, P76192X
p_- [E-3-(2,6-dimethylocta-1, 6-dienyl)amino] benzoic acid
p_-[Z-3-.(2,6-dimethylocta-1,6-dienyl)amino] benzoic acid . =
£-[3-(3-ethyl-7-methylocta-1,6-dienyl)amino] benzoic acid
3-t-butyl-7-methyl B 1,6-octadien-3-ol
Chem. Abst. 66, P76192X
7,9-dimethyl-l,6- ' B decadien-3-ol
Chem. Abst. 7Ji' ' P60078C
3,7-dimethyl-l,6- B decadien-3-ol
Chem. Abst. 67, 2688n
2-methyl-l,5- B heptadien-4-ol
Chem. Abst. 67, .53415d
4,6-dimethyl-l,5- B heptadien-4-ol
Chem. Abst. 67, 53415d
E,E-3,4,5-trimethyl- B 2,5-heptadien-4-ol
Chem. Abst. 7_2,
E,^-3,4,5-trimethyl- B 2,5-heptadien-4-ol Chem. Abst. J.2,
2823f
^,^-3,4,5-trimethyl- B 2,5-heptadien-4-ol Chem. Abst. 72,
2823f
£-[3-(3-t-butyl-7-methylocta-1,6-dienyl} amino]benzoic acid
R- [3-(7,9-dimethyldeca-1,6-dienyl) amino}--benzoic acid
D- [3-(3,7-dimethyldeca-i,6-dienyl)amino}— benzoic acid
p_- [4-(2-methylheptal,5-dienyl)amino]-benzoic acid
£- [4-(4,6-dimethy1-hepta-1,5-dienyl)-amino]benzoic acid
p_- [E, E-4-( 3,4, 5-t rime thylhepta-2,5-dienyl ) amino] benzoic acid
p-[E,Z-4-(3,4,5-trimethylhepta-2,5-di-. enyl) amino] benzoic ac.i'd
p-[Z,Z-A-(3,4,5-trimethylhepta-2,5-dienyl ) amino] benzoic aai'd
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
"2-methyl-2,9- B decadien-5-ol
Chem. Abst. 73, ß7254g
e-methyl-l^-nona- B dien-5-ol Chem.
Abst. 73, 87253p
3,4,7,7-tetramethyl- B l,5-octadien-4-ol
Chem. Abst. 67, 63514z
3,4-dimethylene-2- . B hexanol Chem. Abst.
6_9,106850s
3-methyl-2-methyl- B ene-3-butene-l-ol
Chem. Abst. 7_4, 42503z
2-methylene-3- ' B buten-1-ol Chem.
Abst. 73., P67478n
3,3-dimethyl-2- B methylene-4-pentenl-ol Chem. Abst.
74_, 52962η
2-methylene-3-meth- B yl-4-hexen-l-ol
Chem. Abst. 68, 59021q
2,4-dimethyl-3- B methylene-5-hexen-
2-ol Chem. Abst. 72, 66299X
2,4,4-trimethyl-3- B
methylene-5-hexen-2-ol Chem. Abst. T±, 52)62n
E-2-methyl-3-methyl- B ene-5-hepten-2-ol
Chem. Abst. 72, 132999d
p_-[5-(2-methyldeca-2,9-dienyl)amino]-benzoic acid
p_- [5-( 8-methylnona-l dienyl)amino]benzoic acid
p-[5-(3,4,7,7-tetramethylocta-1,5-dieny] amino]benzoic acid
ρ- [2-(3,4-dimethylen( hexyl)amino]benzoic acid
p_- [l-(3-methyl-2-methylenebut-3-enylamino]benzoic acid
p_- [l-(2-methylenebut-3-enyl)amino]benzoic acid
p_-[l-(3,3-dimethyl-2-methylenepent-4-enyl] amino]benzoic acid
p_[l-(2-methylene-3-methylhex-4-enyl)-amino]benzoic acid
p_-[2-(2,4-dimethyl-3-methylenehex-5-enyl)-amino]benzoic acid
p-[2-(2,4,4-trimethy] 3-methylenehex-5-enyl)amino]benzoic acid
p_- [E-2- (2-methyl-3-methylenehept-5-enyl) amino]benzoic acid
\ \J I
Beispiel Ausgangsmaterial
Methode Produkt
Z^-methyl-S-methyl- B ene-5-hepten-2-ol
Chem. Abst. 72, 132999d
2,6-dimethyl-l,3- B methylene-5-hepten-2-ol Chera. Abst.
Tl, 132999d
3,7-dimethyl-2- B methylene-6-octen-
l-ol Chem. Abst. 68, 11475Od
: 3,7-dimethyl-2- B
methylene-7-octenl-ol Chem. Abst. 7J), P3'191J
3-isopropylidene- ' B 2,5-dimethyl-4-hexen-2-ol Chem. Abst.
74, 53105X
.514 2-methyl-6-methyl- B
ene-7-octen-4-ol .Chem. Abst. 69, 10548y
2-2.sopropylidene- B 5-inethyl-4-hexene-
l-ol Chem. Abst. 72, 132999d
7-methyl-3-methyl- B ene-6-octen-l-ol 131140a
^-methyl-ö-methyl- B ene-7-octen-2-ol
Chem. Abst. 71, P61600h
E-2-ethylidene-6- B met.hyl-5-hepten-l-ol Chem. Abst. 6^, 11475Od
£-[Z-2-(2-methyl-3-methylenehept-5-enyl)amino]benzoic acid
p_- [ 2- (2,6-d!methyl-3-me thyl enehept- 5-= enyl}amino]benzoic acid
p_-[l-(3,7-dimethyl-2-methyleneoct-6-enyl)-amino]benzoic acid
£-[l-(3,7-dimethyl-2-methyleneoct-7-enyl)-amino]benzoic acid
p-[2-(3-isopropylidene-2,5-dimethy.lhex-4-enyl)amino]benzoic acid
£-[4-(2-methyl-6-methyleneoct-7-enyl)-amino]benzoic acid
p- [1-(2-isopropylidene-5-inethylhex-4-enyl )-amino]benzoic acid
p_- [l-(7-methyl-3-methyleneoct-6-enyl) amino]benzoic acid
p_-[2-(2-methyl-6-methyleneoct-7-enyl)· amino]benzoic acid
p_- [E-l-(2-ethylidene-6· methylhept-5-enyl)-amino]benzoic acid
Beispiel Ausgangsmat eri al
Methode Produkt
Z-2-ethylidene-6-methyl-5-hepten-l-ol
Them. Abst. 68, 11475od
2,5-dimethyl-3-vinyl-4-hexen-2-ol Chem. Abst. 6J3, 45983p
2-Oj=OPropenyl-5-" methyl-4-hexen-l-ol Chem. Abst. 68, 111190k
2-vinyl-5-heptenl-ol Chem. Abst. 75, P151673W
2-vinyl-6-heptenl-ol Chem. Abst. 7_5, P151673W
2-(2-methylpropenyl)-5-hexen-l-ol Chem. Abst. 68, 11475Od
7-methyl-3-vinyl-6-octen-l-ol Chem. Abst. 66>, P115838J
2-allyl-4-methyl-4-penten-1-ol Chem. Abst. 72, 21731r
S-rnethyl-S-undecenl-yn-3-ol Chem. Abst. 21' P101399h
.3,4,8-trimethyl-8-
nonen-l-yn-3-ol Chem. Abst. 68, 29184r
l-dodecen-4-yn-3-ol Chem. Abst. 66, 75603V
ll-dodecen-l-yn-3-ol Chem. Abst. 73, 120015N
B p_-[z-l-(2-ethylidene methylhept-5-enyl)-amino]benzoic acid
B p_-[2-(2,5-dimethyl-3 vinylhex-4-enyl)amin benzoic acid
B p[l-(2-isopropenyl-5 methylhex-4-enyl)-amino]benzoic acid
B p_-[l-(2-vinylhept-5- -enyl)amino]benzoic acid
B p-[l-(2-vinylhept-6-ehyl)amino]benzoic acid
B p-[l-(2-methylpropenylhex-5-enyl)amino]benzoic acid
B p_-[l~(7-methyl-3-vinyloct-6-enyl)amin < benzoic acid
B p_-[l-(2-allyl-4-meth. pent-4-enyl)amino]-benzoic acid
B p_-[3-( 3-methylundec- <en-l-ynyl) amino] benzi acid
B p_-[3-(3,4,8-trimethy non-8-en-l-ynyl)amin< benzoic acid
B p_-(3-dodec-l-en-4-yn; amino)benzoic acid
B p_-(3-dodec-ll-en-lynylamino)benzoic ac
Beispiel Ausp;angsmaterial Methode
Produkt
l-undecen-5-yn-ol Chera. Abst. 69, 2432r
3,7-dimethyl-6-nonen-l-yn-3-ol Chem/ Abst. 71, P91265V
7,7-dimethyl-l-nonen-8-yn-5-ol Chem. Abst. 7_4, 22939t
2,3-diinethyl-l-nonen-4-yn-3-ol Chem. Abst. JS8, 39161g
3,7-dimethyl-7-octen-l-yn-3-ol Chem. Abst. 73, p7095a
4,6-dimethyl-5~hepten-l-yn-4-ol Chem. Abst. 6j>, 95156e
l-penten-4-yn-3-ol Chem. Abst. 74, Pl40935m
p_- (4-undec-l-en-5-ynyl· amino)benzoic acid
B p_- [3-(3 ,7-dimethylnon-6-en-l-ynyl)aminö]-benzoic acid
B p_- [5-(7 , 7-dimethylnonl-en-8-ynyl) amino].-benzoic acid
B p_- [3-(2,5-dimethylnonl-en-4-ynyl)amino]-benzoic acid
B · p_-[3-(3,7-dimethyloct-7-en-l-ynyl)amino]-benzoic acid
B p_- [3-(4 r6-dimethylhept-
5-en-l-ynyl)amino]-,benzoic acid
B p_-(3-pent-l-en-4-ynyl amino)benzoic acid
Beispiel 538: Herstellung von 4— (i^entad.ec-4-enyl-
amino)benzhydroxamsäure.
Zu einer Suspension von 44 g 4-(Pentadec-4-erLylamino)~ benzoesäure in 350 ml Glyme und 70 ml Pyridin gibt man bei 0° C 67 ml (100 g) Trifluoressigsäureanhydrid in solcher Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur bei 20-30 G gehalten wird. Die entstehende Lösung rührt man 2 h bei 10 - 15° C. worauf mit 400 ml Ether verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 g Eis versetzt wird. Die Kischung rührt man kräftig bei Zimmertemperatur 1 h lang. Die wässerige Schicht wird mit Ether extrahiert und die vereinigten etherischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei(57 g) 4-[N-trifluoracetyl-N-(pentadec-4-enyl)amino]benzoesäure als ein öl erhalten wird, das sich beim Stehenlassen verfestigt.
Das ίΙ-Trifluoracetylderivat (57 g) wird in 300 ml·Thionylchlorid gelöst und 3 h unter Rückfluß erhitzt. JTacIi Kühlen wird die Mischung mit Toluol verdünnt und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verdünnt man erneut mit heißem Toluol und filtriert. Das Toluol wird im Vakuum eingeengt, wobei 61 g 4~[N-Trifluoracetyl-ri-(pentadec-4-enyl)amino]"benzoylchlorid erhalten v/erden.
Unter Rühren gibt man zu einer Lösung von 16 g Hydroxylaminhydr ο chlorid in 75 ml Pyridin und 35 ml Di chlorine than tropfe: weise das wie vorstehend angegeben hergestellte Benzoylchloridderivat (11,5 g) in 20 ml Dichlormethan zu. Nach 1 h wird die Mischung- mit V/asser verdünnt und -mit Ether extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wird mit 5 %iger Salzsäure gewaschen, bis die wässerige V/aschflüssigkeit sauer bleibt. Der Ether- — extrakt wird dann mit V/asser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 4~[N-Trifluoracetyl]-li-(pentadec-zl— enyl)amino]benzhydroxamsäure als Öl erhält. β .
Ein Anteil von 0,9 g dieses Öls v'ird in 20 ml Ethanol gelös' und mit 1 η Natronlauge versetzt, v/orauf die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Man kühlt die Mischung ab und filtriert, wobei man einen weißen Feststoff erhält, der mit Ethanol gewaschen wird. Der weiße Feststoff wird aus heißem. Ethanol umkristallisiert und liefert 4™(Pentadec-4~enylamino)-benzhydroxamsäure.
Beispiel 559: Herstellung der Ester.
Man behandelt die Säuren der Beispiele 221 - 537 "u^d 5^7 585 mit Trifluoressigsäureanhydrid, um das N-COCT-,-Derivat zu erhalten, schließt eine Behandlung mit Thionylchlorid an, um das N-COCF^-Säurechlorid herzustellen, behandelt dann mit einem der folgenden Alkohole, entfernt anschließend die N-COCF^-Gruppe mit Natriumhydroxid nach der Verfahrensweise des Beispiels 558 und erhält die Ester der als Ausgangsmaterial eingesetzten Säure,
Alkohole: methanol, ethanol, 2-methoxyethanol, ;
butanol, pentanol, cyclopentanol, cyclohexanol, 1,2,-pro-
panediol, 1,3-propanediol, ethylene glycol, glycerol, glycidol, methyl glycolage, ethyl glycolate, glycolic acid, 2-hydroxypropionic acid, 3-hydroxybutyric acid, 4-hydroxybutyric acid, glyceric acid, 3-diethylamino-l-propanol, l-diethylamino-2-propanol, 3-diemethylamino-l-propanol, 2-diisopropylaminoethanol, 3-(4-methyl-l-piperazino)-l,2-propanediol,3-methoxy-l,2-propanediol, N-piperidineethanol, N,N-diethylethanolamine, benzyl alcohol, p-fluorobenzyl alcohol, p-bromobenzyl alcohol, 2~c^l°ro^enzyl alcohol, p_~methoxybenzyl alcohol, m-chlorobenzyl alcohol, p_-carboxybenzyl alcohol, phenol, p-fluorophenol, p-bromophenol, £-chlorophenol, £-methoxyphenol ,p_-carboxyphenol, 4-cyanophenol,3-hydroxypyridine, 2-chloro-3-hydroxypyridine, 5-carboxy-3-hydroxypyridine.
Beispiel ^O: Herstellung der Amide.
Durch Behandlung der Säuren der Beispiele 221 - 539 und 5zl-7 - 585 mit Tri fluor essig säure anhydrid erhält man das N-COCFv-Derivat, worauf mit Thionylchlorid zur Gewinnung des N-COCI1 ,.-Säurechijgprids "behandelt wird; es schließt eine Behandlung mit einem der nachstehend angegebenen Amine an, worauf die N-COCF^-Gruppe mit Natriumhydroxid nach der Verfahrensweise des Beispiels 538 entfernt wird, und man erhält die entsprechenden Amide der Ausgangssäure.
Amine: ^-alanine, allylamine, allycyclohexylamine, aminoacetcnitrile, c£-aminoacetophenone, 2-amino-lbutanol, 3-aminobutyric acid, 4-aminobutyric acid, 1-amino-1-cyclopentanemethanol, 2-amino-5-diethylaminopentane, N-(2-aminoethyl)morpholine, N-(2-aminoethyl )tpiperazine, N-(2-aminoethyl)piperidine, 2-amino-2-ethyl-l,3-propanediol, 2-(2-aminoethyl)pyridine, N-(2-aminoethylpyrrolidine, DL-4-amino-3-hydroxybutyric acid, 5-aminolevulinic acid, aminomethanesulfonnic acid, p-aminomethylbenzenesulfonamide, 2-amino-3-methyl-l-butanol, aminomethylcyclobutane, 4-(aminomethyl)eye1 ohexanecarbonitrile, 1-aminomethyl-l-cyclohexano], aminomethyleyclopropane, 4-(arninomethyl)piperdine, 2-amino-2-methyl~l,3-propanediol, 2-amino-2-methyl-l-prop-
anol, 2-(aminomethyl)-2-propanol, 2-aminomethylpyridine, 3-aminomethylpyridine, ^-aminomethylpyridine, 2-amino-lphenylethanol, 2-amino-3-phenyl-l-propanol, 3-amino-3-phenylpropionic acid, 3-amino-l,2-propanediol, l-amino-2-propanol, N-(3-aminopropyl)diethanolamine, N-(3-aminopropyl)morpholine, l-(3-aminopropyl) -2-pipecoline, N-(3-aminc propyl)-2-pyrrolidinone, 5-aminovaleric acid, bis-(2-ethanolethyl)amine, bis-(2-methylallyl)amine, g-bromophenethy; amine, 3-bromoppropylamine hydrobromide, n-butylamine, sec-butyl am ine, tejrt.-butyl am ine, 2-cholrobenzylamine, 3-chlorobenzylamine, 5-chlorbbenzylamine, 2-chloroethylamine, 3-chloropropylamine, cyclobutylamine, cycloheptylamine, 1,3-cyclohexanebis(methylamine), cyclohexanemethylamine, cyclohexylamine, cyclopentylamine, cyclopropylamine, 3-(di-n-butylamino)propylamine, 1,S-dimethylhexylamine,^^- dimethyl-3-hydr-oxyphenethylamine, 1,1-dime thy !propargyl amine, 1,2-dimethylpropylamine, 1,2-diphenylethylamine, . ethylamine, ethyl-3-aminobutyrate, ethyl-4-aminobutyrate,' 2-(ethylamino)ethanol, 1-ethylpropylamine, 1-ethynlcyclohexylamine, m-fluorobenzylamine, p-fluorobenzylamine, 2-fluoroethylamine, furfurylamine, n-heptylamine, isoamylamine, isopropylamine, m-methobenzylamine, p_-methoxybenzylamine, 2-methoxyethylamine,. o-methoxyphenethylamine, p-metir oxyphenethylamine, N-methyl-^-alaninenitrile, 2-methylally3 amine, methylamine, methylaminoacetonitrile, 2-(methylaminojethanol, 2-methylbanylamine, 3-methylbanzylamine, 4-methylbenzylamine, l-methylbutylamine, 4-methylcyclohexy3 amine, 1-norepinephrine, 4-phenylbutylamine, 1-phenylcyclopropanemethylamine, t^r_aris^-2-pheynlcyclopropylamine, O{-)-cf\ -phenylglycinol, 2-phenylglycinonitrile, phenylpropanolamine, 3-phenyl-l-propylamine, monopropargylamine, propylamine, taurine, tetrahydrofurfurylamine, 1,2,3,4-tetrahydrc 1-naphthylamine,- 2-(g-tolyl)ethylamine, m-aminobenzoic acid 2-aminobenzoic acid, o-aminobenzyl alcohol, p-aminobenzyl alcohol, 3,5-dimethylpiperidine,2-ethylpiperidine, 3-hydroxypiper.idine, 4-hydroxypiperidine, 2-iminopiperidine, isonipecotamide, isonipecotic acid, methyl-4-oxo-3-piper-
idinecarboxylate, 2-methylpiperidine, 3-methylpiperidine, 4-methylpiperidine, nipecotamide, 4-phenylpiperidine, 4-phenyl-l,2,3,5-tetrahydropyridine, pipecolinic acid, piperidine, 2-piperidineethanol, 2-piperidinemethanol, 3-piperidineraethanol, 4-piperidinopiperidine, 4-piperidine, 1,2,3,6-tertahydropyridine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, 2,2,6,6-tetra methyl-4-piperidinol, 2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidone, 4,4-trimethylenedipiperidine, 2-methylpiperidine, 3-methylpiperidine, 4-methylpiperidine, 4-phenylpiperidine, piperidine, morpholine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, pentamethyleneimine, pyrrolidine, N-methyl-
piperazine, d_l-alinine, hydrazine/ N-acetylhydrazine,
d_l-valine, Δ -piperidine, dJL-leucine, 2-aminoisobutyric
Beispiel ^ΑΛ\ Herstellung von N-[4-(9-0ctadecenyl-
amino )"benzoylTbensaiaid.
1,0 g einer 50 böigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl v;ird dreimal mit Hexan unter Stickstoff gewaschen. Das trockene ITatriumhydrid wird mit 5 21I frisch, destilliertem Tetrahydrofuran versetzt. Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung von 2,4 g Benzamid in 5 BiI Tetrahydrofuran. Nach vollständiger Umsetzung (30 min) wird eine Lösung von 0,9 g 4- [H-Trifluoracetyl-IT-(9-octadecenyl) amino ] "benzoyl chlorid (Beispiel 538) in 3 ml 'Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 1 h \^ird die Reaktionsmischung in V/asser gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Ether-Acetonitril (1:1) umkristallisiert> wobei N-{4— [N-Trifluoracetyl-H-(9-octadecenyl)amino3benzoylj· benzamid" erhalten wird.
Die N-Trifluoracetylverbindung wird wieder mit Ethanol und 1 η Natronlauge behandelt und die Mischung wird 6 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abkühlen und Filtration erhält man einen weißen Feststoff, der aus Ethanol umkristallisiert wird und- N-C4-(9-0ctadecenylamino)benzoyl]-benzamid ergibt.
Beispiel 5^2: Herstellung von H-[4— (subst. "Amino )-
benzoyl] "benzamid.
Durch Behandlung der N-COCF^-Säurehalogenide (hergestellt nach der Verfahrensweise des Beispiels 538 aus den entsprechenden Säuren der Beispiele 221 - 537 und 5^7 - 586) mit Benzamid und Natriuiahydrid und anschließende Entfernung der N~COCi\- Gruppe nach der Verfahrensweise des Beispiels 5^1 erhält man die entsprechenden Benzamide. .
Beispiel 543: Herstellung von p-(4-Pentadecenylamino)-
K-(phenylsulfonyl)-benzamid.
. Eine Lösung von 31>4 S Benzolsulfonamid in 250 ml trockenem Dimethylacetamid wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Suspension von 5i5 S Natriumhydrid in 100 ml trockenem Dimethylacetamid innerhalb von 30 min bei Zimmertemperatur zugegeben. Man setzt das Rühren weitere 30 min fort. In der -Zwischenzeit -wird eine Mischung aus 36»2 g 4-(4-Pentadecenylamino)-benzoesäure in 1200 ml' Methylenchlorid, 300 ml Dimethoxyethan und 400 ml Thionylchlorid 1 h und'15 min unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird zu einem öl eingedampft, das zweimal mit zugesetztem Dioxan eingedampft wird, um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Zu dem' entstehenden öligen Rückstand von 4-(4-Pentadecenylamino)benzoylchlorid-hydrochiorid gibt man in Portionen das vorher hergestellte Gemisch von Natriuabenzolsulfonamid in Dimethylacetamid hinzu. Man rührt die Mischung 30 min ohne zu Kühlen und filtriert sie dann durch ein Kissen von Diatomeenerde. Das Piltrat wird in 2 1 Wasser gegossen und es werden 25Ο ml gesättigte Natriumchloridlösung zugesetzt, um die Fällung zu koagulieren. Die Mischung wird filtriert und das Produkt wird mit Wasser gewaschen, worauf an der Luft teilgetrocknet wird. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, die Mischung durch Diatomeenerde filtriert und es wird Sole zugesetzt, um die Emulsion zu brechen. Die Schichten werden getrennt, die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch ein Kissen von 300 g wasserfreiem
1 w
Magnesiumsilikat filtriert. Das Produkt eluiert man-mit weiteren 3 1 Methylenchlorid. Der erste Anteil des Eiltrats (annähernd 1 1) wird "beiseite gestellt und der Rest wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand v/ird dreimal aus Toluol umkristaiiisiert und das Produkt- wird im Abderhalden "bei 65 C getrocknet und liefert die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form farbloser Kristalle. .
Beispiel 544: Herstellung von p- (sub st. Amino) -H-
(sulfonyl)benzamiden. ~
Man behandelt das Säurechlorid-hydrochlorid (hergestellt aus den entsprechenden Carbonsäuren der Beispiele 221 - 537 und 5^7 - 586 nach der Verfahrensweise des Beispiels 587) dit den folgenden Sulfonamiden nach der Verfahrensweise des Beispiels 5^ und erhält das entsprechende p-(subst. Amino)-lT-(sulfonyl)benzamid. Die.SuIfonamidausgangsmaterialien sind Benzolsulfonamid, Methansulfonamid, p-Methylphenylsulfonamid, p-Nitrophenylsulfonamid, p-Chlorphenylsulfonamid.
Beispiel 545: Herstellung der Methylester.
Durch Behandlung der p-(subst. Aminobenzoesäuren der Beispiele 221 - 537 "uxlcI 547,- 536 mit überschüssigem Diazomethan erhält man den entsprechenden Kethylester.
Beispiel 546: Herstellung der Hexylester.
Durch Behandlung der p-(subst. Aminobenzoesäuren der Beispiele 221 - 537 und 547 - 585 mit überschüssigem Diazohexan erhält man.die entsprechenden Hexylester.
Beispiel 547: Herstellung von p-[1-(2,3-Methän)octyl~
aminolbenzoesäure.
Unter Rühren werden zu einem Gemisch aus 5 g des Zirik-"Kupf er-Paares , hergestellt nach der Shank-Shechter Methode [R.S. Shank and H. Shechter, J.Org.Chem., 24, 1825 (1959)3, 0,02 g Jod und 100 ml wasserfreiem Ether, 8,7 g (0,05 KoI) Methylenjodid zugesetzt. Man erhitzt die Mischung in Abwesenheit von Luftfeuchtigkeit, bis eine spontane Reaktion einsetzt, was sich durch kontinuierlichen Rückfluß des Ethers
nach Entfernen der Wärmequelle zeigt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird die Mischung 30 min unter Rückfluß erhitzt die Wärmequelle wird entfernt und zu diesem Gemisch gibt man eine Lösung von 5i^ g (0,04 Hol) cis-2-Octenol CL.P. Paquette und R.F. Eizember, J.Am.Chem.Soc., 91, 7110 (1969)] in 10 ml wasserfreiem Ether in genügender Geschwindigkeit hinzu, um konstanten Rückfluß aufrecht zu erhalten. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die Mischung 3 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt den Kolben und filtriert die Mischung, worauf das Filtrat mit kalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbona lösung gewaschen, getrocknet und -eingedampft -wird; man erhält so Z-i-Hydroxymethyl-2-n-pentylcyclopropan.
Durch Herstellung des Tosylats nach der Methode des Beispiels 222, anschließende Kondensation mit Ethyl-p-aminobenzoat nach der Methode des Beispiels 222 und nachfolgende Verseifung nach der Methode des Beispiels 222 erhält man p-[1-(2,3-Methano) octylamino]benzoesäure.
Beispiel 548:
Man behandelt das in der Tabelle angegebene Olefin mit Zink und Dijodmethan nach der Methode des Beispiels 547, um die entsprechende Cyclopropylverbindung zu bilden, schließt eine Behandlung des Halogenids'mit Ethyl-p-aminobenzoat nach der Methode des Beispiels 221 an, verseift den entstehenden Ester nach der Methode des Beispiels 221 und erhält so die p-(Methanoalkyl) aminobenzoesäure der Tabelle IV (Methode C).
Durch Behandlung der olefinischen Alkohole der Tabelle II mit Zink und Dijodmethan nach der Methode des Beispiels 5^7 erhält man die entsprechenden Cyclopropylalkanole, die nach Behandlung mit Methansulfonsäureanhydrid (Methode des Beispiels 222) den entsprechenden Methansulfonatester liefern, aus dem nach Behandlung mit Ethyl-p-aminobenzoat nach der Verfahrensweise des Beispiels 222 und anschließende Verseifung die p-(Methanoalkyl)aminobenzoesäuren der Tabelle IV (Methode D) erhalten werden. =
Beispiel Aus^angsmaterial Methode
Produkt.
3-bromo-3-_isopropyl-4-methyl-l-pentene Chem. Abst. 54, 4355a
"4-bromo-2-heptene
Chem. Abst. 70, 6748X ρ- [3-(3-isopropyl-4-methyl-1,2-methanopentyl)-amino]benzoic acid
p_- [4-(2,3-methanoheptyl)· amino]benzoic acid
4-bromo-2,4-dimethyl-2-hexane Chem. Abst. 7.0/ 3169t p_-[4-(2,4-dimethyl-2 methanohexyl)amino]-benzoic acid
3-
yl-3-heptene Chem. -Abst. 54, 1256e
Z-l-hydroxy-2-hexa- D decane Ref. B
E-l-hydroxy-2-hexa- D decane Ref. B
l-bromo~4-methyl-3- _ C heptene Chem. Abst. 71, 10202Oq
l-bromo-4-methyl-3- C heptene Chem. Abst. Tl, 10202Oq
E-7-bromo-3-heptene C
Chem. Abst. 74,
99419f
l-bromo-5,9-dimeth- C yl-4-decane Chem. Abst. 5JL, 8699g
1-methanesulfonyloxy- C 4-tetradecene Ref. B. £-[5-(3f5-dimethy-3,4-methanoheptyl)amino]-benzoic acid
p_- [ Z^-1- ( 2,3-methanohexadecyl)amino]benzoic acid
p_- [E-I- ( 2 , 3-methanohexadecyl)amino]benzoic acid
p-[l-(4-methy-3,A-methanoheptyl)amino]-benzoic acid
D-[l-(4-methy-3,4-methanoheptyl)amino]-benzoic acid
p_- [E-I- ( 4 , 5-methanoheptyl)amino]benzoic acid
E-[l-(5,9-dimethyl-4,5-methanodecy1)-amino]benzoic acid
p_-[l-(4 ,5-methanotetradecyl) amino]-benzoic acid
1-methanesulfonyloxy 4-hexadecene Ref. B.
6-bromo-l-hexene Chem. Abst. 66, 214 2 j -C p-[l-(4,5-methanohexadecyl ) amino] benzoic acid
C p_- [l-( 5 ,6-methanohexyl) amino]benzoic acid
2 Ί U
Beispiel Ausp;anp;sinaterial Methode
Produkt
6-bromo-2-methyl- C 1-hexene Chem.
Abst. 75, 109624f
6-chloro-l-heptene C -Chem. Abst. 7_2,
31877g
6-bromo-2-methyl-2- C heptene Chem. Abst. 54, 13166f
7-chloro-2-octene C Chem. Abst. 75, 129245m .
E-l-chloro-4-nonene C Chem. Abst.67, 32294y
7-bromo-l-heptene C
7-chloro-l-octene Chem. Abst. 75, 129245m
6-bromo-6-inethyl-1-heptene Chem. Abst. 6jo, 94482W
6-chloro-2-methyl 1-heptene Chem. Abst. 7J5, 129245
E-8-bromo-2-octene Chem. Abst. 7_4, 99419f
8-bromo-2,6-dimethyl-2-octene Chem. Abst. 7_2, 90573c
ll-bromo-5-undecene Chem. Abst. 67, 73101b
8-bromo-l-octene Chem. Abst. 70, 10990g
p-[l-(5,6-methano-5-methylhexyl)amino]benzoic acid
ρ-[2-(6,7-methanoheptyl)-amino]benzoic acid
p_~ [2-(5 , 6~methano-6-methylheptyl)amino]benzoic acid
p_- [ 2- (6,7-me thanooctyl )-amino]benzoic acid
£-[E-I-(4,5-methanononyl)· amino]benzoic acid
p- [l-(6 ,7-methanoheptyl.)--amino]benzoic acid
p- [2-(7,8-methanooctyl)-amino]benzoic acid
D-[l-(2-methyl-6,7-methanoheptyl)amino]-benzoic acid
p_- [l-(6-methyl-6,7-methanoheptyl)amino]-benzoic acid
p- [1- (6,7-methanooctyl ) amino]benzoic acid
p_- [1- (3 ,7-dimethyl-6,7-methanooctyl)amino]-benzoic acid
p_- [1- (6 ,7-methanoundecyl)amino]benzoic acid
p-[l-(7,8-methanooctyl}-amino]benzoic acid
Beispiel Ausgangsiaaterial
Methode
Produkt
R~8-iodo-7-methyl-JL-OCtene Chem. Abst. 7_4, 12573e
l-chloro-7-tetradecene Chem. Abst.
"5j4, 22461h
9-chloro-l-nonene Chem. Abst. 70, 114490k
l-bromo-8-heptadecene Chem. Abst. 52, 249d
E-l-bromo-9-octaciecene Chem. Abst. 70, 46779J
Z-l-bromo-9-octadecene Chem. Abst. 70, 46779J
11-chloro-l-undecene Chem. Abst. 6_6_, Pl9046d
12-iodo-3,7,ll-tri-
methyl-1-dodecene
13-bromo-l-tri-
decene Chem. Abst. 6_7, 43348V
22-bromo-9-docosene Chem. Abst. 73, 44976J
16-methanesulfonyl· oxy-1-hexadecene' Ref. B
3-chloro-2,4,4-trimethy1-1-peηtene Chem. Abst. 72, 1110811
p_- [l-(2-methyl-7,8-methanooctyl)amino]-benzoic acid
ρ- [!-(7,8-methanotetradecyl) amino] benzoic acid
p_- [l-(8 ,9-methanonoyl )-amino]benzoic acid
p_-E-l-(9,10-methanooctadecyl)amino]benzoic
£-[E-I-(9,10-methanooctadecyl)amino]benzoic acid
p_- [Z_-l-(9,10-methanooctadecyl)amino]benzoic acid
p-1-(2,6,10-trimethyl-11,12-methanododecyl)-amino]benzoic acid
p-l-(2,6,10-trimethyl-11,12-methanododecyl)-amino]benzoic acid
p_-l-(12,13-methanotridecyl)amino]benzoic acid
p-1-(13,14-methanodocosyl)amino]benzoic acid
p_-l-( 15,16-methanohexadecyl)amino]benzoic .acid
p_-3-(2,4 ,4-trimethyl-l ,2 -methanopentyl}amino]-benzoic acid
Bei s pi el 58?: Herstellung von '4--(^- Tetradecenyl-
amino)"benzoylchlorid. Eine kalte Lösung von 25 g 4—(4-Tetradecenylamino)-
£ I U llß S
benzoesäure in 500 ml Dimethoxyethan-inethylenchlorid (4 : 1) wird hergestellt und trockene Salzsäure wird durch diese Lösung hindurchgeleitet, bis sich keine Ballung mehr bildet.
Die Lösung wird mit 25 ml Thionylchlorid behandelt und unter Rückfluß gekocht, bis die gesamte Fällung aufgelöst ist'. Die Lösungsmittel werden eingedampft, und man erhält eine orange semikristalline Masse.
Beispiel 588: Herstellung von lT-Trifluoracetyl-4-
(4-tetradecenylamino)-benzoylchlorid.
Unter Rühren wird eine eiskalte Suspension von 9 g (24,9 ml-Iol) 4-(4-Tetradecenylamino)benzoesäure in 100 ml Dimethoxyethan und 16 ml Pyridin mit 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Man rührt die Mischung 30 min bei 0 G und läßt dann auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Lösung wird mit 300 ml Ether verdünnt und mit 100 g Eis versetzt. Han rührt kräftig 15 min lang, trennt die Phasen und wäscht die'Etherlösung mit Sole, worauf getrocknet und eingedampft, wird: es wird ein weißer amorpher Feststoff erhalten.
Zu 9,2 g des obigen Produktes in 30 ml Methylenchlorid und 0,5 Eil Dimethylformamid gibt man 5/7 Eil Thionylchlorid. Npch 20 h unter Rückfluß werden die Lösungsmittel entfernt, und es wird das Produkt als hell-gelbes bewegliches Öl erhalten.
Beispiel 589: Herstellung von O-[4-(4-Tetradecenyi-
amino)benzoyl]apfelsäure.
Eine warme Lösung von N-Carbobenzyloxy-4-(4~tetradecenylamino)benzoylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether
-- Τ5λ~ 9 Λ Q 791 51048
wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bilder sich sogleich eine Fällung, doch wird die Mischung -1 h unter Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Der Feststoff wird mehrmals mit heißem Ether gewaschen, worauf der Ether eingedampft wird und ein weißer-Feststoff entsteht. Das Produkt löst man in 100 ml Tetrahydrofuran und hydriert über 600 mg 10 %igem Palladiumauf-Kohle-Katalysator unter einem Druck von1,3>bar (1,4 at), ist die Wasserstoffaufnähme aufhört. Der Katalysator wird filtriert, die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird aus Essig— säure umkristallisiert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als lohfarbene kristalline Masse erhalten wird.
Beispiel 590: Herstellung von Diethyl-0-[4~(4-tetra-
decenylamino)benzoyl]-malat.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 589 angegeben wird eine Lösung von 6,0 g N-Carbobenzyloxy-zt~(4-tetradecenylamino)benzoyl-Chlorid und 1,2 g Triethylamin in 100. ml warmem Ether mit 2,3 g Diethylmalat behandelt.. Nach 1 h unter Rückfluß wird, die Fällung abfiltriert und mit warmem Ether gewaschen. Nach Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in 50 ml 30 %iger HEr in Essigsäure gelöst und 2 h auf 50 C erwärmt. Die Lösungsmittel werden ein-.gedampft und das Produkt wird zwischen Hethylenchlorid und Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und die Methylenchloridschicht wird eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton um, wobei man das Produkt in Form von farblosen Kristallen erhält.
Beispiel 591: Herstellung von Diethyl-0-[4-(4-tetra-
dec enylamino )benzoyl] tartx^at.
lT-Trifluoracetyl-4-(zV-tetradecenylanino)benzoylchlorid und 1*,2 g Triethylamin werden in 100 ml warmem Ether mit 2,5 S Diethyltartrat behandelt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und der Rückstand wird mit heißem Ether
gewaschen, worauf das Lösungsmittel aus dem vereinigten Filtrat und den Waschflüssigkeit en abgedampft i-jird, was zu einem festen
u ö wasserig-
Rückstand führt. Nach Auflösen in/metiianoIischein Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern gefällt, abfiltriert und getrocik net. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das Diethyltartrat als weißen kristallinen Feststoff.
Beispiel 592: Herstellung von 1-Γ4-(N-t-Butyloxy-
carbonyl-4-tetradecenylamino)benzoyl]iinia
Eine Lösung von 10 g 4-(4-Tetradecenylamino)benzoesäuiie in 100 ml Dioxan wird mit 4,0 g t.Butylazidoformat und 10 ml Pyridi "behandelt. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 18 h wird die geschützte Amidosäure aus der Lösung durch Zugabe von 15O ml Wasser gefällt. Das Produkt wird abgetrennt und sorgfältig getrocknet. Das Rohprodukt wird in 200 ml eines Gemisches gelöst, das aus Methylenchlorid/Dimethoxyethan/Pyridin (1:4:1) besteht, und zu dieser Lösung gibt man 5>^ S 1,1'-Carbonyldiiniidazol. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und die Lösungsmittel werden eingedampft, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als diclces oranges öl erhalten wird.
Beispiel 593= 2,3-Bihydroxypropyl-4-(4-pentadecenyl)-
benzoat.
Eine Lösung von 7535 S 4-(4-Pentadecenyl)benzoesäure in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird mit 4,80 g 25 %iger wässeriger Natronlauge und anschließend mit 11,0 g 3~Chlor-1,2-propandiol behandelt, worauf 6 h auf 140° C erhitzt wird. Man verdünnt die Mischung mit \7asser und Äther und filtriert, wobei man einer weißen Peststoff erhält. Nach Umkristallisation aus Acetonitril und dann aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 594: 2,3-Dihydroxypropyl-4-(4-tetradecenyl-
amino)benzoat.
Eine Mischung aus 2,25 g Methyl-4-(4-tetradecenylamino)-benzoat, 280 mg Glycerin und 1,37 g p-Toluolsulfonsäure wird 18 h auf 180° C erhitzt und dann zwischen Ether und 3 /aiger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Etherschicht
210 791 51048
wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird.·
Beispiel 595: 2,3-Dihydroxypropyl-4-(4-tetradecenyl-
amino)benzoat
Eine" Lösung von 11,8 g 4-(4-Tetradecenylamino)benzoesäure, 1,00 g Glycerin und 5»35 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h unter Rückfluß erhitzt. Man behandelt die Lösung mit weiteren 5»35 ml Bortrifluoridetherat und setzt das Erhitzen unter Rückfluß 120 h lang fort. Nach Verdünnen mit Wasser und Methylenchlorid und anschließender Filtration erhält man das Benzoat als weißen Feststoff.
Beispiel 596: Herstellung von N-[4-(4-Tetradecenyl-
amino)benzoyl]alanin
Eine Lösung von 4,75 S N-Trifluoracetyl-4-(tetradecenyl~ amino)benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 200 ml warmem Ether wird mit 1,55 g Alaninethylester behandelt und 24 h unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird filtriert, der Rückstand mit heißem Ether gewaschen und das Lösungsmittel aus dem vereinigten Filtrat und Waschflüssigkeiten abgedampft. Nach Behandlung des Rückstandes mit wässerig-methanolischem Kaliumcarbonat fällt das Produkt nach Ansäuern aus. Es wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das Produkt als weißen kristallinen Feststoff.
Beispiel 597: Herstellung von 1-{4-[N-(tert.Butyl-
oxycarbonyi)-N-(4-tetradecenylamino)-benzoyl] imidazol
Eine Lösung von 10 g 4-(4-Tetradecenylamino)benzoesäure in 100 ml Dioxan wird mit 4,0 g tert.Butylazidoformat und 10 ml Pyridin behandelt. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 18 h wird die geschützte Amidosäure aus der Lösung durch Zugabe von 150 ml Wasser gefällt. Das Produkt wird abgetrennt und sorgfältig getrocknet. Das Rohprodukt löst man in 200 ml eines Gemisches auf, das aus Methylenchlorid/Dimethoxyethan/ Pyridin (1:4:1) besteht und dazu gibt man 5>4 g 1,1'-Carbonyldiimidazol. Man rührt die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur und dampft die Lösungsmittel ein, vrobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als dickes oranges öl erhalten wird.
Beispiel 598: Herstellung v.on 2-(Ethoxycarbonyl)-
vinyl-4-(4-tetradecenylamino)benzoat
Zu einem Gemisch, das 4,3 g 1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonyl amino)benzoyl]imidazol, ^O ml Chloroform und 50 ml 5 N NaOH enthält, gibt man 3 g Ethyl-2-foriiiylacetat. Die Mischung wird kräftig 24· h Tang gerührt. Man trennt die Schichten und wäscht die Chloroformlösung einmal mit 50 ml 1 N NaOH. Das Lösungsmittel wird aus der Chloroformschicht abgedampft und der Rückstand wird 30 min bei 40 0C in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure erhitzt. Das Lösungsmittel wird erneut eingedampft und das Öl wird aus Aceton umkristallisiert, wobei das Produkt als hellgelbe Kristalle erhalten wird.
Beispiel 599: Herstellung von N-Carbobenzyloxy-4-
(4,14—pentadecadienylamino)benzoylchlorid
Zu 15 g 4-(4,14~Pentadecadienylamino)benzoesäure in 200 ε warmem Chloroform gibt man 15 g Natriumcarbonat in I50 ml Wasser hinzu. Zu der kräftig gerührten Mischung setzt man 10 g Carbobenzoylchlorid hinzu. Nach 2-stündigem Rühren bei 40 °C werden die Schichten getrennt, die Chloroformschicht dreimal mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird. Das öl löst man in 3OO ml Toluol, behandelt mit 15 ml Thionylchlorid und erhitzt die Lösung 5 h unter Rückfluß. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand wird dreimal in Toluol gelöst, wobei jedesmal abgedampft wird. Man eihält ein viskoses oranges öl·
Beispiel 600: Herstellung von 1-[4-(4,14~Pentadeca-
dienylamino)benzoyl!piperidin
• Zu einer warmen Lösung von 4~[N-Carbobenzoyloxy-4,14-pentadecadienylamino)benzoylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether gibt man 1,2 g Piperidin. Es bildet sich sofort eine Fällung, doch wird die Mischung 1 h unter Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Den Peststoff wäscht man mehrmals mit heißem Ether, dann wird der Ether aus dem vereinigten Filtrat und den Vaschflüssigkeiten abgedampft und man erhält einen weißen Feststoff. Das Produkt wird it TEP gelöst (100 ml) und über 600 mg 10 %igem Palladium auf Kohle-Katalysator bei
10 791
einem Druck von 1,3 "bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als kristalline Masse erhalten wird.
Beispiel 601: Herstellung von 1-[4~·(4,14—Pentadeca-
dienylamino)benzoyl!pyrrolidin
Eine Lösung von 6,0. g ^-CN-Carbobenzyloxy-M-C^I^-pentadecadienylamino)]benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 100 ml warmem Ether wird mit 1,1 g Pyrrolidin behandelt. Nach 1 h unter Rückfluß wird die Fällung abfiltriert und mit warmem Ether gewaschen. Nach Eindampfen des vereinigten Filtrates und der Waschflüssigkeiten zur Trockne wird der Rückstand in 50 ml 30 %igem HBr in Essigsäure gelöst und 2h auf 50 0C erwärmt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und das Produkt wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Man trennt die Schichten und dampft das Methylenchlorid ab. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei farblose Kristalle erhalten werden.
Beispiel 602: Herstellung von 0-[4~(4-,14~Pentadeca-
dienylamino)benzoyl]apfelsäure
Eine warme Lösung von N-Carbobenzyloxy-4—(4-,14~pentadecadienylamino)benzoylChlorid und 1,3g Triethylamin in 100 ml Ether wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bildet sich sofort eine Fällung, doch wird die Mischung 1 h unter Rückf3.uß erhitzt und noch heiß filtriert. Der Feststoff wird mehrmals mit heißem Ether gewaschen, dann wird der Ether eingedampft und man erhält einen weißen Feststoff. Man löst das Produkt in 100 ml THF und hydriert über 600 mg 10 %igem Palladium auf Kohle-Katalysator bei einem Druck von 3i^ "bar bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird aus ^Essigsäure umkristallisiert, wobei man die in der Überschrift angegebene'Verbindung in Form weißer Kristalle erhält.
Beispiel 60$: Herstellung von N-[4-(S-Tetradecenyl-
amino)benzoyl]alanin
Eine Lösung von 4,75 g N-Trifluoracetyl-4-(4-tetradeceny] amino)benzoylChlorid und 1,2 g Triethylamin in 200 ml warmem Ether wird mit= 1,55 S Alaninethylester behandelt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert und der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen, worauf das vereinig Filtrat und die Waschflüssigkeiten eingedampft werden. Nach Behandeln des Rückstandes mit wässerigem methanolischem Kaliuii carbonat wird das Produkt durch Ansäuern ausgefällt, filtriert und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man das Produkt als weißen kristallinen Feststoff.
Beispiel 604: Herstellung von 4-Chlorphenyl-4-
(4-tetradecenylamino)benzoat
Zu einer Lösung von 6,4 g 4-ChlorphenoL und 756 g Triethylamin in 500 ml Methylenchlorid gibt man 10,4 g 4-(4-Tetrs decenylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 250 ml Methylenchlorid. Nach 4 h unter Rückfluß wird die Lösung abgekühlt, mit Wasser und verdünnter Phosphorsäure gewaschen und getrocknet. Nach Hindurchführen der Lösung durch eine Aluminiumoxidsäule wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert.
Beispiel 605: Herstellung von N-{4-[4-Tetradecenyl-
amino]benzoyl} -2-aminoethansulfonsäure
Unter Rühren gibt man zu einer Lösung von 2,50 g Taurin und 5,6 ml Triethylamin in 22,5 ml Wasser eine Lösung von 5,55 g N-fp-[2,2,2-Trifluor-N-(4-tetfadecenyl)acetamido3-benzoyloxyjsuccinimid in 45 ml Ethanol.. Nach 24 h wird die Mischung mit 20 ml 2,0 M NaOH und 25 ml Wasser behandelt.Nach 10 min dauerndem Rühren wird die Mischung mit verdünnter HCl angesäuert und das Rohprodukt wird durch Filtration abgetrennt Nach Umkristallisation erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung als weißen Feststoff.
B ei S ρ i el 606: Herstellung von 3-C4~(4~Pentadecenyl-
amino)benzoyl]-4-carboethoxythiazolidin
1/10 Mol 4-(4—Pentadecenylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 0,1 Mol Ethylthiazolidin-4-carboxylat in Chloroform gegeben, die zwei Äquivalente Triethylamin enthält. Nach 5 h bei 20 0C. wird die Lösung filtriert und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff entsteht, der aus Acetonitril umkristallisiert wird.
Beispiel 607J Herstellung von 3-C4—(4~Pentadecenyl-
amino)benzoyl]-4-caxboxythiazolidin
Mittels der alkalischen Hydrolysemethode des Beispiels wird der Ethylester des Beispiels 606 in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt. Diese Säure wird auch unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 606 hergestellt mit der Abänderung, daß die Acylierung der Thiazolidin-4—carbonsäure'in wässeriger Aceton-Natriumbicarbonat-Lösung ausgeführt wird.
Beispiel 608: Herstellung von K"-[4— (4—P ent ade c enyl -
amino)benzoyl]glycin
Ein Gemisch aus 26,4- g Ethyl-N-£4—(4—ρentadecenylamino)-benzoyljglycinat, 110 ml 1 N NaOH und 100 ml Ethanol wird bei Umgebungstemperatur 2 h' gerührt und dann teilweise eingedampft. Die gashaltige Lösung wird mit Diethylether gewaschen, mit 6 N HCl angesäuert und filtriert. Den weißen Feststoff trocknet man im Vakuum und kristallisiert aus Aceton um.
Beispiel 60$): Herstellung von N-[4~(4—Pentadecenyl-
amino)benzoyl]-2,3-dihydroxypropylamin Zu einem Gemisch, enthaltend 4-,3 g [N-(tert.Butyloxycarbonyl)-4—(4—pentadecenylamino)benzoyl]imidazol, 50 ml Chloroform und 50 ml 5 N NaOH, gibt man 1,1 g 3-Amino-1,2-propandiol. Die Mischung wird kräftig 24- h lang gerührt und die Schichten werden getrennt, worauf die Chloroformlösung einmal mit 50 ml 1 N NaOH gewaschen wird. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird 30 min in 50 ml wasserfreier
2 1 O 791 510^8
Trifluoressigsäure auf 40 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird erneut eingedampft und das zurückbleibende öl wird aus Aceton umkristallisiert, wobei das Produkt als hellgelbe Kristalle erhalten wird.'
Beispiel 610: Herstellung von N-(3-Brompropyl)~4-
(4-tetradecenylamino)benzamid
Zu einer Aufschlämmung von 21,80 g 3~Brompropylaminhydrobromid in 200 ml Glyme gibt man bei 3 °C eine Lösung von 2J,9 g 4-(4-Tetradecenylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 65 ml Glyme gleichzeitig mit 26 ml Triethylamin, das mit 39 ml 1,2-Dimethoxyethan verdünnt ist, hinzu. Man erwärmt die" Lösung unter Rückfluß und versetzt mit 0,2 g 4-Dimethylaminopyridin. Die Lösung wird 4 h erhitzt und über Nacht gekühlt. Der !Feststoff wird entfernt und die Mutterlauge wird mit 200 ml Wasser verdünnt, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus Cyclohexan zur Kristallisation gebracht und aus Acetonitril umkristallisiert wird, wobei das in der Überschrift angegebene Produkt erhalten wird.
Beispiel 611: Herstellung von 2-[4-(4-Tetradecenyl-
amino)phenyIU-5»6-dihydro~-[4H]1,3-oxazin
Zu 0,4 g Natriumhydrid in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan gibt man 2,14 g N-(3-Brompropyl)-4-(4-tetradecenylamino)benzamid und 12 ml Triethylamin. Die trübe Lösung wird 20 h unter Rück-, fluß erhitzt. Man verdünnt die Lösung mit 100 ml Wasser und kühlt über Nacht. Der Peststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, aus Cyclohexan zur Kristallisation gebracht und aus -Acetonitril umkristallisiert, wobei das Produkt erhalten wird.
Beispiel 612: Herstellung von 2-[4-(4-Tetradecenyl-
amino)phenyl]oxazolin
Zu einer Aufschlämmung von 15 S 2-Brommethylamin-hydrobromid in I50 ml 1,2-Dimethoxyethan gibt man gleichzeitig Lösungen von 31 S 4-(4-Tetradecenylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 60 ml 1,2-Dimethoxyethan und 50 ml Triethylamin
IBV
SV
(tropfenweise) hinzu. Nach Zugabe von 0,5 S 4-Dimethylaminopyridin wird die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Man kocht die Lösung unter Rückfluß 1 h und filtriert. Der Feststoff wird ofengetrocknet und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird eingeengt und der Rückstand abgetrennt und aus Cyclohexan kristallisiert sowie aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das Produkt erhalten wird. =
Beispiel 613: Herstellung von Tetrahydropyranyl-·^-
(4~tetradecenylamino)benzoat
Eine Mischung aus 7 S 4—(4—Tetradecenylaminobenzoesäure, 2 g Dihydropyran und 1GO mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol wird bei Zimmertemperatur 20 h gerührt. Man wäscht die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ein. Den Rückstand trennt man ab und kristallisiert aus Methylcyclohexan, wobei man das Produkt in Form weißer Kristalle erhält.
Beispiel 614: Herstellung von Pyridin-3-yl-4~(4~tetra-
decenylamino)benzoat
Eine 6 g Probe von 4—(4~Tetradecenylamino)benzoesäure und 2,7 g 1,1'-Carbonyldiimidazol in 50 ml trockenem THF wird 2 h gerührt. Dann werden 1,58 g 3-Hydroxypyridin und eine Spur Natriumhydrid-Katalysator zugesetzt und die Reaktion wird 3 h unter Rückfluß fortgesetzt. Die Lösung wird abgekühlt, filtriert und eingedampft. Das Produkt kristallisiert man aus Isopropanol um. .
Beispiel 615: Herstellung von 16-Bromhexadecansäure
Eine Mischung aus 18 g 16-Hydroxyhexadecansäure und 160 g 30 bis 32 °/o HBr in Essigsäure wird mit 32 ml konz. Schwefelsäure behandelt und bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. Man rührt die Lösung 7 h unter Rückfluß und gießt dann in 500 ml Eiswasser ein, worauf filtriert wird. Eine Methylenchlorid-
2 10 79 F 51048
lösung des Produktes wird mittels Darco geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Ether-Petrolether und dann aus Acetonitril erhält man 10-Bromhexadecansäure als weißen Feststoff.
Beispiel 616: Herstellung von 11-Bromundecanol
Eine Lösung von 5 g 11-Bromundecansaure und 20 ml THF wird bei 0 0C gerührt, während 16 ml 1 M Boran in TUP innerhalb von 15 min zugegeben werden. Man rührt die Mischung 18 h bei Umgebungstemperatur, gießt-in Eiswasser und extrahiert mit Ether. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und das entstehende öl wird aus Hexan umkristallisiert, wobei 11-Bromundecanol als weißer Feststoff erhalten wird.
Beispiel 617: Herstellung von 1-Methansulfonyloxy-
10-undecan
Zu einer Lösung von 15,0 g IO-Undecen-1-ol und 14 ml Tri-.ethylamin in 320 ml trockenem Methylenchlorid gibt man bei -8 C tropfenweise 5?73 ήΙ Methansulfonyichlorid hinzu. Man rührt die Reaktionsmischung bei -10 0C 30 min und verdünnt dann mit Methylenchlorid, extrahiert mit 250 ml Eiswasser und dann mit 200 ml kalter 10 %iger HCl, 200 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml kalter Sole. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei das Mesylat als öl erhalten wird.
Beispiel 618: Herstellung von 6-Oxohexadecylbromid Das Grignard-Reagens, hergestellt aus 60 g Decylbromid, 5,6 g Magnesium und 200 ml Ether wird mit-27 g Kadmiumchlorid behandelt^und die Lösung wird 30 min unter Rückfluß gerührt. Man ersetzt das Lösungsmittel durch Destillation mit Toluol und behandelt die Toluollösung mit 29 g 6-Bromhexanoylchlorid und rührt unter Rückfluß 30 min lang. Die Mischung wird abge- · kühlt, mit 200 ml 10 %iger Schwefelsäure verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft und das zurückbleibende öl wird im Vakuum destilliert, wobei 6-0xohexadecylbromid als hellgelbes öl erhalten wird.
- 160.- . 2 10 791 51048
Bei s pi e 1 619: Herstellung von Ethyl-(11-hydroxy-
undecylamino)benzoat
Eine Lösung von 16 g 11-Bromundecanol, 9,9 g Ethyl-4-aminobenzoat und 6,0 g Triethylamin in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird bei 70-0C 128 h unter Argon gerührt. Die entstehende Lösung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert, Durch Umkristallisation des Peststoffes aus Acetonitril erhält man Ethyl-4-(11-hydroxyundecylamino)benzoat als weißen, kristallinen Peststoff.
Beispiel 620: Herstellung von Ethyl-4-(iO-undecenyl~
amino)benzoat —
Eine Lösung von 14,0 g i-Methansulfonyloxy-10-undecan und 19,8 g Ethyl-p-aininobenzoat in Hexamethylphosphoramid wird bei 120 0C 20 h lang erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit JO ml Ethanol : Wasser (1:1) verdünnt und abgekühlt. Weiteres Ethanol wird zugesetzt und das feste Material wird abgetrennt. Dieser'Peststoff wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man Ethyl-4-(10-undecenylamino)benzoat als weißen Peststoff erhält.
Beispiel 621: Herstellung von Ethyl-4-(6-oxohexa-
decylamino)benzoat
Eine Lösung von 15 g 6-Oxohexadecylbroiiiid und .15,6 g Ethyl-4-aminobenzoat in 60 ml Hexamethylphosphoramid wird 18 h bei 120 C gerührt, abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Man filtriert die Mischung und löst den entstehenden Peststoff in Methylenchlorid auf. Die Lösung wäscht man mit verdünnter HCl, trocknet und dampft- ein, wobei ein brauner Peststoff erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Ethanol erhält man Ethyl-4-(6-oxohexadecylamino)benzoat als weißen Peststoff.
Beispiel 622: Herstellung von 4-(16-Hydroxyhexadexyl-
amino)benzonitril
12 g p-Aminobenzonitril und 15 g 15-Brom-1-hexadecanol werden in 200 ml Hexamethylphosphoramid gelöst und unter Stickstoff in einem ölbad 22 h lang auf 120 0C erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur "und versetzt allmählich mit 50 ml V/asser. Die Mischung wird dann in einem Eis-
210:791
51048
bad gekühlt, die sich abscheidende Fällung wird abfiltriert, mit Wasser sorgfältig gewaschen und getrocknet. Sie wird dann wiederholt mit Hexan gewaschen und getrocknet. Es wird ein blaß-bräunlichgelber, körniger Kuckstand als homogenes Produkt erhalten. Durch Umkristaliisation aus Ether-Hexan erhält man 4-(16-Hydroxyhexadecylamino)benzonitril in Form von blaßgelben Prismen.
Beispiel 623: Herstellung von 1-[4-(14-Hydroxy-
decylamino)benzoyl!pyrrolidin
Eine Lösung von 10 g 14-Hydroxytetradecylbromid und 10,8 g Ethyl-1-(4-aminobenzoyl)pyrrolidin in 75 nil Hexamethylphosphoramid wird 17 h auf 110 0C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt, filtriert und der Rückstand wird portionenweise mit 100 ml 50 %igem Ethanol-Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Produkt aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1-[4-(14-Hydroxytetradecylamino)benzoyl]-pyrrolidin als weißer Feststoff erhalten wird. · .
Beispiel 624: Herstellung von 4-(11-Hydroxyundecyl-
amino benzoesäure
Eine Lösung von 5 g Ethyl-4— (11-hydroxyundecylamino)benzoa in 75 ml 95 %igem Ethanol wird mit 2,5 S &5 %igem KOH durch 5-stündiges Erhitzen unter Rückfluß verseift. Die warme Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 37 %iger HOl auf pH 5 eingestellt. Man filtriert die Fällung, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Essigsäure um, wobei man 4-(11-Hydroxyundecylamino)benzoesäure als weißen Feststoff erhält.
Beispiel 625: Herstellung von 4-(16-Broinhexadecyl-
amino benzaldehyd
54 ml einer 25 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden unter Rühren zu einer Lösung von 11,4 g 4-(16-Bromhexadecylamino)benzonitril unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Temperatur steigt, während der 30 min dauernden Zugabe auf 40 0C an und die Reaktionsmischung wird dann 1 h gerührt. Man setzt eine Lösung von ,Methanol in Toluol
— IGT"*
£1 υ
(50 ml, 1 : 1) innerhalb von JO min zu und gießt die'.Mischung unter kräftigem Rühren in 50 ml eiskalte 5 %ige wässerige Schwefelsäure. Nach 10 min werden 39 g Diatomeenerde zugesetzt, die Mischung filtriert und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Lösung wird zweimal mit 100 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit wässeriger !Tatriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein hellgelber kristalliner Feststoff erhalten wird. Das Rohprodukt wird aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert und liefert 4-(16-Bromhexadecylamino)benzaldehyd als weißen Peststoff.
Beispiel 626: Herstellung von Ethyl-4-(11-Brom-
undecanamido)benzoat
Eine Lösung von 20 g 11-Bromundecanoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird langsam unter Rühren zu einer Lösung von 20 g Ethyl-4—aminobenzoat in100 -ml Methylenchlorid gegeben. Man filtriert die Mischung und wäscht das PiItrat mit verdünnter HCl und Wasser, trocknet und dampft ein. Nach Kristallisation aus Acetonitril erhält man Ethyl—^f-(11-broinundecanaiaido)benzoat als weißen !Feststoff.
Bei spi el 627: Herstellung von Ethyl-4-(11-bromun-
* decylamino)benzoat
Eine Lösung von 5 g Ethyl-4-(11-bromundecanamido)benzoat in 50 ml THP wird langsam unter Rühren zu 13 ml 1 M Boran in THP gegeben. Man gießt die Lösung in 50 ml verdünnte HGl und filtriert die entstehende Mischung. Den Peststoff kristallisiert man aus Acetonitril um, wobei man Ethyl-4-(11-bromundecylamino)benzoat als weißen kristallinen Peststoff erhält.
Beispiel 628: Herstellung von Ethyl-4~(3-benzyl-
thiopropylamino)benzoat
Eine Mischung von 17 g Ethyl-4-aminobenzoat und 14 g 3-Benzylthiopropionaldehyd in 100 ml absolutem Ethanol wird am Dampfbad 10 min erhitzt. Der sich beim Kühlen der Mischung abscheidende Peststoff wird abgetrennt, getrocknet und in 200 ml heißem Ethanol erneut aufgelöst. Die Lösung v/ird portionenweise mit 4 g Natriumborhydrid behandelt und die Mischung wird unter
Rühren 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen-mit Wasser und Filtration erhält man Ethyl-4— (3-benzylthiopropylamino)-benzoat als weißen kristallinen Feststoff.
Beispiel 629: Herstellung von Natrium-4-(11-hydroxy-
„ · undecylamino)benzoat
Eine Mischung aus 3,62 g 4-(i1-Hydroxyundecylamino)benzoe säure und 25 ml Ethanol-Wasser (9 : 1), enthaltend 400 mg NaOH, wird 4- h gerührt. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff mit Ethanol-Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei Natrium-4— (11-hydroxyundecylamino)benzoat als weißer, amorpher Feststoff erhalten wird.
Tabelle V
Die Acylhalogenide, die für die Herstellung der in Tabelle angegebenen Verbindungen erforderlich sind, werden aus den entsprechenden Carbonsäuren (einige davon werden nach der Methode des Beispiels 615 hergestellt) durch Behandlung mit Thionylchlorid erhalten. Viele der Alkylhalogenide und -sulfonatester, die für die Herstellung dieser Verbindungen erforderlich sind, werden nach den Methoden der Beispiele 616 bis 618 hergestellt. Die 4-Aminophenylverbindungen, die" in Tabelle V angegeben sind, werden durch Umsetzung dieser Materialien mit entsprechenden 4-Aminophenylderivaten nach den Methoden der Beispiele 619 bis 629 hergestellt, wie in Tabelle V angegeben ist.
Beispiel No.
Produkt
630 631 632 633 634 635 636
619, 624 619, 624 619," 624 619, 624 619, 624 619, 624 619,. 624·
4-(16-Hydroxyhexadecylamino)-benzoic acid
4-{14-Hydroxytetradecylamino)-benzoic acid
4-(8-Hydroxyloctylamino)benzoic acid
4-[5-Hydroxy-l-(n-butyl)pentylamino]-benzoic acid
4-(ll-Hydroxyundec-2-enylamino)-benzoic acid
4-(16-Hydroxyhexadec-7-enylamino)-benzoic acid
4- [ll-Hydroxy-l-( n-pentyl) undec-
IV M
No. Beispiele 624 Produkt
637 619, C 4-[(3-Hydroxy-2,6,6-trimethlyl- cyclohexyl)methylamino)]benzoic acid
638 620 Ethyl 4-(4-pentadecenylamino)- benzoate
639 620 Ethyl 4-(2-hexadecenylamino)- benzoate . ·= '
640 620 Ethyl 4~(9-octadecenylamino)- benzoate
641 620 624 Ethyl 4-(15-hexadecenylamino)- benzoate
642 621, 624 4-(ll-Oxohexadecylamino)benzoic acid
643 621, 624 4-(6-Oxοtetradecylamino)benzo ic acid
644 621, 625 4- (3'-Oxoundecylamino)benzoic acid
645 622, 625 4-(14-Chlorotetradecylamino)- benzaldehyde
f46 622, 625 4-[ll-(n-Butylthio)undecylamino]- benzaldehyde
647 622, 4-(2-Benzylthioundecylamino)- benzaldehyde
648 623 1-[4-(ll-Benzylthioundecylamino)- benzoy1]pyrrolid ine
649 623 1- [4-(6-Oxoundecyla^iino)benzoyl]- piperidine
650 623 627, 624 1-[4-{16-HydroXyhexadecylamino)- benzoyl]pyrrolidine
651 626, 627, 624 4-(16-Bromohexadecylamino)ben zo ic acid
652 626, 4-[(3-Bromo-2,2,4-trimethylcy- '
c1opeηty1)methyl amino]benzoic acid
iv ι e β
Beispxel No. Methode Beispiel 627 der e Produkt
653 626, 627 ,. 624 4-(2-Benzylthiooctylamino)ben- ζοic acid
654 626, 627 , 624 4-(ll-Methylthioundecylamino)- benzoic acid
655 626, 627 , 624 4-(18-Bromooctadecylamino)ben- zoic acid .
656 626, 627 , 624 4-[8-Bromo-2-(n-butyl)octyi- amino]benzoic acid
657 626, 624 , 624 4-(12-Bromooctadecylamino)- benzoic acid
658 628, 624 4- [4-(4-Chlorophenylthio)octyl- amino]benzoic acid
659 628, 624 4-(2-Methylthiotetradecylamino) benzoic acid
660 628, 4-(ll-Phenylthioundec-2-enyl- amino)benzoic acid
661 629 Sodium 4-(16-bromohexadecyl- amino)benzoate
662 629 Sodium 4-(16-hydroxyhexadecyl- amino)benzoate
663 629 624 Sodium 4-(ll-methylthioundecyl- amino)benzoate
664 619, 4-(3-Hydroxytetradecylamino)- benzoic acid
665 620 624 " Ethyl 4-(9-hexadecenylamino)- benzoate
666 621, 625 4-(3-Oxotetradecylamino)benzoic acid
667 622, 4-(16-Methylthioundecylamino)- benzaldehyde
668 623 1-[4-(11-Benzvlthioundecvl-
amino)benzoyl]morpholine
Beispiel 669: Herstellung von 4—(lö-Bromhexadecylamino^enzoylchlorid-hydrochlorid
Eine kalte Losung von 25 g 4— (16-Bromhexadeeylamino)~ benzoesäure in 500 ml Dimethoxyethan-Methylenchlorid (4- : 1) wird hergestellt und durch die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff hindurchgeleitet, bis sich keine Fällung mehr bildet. Die Lösung wird mit 25 ml Thionylchlorid behandelt und unter Rückfluß gekocht, bis sich die gesamte Fällung aufgelöst hat. Die Lösungsmittel werden eingedampft, wobei eine orange, semi-kristalline Masse erhalten wird.
Beispiel 670: Herstellung von N-Tiafluoracetyl-4-
(16-bromhexadecylamino)benzoylchlorid
Unter Rühren wird eine eiskalte Suspension von 9g 4-(16-Bromhexadecylamino)benzoesäure in 1DO ml Dimethoxyethan und 16 ml Pyridin mit 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt. Die Lösung rührt man 30 min bei 0 0C und bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird mit 300 ml Ether und 100 g Eis verdünnt. Nach kräftigem Rühren während 15 min werden die Phasen getrennt, die Etherlösung wird mit Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein weißer amorpher Feststoff erhalten wird.·
Zu 9»2 g des obigen Produktes in 30 ml Methylenchlorid und 0,5 ml DHi1 gibt man 5,7 ml Thionylchlorid hinzu. Nach 20 h unter Rückfluß werden die Lösungsmittel eingedampft, wobei ein hellgelbes, bewegliches öl erhalten wird.
Beispiel 671: N-Carbobenzyloxy-4—(bromhexadecyl-
amino)benzoylchlorid
Zu 15 g 4—(16-Bromhexadecylamino)benzoesäure in 200 ml warmem Chloroform gibt man 15 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser. Die kräftig gerührte Lösung versetzt man mit 10 .g Carbobenzyloxychlorid. Nach 2 h Rühren bei 40 0C werden die Schichten getrennt, dreimal mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das öl wird in 300 ml Toluol gelöst, mit 15 ml Thionylchlorid behandelt und die Lösung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und der
Rückstand wird dreimal mit Toluol aufgelöst, wobei jedesmal eingedampft wird, und man erhält ein viskoses oranges Öl.
Beispiel 672: Herstellung von 1-M--[N-tert. Butyl-
oxyc arbonyl) -N- (16-br omh exadecyl)-amino]benzoylj· imidazol
Eine Lösung von 10 g 4-(i6-Bromhexadecylamino)benzoesäure in 100 ml Dioxan wird mit 4,0 g tert.Butylazidoformat und 10 m3 Pyridin behandelt. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 18 h wird die geschützte Aminosäure aus der Lösung unter Zusatz von 150 ml Wasser ausgefällt. Das Produkt wird abgetrennt und sorgfältig getrocknet. Das Rohprodukt löst man in 200 ml einer Mischung, bestehend aus Methylenchlorid/Dimethoxyethan/ Pyridin (1 : 4 :- 1)}und dazu gibt man 5,4. g 1,1f-Carbonyldiimidazol. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und die Lösungsmittel werden eingedampft, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als dickes oranges öl erhalten wird.
Beispiel 673: Herstellung von Kaliumsulfomethyl-4-
(11-hydroxyundecylamino)benzoat
Zu 39 »3 g Kalium-4-(11-hydroxyundecylamino)benzoat in 125 ml Hexamethylphosphoramid gibt man 26,0 g pulverförmiges Kaliumjodmethansulfonat. Nach 24-stündigem Rühren bei 25 0C wird das Produkt durch vorsichtige Verdünnung mit Wasser oder Alkohol bis zum Kristallisationspunkt erhalten·
Wird diese Reaktion mit Kalium-2-jod-ethansulfonat ausgeführt, so erhält man den Kaliumsulfoethylester·
Beispiel 674: 2,3-Dihydroxypropyl-4-(11-hydroxy-
undecylamino)benzoat
Eine Lösung von 7»34 g 4-(11-Hydroxyundecylamino)benzoesäure, 4,80 g 25 %iger wässeriger NaOH und 12,6 g 3-Jod-1,2-propandiol in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt und 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Die getrockneten
Π 7Q1 51048
Extrakte werden eingedampft, wobei 2,3-Dihydroxypropyl-4-(11-hydroxyundecylamino)benzoat erhalten wird.
Beispiel 675: 2,3-Dihydroxypropyl-4-(16-bromhexa-
decylamino)benzoat
Eine Lösung-von.11,8 g 4-(16-Bromhexadecylamino)benzoe-' säure, 1,00 g Glycerin und 5,35 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h unter Rückfluß erhitzt. Man behandelt die Lösung mit weiteren 5,35 ml Bortrifluoridetherat und erhitzt 120 h unter Rückfluß. Nach Verdünnen mit Wasser und Methylenchlorid und anschließende Filtration erhält man 2,3-Dihydroxypropyl-4-(16-bronihexadecylamino)benzoat als weißen Peststoff..
Beispiel 676: 2,5-Dihydroxypropyl-4-(i1-bromundecyl-
amino)benzoat
Eine Mischung aus 2,25 g Methyl-4-(11-bromundecylamino)-benzoat, 280 mg Glycerin und 1,37 g p-Toluolsulfonsäure wird 18 h auf 180 0C erhitzt und dann zwischen Ether und 3 %iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Etherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei 2,3-Di~ hydroxypropyl-4-(11-bromundecylamino)benzoat erhalten wird.
Beispiel 677: Methyl-4-(i6-bromhexadecylamino)-
benzoat
Eine Lösung von 50,5 g 4-(16-Bromhexadecylamino)benzoesäure und 34,4 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Ethanol wird unter Rückfluß 44 h erhitzt, abkühlen gelassen und in 1,20 1 eiskalte 5 %ige wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen. Der weiße Feststoff wird durch Filtration abgetrennt und aus * Benzol-Ethanol umkristallisiert, wobei Methyl-4-(16-Bromhexadecylamino)benzoat, F. 92 - 93 °C erhalten wird.
Beispiel 678: Herstellung von 1-(Methoxycarbonyl)~
propyl-4-(16-bromhexadecylamino)benzoat Zu einer Lösung von 10,0 g 4-(16-Bromhexadecylamino)-benzoylchlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise eine Lösung von 3 g Methyl-2-hydroxybutyrat
und 5 6 Triethylamin in 100 ml Ether hinzu. Wach 17 h Rühren
mit bei Zimmertemperatur wird die Fällung abfiltriert und mehreren Anteilen Ether gewaschen. Die Etherlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und kondensiert zu der kristallinen, in der Überschrift angegebenen Verbindung.
Beispiel 679J Herstellung von i-Carboxyethyl-4-
(16-bromhexadecylamino)benzoat
Ein Kolben, der 10,0 g 4-(16~Bromhexadecylaminobenzoesäure, 3>3 g Milchsäure, 500 mg Toluolsulfonsäure und 500 ml Toluol enthält, wird mit einem Soxhlet-Extraktor versehen, der mit aktiviertem 4A-Linde Molekularsieb versehen ist. Die Lösung wird 24 h unter Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit der Soxhlet-Extraktor zwei weitere Male mit frischem Molekularsieb-Material beschickt wird. Die heiße Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen, worauf sich das Produkt in Form von gedeckt-weißen Kristallen abscheidet.
Beispiel 680: Herstellung von Diethyl-0-[4-(i6-Bröm-
hexadecylamino)benzoyl]tartrat
H-Trifluoracetyl-4—(16-bromhexadecylamino)benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin werden in 100 ml warmem Ether mit 2,5 g Diethyltartrat behandelt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, der Rückstand mit heißem Ether gewaschen und die Lösung eingedampft. Nach Behandlung mit wässeri gern methanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäue rung gefällt, filtriert und getrocknet. Nach Urnkristallisation aus Aceton erhält man das Diethyltartrat als weißen kristalline: Feststoff.
Beispiel 681; Herstellung von 0-[4-(16-Bromhexa-
decylamino)benzoyl]apfelsäure
Eine warme Lösung von N-Carbobenzyloxy-4*-(16-bromhexadecylamino)benzoylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ethe: wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bildet sich sofort eine Fällung, doch wird die Mischung 1 h unter Rückfluß erhitzt und in noch heißem Zustand filtriert. Der Feststoff wird mehrmals mit heißem Ether gewaschen, worauf man den Ether eindampft und
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einen weißen Feststoff erhält. Das Produkt wird in 100 ml THP aufgelöst und über 600 mg 10 %igem Palladiuni-auf Kohle-Katalysator unter 3,5 atm hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert, wobei man die in der Überschrift angegebene Verbindung als lohfajrbige kristalline Masse erhält.
Beispiel 682: Herstellung von 2-(Ethoxycarbonyl)-
vinyl—4~ (16-bromhexadecylamino)benzoat Zu einer Mischung, die 4-, 3 g 1-i 4~ [N-(tert.Butyloxycarbonyl)-N-(16-bromhexadecyl)amino]benzoyl}imidazol, 50 ml Chloroform und 50 ml 5 N NaOH enthält, gibt man 3 g Ethyl-2-formylacetat. Man rührt die Lösung kräftig 24- h lang. Die Schichten werden getrennt und die Chloroformlösung wird einmal mit 50 ml 1 N NaOH ,gewaschen. Das Lösungsmittel wird . eingedampft und der Rückstand wird 30 min in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf .4-0 0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird erneut eingedampft und das Öl aus Aceton umkristallisiert, wobei hellgelbe Kristalle von 2-Ethoxycarbonyl)vinyl-4—(16-bromhexadecylamino)benzoat erhalten werden.
Beispiel 683J Herstellung von 2-(Ethoxycarbonyl)-
ethyl-4—(16-bromhexadecylamino)benzoat
Eine Lösung von 4- g 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-4~(16-bromhexadecyl amino) benzo at und 4-00 mg 10 %igem Palladium-Aktiv— kohle-Katalysator wird in 100 ml TEP unter 3)5 atm hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Man filtriert den Katalysator ab, dampft die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um, wobei man 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-4— (16-bromhexadecylamino)benzoat erhält.
Tabelle VI
Die für die Herstellung der Benzoatester der Tabelle erforderlichen Benzoesäurederivate werden aus den entsprechenden Säuren nach den Methoden der Beispiele 669 bis 672 hergestellt. Die erforderlichen Carbonsäuren erhält man nach den Methoden der Beispiele 619 bis 629 oder 762 bis 775. Die^Benzoatester der Tabelle werden aus diesen Carbonsäuren oder deren Derivaten nach
den Methoden der Beispiele 673 "bis 683 hergestellt.
Beispiel
.673 - Potassium sulfomethyl 4-(2-hy-
droxytetradecylamino)benzoate
673 Ethyl 0-[4-(ll-hydroxyundec-2-
enylamino)benzoyl]glycolate
674 2,3-Dihydroxypropyl 4-[ll-hy-
droxy-1-(n-pentyl)undec-2-ynylamino]benzoate
674 2,3-Dihydroxypropyl 4-(6-oxotet-
radecylamino)benzoate
674 2,3-Dihydroxypropyl 4-(ll-ben-
zylthioundecylamino)benzoate
• ·
674 . 3-Hydroxypropyl 4-(11-methyl-
• sulfonylundecylamino)benzoate
674 2-Hydroxypropyl 4-(16-azidohex-
adecylamino)benzoate
673 2- 4-[(ll-benzylsulfinyl)un-.
decylamino]benzoyl ethanesul-fonic acid
673 Potassium sulfomethyl 4-[(3-
acetamido-2,6,6-trimethylcyclohexyl)methylamino]benzoate
2-Ethoxyethyl 4-(ll-oxohexadecylamino)benzoate
Isopropyl 4-[ll-(n-butylsulfonyl)undecylamino]benzoate
2-Dimethylaminoethyl 4-(3-oxoundecylamino)benzoate
2-Ethoxyethyl 4-(20-methylsulfinyltetradecylamino)benzoate
Methyl 4-(16-chlorohexadecylamino)benzoate
Methyl 4-(2-benzylsulfonyloctylamino)benzoate
693 675
694 675
695 675
696 675
697 677
698 :677
Beispiel No. Methode des Beispiels
699 677
700 677
701 676
702 676
703 678
704 678
705 678
706 678
7 07 678
708 678
709 678
• 710 679
711 679
712 679
713 679
714 679
715 680
Produkt
Methyl 4-(2-benzamidooctylamino)benzoate
Methyl 4-(11-phenylaminoundecylamino)benzoate
3-Hydroxypropyl 4-(16-iodohexadecylamino)benzoate
4-Hydroxybutyl 4-(2-azidotetradecylaminojbenzoate
4-Fluorophenyl 4-[ll~(n-butylsulfonyl)undecylamino]benzoate
3-Methylbenzyl 4-[(8-benzylsulfinyl)octylamino]benzoate
4-Pyridylmethyl 4-(2-chlorotetradecylaraino)benzoate
2., 6-Dichlorophenyl 4-( 10-methylthiodec-2-enylamino)benzoate
l-Methyl-4-piperidyl 4-(16-
chlor ohexadecylainino) benzoate
Allyl 4-(6-oxounaecylaininohbenzoate
2,3-Epoxypropyl 4-(ll-chlorohexadecylamino)benzoate
1-Carboxyethyl 4-[(3-bromo-2,-2,4-trimethylcyclopentyl)meth- ylamino]benzoate
1-Carboxyir.ethyl 4-( 2-methylsulfonyltetradecylamino)benzoate
1-Carboxyethyl 4-[ll-chlorophenylsulphonyl)undec"2 enylamino)benzoate
Tetrahydropyranyl 4-(14-chloro-• tetradecylamino)benzoate
Tetrahydropyranyl 4-(2-oxotetradecylamino)benzoate
Diethyl O-[4Γ(6-oxoundecylamino Jbenzoyl tar tar a te
Beispiel No. Methode des Beispiels
716 680
717 680
718 681 *
719 681
720 682
721 682
722 683
723 676
724 676
725 676
Produkt
Diethyl 0-[4-(16-chlorohexadec-7-enylamino)benzoyl]tar träte
Diethyl O-[4-(ll-iodo-l-methylundec-2-ynylamino)benzoyl}tartrate
O-[4~(8-chlorooctylamino)ben-2oyl]malic acid
0-4[-(ll-methansulfonamidoundec^-enylajninojbenzoyl] malic acid
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(10~ benzylthiodecylamino)benzoate
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(3-bromo-2,2,4-trimethylcyclopentyl)methylamino]benzoate
2-(Ethoxycarbonyl)ethyl 4-(12-chlorooctadecylaminojbenzoate
2,3-Dihydroxypropyl 4-(14-bromotetradecylamino)benzoate
2,3-Dihydroxypropl 4-(ll-chloroundecylamino)benzoate
2-Hydroxypropyl 4-(ll-bromoundecylamino)benzoate
Beispiel 726: Herstellung von 1-[4-(16-Bromhexadecyl-
amino)benzoyl^piperidin
Zu einer gekühlten Lösung von 35 ιοί Piperidin, 2,5 ml Triethylamin und 6,0 g Dimethylaminopyridin in 100 ml Diethylether gibt man innerhalb 1/2 h eine Lösung von 8,3 g 4-(16~ Bromhexadecylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 50 ml Ether. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 h auf dieser Temperatur belassen. Man erhitzt die Lösung weitere 2 h auf Rückflußtemperatur, wonach die Reaktion vollständig ist. Die Lösung wird gekühlt, zweimal mit 100 ml Anteilen Wasser extrahier und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Feststoff in 50 ml Diethylether um, wobei man das Produkt erhält.
Beispiel 727: Herstellung von Ethyl-4-(i6-bromhexa-
decylamino)hippurat. ·
Zu einer Lösung von 18,08 g 4-(i6-Bromhexadecylamino)-benzoesäure in einem Gemisch aus Dioxan und Methylenchlorid (40 inl/160 ml) führt man gasförmigen Chlorwasserstoff 10 min lang zu. Die Aufschlämmung wird abgekühlt und mit 18 ml Thionylchlorid versetzt. Man bringt die Aufschlämmung 2 h lang zum Kochen unter Rückfluß und engt dann unter Vakuum ein (3mal Jeweils nach Verdünnung mit Dioxan). Die schließlich erhaltene berfisteinfarbige Lösung wird mit 100 ml Dioxan verdünnt und diese Lösung wird zu frisch zubereitetem Ethylglycinat in 300 ml Methylenchlorid gegeben, das 1 g Dirnethylaminopyridin und 10 ml Triethylamin enthält. Nach 16 h bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Die Mutterlauge wird mit Wasser und 10 %iger Salzsäure extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einer bernsteinfarbigen Flüssigkeit eingeengt. Eine Probe wird auf Kieselsäure vorabsorbiert und mit Ether eluiert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieses Material wird in eine zweite Kieselsäuresäule gegeben, wobei ein zweiter Festkörper erhalten wird, der aus Acetonitril umkristallisiert wird und das Produkt ergibt.
Bei.s pi el 728: .Hersteilung von K-L^-Cio-Bronhexadecyl-
amino)benzoyl]glycin.
Eine Mischung aus 26,4 g Ethyl-N-C^-Ciö-bromhexadecylamino)-benzoyljglycinat, 110 ml 1 η Natronlauge und 100 ml Ethanol wird bei Zimmertemperatur 2 h gerührt und dann teilweise eingedampft. Die wässerige Lösung wäscht man mit Diethylether, säuert mit 6 η Salzsäure an und filtriert. Den weißen'Peststoff trocknet man im Vakuum und kristallisiert aus Ac-eton um, wobei man das Produkt erhält.
Beispiel 729: Herstellung von 4-(i6-Bromhexadecylamino)-
N-(methylsulfonyl)-benzamid.
Eine Lösung von 19,0 g Methansulfonamid in 15Ο ml trockenem Dirnethylacetamid gibt man tropfenweise innerhalb von 15 min
unter Rühren zu einer im Wasserbad gekühlten Suspension von 5,5 g Natriumhydrid in 100 ml trockenem Dimethylacetamid. Man rührt die Mischung dann und erhitzt 2 h auf 60 - 80° C. In der Zwischer zeit wird eine Mischung aus 36,2g 4-(16-Bromhexadecylamino)-benzoesäure in 1200 ml Methylenchlorid, 300 ml Dimethoxyethan und 40 ml Thionylchlorid 1 h und 15 min unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird zu einem öl eingedampft, das zweimal mit .zugesetztem Dioxan eingedampft wird, um das überschüssige Thionylchlorid zu entfernen. Zu dem entstehenden öligen Rückstand von 4-(16-Bromhexadecylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid gibt man auf einmal das wie vorstehend angegeben hergestellte Gemisch von Natriummethansulfonamid in Dimethylacetamid. Die Mischung wird— sehr heiß und v/ird rasch in einem Wasserbad gekühlt und dann 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Man filtriert die Mischung durch ein Kissen aus Diatomeenerde und gießt das Filtrat in 2 1 Wasser. Die entstehende Suspension wird unter Zugabe von 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung koaguliert und die Mischung wird filtriert. Das Produkt wäscht man mit Wasser, trocknet teilweise an der Luft und kristallisiert dann aus 1,5 1 Ethanol um. Das Produkt wird zweimal aus p-Dioxan umkristallisiert und im Abderhalden bei 65 C getrocknet, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form von lohfarbigen Kristallen erhaltet wird.
Beispiel 730: ' Herstellung von [4-(16-Bromhexadecyl-
amino)benzoyl]hydroxamsäure.
16,7 S 4-(i6-Bromhexadecylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in Methylenchlorid werden bei 5 C zu einem Gemisch aus 2,8 g Hydroxylaminhydrochlorid, 4,2 g Natriumcarbonat und 120 ml Ether gegeben. Die Mischung v/ird 3 h gerührt,· worauf 10 ml Wasser zugesetzt werden. Nach der Zugabe von 15Ο ml Wasser werden die Lösungsmittel verdampft. Das kristalline Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert
Z 1 U- /17 I
Beispiel 731: Herstellung von 3~ C^-(I6-Bromh'exadecyl-
amino)benzoyl].-4- carboxythiazolidin.
Ein Zehntel KoI 4-(16-Bromliexa.decylainir_o)"bensoylchloridhydrochlorid in Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 0,1 Mol EthylthiazQ.lidin-4-carboxylat in Chloroform, das· zwei Äquivalente Triethylamin enthält, gegeben. Nach 5 & "bei 20° C wird die Lösung filtriert und zu einem weißen Feststoff eingedampft, der. aus Acetonitril umkristallisiert wird und 3-CZ|~(^6-Bromhexadecylainino)benzoyl3-4-carbethoxythiazolidin liefert. Unter Arfwendung der alkalischen Hydrolysemethode des-Beispiels 624 wird der Ethylester in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt. Diese Säure wird auch unter Anwendung der Verfahrensweise dieses Beispiels mit der Abänderung hergestellt, daß die Acylierung der Thiazolidin-4-carbonsäure in wässeriger Aceton-Natriumbicarbonat-Lösung ausgeführt wird.
Beispiel 733: Herstellung von 1-[4—(16-Bromhexadecylamino )benzpyl ]-pyrrolidin.
Eine Lösung von 6,0 g 4-[N-Carbobenzyloxy-N-(i6-bromhexadecyl)amino]benzoylchlorid und 1,2 g 'Triethylamin in 100 ml warmem Ether wird mit 1,1 g Pyrrolidin behandelt. Nach 1 h unter Rückfluß xvird die Fällung abfiltriert und mit warmem Ether gewaschen. Nach Eindampfen zur Trockne wird das Zwischenprodukt in 5ö 21I 30 ;6iger HBr/Essigsäure gelöst und 2 h auf ^>0° C erwärmt. Die Lösungsmittel v/erden abgedampft und das Produkt wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und das Methylenchlorid wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei farblose Kristalle, erhalten v/erden.
Beispiel 73^: Herstellung von 4-(i6-Bromhexadecylamino)-
N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid.
Zu einem Gemisch, das 4,3 g i-^-ClT-Ctert.Butyloxycarbonyl)-N-(i6-bromhexadecyl)amino]benzoylj-imidazol, 50 ml Chloroform und 50 ml 5 η Natronlauge enthält, gibt man 1,1 g 3-Amino-
- 173-
210 791
51048
1,2-propandiol. Die lösung wird 24 h lang kräftig gerührt, worau die Schichten abgetrennt und die Chloroformlösung einmal mit ml 1 η Natronlauge gewaschen wird. Der Feststoff wird eingedampft und der Rückstand JO min bei 40° C in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure erhitzt. Das Lösungsmittel, wird erneut eingedampft und das Öl aus Aceton umkristallisiert, wobei das Produkt als hellgelber kristalliner Feststoff erhalten wird.
Tabelle VlI
Die Benzoesäurederivate, die für die Herstellung der in der Tabelle angegebenen Benzamide erforderlich sind, werden aus den entsprechenden Säuren nach den Methoden der Beispiele 669 bis 672 hergestellt. Die erforderlichen Carbonsäuren erhält man nach den Methoden der Beispiele 619 bis 629 oder 762 bis 775. Die Benzamide der Tabelle v/erden aus diesen Carbonsäuren oder deren Derivaten nach den Methoden' der Beispiele 726 bis 731^ hergestellt.
Produkt
1- [4-(ll-Chloroundecylamino)benzoyl]morpholine
1- [4-(ll-Benzylsulfonylundec-2-enylamino)benzoyl]pyrrolidine
1- [4-(2-Iodotetradecylamino)benzoyl]piperidine
N,N-Diethyl 4-[(3-methylthio-2,-2,4-trimethylcyclopentyl)methylamino]benzamide
Ethyl 4-(13-acetamido-l-ethyltridec-2-ynlamino)hippurate
Ethyl 4-[(3-chloro-2,6,6-trimethylcyclohexylmethyl)amino]-hippurate
Ethyl 4-(7-phenylsulfonyl-3-methylheptylamino)hippurate
N-{4-[10-Methylsulfonyl-2-(2-butenyl)decylamino] benzoylj- gly-
Beispiel Nr. Methode des Beisüiels
735 726
736 726
737 726
738 726
739 727
740 . 727
741 727
742 728
eine
743
744
728
729
N-[4-(8-Benzamidooctylamino)benzoyl]glycine
N- [4-(ll-Chloroundecylamino)benzovlimethanesulfonamide
ZlU ty ι
Beispiel No. ' Methode Produkt
745 729 N-[4-(2-Methylsulfinyltetradecy-
lamino)benzoyl]benzamide
746 729 N-[4-(16-Methanesulfonamidohexa-
dec-4-ynylamino)benzoyl]benzene sulfonamide
747 730 4-[ll-(p-Toluenesulfonamido)un-
dec-2-enylamino]benzoylhydroxamic acid
748 730 4-[10-(Chlorodecylamino)benzo^l]
hydroxamic acid
749 731 3- i4-[7-(£-Chlorophenylsulfo-
nyl)3,7,7-trimethylhept-2-enyl-
aminojbenzoyl}-4-
carboxythiazolidine
750 731 3- £4-[10-Azido-l-(n-octyl)-
decylamino]benzoyli -4-carboxythiazolidine
N- [4-('16-Iodohexadecylamino)benzoyl]alanine
N- 4-[(16-Methylsulfinyl)hexadec-4-ynylamino]benzoyl glycine
4-(8-Phenylthio-2,7-dimethyloctylamino)benzhydrazide
1-[4-(16-Methylthiohexadecylamino)benzoyl]morpholine
'N-[4-(ll-Ethylsulfonylundec-2-enylamino)benzoyl]piperidine
N-[4-(16-Chlorohexadec-7-enylamino)benzoyl]morpholine
4- [ 8- (p_-Chlörophenyl sulfonyl) -2, 7-dimethyloctylamino]-N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamide
758 734 . 4-[10-Methylsulfonyl-2-(n-hex-
yl)dec-4-ynylamino]-N-(2.3-dihydroxypropyl)benzamide
759 728 N- [_A- [11-(4-Chlorobenzamido) un-
decylamino]benzoylj alanine
760 731 3- ^4-[ll-(Methylsulfonyl)undec-
2-enylamino]benzoyl^ -4-carboxythiazolidine
761 ' 732 N-[4-(ll-Chloroundec-2-enyl-
amino]benzoyl]glycine
751 732
752 732
753 733
754 733
755 734
756 734
757 734
210 791 51048
Beispiel 762: Herstellung von 4-(i6-Bromhexadecyl-
amino)benzoesäure.
Eine Mischung von 16 g 4-(i6-Bromhexadecylamino)benzoesäure und 150 g 30 -C32 % HBr in Essigsäure wird mit 30 ml konz. Schwefelsäure behandelt, die 8 h unter Rückfluß gerührt wird, in Eiswasser gegossen und filtriert. Man wäscht das Produkt mit V/asser, trocknet und kristallisiert aus Ether-Petrolether um, wobei 4-(16-Bromhexadecylamino)benzoesäure als weißer kristalliner Feststoff erhalten wird.
Beispiel 763: Herstellung von Ethyl-4-(16-Methansulfony
oxyhexadecylamino)benzoat. -
Eine Lösung von 14 g Ethyl-4-(16-hydroxyhexadecylamino)-benzoat und 14 ml Triethylamin in 320 ml Methylenchlorid wird bei -10° C tropfenweise zu 6,0 ml Methansulfonylchlorid gegeben. Nach 30 min bei -10° C verdünnt man die Mischung mit Methylenchlorid, extrahiert mit Eiswasser und kalter verdünnter Salzsäure und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach Eindampfen der Lösung erhält man den Methansulfonatester als Öl.
Beispiel 764: Herstellung von 4-(11-Mercaptoundecyl-
amino)benzoesäure.
Eine Lösung von 10 g Ethyl-4-[(11-bromundecyl)amino]benzoät und 2,0 g Thioharnstoff in 80 ml 95 %igem Ethanol wird 3 h unter Eückfluß gerührt, abkühlen gelassen, mit 12 ml 10 η \-rässeriger Natriumhydroxidlösung behandelt und erneut 2 h unter Rückfluß gerührt. Man säuert die Mischung mit verdünnter Salzsäure an und filtriert. Der Feststoff wird aus Ethanol-Wasser umkristalli· siert, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird.
Beispiel 765= Herstellung von Ethyl-4-(6-acetylthio-
hexadecylamino)benzoat.
Eine Mischung aus 7>6 g Ethyl-4-(6-methansulfonylhexadecylamino)benzoat und 5>5 g Ealiumthioacetat ung
\ U 791 51048
eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des zurückbleibenden Feststoffes aus Hexan erhält man das Produkt als hell-lohfarbigen Feststoff. Durch Hydrolyse des Produktes nach der Methode des Beispiels 624 erhält man 4-(6-Mercaptohexadecyl~ amino)benzoesäure. · · -
Beispiel 766: Herstellung von Ethyl-4-(i1-benzylthicf-
undecylamino)benzoat.
Eine Mischung aus 3,0 g Ethyl-4-(11-bromundecylamino)-benzoat, 4,0 g Natriummethoxid, 5,3 g Benzylthiol und 100 ml Methanol wird 16. h unter Rückfluß gerührt, gekühlt, mit 5 %iger wässeriger Salzsäure verdünnt und filtriert. Nach Umkristalli-. sation aus Ether und Petrolether erhält man das Produkt als weißen Feststoff. Die Verfahrensweise des.Beispiels 624 wird angewendet, um den Ester in 4-(11-Benzylthioundecylamino)-benzoesäure umzuwandeln. · . .
Beispiel 767: Herstellung von Ethyl-4-(6-azidohexa-
decylamino)benzoat.
Eine Lösung von 6,4 g Ethyl-4-(6-methansulfonyloxyhexadecyland.no)benzoat und 1,9 g Natriumazid in 65 ml Dimethylformamid wird bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt, in 200 nl Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan erhält man das Produkt. Der Ester wird unter Anwendung der Verfahrensweise des Beispiels 624 zu 4-(6-Azidohexadecylaminobenzoesäure hydrolysiert.
Beispiel 763: Herstellung von Ethyl-4-(6-chlorhexa-
decylamino)benzoat.
Eine Lösung von 10 g Ethyl-4-(6-hydroxyhexadecylamino)-benzoat und 2,4 ml Pyridin in 50 ml Chloroform wird mit 2,0 ml Thionylchlorid behandelt, 1 h unter Rückfluß erhitzt, mit 1 η Salzsäure und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet"und eingedampft. Der
~" 210 791 '. " "
Rückstand. wird aus wässerigem Ethanol umkristallisiert ,wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird.
Beispiel 769: Herstellung'von Ethyl-4-[11-(n-"butylsulfin
undecylaminojbensoesäure.
Eine Lösung" von 5?2 g 4-[11-(n-Butylthio)undecylainino]benzoe säure in 35 ml Aceton und 20 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 3»7 S ITatriummetaperjodat in 3?5 al Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran behandelt und die Mischung wird unter Rückfluß 2 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat extrahiert man mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Nach Umkristallisation aus Aceton-Chloroform erhält man das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 770: Herstellung von 4-[11-(η-Butylsulfonyl)-
undecylamino]benzoesäure.
Eine Mischung aus 3»8 g 4-[11-(n-Butylthio)undecylamino]-benzoesäure und 11 g Natriummetaperoodät in ^O ml V/asser und 200 ml Methanol wird 24 h unter Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Man läßt das Filtrat abkühlen und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Den Extrakt trocknet man über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei ein feststoff erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Aceton-Chloroform erhält man das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 771: Herstellung von Ethyl-4-(3-oxotetradecyl-
amino)benzoat.
Eine Lösung von 1,8 g Ethyl-4-(3-hydroxytetradecylamino)-benzoat in 10 ml Methylenchlorid gibt man langsam unter Rühren zu einer Lösung von 3»0 g Chromtrioxid und 5,iO si Pyridin in 150 ml Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur und rührt die Mischung 15 min. Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert, mit 1 η Natronlauge und 1 η Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Ether-Petrolether erhält man das Produkt als weißen Feststoff. Durch Oxydation der entsprechenden Benzoesäure
nach dieser Verfahrensweise erhält man 4~-(3-Oxotetradecyland.no)- benzoesäure.
Beispiel 772: Herstellung von Ethyl—4~(6-hydrohexa-
decylamino)benzoat.
Eine Suspension von .1.0 g Ethyl-4-(6-oxohexadecylamino)-benzoat und 2,8 g Natriumborhydrid in 250 ml Ethanol wird "bei Umgebungstemperatur 3 h. gerührt, mit Eisessig angesäuert und in V/asser gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird. Durch alkalische Hydrolyse dieses Esters nach der Verfahrensweise des Beispiels 624 erhält man 4-(6-Hydroxyhexadecylaminobenzoesäure.
Beispiel 773: Herstellung von 4-(6-0ximinohexadecyl-
amino)benzoesäure.
Eine Mischung aus 1,0 g Ethyl-4-(6-oxohexadecylamino)-benzoat, 207 mg Hydroxylaminhydrochlorid, 244 mg Natriumacetat und 20 ml95%igemEthanol wird unter Rückfluß 3 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und eine Methylenchloridlösung des Rückstandes wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Ethyl-4-(6-oximinohexadecylamino)benzoat als weißen. Feststoff erhält.
Eine Lösung aus dem Ethyl-4-(6-oximinohexadecylamino)"benzoat, 1,0 g Kaliumhydroxid und 15 ml Ethanol in 15 ml V/asser wird 2 h unter Rückfluß gerührt, eingedampft und dann mit 15 ml V/asser und .2,3 ml konz. Salzsäure behandelt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der trockene Extrakt wird eingedampft. Nach Kristallisation aus Ethanol-Wasser erhält man das Produkt als weißen Feststoff,
Beispiel 774: Herstellung von Ethyl-4-(i1-anilino-
undecylamino)benzoat.
Eine Lösung von 6,0 g Ethyl-4~'(11-"bronundecylaiaino)benzoat und 3,0 g Anilin in 15 ml Hexamethylphosphoramid wird bei 115° C 18 h gerührt, gekühlt, mit V/asser verdünnt und filtriert. Nach Umkristallisation des Feststoffes aus Ethanol erhält man das Produkt als gedeckt-weißen Feststoff. Der Ester wird nach der
Methode des Beispiels 624 zu 4- (H-Anilinoundecylamino^enzcesäur hydrolysiert.
Beispiel 775: Hersteilung von £thyl-4-(11-benzol-
sulf onaiaidoundecylamino )benzoat.
Eine Lösung von 6,0 g Eth.2/l-4-(11-bromundecylamino)benzoat, 5,0 g Benzolsulfonamid und 2,0 g Natriumhydrid (50 %ige Suspension in Mineralöl) in 25 ml Hexamethylphosphoramid wird bei 155° C 18 h gerührt, gekühlt, vorsichtig mit Wasser verdünnt jund filtriert. Der Feststoff vjird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird. Dieser Ester wire nach der Methode des Beispiels 624 in 4-(11-Benzolsulfonamidoundecylaiiiino)benzoesäure umgewandelt.
Beispiel 776: Herstellung von 4-(11-Bromundecylamino)-
benzoesäure.
Wasserfreier Bromwasserstoff wird,.rasch in eine Lösung von 5 S 4-(iO-Undecenylamino)benzoesäure und 1 g Dibenzoylperoxid in 300 ml 1,2-Dimethoxyethan 1 h'lang eingeleitet. Nach teilweisem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen kristallinen Feststoff, der durch Filtration abgetrennt und aus Ether-Petrole-ther umkristallisiert wird, wobei man das Produkt als weißen Feststoff erhält.
Tabelle VIII
Benzoesäuren, Ester und Amide, die für die Herstellung der 4~AminophenyIverbindungen der Tabelle erforderlich sind, v/erden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien nach den Methoden der Beispiele 619 bis 621, 624, 626 bis 628., 673 bis 683, bis 734, 762 und 763 erhalten. Die 4-Aminophenylverbindungen der Tabelle werden aus diesen Säuren, Estern und Amiden nach den Methoden der Beispiele 763 bis 774 hergestellt.
Beispiel No. Beispiels Product
777
778
779
780
784
763
763
• 763
764
781 764
782 764
783 764
765
785 765
786 765
787 766
78 8 766
789 766
790 767
791 • 767
792 767
793 768
794 768
4-(16-Mercaptohexadecylamino)-benzoic acid
.4-(2-Mercaptotetradecylamino)-benzoic acid
Ethyl 4-(ll-mercaptoundec-2-enylamino)benzoate
Ethyl 4-[10-mercapto-l-methyl-2-(2-hexyl)methylamino]benzoic acid
4-[12-Mercapto-l~(n-butyl)dodec-3-enylamino]benzoic acid
4~(16-(Mercaptohexadec~4-ynylaminoj-benzoic acid
4-[(3-Marcapto-2,6,6-trimethylcyclohexyl)methylamino]benzoic acid
N-[4-(16-Methylthiohexadecylaminoj-benzoyl]pyrrolidine
4-(16-Phenylthiohexadec-9-enyi-
4-(7-Benzylthio-3-methylheptylamino)benzoic acid
4-(16-Azidohexadecylamino)benzoic acid
4-(14-Azidotetradecylaiuino)benzoic acid
4-( 2-Azidotetradecylair.ino) benzoic acid
Ethyl 4-[(3-chloro-2/2,4-trimethylcyciopentyl)methylamino]-benzoate
Ethyl 4-{16-chlorohexadec-4— ynylamino)benzoate
Ethyl 4-(16-Chlorohexadec-7-enylamino)benzoate
4-[ll-(n-Butylsulfinyl)uhdec-2-enylamino]benzoic acid
4-(16-Methylsulf inylhex.adecylamino)benzoic acid
Beispiel ITo. Methode des Beispiels
795 768
796 768
797 768
798 769
799 769
800 769
801 770
802 770
803 771
804 771
805 771
806 771
807 772
808 772
809 773
810 773
811 774
Produkt
4-(8-Benzylsulfinyloctylamino) benzoic acid
4-(10-Phenylsulfinyldecylamino benzoic acid
4-(2-Methylsulfinyltetradecylamino)benzoic acid
4-[11-(n-Butylsulfonyl)undec-2 enyl-amino benzoic acid
4-(16-Methylsulfonylhexadecylamino)benzoic acid
4-.(10-Phenylsulf onyldecylamino)-benzoic acid
Ethyl 4-(3-oxododecylamino)ben· zoate
Ethyl 4-(3-oxodecylamino)benzoate '- ·
4-(6-Hydroxyundecylamino)benzo ic acid '
4-(3-Hyd roxyundecylami.no) benzo ic acid
4-(6-Hydroxytetradecylamino)be: zoic acid
4-(11-Hydroxyhexadecylamino)-benzoic acid
4-(2-Oximinotetradecylamino)-benzoic acid
4-(370ximinodecylamino)benzo ic acid'
4-[8-(4-Chlorophenylamino)octy! amino]benzoic acid
4- [lQ-(£--Tolylamino )decylamino benzoic acid
4-(16-Methanesulfonamidohexadecylamino)benzoic acid
Beispiel Ho. .
Methode des Beispiels Produkt
812 774
813 774
814 774
815 774
816 775
4-(2-Methanesulfonamidotetradecylamino)benzoic acid
4-(Il~Benzenesul£onamidoundec-2· enylamino)benzoic acid
4-(ll-Benzamidoundecylamino)-benzoic acid
4-(16-Acetamidohexadec~4-ynylamino)benzoic acid
a*
4-(2-Acetamidotetradecylamino)-benzoic acid
210 791-
Beispiel 817: Herstellung von 4-(4-Methoxyphenyl)-
1-butin
Eine Lösung von 39 > 2 g Zinkstaub, 157 S Triphenylphosphin und 200 g Tetrabromkohlenstoff in 500 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur 25 h gerührt. Zu der entstehenden Lösung gibt man 50 g 4-Methoxyhydro-zimtaldehyd und rührt weitere 2 h. Die Lösung wird mit 2 1 Pentan verdünnt und die Fällung wird abfiltriert. Die Fällung rührt man mit 100 ml Methylenchlorid, verdünnt mit 400 ml Pentan und filtriert erneut. Die organischen Lösungen werden vereinigt und eingedampft, wobei 1,1-Dibrom-4-(4-methoxyphenyl)-1-buten als hellgelbes öl erhalten wii
Eine Lösung von 4-0 g des gelben Öles in 700 ml trockenem TKP wird auf -78 0C in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt und mit 200 ml 1,16 M n-Butyllithium in Pentan behandelt. Man rührt die Lösung 1 h bei -78 C, erwärmt und rührt eine weitere Stund bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird langsam in 1 Wasser gegossen und die Mischung wird zweimal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der Bückstand wird destilliert, wobei das Produkt als farblose, kristalline Masse erhalten wird
Beispiel 818: Herstellung von 16-Bromhexadecansäure Unter Rühren gibt man zu einer Lösung von 102 g 16~Hydro2 hexadecansäure in 720 ml 32 % HBr in Essigsäure langsam 180 ml Schwefelsäure. Nach Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht, wird die Lösung 3 h unter Rückfluß erhitzt. Weitere 180 ml Lösungsmittel werden zugesetzt und das Kochen unter Rückfluß wird weitere 4 h durchgeführt. Die warme Lösung wird langsam in 2 1 Eiswasser, das gerührt wird, gegossen und die Fällung wird abgetrennt und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 16-Bromhexadecansäure in Form weißer Kristalle.
~ 1So ** 2 10 791 5104ο
Beispi el 819: Herstellung von 11-Bromundecanol
Eine Lösung von 250 ml 1 M Boran in THF wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und zu dieser Lösung gibt man langsam 50 g 11-Bromundecansäure in 150 ml trockenem THF. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 19 h wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von 300 ml 10 %iger HGl abgelöscht. Die wässerige Lösung wird dreimal mit 150 ml Anteilen Ether extrahiert, die organischen Schichten werden vereinigt,°mit gesättigter Sole gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes erhält man 11-Bromundecanol als farblose Flüssigkeit»
Beispiel 820; Herstellung von 16-Brom-1-(p-toluoi-
sulfonyloxy)undecan
Eine Lösung von 30 g 11-Bromundecylalkohol und 25,0 g 4—Toluolsulfonylchiorid in 250 ml trockenem Ether wird unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Man versetzt tropfenweise mit 15(2 g Triethylamin in 50 ml Ether. Nach der Zugabe wird die Lösung in der Kälte 1 h gerührt und filtriert. Den Ether wäscht man mit 100 ml 10 %iger HCl-Lösung und 100 ml Sole, trocknet und dampft ein, wobei man die in der Überschrift angegebene Verbindung als öligen Feststoff erhält.
Beispiel 821: Herstellung von 13-(4-ChIorphenyl)-
12-tridecinylbromid
Unter Rühren gibt man zu einer Lösung von 200 ml 1 M Ethylmagnesiumbromid in Ether unter einem Argonstrom tropfenweise eine Lösung von 25,9 g 4-Chlorphenylacetylen in 100 ml Ether. Man rührt die Lösung 3 h unter Rückfluß (bis die Gasentwicklung aufhört) und destilliert den Hauptteil des Ethers ab. Man versetzt mit 500 ml Toluol und setzt die Destillation des Ethers fort, bis die Reaktionstemperatur 80 0C erreicht. Man unterbricht das Erhitzen und gibt langsam eine Lösung von 77 g 11-Brom~1-(p-toluolsulfonyloxy)undecan in 50 ml Toluol hinzu» Man rührt die Lösung 16 h bei 80 0G, kühlt und löscht durch Zugabe von 200 ml 50 %iger Essigsäure ab. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht'wird mit 200 ml gesättigter Bicarbonatlösung und 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung als farblose Flüssigkeit.
Beispiel 822: . Herstellung von Ethyl-4-[13-(4-chlor-
phenyl)-12-tridecinylamino]benzoat
Eine Lösung von 20 g 13-(4-Chlorphenyl)-i2-tridecinylbromid und 17»8 g Ethyl-4-aminobenzoat in 75 ml Hexamethylphosphoramid wird bei 115 0C 17 h gerührt. Die gekühlte Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, die Fällung wird abfiltriert und portionenweise mit 250 ml 50 %igem Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei man einen lohfarbenen Peststoff erhält. Das Produkt wird in 200 ml warmem Methylenchlorid aufgelöst, durch ein Kissen aus Magnesol geführt und die erhaltene Lösung wird eingedampft. Durch Umkristallisation aus 300 ml Acetonitril erhält man farblose Kristalle der in der Überschrift angegebene Verbindung.
Beispiel 82$: Herstellung von 4~[13-(4-Chlorphenyl)-
12-tridecinylaminoJbenzoesäure
Eine Menge von 4- g Ethyl-4-[13-(4-chlorphenyl)-12-tridecyl amino]benzoat wird mit 1,6 g 85 tigern KOH in 60 ml 95 %igem Ethanol durch Erhitzen der Lösung unter Rückfluß während 5 k . hydrolysiert. Die Lösung wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und auf pH 4,5 mit 37 %iger HCl angesäuert. Man trennt die Fällung ab, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton um, wobei man die in der Überschrift angegebene Verbindung als weißes Pulver erhält.
Beispiel 824·: Herstellung von 4~(4— Fluorphenyl)-3-
3-butin-1-ol
Eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid wird hergestellt, indem man 68 g Ethylbromid mit 16,2 g Magnesiumband in 200 ml trockenem Ether umsetzt. Nachdem die Herstellung des Grignard-Reagens vollständig ist, werden 200 ml trockenes Toluol zugesetzt und der Ether wird abdestilliert, die Lösung gekühlt und tropfenweise mit 60 g 4—Eluorphenylacetylen in 30 ml Toluol in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Eeaktionstemperatur 10 0C nicht überschreitet. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Lösung 5 h aiif 90 0C erwärmt. Die Eeaktionsmischung wird erneut auf einem Eisbad gekühlt, und es werden 31 g
Ethylenoxid in die gerührte graue Lösung eingeleitet und das Rühren wird bei Umgebungstemperatur 18 h lang fortgesetzt«, Nach 4- h unter Rückfluß wird die Hauptmenge des Toluols abdestilliert. Die gekühlte Lösung vird mit 300 ml Wasser und 300 ml 20 %iger Schwefelsäure behandelt, zweimal mit 500 ml
und
Anteilen Methylenchlorid extrahiert,/die vereinigten organischen Schichten werden mit 200 ml gesättigter Bicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand destilliert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als farblose Flüssigkeit erhalten wird.
Beispiel 825: Herstellung von 4--(4~~Fluorphenyl)~ —
i-methansulfonyloxy-3-butin
Zu einer löschung von 250 ml Dichlormethan, 25 g 4—(4—Fluorphenyl)-3-butin-1-ol und 16,7 g Triethylamin, die in einem Eis-Salz-Bad bei -10 C gekühlt wird, gibt man tropfenweise innerhalb von 15 min 18,9 g Methansulfonylchlorid. Man kühlt die Mischung auf -10 bis -15 °C . 30 min und wäscht dann mit je 300 ml kaltem Wasser, 10 %iger HCl, Natriumcarbonatlösung und mit gesättigter NaCl-Lösung. Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein biaßgelbes öl erhalten wird.
Beispiel 826: Herstellung von Ethyl-4~[4~(4-fluor-
phenyl)-3-butinylamino]benzoat
Eine Lösung von 10 g 4—(4— Fluorphenyl)-1-methansulfonyloxy-3-butin und 13»6 g Ethyl-4—aminobenzoat in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 18 h auf 120 C erhitzt. Die partiell gekühlte (etwa 50 0C) Lösung wird mit 100 ml Wasser'verdünnt und die zurückbleibende Fällung wird abgetrennt. Nach portionenweisem Waschen mit 200 ml 50 %igem Ethanol wird das lohfarbige Produkt im Vakuum getrocknet und dreimal aus Ethanol umkristallisiertj wobei man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form farbloser Kristalle erhält.
- 192> - 210 79 1 * 51048
Beispiel 827: Herstellung von Ethyl-4-[5-(4-chlor-
phenyl)prop-2-enylamino]-phenylacetat
Zu einer kalten (-20 0C) Lösung von 10,8 g 4-Chlorzimtalkohol, hergestellt durch Lithiumaluminiumhydridreduktion von Methyl-4-chlorcinnamat) und 13,4 ml Triethylamin in $00 ml Ethe] gibt man unter Eühren tropfenweise 5»6 ml Methansulfonylchloric in 5 ml Ether zu. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmt, 30 min gerührt und unmittelbar in eine Lösung von 23,1 g Ethyl-4-aminobenzoat in 100 ml Ether filtriert« Nach 17 h bei Zimmertemperatur wird die Fällung filtriert und mit mehreren Anteilen Methylenchlorid gewaschen. Die organische Lösung wird zweimal mit 100 ml Wasser und 100 m] Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der lohfarbene Eüci stand wird aus Ethanol und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Fprm weif Kristalle erhalten wird.
Beispiel 828: Herstellung von 5~0ctyl-2-thiophen-
carboxaldehyd
Unter Eühren setzt man zu einer Lösung von 80,1 g 2-0ctylthiophen in 70 ml DM51 tropfenweise 42,4 ml Phosphoroxychlorid zu. Nach Zugabe wird die Lösung auf 100 0C 1 h lang erwärmt und dann in 600 ml Eis gegossen. Nach Neutralisation mit Natriu acetat wird das entstehende öl mit Ether extrahiert. Der Ether wird dann mit Wasser und wässeriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als Öl erhalten wird.
Beispiel 829: Herstellung von Ethyl-4-[2-(5-octyl-
thienyl)methylamino]hydrocinnamat
Eine Lösung von 8,6 g Ethyl-4-aminohydrocinnamat, 9*77 g 5-0ctyl-2-thiophencarboxaldehyd uiid wenigen Kristallen 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäüre in 250 ml Toluol wird unter einer Dean-Stark-Falle 17 h unter Eückfluß erhitzt, worauf die theoretisch Menge (0,8 ml) Wasser gesammelt worden ist. Das Toluol.wird eingedampft, wobei Ethyl-3-[4-(5-octyl-2-thi nylidenamino)phenyl]-propionat als kristalline Masse erhalten wird.
-194- 210 791
Zu einer Mischung von 17,8 g der obigen Verbindung in 250 ml Ethanol gibt man 1,68 g Natr'iumborhydrid und rührt die Mischung bei Zimmertemperatur während 18 h. Das überschüssige Reagens wird unter Zugabe von 10 ml Essigsäure zersetzt. Man engt die "Lösung im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Toluol und wässerigem Kaliumcarbonat. Nach Trocknen wird das Toluol eingedampft und man erhält einen Feststoff. Durch Uiükristallisation desselben aus Acetonitril und aus Ethanol erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form weißer Kristalle.
Beispiel 830: Herstellung von Ethyl-4-aminophenyl-
propiolat
Eine Menge von 50 g Ethyl-ρ-aminocinnamat wird in.5OO ml Ethylether gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 28g Essigsäureanhydrid in 30 ml Ether versetzt. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die Reaktionsmischung eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wird dann mit Hexan verdünnt, und filtriert, wobei Ethyl-p-acetamidocinnamat erhalten wird.
Eine Lösung von 40 g Ethyl-p-acetamidocinnamat in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in Eis gekühlt. Man tropft 28 g Brom zu und rührt die Reaktionsmischung eine weitere Stunde, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der kristalline Rückstand ist der Dibromester.
Eine Lösung von 11,4 g Kaliumhydroxid in 300 ml 95 %igem Ethanol wird auf 40 C gekühlt und mit 20 g des obigen rohen Dibromesters versetzt. Nach 30 min wird die Reaktionsmischung für 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungwird dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat behandelt man mit Essigsäure,· bis das Lösungsmittel gegenüber Lackmus neutral ist, worauf eingeengt, gekühlt und filtriert wird$ so erhält man Ethyl-4— aminophenylpropiolat.
Beispiel 831: Herstellung von Ethyl-5-octylthio-
phen-2-acrylat
Eine Lösung von 75*4- g 5-0ctyl-2-thiophencarboxaldehyd und 117,6 g Ethyl-(triphenylphosphoranyliden)acetat in 400 ml THF wird 20 h unter Rückfluß erhitzt. Man engt die Lösung ein, schlämmt den halbfesten Rückstand mit Ether auf und filtriert.
Nach. Einengen und anschließende Destillation des entstehenden Öles erhält man Ethyl-5-octylthiophen-2-acrylat in Form eines Öles.
Beispiel 832: Herstellung.von (lO-Carboxydecyl)-tri-
phenylphosphoniumbromid
Eine Lösung von 81,4 g 11-Bromundecansäure und 85,0 g Triphenylphosphin in 600 ml Acetonitril wird 64 h lang unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das entstehende öl löst man in 200 ml Ether, worauf sich. Kristalle der in der Überschrift angegebenen Verbindung bilden.
Beispiel 833: Herstellung von 12-(2-Thienyl)-11~
dodecenol
Unter Rühren wird eine Aufschlämmung von 18,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 460 ml Ether tropfenweise mit einer Lösung von 61,3 g 12-(2-Thienyl)-11-dodecensäure in 140 ml Ether in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach 4 weiteren Stunden unter Rückfluß wird die Lösung in Eis gekühlt und aufeinanderfolgend mit 18,1 ml Wasser, 18,1 ml 15 %iger NaOH und 52S3 ml Wasser behandelt. Die Fällung wird filtriert und mehrmals mit Ether gewaschen. Die vereinigten Etherfraktionen werden mit Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes erhält man 12-(2-Thienyl)-11-dodecenol als eine semikristalline Masse.
Beispiel 834: Herstellung von 6-(2-Furyl)~5-hexensä
Zu einer gekühlten Lösung von Dimsylnatrium (hergestellt durch Erhitzen von 4,35 g einer 50 %igen Öldispersion von Natriumhydrid in 50 ml Dimethylsulfoxid bei 60 0C während 2 h unter Argon) gibt man tropfenweise 20,0 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in 90 ml Dimethylsulfoxid. Nachdem die Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt worden ist, wi eine Lösung von 4,34 g ITurfural in 20 ml Dimethylsulfoxid zu d kalten (15 °C) Lösung innerhalb von 20 min zugetropft. Nach 2 '. wird das Dimethylsulfoxid abgedampft und der Rückstand in 100 : V/asser gelöst, filtriert und viermal mit 150 ml Anteilen Ethyl acetat extrahiert. Die wässerige Lösung säuert man mit 1 N HCl auf pH 1 an, sättigt mit NaCl und extrahiert zweimal mit 150 m
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Anteilen Ethylether* Der Ether wird getrocknet und eingedampft, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung als gelbes öl erhalten wird.
B e i s ρ i el 835: Herstellung von 6-(2-Furyl)hexansäure
9 g 6-(2-Furyl)-5~-hexensäure werden in 50 ml Essigsäure gelöst und mit 1,8 g 10 %i.gern Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator versetzt, worauf die Lösung unter 2,8 atm 16 h hydriert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand in -200 ml Ether gelöst. Man wäscht die Lösung zweimal mit 25 ml Anteilen gesättigter ITatriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ein, wobei ein hellgelbes "öl erhalten wird.
In manchen Fällen wird, wenn die Reduktion unter den obigen Bedingungen unvollständig ist, frischer Katalysator zugesetzt und die Hydrierung fortgesetzt. Zur ^Reduktion von Substraten, die einen schwefelhaltigen Rest aufweisen,wird eine gleiche Gewichtsmenge Palladium-auf-Bariumsulfat als Katalysator verwendet.
Beispiel 836: Herstellung von Ethyl-4-[11-(1-imidr azolyl)undecylaminophenylacetat
Unter Rühren wird eine Mischung aus 4,84· g hexangewaschener 50 %iger Natriumhydriddispersion in 70 ml Hexamethylphosphoramid zu einer Lösung von 7i23 g Imidazol in 20 ml Hexamethylphosphoramid zugesetzt und die Mischung wird bei Zimertemperatur 2 h gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 20,7 g Ethyl-4— (11-bromundecylamino)phenylacetat in 20 ml Hexamethylphosphoramid hinzu und rührt die Reaktionsmischung 64 h bei Umgebungstemperatur, . worauf man die Lösung in 1,5-1 Wasser gießt und zweimal mit 1',5 1 Anteilen Ethylacetat versetzt. Die organische Schichten werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Kristallisation aus Acetonitril gereinigt. \
Beispiel 837: Herstellung von 2-Undecyl-4-hydroxy-
methylimidazol
Eine Lösung von 100 g Undecylcyanid in 100 ml trockenem Ethanol und 400 ml Ether wird in einem Eisbad gekühlt und es
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werden 60 g Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 16 h "bei 0 C werden die Lösungsmittel abgedampft "und es wird 1 1 Ether zugesetzt. Die entstehende weiße Fällung wird abgetrennt und in einem Bombenreaktor gebracht. Die Bombe wird mit 46,9 g Dihydroxyaceton und 500 ml flüssigem Ammoniak beschickt. Nach 5-stündigem Erhitzen auf 60 0C wird das Ammoniak abgedampft und es werden 500 ml gesättigte wässerige Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die Fällung wird abgetrennt und aus Acetonitril--Methanol umkristallisiert. Aus Ethanol erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form weißer Kristalle,
Beispiel 838: Herstellung von 2-Undecyl-4-chlor~
methylimidazolhydrοChlorid
In eine Lösung von 2,5 g 2-Undecyl-4--hydroxymethylimidazol in 25 ml Ethanol leitet man Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein. Man verdampft das Ethanol und löst den Rückstand erneut in 25 ml Toluol auf, versetzt mit 2 ml Thionylchlorid und erhitzt die Lösung 2 h unter Rückfluß. Nach Eindampfen erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form eines Öles.
Beispiel 839: Herstellung von Ethyl-4-[6-(4-chlor-
phenyl)hexa-5-enylamino]phenylacetat
Zu einer Lösung von 10,0 g Ethyl-^—Cö-C^-chlorphenyl)-hexa-5-inylamino]phenylacetat in 75 ml Aceton gibt man 1,0 ml Chinolin und 0,2 g Palladium auf Calciumcarbonät. Die Lösung wird geringfügig oberhalb Atmosphärendruck hydriert, bis 600 nü Wasserstoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und mit mehreren kleinen Anteilen Aceton gewaschen. Die organische Lösung verdünnt man mit 200 ml Wasser, trennt die Fällung ab, trocknet und kristallisiert aus Acetonitril um, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten wird. ·
Beispiel 840: Herstellung von 4-Chlorzimtalkohol Eine Lösung von 30 g Methyl-4—chlorcinnamat in 300 ml trockenem Ether wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -20 C gekühlt und dann werden unter Rühren 353 g Lithiumaluminiumhydrid portionenweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur -10 0C nicht überschreitet. Nachden
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die Zugabe beendet ist, wird die Reaktionsmischung langsam erwärmen gelassen, und das Rühren wird 18 h bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Man behandelt die Lösung aufeinanderfolgend mit 3,3 ml Wasser, 3,3 ml 15 %iger wässeriger NaOH und 9,9 ml Wasser. Nach Rühren während 1h wird die gelbe Fällung abfiltriert und mehrmals mit kleinen Anteilen von Ether gewaschen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als hellgelbes Öl, das nach Destillation 4~Chlorzimtalj£ohol in Form eines weißen Feststoffes ergibt. .
Beispiel 841: Herstellung von 4-'(4-Methoxyphenyl)-
1-butanol .
Ein Kolben, der 250 ml 1 M Diboran in THF enthält, wird sorgfältig in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Zu der Lösung gibt man langsam unter Rühren 38,8 g 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure in 100 ml THF. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 16 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann langsam in 1 1.Eiswasser unter Rühren eingegossen. Die wässerige Lösung extrahiert man dreimal mit 300 ml Anteilen Ether. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein nahezu farbloses öl von Λ-(4—Methoxyphenyl)-1~butanol erhalten wird.
Beispi el 842: Herstellung von 13-(4-Methylphenyl)-
tridecylbromid
Eine Losung von 3-(^~Methylphenyl)propylmagnesiumbromid wird hergestellt, indem 20 g 3-(4-Nethylphenyl)propylbromid mit 2,5 g Magnesiumspänen in 50 ml trockenem THF umgesetzt werden. Die Lösung des Grignard-Reagens wird tropfenweise unter Rühren zu einer kalten (-10 0C) Lösung von 30 g 1,10-Dibromdecan und 0,2'g Lithiumtetrachlorcuprat in 75 ml trockenem THF in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemßeratur -5 °.C nicht überschreitet. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -10 C wird das Lösungsmittel abgedampft und die entstehende Flüssigkeit wird im Vakuum fraktioniert, wobei 13-(4~Methylphenyl)tridecylbromid als farblose Flüssigkeit erhalten wird,
Beispiel 843: Herstellung von Ethyl-3-{4-[7-(5-broM
phenyl)hepta-6-enylaminojphenyl^- propionat
Eine Mischung aus 5,0 g Ethyl-4-aininohydrocinnamat, 10,0 7-(3-Bromphenyl)-1-inethansulfonyloxy-6~hepten (hergestellt nac der Methode des Beispiels 825), 4)2 g wasserfreiem pulverförmigem Kaliumcarbonat und 40 ml Hexamethylphosphoramid wird 17 h auf 80 0C erhitzt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die Etherex~_ trakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Den Rückstand kristallisiert man aus Ethanol'um, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten wird.
Beispiel 844: Herstellung von Ethyl-4-[13-(4-chlor-
phenyl)tridecylamino]cinnamat
Eine Mischung aus Ethyl-p-aminotjinnamat, 5,9 S 13-(4-ChIc phenyl)tridecylbromid und einem Äquivalent wasserfreiem pulver förmigein Kaliumcarbonat wird in 50 ml Hexamethylphosphoramid 20 h auf 60 C erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ethe extrakte werden getrocknet , filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung in Form weißer Kristalle.
Beispiel 845: Herstellung von 4-[10-(2-Thienyl)-
: deca-9-enylamino]acetophenon p-Aminoacetophenon wird mit 5 S 10-(2-Thienyl)-1-methansulfonyloxy-9-decen (hergestellt nach der Methode des Beispiels 825) in 50 ml Hexamethylphosphoramid, das 1,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthält, 16 h auf 100 C erhitzt. Man kühlt die Lösung auf Zimmertemperatur, filtriert, um die Feststoffe zu entfernen und verdünnt das Fiitrat mit 50 ml kaltem Wasser. Der so erhaltene bernsteinfarbige Feststoff wii abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus Ethanol und anschließend aus Dichlormethan erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung.
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Beispiel 84-6: Herstellung von 4-[10-(4-Methoxy-
phenyl)decylamino]benzonitril
11,8 g 4~Aminobenzonitril und 16,3 S 10-(4~Methoxyphenyl)decylbromid werden in 100 ml Hexamethylphosphoramid gelöst und unter Stickstoff in einem Ölbad erhitzt, das 22 h bei 120 0C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und allmählich mit 100 ml Wasser versetzt. Man kühlt die Mischung dann in einem Eisbad. Die sich abscheidende Fällung wird abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie wird dann wiederholt mit Hexan gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Ether-Hexan erhält man 4-[10-(4™Methoxyphenyl)decylamino]benzonitril in—
blaß- . '
Form von/gelben Kristallen. .
Beispiel 84-7: Herstellung von 4— [10-(4~Methoxyphenyl)-
decylamino!benzaldehyd
54 ml einer 25 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden unter Rühren zu einer Lösung von 12,1 g 4-[10-(4-Methoxyphenyl)decylamino]benzonitril unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 1 h gerührt. Man versetzt mit 50 ml einer 1 : 1-Lösung von Methanol in Toluol, die innerhalb von 30 min zugegeben wird und gießt die Mischung in 500 ml einer eiskalten 50 %igen wässerigen Schwefelsäure, die kräftig gerührt wird. Man filtriert die Mischung und trennt die organische Schicht ab. Die wässerige Lösung wird zweimal mit 100 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit wässerigem Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein hellgelber kristalliner Feststoff erhalten wird. Das Produkt wird aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, wobei farblose Nadeln erhalten werden.
Beispiel 848: Herstellung von Natrium-4-[13-(4--chlor-
phenyl)tridec-12-inylamino]benzoat
Eine Mischung aus 3,62 g 4—[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2™ inylamino!benzoesäure (Beispiel 823) und 25 ml Ethanol-Wasser (9 : T), die 0,4-00 g Natriumhydroxid enthält, wird 4· h gerührt.
Man filtriert die Mischung und wäscht den Rückstand mit 10 ml Etbanol-Wasser (9 : 1) und trocknet 24 h im Vakuum, wobei man Natrium-4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-12-inylamino]benzoat in Form eines weißen Feststoffes erhält..
Beispiel 849: Herstellung von 4-[13~(4-Chlorphenyl)
tridec-12-inylaminobenzoyl]Chlorid
Eine kalte Lösung von 25 S 4—[13-(4—Chlorphenyl)tridec-12-inylamino]benzoesäure in 500 ml Dimethoxyethan/MethylencTilo: (4:1) wird zubereitet und in diese wird trockener Chlorwasse: stoff so lange eingeleitet, bis sich keine Fällung mehr bildet Die Lösung wird mit 25 ml Thionylchlorid behandelt und unter Rückfluß so lange erhitzt, bis sich die gesamte Fällung aufgelöst hat. Die Lösungsmittel werden abgedampft, wobei das Säure· chlorid-hydrochlorid als orange semikristalline Masse erhalten wird.
Beispiel 850: Herstellung von 4-[N-Trifluoracetyl-T
(4-chlorphenyl)tridec-12-inylaminobenzoyl]chlorid
Unter Rühren wird eine eiskalte Suspension von 9 S 4-[13-Chlorphenyl)tridec-12-inylamino]beiizoesäure in 100 ml Dimethox; ethan und 16 ml Pyridin mit 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 0 °Cbehandelt. Die Lösung wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 300 ml Ether und 100 g Eis verdünnt. Nach kräftigem Rühren während 15 min werden die Phasen getrennt, die Etherlösung wird mit Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein weißer amorpher Feststoff erhalten wird.
Zu. einer Lösung von 9>2 g des obigen Feststoffes in 30 ml Methylenchlorid und 0,5 ml DMF gibt man 5>7 ml Thionylchlorid zu. Nach 20 h unter Rückfluß werden die Lösungsmittel einge- dampft, wobei 4-[N-Trifluoracetyl-13-(4-chlorphenyl)tridec-12-inylaminojbenzoylchlorid als hellgelbes bewegliches Öl erhalten wird.
Beispiel 851: Herstellung von 4-[N-Carbobenzyloxy-1;
(4-chlorphenyl)tridec-12-inylamino]-benzoylchlorid
Zu 15 S 4-[T3-(4-Chlcrphenyl)tridec-'l2-inylamino]benzoesäure in 200 ml warmem Chloroform gibt man eine Lösung von
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12 g Natriumcarbonat in I50 ml Wasser. Zu der Lösung "werden unter kräftigem Rühren 10 g Carbobenzyloxychlorid zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei 40 0C werden die Schichten getrennt, dreimal mit 1 N HGl gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl zurückbleibt. Das öl löst man in 3OO ml Toluol, behandelt mit 15 ml Thionylchlorid und erhitzt die Lösung 5 h unter Rückfluß. Die Lösungsmittel werden eingedampft und der Rückstand wird dreimal in Toluol gelöst, wobei jedesmal eingedampft wird, und schließlich wird 4-[N~Carbobenzyloxy-13-(chlorphenyl)-tridec-12-inylaminojbenzoylChlorid als viskoses, oranges Öl erhalten.
Beispiel 852: Herstellung von 1-{4-[(N-tert.Butyl-
oxycarbonyl)-13-(4-chlorphenyl)tridec-12-inylamino]benzoylj-imidäzol
Eine Lösung von 10 g 4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-12-inyiamino]benzoesäure in 100 ml Dioxan wird mit 4,0 g tert.Butylazidoformat und 10 ml Pyridin behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die geschützte Aminosäure aus der Lösung unter Zugabe von I50 ml Wasser ausgefällt. Der Feststoff wird abgetrennt, sorgfältig getrocknet und in 200 ml eines Gemisches gelöst, das aus Methylenchlord/Dimethoxyethan/ Pyridin (1 : 4 : 1) besteht. Diese Lösung rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur und dampft die Lösungsmittel ab, wobei 1-i_4[(N-tert.Butyloxycarbonyl)-13-(4-chlorphenyl)tridec-12-inylaminolbenzoyl^imidazol als oranges öl erhalten wird.
Beispiel 853: Herstellung von 2,3-Dihydroxypropyl-
4-[13-(4-chlorphenyl)-tridec-12-inylamino]benzoat
Eine Lösung von 7»3^- S 4-[15-(4-Chlorphenyl)tridec-12-inylamino!benzoesäure, 4,80 g 25 %iger NaOH und 1,6 g Jod-1,2-propandiol in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt und 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft, wobei 2,3-Dihydroxypropyl-4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-12~inylamino]benzoat erhalten wird.
Beispiel 854: Herstellung von Methyl-4^-[13-(4--
phenyl)tridec-12-inylaminoDbenzoat
Eine Lösung von 20,7 S 4-[13-(4~Chlorph.enyltri-dec~12~ inylamino!benzoesäure in 25 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Rühren-zu einem Gemisch aus 0,800 g Natriumhydrid (57 %i| in Mineralöl) und 25 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Die sich nach 1 h bildende Lösung wird mit 11,0 g Methyljodid behandelt und dann 18 h bei 25 0C gerührt. Man verdünnt mit Wasser und filtriert anschließend, worauf ein weißer Feststoff., er· halten wird, der aus Ethanol umkristallisiert Methyl—4-[13-(4~ chlorphenyl)tridec-12-inylamino]benzoat in Form eines weißen Feststoffes ergibt» -
Beispiel 855· Herstellung von 3~Hydroxypropyl-4-
[13-(4- chlorphenyl)tridec-12~inylamim benzoat
Eine Mischung aus 2,25 g Methyl-4-[13~(4-chlorphenyl)tridec-12-inylamino]benzoat, 280 mg 1 ,-3-Propandiol und 1,37 g p-Toluolsulfonsäure wird 18 h auf 180 0C erhitzt und dann zwischen Ether und 3 %iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Etherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei 3-Hydroxypropyl-4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-12-irylamino]benzoat erhalten wird.
Beispiel 856: Herstellung von 2-Ethoxyethyl-4~
[13-(4— chlorphe'nyl)tridec-12-inylamino]benzoat
Eine Lösung von 11,8 g 4-[13-(4~Chlorphenyl)-tridec~12-inylamino!benzoesäure, 1,00 g 2-Ethoxyethanol und 5*35 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h unter Eühren und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit weiteren 5»35 : Bortrifluoridetherat behandelt und das Kochen unter Rückfluß wird 120 h fortgesetzt. Man verdünnt mit V/asser und Methylenchlord und filtriert anschließend, wobei 2-Ethoxyethyl-4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-12-inylamino]benzoat als weißer Fest stoff erhalten wird.
.1 . 51048
Beispiel 857= Herstellung von Methyl-4-[13-(4-chlor-
. 'phenyl)tridec-i2-inyl-amino]benzoat. Eine Lösung von 50,Og 4-[i3-(4-Chlorphenyl)-tridec-i2~ inylamino] "benzoesäure und 34,4 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Methanol wird 44 h unter Rückfluß gerührt, abkühlen gelassen und in 1,20 1 eiskalte 5 %ige wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen. Der weiße Feststoff wird abfiltriert und aus Benzol-Ethanol unkristallisiert, wobei man Methyl-4-[13-(4- chlorpheny])-tridec-12-inylamino-benzoat erhält.
Beispiel 858: Herstellung von 1-(Iiethoxycarbonyl)propyl-
4- [13-(^-chlorphenyl)tridec-12-inylamino]-
benzoat.
Zu einer Lösung von 10,0 g 4-[13-(4-Chlorphenyl)-tridec-12-inylamino]benzoylchlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise eine Lösung von 3 g Ilethylyhydroxybutyrat und 5 S Triethylamin in 100 ml Ether. ITach 17 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird die Fällung abgetrennt und mit mehreren Anteilen Ether gewaschen. Die Etherlösung wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 1-(Methoxycarbonyl)propyi-4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-12-inylamino 3 -benzoat als weißen Feststoff erhält.
Beispiel 859: Herstellung von 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl-
4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-12-inylamino)-benzoat.
Zu einer warmen'Mischung von 7 g Natrium-4-[13-(4-chlorphenyl tridec-i2-inylamino]benzoat in 100 ml Ethanol gibt man 4,7 g Ethyltosyloxypropionat. Nach 17 Stunden unter Rückfluß wird die gekühlte Lösung mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und die entstehende Fällung wird abfiltrie'rt. ITach Waschen mit kaltem Ethanol und Trocknen wird das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl-4-[13-(4-chlorphenyl) tridec-12-inylamino] benzoat in Form von farblosen Kristallen erhalten wird.
Beispiel 860: Herstellung von 1-Carboxy ethy 1-4-[.1J-(4-
chlorphenyl)tridec-12-inylamino]benzoat. Ein Kolben, der 10,0 g 4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoesäure, 3>3 S Milchsäure, ^>üO mg Toluolsulfonsäure und 5^C ml Toluol enthält, wird mit einem Soxhlet-Extraktc versehen, der mit aktivierten 4A Linde-Molekularsieben beschickt ist. Die Lösung wird 24 h unter Rückfluß erhitzt, während welche Zeit der Soxhlet-Extraktor zwei weitere Male mit frischem Siebmaterial beschickt wird. Die heiße Lösung wird filtriert und_ abkühlen gelassen, worauf sich 1-Carboxyethyl-4-[13-(4-chlor-.phenyl)tridec-12-inylamino]benzoat als gedeckt-weiße Kristalle abscheidet.
Beispiel 861: Herstellung von Diethyl-Q-{4-[13-(4-chloi
phenyl)tridec-12-inylamino]benzoylj-tarti
Eine Mischung aus 4-[N-Trifluoracetyl-13-(4-chlorphenyl.)-.tridec-12-inylaminobenzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 100 ml warmem Ether wird mit 2,5 g Diethyltartrat behandelt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. -Die heiße Losung wird filtriert und der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen', worauf die Lösung eingedampft wird. Nach Behandlung mit wässerigem methanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuerung gefällt, filtriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man Diethyl-0-{4-[i3-(4-chlorphenyl)tridec-12-inylaminolbenzoyl} -tartrat als weißen kristallinen Feststoff.
Beispiel 862: Herstellung von 0-{4-[13-(4-Chlorphenyl)
tridec-i2-inylamino]benzoyllj -apfelsäure.
Eine v/arme Lösung von 4-[N-Carbobenzyloxy-13-(4-chlorphenyl tridec-12-inylaminojbenzoylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bildet' sich sofort eine Fällung, doch wird die Mischung 1 h unter Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Die Lösung wird mehrmals mit heißem V/asser gewaschen, dann wird der Ether abgedampft und es bleibt ein weißer Feststoff zurück. Das Produkt löst man in
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100 ml Tetrahydrofuran, und hydriert über 600 mg 10 tigern Palladium-auf-Kohle-Katalysator "bei 3\i>r "bar, "bis die Wasserst off auf nähme aufhört. Man filtriert den Katalysator a"b und dampft die Lösung ein. Den Huckstand kristallisiert man aus Essigsäure um, wobei man 0-i4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoylj -apfelsäure erhält.
Beispiel 86J: Herstellung von 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-
4- [13-(4~ chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]-benzoat.
Zu einer Mischung, die 4,3 g 1-·[4- [N-(tert.Butyloxycarbonyi)-13-(4~chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]'benzoyl} -iinidazol und 50 ml 5 D- Natronlauge enthält, gibt man 3 g Ethyl-2-formylacetat. Die Lösung wird kräftig 24 h lang gerührt. Die Schichten werden getrennt und die Chloroformlösung wird einmal mit 50 ml 1 π Natronlauge gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird pO min in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 40° C erhitzt. Das Lösungsmittel wird erneut abgedampft und das Öl wird aus Aceton umkristallisiert, wobei hellgelbe ' Kristalle von 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-4-[13-(4-chlorphenyl)-tridec-12-inylaminojbenzoat erhalten werden.
Beispiel 864: Herstellung von 1~{4-[13-(4-Chlorphenyl)-
tridec-i2-ir-ylamino]benzoyl) -piperidin.
Zu einer gekühlten Lösung von 35 ml Piperidin, 2,5 ml Triethylamin und 0,6 g Dimethylaminopyridin in 100 ml Diethylether gibt man innerhalb einer halben.Stunde eine Lösung von 8,3 S 4-C13-(4-Chlorphenyl)tridec-12-inylamino]benzoylchlorid-hydrochlorid in 50 ml Ether zu. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 h auf dieser Temperatur belassen. Die Lösung'wird dann 2 weitere Stunden unter Rückfluß.erhitzt, in welchem Zeitpunkt die Umsetzung vollständig ist. Die Lösung wird abgekühlt, zweimal mit Wasser extrahiert und getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel- im Vakuum und kristallisiert den Peststoff aus Diethylether um, wobei man 1-{4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylaminolbenzoylj -piperidin erhalt.
Beispiel 86S: Herstellung von £thyl-4--[13-(4— chlorpheny.
tridec-12-inylamino]hippurat.
Zu einer Lösung von 13,0 g 4-Γ13-(4-Chlorphenyl)tridec-12-inylamino]"benzoesäure in einein Gemisch aus Dioxan und Methylenchlorid führt nan 10 min lang gasförmigen Chlorwasserstoff zu. Die Aufschlämmung- wird abgekühlt und mit 18 ml Thionylchlorid versetzt. Man erhitzt die Aufschlämmung 2 h unter Rückfluß und engt dann im Vakuum ein, wobei jeweils dreifache Verdünnung mit Dioxan erfolgt. Die schließlich erhaltene bernsteinfarbige Lösung wird mit 100 ml Dioxan verdünnt und diese Lösung wird fr'xscl zubereitetem Ethylglycinat in 300. ml Methylenchlorid zugesetzt, das 1 g Dimethylaminopyridin und 10 ml Triethylamin enthält. Nach 16 h bei Zimmertemperatur erscheint die Umsetzung als vollständig, doch wird v/eitere 2 h unter Rückfluß erhitzt, worauf man abkühlt und filtriert. Die Mutterlauge wird mit Wasser und 10 %iger Salzsäure extrahiert. Man trocknet die Lösung und engt im Vakuum ein, wobei man eine bernsteinfarbige Flüssigkeit erhält. Eine Probe davon wird auf Kieselsäure vorabsorbiert und mit Ether eluiert. Nach Eindampfen des Eluats erhält man einen Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert Ethyl-4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]-hippurat als weißen Feststoff ergibt.
Beispiel 866: Herstellung von N-{4-[15-(4-Chlorphenyl)-
tridec-i2-inylamino]benzoylj -glycin.
Eine Mischung aus 26,4 g Eth.yl-L7-iA-ri3-(4-chlorphenyl)-tridec-i2-inylamino]benzoyLjglycinat, 110 ml 1 η Natronlauge und 100 ml Ethanol wird bei Zimmertemperatur 2 h gerührt und dann teilweise eingedampft. Die wässerige Lösung wird mit Diethylether gewaschen, mit 6 η Salzsäure angesäuert und filtriert Der weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet und aus Aceton umkristallisiert, 'wobei N-{4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylaminol-benzoylj glycin erhalten wird. .
Beispiel 86?: Hörstellung von 4-[13-(4-Chlorphenyl)-
tridec-i2-iny !amino ]-&-(phenylsurlfonyl)-benzamid.
Eine Lösung von 31,4 g Benzolsulfonamid in 25Ο ml trockenem Dimethylacetamid wird tropfenweise unter Rühren und Xuhlen zu einer Suspension von 5,5 S Natriumhydrid in 100 ml trockenem Diiaethylacetamid innerhalb von 30 min "bei Zimmertemperatur zugegeben, !lan setzt das Rühren weitere JO min fort. In der Zwischenzeit wird eine Mischung aus 3&,5 g 4— [13-(^- Chlorphenyl)-tridec-12-inylamino]benzoesäure in 100 ml Methylenchlorid, 300 ml Dimethox'yethan und 40 ml Thionylchlorid 1 h und I5 1^i*1 unter Rückfluß erhitzt. Man dampft die Lösung ein und gibt zu dem zurückbleibenden öligen Rückstand auf einmal die vorher hergestellte-Mischung aus Natriumbenzolsulfonanid und Diine thylac etamid hinzu. Man rührt die Mischung 30 min ohne Kühlung und filtriert dann. Das Filtrat gießt man in 2 1 V/asser und 25Ο ml gesättigte Natriumchloridlösungι Man sammelt das Produkt durch Filtration und löst es dann in Methylenchlorid auf, filtriert die Mischung durch Diatomeenerde und setzt Sole hinzu, um die Emulsion zu brechen. Die Schichten werden getrennt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Toluol um und erhält 4- [13-(i4—Chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]-N-(phenylsulfonyl)-benzamid.
Beispiel 868: Herstellung von N-i4-[13-(4-Chlorphenyl)-
tridec-i2-inylamino]benzoylj -methansulfonaaij Eine Lösung von 25,2 g 4-[13-(4-Chlorphen2/l)tridec-i2-inylaminolbenzoylchlorid-hydrochlorid und 5,6 g Methansulfonamid in 250 ml Pyridin wird unter Rückfluß 2 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt.· Den Rückstand verteilt man zwischen Uasser und Diethylether, säuert die wässerige Schicht mit 1 η HCl an und trennt die organische Schicht ab, worauf man trocknet und eindampft. Durch Umkristallisation des zurückbleibenden weißen Feststoffes aus 60 %iger wässeriger Essigsäure und dann aus Methylenchlorid/ Hexan erhält man N-{4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]-. benzoyl] -methansulfonamid als weißen Feststoff.
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Beispiel 869: Herstellung von ii-{4-[13-(4-ChlQrphenyl)-
tridec-i2-inylamino]benzoylj alanin.
Eine Lösung von 4,75 S 4—[il-Trifluoracetyl-13-(4- chlorphenyi)tridec-i2-inylamino3benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 200 ml warmem Ether wird mit 1,55 g Alaninethylester behandelt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert die heiße Lösung, wäscht den Rückstand mit heißem Ether und.dampft die Lösung ein. Nach Behandlung mit wässeriger methanolischer Kaliumcarbonatlösung wird das Produkt durch Ansäuern gefällt7 abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man N-{4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylamino3benzoyl} alanin als weißen kristallinen Peststoff.
Beispiel 870: Herstellung von N-{4-[13-(4-Chlorphenyl)-
tridec-i2-inylamino]benzoyl) -benzamid.
1 g einer ^>ö %igen Öldispersion von Natriumhydrid wird mit Petrolether unter Dekantieren gewaschen, getrocknet und in 5 &1 Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren gibt man zu dieser Mischung eine Lösung von 2,42 g Benzamid in 5 ^l Tetrahydrofuran auf einmal zu. Es wird anfänglich eine Wasserstoffentwicklung beobachtet. Während des Rührens (30 min) verschwindet das Natriumhydrid allmählich und es bildet sich eine weiße, milchige, trübe Mischung. Eine Lösung von 0,9 £ 4—[N-Trifluoracetyl-13-(4-chlorphenyl)-tridec-i2-inylamino]benzoylchlorid in 3 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 5 min zum Gemisch zugetropft. Das gesamte milchige Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 1 h gerührt. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Den Etherextrakt wäscht man mit Wasser und Sole und' trocknet über Natriumsulfat. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen blaß-gelben Peststoff. Der Peststoff wird aus Ether/Acetonitril (5Ο/5Ο) und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei· N-{4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoyl} -benzamid erhalten wird.
Beispiel 871: Heistellung von iI-{4-[13-(4-Chlorphenyl)-
tridec-i2-inylamino]benzoyl}-piperidin. Zu einer warmen Lösung von 4-[N-Carbobenzoyloxy-13-(4~ chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]"benzo3/lc]rilorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether gibt san 1,2 g Piperidin hinzu. Es "bildet sich sofort eine Fällung, die Mischung wird 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Den Feststoff extrahiert man mehrmals mit heißem Ether und dampft den Ether ein, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Den Feststoff löst man in 100 ml Tetrahydrofuran auf und hydriert über 600 mg 10 %igen Palladiumauf-Kohle-Katalysator bei 3Λ bar, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäure-.um. und erhält N-}4- [13-(zf~ Gh.lorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoylj piperidin als kristalline Masse.
Beispiel 872: Herstellung von N-(2,3-Dihydroxypropyl)-
4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-i2-inylaiüino]-benzamid. ·
Zu einem Gemisch, das Ί,3 g 1- 4-( tert.Butyloxycarbonyl)-4—[13-(4-chlorphenyl)tridec-i2-inylasir-o]benzoyl-imidazol, 50 ^l Chloroform und 50 ml 5 ώ. Natronlauge enthält, gibt man 1,1 g 3-Amino-1,2-propandiol. Die Lösung wird 24 h kräftig gerührt, die Schichten werden getrennt und die Ghloroiomlösung wird einmal mit 50 Eil 1 η Natronlauge gewaschen, rlan dampft das Lösungsmittel ab und erhitzt den Rückstand 30 min auf 40 C in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure. Das Lösungsmittel wird erneut eingedampft und das Öl wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man hellgelbe Kristalle von lT-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-C13-(4-chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzainid erhält.
Beispiel 873: Herstellung von" Diethyl-4-[13-(4-chlor-
pheny1)tridec-12-inylamino]benzoyl-malonat. Eine Lösung von 26,6 g Diethylmalonat und 10 ml 1,2-Dimeth.oxyeth.an wird zu .einer Suspension von 4,0 g Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon gegeben."Dann wird eine
Lösung von 17,5 .g 4~[i3-(^-Chlorphenvl)tridec-i2-inylarainoJ-benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt. Man erhitzt die .Reaktionsmischung 4,5 h unter Rückfluß, kühlt, gießt auf Eis, säuert an und extrahiert mit Ether. Die Etherlösung wird mit V/asser und gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen, über'wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach Zugabe einer kleinen Menge Ethanol zürn Rückstand erhält man einen Feststoff, der abfiltriert und verworfen wird. Das ethanolische Eiltrat wird eingeengt und der
/Di ethyl — =
Rückstand aus Ether umkristallisiert, wobei/4-Ti3-(z!~ chi or phenyl
tridec-i2-inylamino]benzoyl-malonat erhalten wird.
Beispiel' 874: Herstellung von tert.Butylethyl-4-[13-(4-
chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoylmalonat.
Eine Lösung von 28,0 g tert.Butylethylmalonat in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan v.drd zu einer Suspension von 4,0 g Katriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon gegeben. Dann wird eine Lösung von 17,3 g 4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylamiriolbenzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung· gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird dann aus Ether umkristallisiert,' wobei tert.Butylethyl-4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoyl-malonat erhalten wird.
Beispiel 875: Herstellung von Ethyl-2-{4-[13-(4-chlor-
phenyl)tridec-i2-inyiamino]benzoylj-acetoacetat. .
Eine Lösung von 21,6 g Ethylacetoacetat und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 4,0 g Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon gegeben. Dann wird eine Lösung von 17?3 g 4-[13-(4— Chlorphenyl)tridec-i2-inylaminojbenzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt. Man erhitzt die Reaktionsmischung 5 h unter Rückfluß, gießt auf Eis und extrahiert mit Ether. Die Etherlösung wird mit
Wasser und .gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisation aus Ether erhält man Ethyl-2-j_4-[13-(4-chlorphenyl)tridec-i2--inylainino3benzoylj-acetoacetat als weißen feststoff.
Beispiel 876: Herstellung von Ethyl-4-[13-(4-chlorphenyl)-
tridec-i2-inylamino]berizoyl-acetat.
Eine Lösung von 3,0 g tert.Butylethyl^-CI^-C^-chlorphenyl)-,tridec-i2-inylamino]benzoyl-malonat in 10 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren.3 h lang erwärmt. Die Lösung gießt man auf Eis und'neutralisiert mit Kaliumhydroxid. Die entstehende Fällung wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Chloroform erhält man Ethyl-4-[13-(4™chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoylacetat.
Beispiel 877: Herstellung von 4-[13-(4-Chlorphenyl)-
tridec-i2-inylaiKino]benzoyl-essigsaure.
2 g Ethyl—4—[13-(zt—chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoylacetat werden zu einer Lösung von Kaliumhydroxid in ^O ml Wasser-Ethanol (1:9) gegeben. Die Mischung wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Durch vorsichtige Neutralisation mit Schwefelsäure erhält man eine Fällung, die filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, wobei man 4-Ci3-(4-Chlorphenyi)- · tridec-i2-inylamino]benzoyl-essigsäure erhält.
Beispiel 878: Herstellung von 4'-C13-(4-Chlorphenyl)-
tridec-i2-inylamino]-2-(methylsulfinyl)-acetophenon.
Zu einer Lösung von 5?8 g Dirnethylsulfoxid, das über Sieben getrocknet ist, und ^O ml Tetrahydrofuran.gibt man langsam 28 ml n-Butyllithium (2,4 Mol in Hexan) hinzu. Dieses Gemisch versetzt man mit 10 g Kethyl-4-[i3-(zl--chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoat in 200 ml Tetrahydrofuran. Nach 2 h wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-
extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen erhält man einen Feststoff, der mit 5OO ml heißem Hexan gewaschen, noch heiß filtriert und dann mit Hexan gevrar.Cv.i-n wird Den weißen Feststoff trocknet man im Vakuum, wobei man 4'-[i3~ (4-Chloi>phenyl)tridec-i2-inylamino]-2-(methylsulfinyl)-acetophenon erhält.
Beispiel 879: Herstellung von 4I-C13-(^~Chlorphenyl)-
tridec-i2-inylamino]-2-(phenylsulfonyl~)-acetophenon.
Eine Lösung von 864 mg Natriumhydrid und 5?3 S Methyluhenyl
o einer
sulfon in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wird "bei 6 C 1 h, unter/Argo atmosphäre gerührt. Zu dieser Lösung gi"bt man eine Lösung von 5,0 g Methyl-4-[13-(4— chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoat in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt die Reaktionsmischung 1,5 & "bei 60° C. Man kühlt. die Mischung, gießt auf Eis,säuert mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 son und extrahiert dann mit Chloroform Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesätti-gt Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Der rohe Feststoff wird über Silikagel chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert und man erhält 4'-[13-(^-Chlorphenyl)tridec-i2-inylaminoj-2-(phenylsulfonylAcetophenon.
Beispiel 880: Herstellung von 4'-[13-(4-Chlorpheiiyl)-
tridec-12-inylamino-2-phenylsulfinyl]-acetophenon.
Zu einer Lösung von 6,2 g MethyIphenylsulfoxid,.das über Sieben getrocknet ist, und 5° ^l Tetrahydrofuran gibt man langsam 28 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithiuia in Hexan. Zu diesem Gemisch setzt man 10 g einer Lösung von Methyl-4-τ [13-(4-chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]benzoat in 200 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 2 h wird die Reaktionsmischung in Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser-
freiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen erhält man einen Feststoff, der mit 50° E1I heißem Hexan gewaschen, noch heiß filtriert und dann mit 5Q ml Hexan gewaschen wird. Der xveiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet und ergibt 4'-[13-(4—Chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]-2-(phenylsulfinyl)-acetophenon.
Beispiel 881: Herstellung von 3-[4l-[13-(4-Chlorphenyl)-
. tridec-i2-inylamino]benzoyl}-2,zi~pentan-
dion. - . -
Eine Lösung von 28,4- g 2,4-Pentandion und 20 ml 1,2-Dimethoxyethan v/ird zu einer Suspension von 1316 g Natriuiahydrid in 220 ml 1,2-Dimethoxyethan unter Argon gegeben..Dann wird eine Lösung von 28,7 S 4-[13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2-inylainino]- '. benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt. ~ Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 12 h gerührt, gekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether·-extrahiert. Die Etherlösung wird mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und. eingeengt. Der Rückstand wird dann über Kieselsäuregel chromatographiert, wobei 3-iA'-[13-(4— Chlorphenyl)tridec-i2-inylaminolbenzoylj-2,4—pentandion erhalten'wird. ·
Bei spiel 882: Herstellung von Methyl-3-{4~[13-(4-chlor-
phenyl)tridec-i2-inylamino]benzoylj -propionat.
Eine Mischung aus 35 S 3-(4-Acetamidobenzoylpropionsäure, 700 ml Methanol und 1,4- ml konz. Schwefelsäure wird 76 h unter' Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Lösung auf 35° G und gießt unter Rühren auf 7 g wasserfreies Natriumacetat. Man rührt die Reaktionsmischung in einem Eisbad. Der Feststoff wird abgetrennt und mit kaltem Methanol gewaschen, wobei 3-(4— Amino-. benzoyl)propionat als weißer Feststoff erhalten wird-. Eine Mischung.aus diesem Feststoff, 9,2 g 13~(4-Chlorphenyl)tridec-12-inylbromid und 4,2 g Kaliumcarbonat v/ird 20 h bei 125° C unter Stickstoff gerührt. Man kühlt dann die Mischung auf 25° G und -versetzt mit 30 ώΐ Wasser. Nach Rühren wird" das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristaliisation aus Methanol erhält man Methyl-3-{4-[13-(chlorphenyl)trideci2-inylamino]benzoyl} -propionat als v/eißen Feststoff.
L· I U . / Iß S
Beispiel 883: Herstellung von 3-{4~[15-0-Chlorphenyl)-
tridec-12-inylamino]l3enzoylj-propionsäure Eine Lösung von 5>^ g Methyl-3-l*-C13-(4-Chlorphenyl)tridec-i2~inylamino]benzoyl}-propionat wird mit 5>^ S Kaliumhydroxid in 100 ml 95 %igem Ethanol 3 h unter Rückfluß gerührt. Man kühlt die Reaktionsmischung a"b, verdünnt mit 50 ml Ethanol und 100 ml Wasser und neutralisiert mit Salzsäure. Man kühlt die Lösung auf Zimmertemperatur und filtriert sie. Der weiße Feststoff wird mit 50 %igem Ethanol gewaschen und getrocknet. Man kristallisiert das Produkt aus Ethanol um und erhält 3-{^-[13-(^-Chlorphenyl)tridec-i2-inylamino]'benzoyl] -propionsäure als weißen kristallinen Feststoff.
Tabelle IX
Die folgenden endständig acetylenisehen Verbindungen werden nach der Methode des Beispiels 817 hergestellt, wobei der entsprechende Aldehyd verwendet wird.
Beispiel Nr.
Aldehyd Aryl- oder heteroarylacetylenische Verbindung
884 885 886 887 888 889 890 891
892 893 894 895
896 897
2,4-Dichlorobenzaldehyde
4-Methoxybenzaldehyde
3-(2-Pyridyl)propionaldehyde
3-(2-Furyl)propionaldehyde
2-Chlorο-6-fluorobenzaldehyde
5-Methylfurfuryl
4-Chlororphenylacetaldehyde
2-Methyl-3-(4-chlorophenyl)-
propionaldehyde 4-Methoxyphenylacetaldehyde 4-Methoxyhydrocinnamaldehyde 4-(2-Pyridyl)butyraldehyde 4-(6-Methyl-2-pyridyl)butyr-
aldehyde
2-Fury!acetaldehyde 5-Ethyl-2-furaldehyde 2,4-Dichlor©phenylacetylene 4-Methoxyphenylacetylene 4-(2-Pyridyl)-4-butyne 4-(2-Furyl)-4-butyne 2-Chloro-6-f1uorophenylacetylene 2-Ethynyl-5-methylfuran 3-(4-Chlorophenyl)-l-propyne 3-Methyl-4-(4-chlorophenyl)-l-butyne
4-(4-Methoxyphenyl)-l-butyne 4-(4-Methoxyphenyl)-l-butyne 5Λ (2-Pyridyl)-1-pentyne 5-(6-Methyl-2-pyridyl)-l—pentyne
3-(2-Furyl)-l-propyne 5-Methyl-2-ethynylfuran
Die folgenden Aryl-Bcispiels 321 hergestellt. Die Kathode der Beispiele 818, 819
oder Heteroarylallcinylbromide werden nach, der Methode des erforderlichen Brornalkyltoluolsulfonate v/erden nach der und 320 erhalten-
Beispiel Nr. Acetylen
898 2-Chloro-6-fluoro-
phenyl acetylene
899 3 ,4-Dichloropentyl
aeetylene
900 4-Chlorophenyl-
acetylene
901 4-Chlorophenyl-
acetylene
902 4-Methoxyphenyl
acetylene
903 4-Fluorophenyl-
acetylene
904 3-Methylphenyl
acetylene
905 Pentafluorophenyl-
acetylene
906 4-Phenyl-l-butyne
907 5-Phenyl-l-pentyne
Bromalkyltosylat
Aryl- oder HeteroarylaHvinyltromid
9-Bromononyl tosylate
11-Bromoundecyl tosylate 7-Bromoheptyl tosylate
15-Bromopentadecyl tosylate 5-Bromopentyl tosylate
10-Bromodecyl tosylate 6-Broniohexyl tosylate
14-Bromotetradecyl tosylate
8-Br.omooctyl tosylate 4-Bromobutyl tosylate
ll-(2-Chloro-6-fluorophenyl)undec-10-ynyl bromide
13-(3,4-Dichlorophenyl)tridec-12-ynylbromide
9-(4-Chlorophenyl)non-8-ynyl bromide
17-(4-Chlorophenyl)heptadec-16-ynylbromide
7-(4-Methoxyphenyl)hept-6-ynyl bromide
12-(4-Fluorophenyl)dodec-ll-ynyl ' bromide
8-(3-Methylphenyl)oct-7-ynyl bromide
16-(Pentafluorophenyl)hexadec-15-ynylbromide
12-Phenyldodec-9-ynyl bromide 9-Phenylnon-5-ynyl bromide
Tabelle X (Fort s et zung)
Beispiel
No. Acetylen
Bromalkyltosylat Aryl- oder Hetero aryl akinyl-"bromid
5-Phenyl7-l-pentyne
3-(3-Methylphenyl)-1-propyne
3-(4-Methoxyphenyl)-
911 4-(4-Methoxyphenyl)-
1-butyne
912 3-methyl-4-(4-chloro
phenyl)-1-butyne
913 3-Methyl-4-(4-chloro
phenyl)-l-butyne
914 4-Bromophenyl-
acetylene
915 6-Pheynl-l-hexyne
916 4-Chlorophenyl-
917 4-Chlor©phenyl
acetylene
918 Phenylacetylene
919 Phenylacetylene
11-Bromoundecyl tosylate 9-Bromononyl tosylate
9-Bromononyl tosylate 3-Bromopropyl tosylate 4-Bromobutyl tosylate
14-Bromotetradecyl'
tosylate
13-Bromodecyl tosylate*
7-Bromoheptyl tosylate 4-Bromobutyl tosylate 16-Bromohexadecyl . tosylate
5-Bromopentyl tosylate 12-Bromododecyl tosylate 16-Phenylhexadec-12-ynyl bromide
12-(3-Methylphenyl)dodec-10-ynyl bromide 12- ( 4-Methoxyphenyl)dodec-10-ynyl bromide 7-( 4-Methoxyphenyl)hept-4-ynyl bromide
8-(4-Chlorophenyl)-7-methyloct-5-ynylbromide 18-( 4-Chlorophenyl)-17-methyloctadec-15-ynyl bromide 15-(4-Bromophenyl)-pentadec-14-ynyl bromide 13-phenyltridec-8-ynyl bromide 6(4-Chlorophenyl)hex-5-ynyl bromide 18-(4-Chlorophenyl)octadec-17-ynyl bromide 7-Phenylhep.t-6-ynyl bromide 14-Phenyltetradec-13-ynyl bromide
Tabelle Z (Fortsetzung)
Beispiel ITo. Acetylen Bromalkylt ο sylat Aryl- oder Hetero arylalkinyl-bromid.
920 4-(2-Propyl)phenylacetylene
921 2-Ethynylthiophene
922 2-Ethynylfuran
923 2-Ethynylpyr idine
924 5-Ethyl-2-ethynyl-
fur an
925 3-(2-Furyl)-l- '
propyne
926 5-(2-Pyridyl)-l-
pentyne
927 5-(6-Methyl-2-
pyr idyl)-1-pentyne
928 5-Methyl-2-ethynyl
thiophene
8-Bromooctyl tosylate 11-Bromoundecyl tosylate
6-Bromohexyl tosylate 4-Bromobutyl tosylate 5-Bromopentyl tosylate
10-Bromodecyl tosylate 4-Bromobutyl tosylate
10-[4-(2-Propyl)phenyl]dec-9-ynyl bromide . c
13-(2-Thienyl)tridec-12-ynyl bromide
8-(2-Furyl)oct-7-ynyl bromide 6-(2-Pyridyl)hex-5-ynyl bromide 7-(5-Ethyl-2-furyl)hept-6-ynyl bromide
13-(2-Furyl)triadec-11-ynyl bromide 9-(2-Pyr idyl)non-5-ynyl bromide
12-Bromododecyl tosylate 17-(6-Methyl-2-pyridyl)heptadec-
13-ynyl bromide 8-Bromooctyl tosylate 10-(5-Methyl-2-thienyl)dec-9-ynyl
bromide
Tabelle XI
Die folgenden Aryl- oder Heteroaryl-J-alkinylalkohole werden nach der Methode des Beispiels 824- aus den entsprechenden Acetylenen hergestellt.
Beispiel Nr.
Acetylen
Aryl- oder Heteroarylalkohol
929 930 931 932 933 934 935 936 937 938
3-(4-Chlorophenyl)-l-propyne
4-(4-Methoxyphenyl)-l-butyne
3-MethyIphenylacetylene
2-Pyr idylacetylene
5-Phenyl-l-pentyne
4-Chlorophenylacetylene
Phenylacetylene
3-(2-Thienyl)-l-propyne
(2-Furyl)acetylene
Pentaf1uorophenylacetylene 5-(4-Chlorophenyl)pent-3-ynyl alcohol 6-(4-Methoxyphenyl)hex-3-ynyl alcohol 4-(3-MethyIphenyl)but-3-ynyl alcohol 4-(2-Pyr idyl)but-3-ynyl alcohol 7-Phenylhept-3-ynyl alcohol.
4-(4OChIorophenyl)but-3-ynyl alcohol 4-Phenylbut-3-ynyl alcohol 5-(2-Thienyl)pent-3-ynyl alcohol 4-(2-Furyl-but-3-ynyl alcohol 4-(Pentafluorophenyl)but-3-ynyl alcohol
Tabelle XJT
Λ. X X
Die folgenden. Ethyl-4-(aryl- oder-h.eteroarylalkinylamino)'benzoate werden nach den Methoden der Beispiele 822 oder 826 hergestellt. Die erforderlichen Methansulfonate erhält man in der in Beispiel 825 "beschriebenen Weise.
Beisx)iel Hr. 4-(Aryl- oder Heteroarylalkinylamino)benzoat
939 Ethyl 4-[ll-(2-chloro-6-fluoropheynl)undec-10-ynylamino]benzoate
94 0 Ethyl 4-]13-(3,4-dichlorophenyl)tr idec-12-ynylamino]benzoate
941 Ethyl 4-[9-(4-chlorophenyl)non-8-ynylamino]benzoate
942 Ethyl 4-[17-(4-chlorophenyl)heptadec-16-ynylamino]benzoate
943 Ethyl 4-[7-(4-methoxyphenyl)hept-6-ynylamino]benzoate
944 Ethyl 4-[12-(4-£luorophenyl)dodec-ll-ynylamiho]benzoate
945 : Ethyl 4-[8-(3-methylphenyl)oct-7-ynylamino]benzoate
94 6 Ethyl 4-[16-{pentafluorophenyl)hexadec-15-ynylamino]benzoate
947 Ethyl 4-(12~phenyldodec-9-ynylamino)benzoate
948 . Ethyl 4-(9-phenylnon-5-ynylamino)benzoate
949 Ethyl 4-(16-phenylhexadec-12-ynylamino)benzoate
950 ' Ethyl 4-[12-(3-methylphenyl)dodec-10-ynylamino]benzoate
951 Ethyl 4-[12-(3-methoxyphenyl)dodec-l-ynylamino]benzoate • 952 Ethyl 4-[7-(4-methoxyphenyl)hept-4-ynylamino]benzoate
953 . Ethyl 4-[y~(4-chlorophenyl)-7-methyloct-5-ynylamino]benzoate
954 Ethyl 4-[18-(4-chlorophenyl)-17-methyloctadec-15-ynylamino]benzoate ·
955 Ethyl 4-[15-(4-bromophenyl)pentadec-14-ynylamino]benzoate
956 . . Ethyl 4-(13-phenyltridec-8-ynylamino)benzoate
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel No. 4-(Aryl- oder Heteroarylalkinylamino)benzoat
957 Ethyl 4- [6-( 4-chlorophenyl) hex-5-ynylamino] benzoate
958 Ethyl 4-[18-{4-chlorophenyl)octadec-17-ynylamino]benzoate
959 . Ethyl 4-(7-phenylhept-6-ynylamino)benzoate
960 Ethyl 4-(14-phenyltetradec-13-ynylamino)benzoate
961 . Ethyl 4- /"lQ- [4-( 2-propyl) phenyl] dec-9-ynylamino-- benzoate
962 · Ethyl 4- [ 13- < 2-thienyl) tr idec-12-ynylamino] benzoate
963 Ethyl 4-[8-(2-furyl)oct-7-ynylamino]benzoate
964 Ethyl 4-[6-(2-pyridyl)hex-5-ynylamino]benzoate
965 Ethyl 4-[7-( 5-eth.yl-2-f uryl) hept-6-ynylamino] benzoate
966 Ethyl 4-[13-( 2-f uryl) tr idec-11-ynylamino] benzoate
967 Ethyl 4-[9-(2-pyridyl)non-5-ynylamino]benzoate
968 Ethyl 4-[17-(6-methyl-2-pyridyl)heptadec-13-ynylamino]benzoate
969 · Ethyl 4-[lQ-(5-methyl-2-thienyl)dec-9-ynylamino]benzoate
970 Ethyl 4- [5-(4-chlorophenyl)pent-3-ynylamino]benzoate
971 ' Ethyl 4- [6-(4-methoxyphenyl) hex-3-ynylamino] benzoate
972 Ethyl 4-[4-(3-niethylphenyljbut-3-ynylamino] benzoate
973 Ethyl 4-[4-(2-pyridyl)but-3-ynylamino]benzoate
974 Ethyl 4-(7-phenylhept-3-ynylamino)benzoate
975 Ethyl 4- [4-(4-chlorophenyl)but-3-ynylamino] benzoate
976 Ethyl 4-(4-phenylbut-3-ynylamino)benzoate
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel No. 4— (Aryl- oder Heteroarylalkinylamino)benzoat
977 Ethyl 4-[5-(3-thienyl)pent-3-ynylamino]benzoate
978 Ethyl 4-(4-furylbut-3-ynylamino)benzoate
979 Ethyl 4-[4-(pentafluorophenyl)but-3-ynylamino]benzoate
Tabelle XIII
Die folgenden 4—(Aryl- oder Heteroarylalkinylamino)*benzoesäuren wenden aus den
Estern der Tabelle XII nach der. Methode des Beispiels 825 hergestellt.
Beispiel Nr. 4— (Aryl- oder Heteroarylalkinylamino ^"benzoesäure
980 4-[ll-p-Chloro-ö-fluorophenylJundec-lO-ynylamino]benzoic acid
981 4-[13-(3,4-Dichlorophenyl)tridec~12~ynylamino]benzoic acid
982 ' 4-[9-(4-Chlorophenyl)non-8-ynylamino)benzoic acid
983 4-[17-(4-Chlorophenyl)heptadec-16-ynylamino]benzoic acid
984 4-[7-(4~Methoxyphenyl)hept-6-ynylamino]benzoic acid
985 4-[12-(4-Fluorophenyl)dodec-ll-ynylamino]benzoic acid
986 4-[8-(3~Methylphenyl)cot-7-ynylamino]benzoic acid
987 4-[16-(Pentcifluorophenyl)hexadec-15-ynylamino]benzoic acid
988 4-(12-Phenyldodec-9-ynylamino)benzoic acid
989 4-(9-Phenylnon-5-ynylamino)benzoic acid
990 4-{16-Phenylhexadec-12-ynylamino)benzoic acid
991 4- [12-(3-Methylphenyl)dodec?-10-ynylam'ino] benzoic acid
992 4-[12-(4-Met:hoxyphenyl)dodec-10-ynylamino]benzoic acid
993 · ' " 4-[7-(4-Methoxyphenyl)hept-4-ynylamino]benzoic acid
994 4-[8-(4-Chlorophenyl)-7-methyloct-5-ynylainino]benzoic acid
995 4-[18-(4-Chlorophenyl)-17-methyloctadec-15-ynylamino]benzoic acid
996 . 4-[15-(4-Broinophenyl)pentadec-14-ynylamino]benzoic acid
997 . 4-[13-(Phenyltridec-8-ynylamino)benzoic acid
998 '4-[6-(4-Chlorophenyl)hex-5-ynylamino3benzoic acid
999 4-[18-(4-Chlorophenyl)octadec-17-ynylamino]benzoic acid
Bei spiel No.
1 000
1 001
1 002
1 003
1 004
r-i 005
1 006
1 007
1 008
1 009
1 010
1 011
1 012
1 013
r-i 014
1 015
1 016
1 017
1 018
1 019
1 020
Tabelle XIII (PortSetzung) - oder Heteroarylalkinylaminobenzoesäure
4-(7-Phenylhept-6-ynylamino)benzoic acid 4-( 14-Phenyltetradec-13-ynylamino)benzoic acid 4-£lO-[4-(2-Pcopyl)phenyl]dec-9-ynylaminc3-benzoic acid 4-[13-(2-Thienyl)tr idee-12-ynylamino]benzoic acid 4-[8-(2-Furyl)oct-7-ynylamino]benzoic acid . .
4-[6-(2-Pyridyl)hex-5-ynylamino]benzoic acid 4-[7-(5-Ethyl-2-furyl)hept-6-ynylamino]benzoic acid 4-[13-(2-Furyl)tridec-11-ynylamino]benzoic acid
4-[9-(2-Pyriudyl)non-5-ynylaraino]benzoic acid ι
f 4-[17-(6-Met.hyl-2-pyridyl)heptadec-13-ynylamino]benzoic acid \
4-[10-(5-Methyl-2-thienyl)dec-9-ynylamino]benzoic acid
4-[5-(4-Chlorophenyl)pent-3-ynylamino]benzoic acid
4-[6-(4-Methoxyphenyl)hex-3-ynylamino]benzoic acid
4-[4-( 3-Methylphenyl )buL-3-ynylarnino'] benzoic acid ζ
4-[4-(2-Pyridyl)but~3-ynylamino]benzoic acid
4-(7-Phenyl!iept-3-ynylamino)benzoic acid »^
4-[4-(4-Chlorophenyl)but-3-yhylamino]benzoic acid ' »
4-(4-Phenylbut-3-ynylaniino) benzoic acid
4-[5-(2-Thionyl)pent-3-ynylamino]benzoic acid
4-[4-(2-Furyi)but-3-ynylamino]benzoic acid . . ' ν
4-[4-(Pental:luocophenyl)but-3-y>nylamino] benzoic acid' ^
Tabelle XIV
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkenylhalogenide oder -alkohole werden aus den angegebenen Aldehyden oder Estern nach den in der Tabelle angegebenen Methoden hergestellt. Die erforderlichen Aldehyde v/erden nach den Methoden des Beispiels 828 hergestellt und die erforderlichen Phosphoniuinsalze erhält man nach der Methode des Beispiels 832.
EeisOiel Methode
Nr. Nr.
Ausgangsmaterial
Aryl- oder Heteroarylalkeny!halogenid oder -alkohol
1021 834, 833
1022 834, 833
1023 834, 833
1024 834, 833
1025 834, 833
1026 834, 833
1027 834, 833
1028 834, 833
1029 834, 833
1030 834, 833
1031 834, 83 3
1032 840
1033 840
1034 840
1035 837, 838
4-Chlorobenzaldehyde Phenylacetaldehyde Phenylacetaldehyde 2-Methylcinnarnaldehyde 2-Phenylpropionaldehyde 2-Phenylpropionaldehyde 4-Fluorobenzaldehyde 3-Brombbenzaldehyde 2-Thiophenecarboxaldehyde •2-Pyr idinecarboxaldehyde Indole-3-carboxaldehyde Methylcinnamate Methyl 4-fluorocinnamate Methyl 3-( trifluoroinethyl )-4,8-Dimethyl-3,7-nonadienonitrile
10(4-Chlorophenyl)dec-9-enyl alcohol 6-Phenylhex-4-enyl alcohol 15-Phenylpentadec-13-enyl alcohol 9-Phenylnona-6,8-dienyl alcohol 5-Methyl-5-phenylpent-3-enyl alcohol lS-Methyl-lS-phenyloctadec-lG-enyl alcohol ll-(4-Fluorophenyl),undec-10-enyl alcohol 7-'( 3-Bromophenyl) hept-6-enyl alcohol 10-(2-Thienyl)dec-9-enyl alcohol 13-(2-Pyridyl)tridec-12-enyl alcohol 12-(3-indoyl)dodec-ll-enyl alcohol Cinnamyl alcohol 4-Fiuorocinnamyl alcohol 3-(Trifluoromethyl)cinnamyl alcohol 2-(3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl)-4-chloromethylimidazole hydrochloride
Tabelle XIY (Fortsetzung)
Ik . ι iii mmmbM
ijeispxel ^t oae Ausgangsmaterial Aryl- oder Heteroarylalkenylhalοgenid oder -alkohol
1036 840 Ethyl 5-octyl-2-thienyl- 3-[(5-Octyl)-2-thienyl]prop-2-ene-l-ol
acrylate
.1037 (331, 833 2-Ethylthiophene 9- [2-(5-Ethyl) thienyl] non-8-ene-l-ol
1038 834, 833 5-Methylfurfural 15-f2-(5-Methyl)furyl]pentadec-14-ene-l-ol
Tabelle XV
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkylhalogenide oder -alkohole v/erden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien nach den angegebenen Methoden hergestellt. Die erforderlichen Aryl- oder Heteroarylalkyrbromide werden nach der Methode des Beispiels 818 erhalten. Gesättigte Säuren stellt man aus den entsprechenden ungesättigten.Säuren nach der Methode des Beispiels 835 her.
Aryl- oder Heteroarylalkenyl-Ausgangsmaterial halogenid oder -alkohol
Beispl. Nr. Methode Beispiel( 833
1039 833 838
1040 842
1041 842
1042 833
1043 842
1044 842
1045 842
1046 837,
1047 837,
4-Chlorocinnainic acid 3-(4-Chlorophenyl)propylbromide and 1,10-dibromodecane 4-(4-Methoxyphenyl)butylbromide and 1,6-dibromodecane Ethyl 3-[(5-octyl)-2-thienyl]acrylate 4-Decyloxybenzyl bromide 1-BromoethyI napthalene and 1,6-d.ibromodecane 4-Benzyloxyphenethyl bromide
Benzyl cyanide Cycloyheptyl cyanide 3-(4-Chlorophenyl)propanol 13-{4-Chlorophenyl)tridecyl bromide
10-(4-Methoxyphenyl)decyl bromide 3-[(5-Octyl)-2-thienyl]propanol
12-(4-Decyloxyphenyl)dodecyl bromide 8-(1-Naphthyl)octyl bromide
14-(4-Benzyloxyphenyl)tetradecyl bromide
2-Benzyl-4-chloromethylimidazole hydrochloride
2-Chcloheptyl-4-chloromethyI imidazole hydrochloride
Tabelle XY (Fortsetzung)
Beispiel Methode Uo. Beispiel(e)
Ausgangsmaterial Aryl- oder Heteroarylalkenylhalοgenid oder -alkohol
1048 837, 838 Butyronitrile
1049 842 3-(2-Thienyl)propyl bromide
and 1,6-dibromohexane
1050 833 6-(2-Furyl)hexanoic acid
1051 841 4-(2,5-Dimethyl-3-thienyl)-
butyric acid 2-Propyl-4-chloromethylimidazole hydrochloride <
9-(2-Thienyl)nonyl bromide
6-(2-Furyl)hexanol 4-(2,5-Dimethyl-3-thienyl)butanol
Tabelle XVI
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminophenylacetate werden aus den entsprechenden Alkoholen oder Alky!halogeniden nach der angegebenen Methode hergestellt. Die erforderlichen Mesylate stellt man nach der Methode des Beispiels'825 her; Bromalkylaminophenylacetate stellt man nach der Methode des Beispiels "843 her.
-(subst.Amino)phenylacetatester
·(14-phenyltetradec-13-ynylamino)phenylacetate
• [8-(4-chloropheny.l )-7-methyloct-5-ynylamino] phenylacetate
[17-(4-chlorophenyl)heptadec-16-ynylamino]phenylacetate
[12-(4-methoxyphenyl)dodec-10-ynylamino]phenylacetate •[8-(2-furyl)oct-7-ynylamino]phenylacetate [4-(2-pyr idyl)but-3-ynylamino]phenylacetate
[10-(4-chlorophenyl)dec-9-enylamino]phenylacetate (9-phenylnona-6,0-dienylamino)phenylacetate (lO-inethyl-ie-phenyloctadec-ie-ynylamino)phenylacetate [10-(2-thienyl)dec-9-enylamino]phenylacetate •[4-Fluorophenylprop-2-enylamino]phenylacetate £3-[(5-octyl)-2-thienyl] prop-2-enylamino-phenylacetate
• [12-(4-chlorophenyl)heptadec-16-enylamino]phenylacetate
• [8-(2-furyl)oct-7-ynylamino]phenylacetate •(l-methyl-3-pheny.lprop-2-enyl amino) phenyl ace ta te
[3-(4-chlorophenyl) propylami.no] phenylacetate
• (3-[(5-octyl)-2-thienyl] propylamino^phenylacetate
Beispiel Methode des 4~(subi
Nr. Beispiels Ethyl 4
1052 844 Ethyl 4
1053 844 Ethyl 4
1054 844 Ethyl 4
1055 844 Ethyl 4
1056 844 .Ethyl 4
1057 843 Ethyl 4
1050 843 Ethyl 4
1059 843 Ethyl 4
1060 84 3 Ethyl 4
1061 843 Ethyl 4
1062 827 Ethyl 4
1063 827 Ethyl 4
1064 839 Ethyl 4
1065 839 Ethyl 4
1066 827 Ethyl 4
1067 843 Ethyl 4
1068 84 3
Beispiel No.
Methode des Beispiels
Tabelle XVI (Fortsetzung)
~ ( subst. -Amino )phenylac et at est er
1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077
844 844 844 829 829 829 836 84 3 843
Ethyl 4-[8-(1-naphthyl)octylamino]phenylacetate
Ethyl 4-[ (2-cycloheptyl-4-imidazolylmethyl)amino]phenylacetate
Ethyl 4-[(2-propyl-4-imidazolylmethyl)amino]phenylacetate
Ethyl 4- [ (4-chloirophenyl) methyl ami no] phenylacetate
Ethyl 4- [ (4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methylamino]phenylacetate
Ethyl 4-[(5-octyl-2-thienylmethyl)amino]phenylacetate
Ethyl 4-[6-(1-imidazolyl)hexylamino]phenylacetate
Ethyl 4-[4-(2-thienyl)butylamino]phenylacetate
Ethyl 4-(ll-phenylundecylam'ino)phenylacetate
ro ν»
vn ο •Ρ? CO
Die folgenden essigsauren werden hergestellt.
Beispiel Nr.
' Tabelle XVII
Aryl- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminophenylaus den Estern der Tabelle XVI nach der Methode des Beispiels
4—(subst. Amino )phenylessig;säur en
1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097
4-(14-Phenyltetradec-13-ynylamino)phenylacetic acid
4-[8-(4-Chlorophenyl)-7-methyloct-5-ynylamino]phenylacetic acid
4-[17-(4-Chlorophenyl)heptadec-16-ynylamino]phenylacetic acid
4- [12-(4~Methoxyphenyl)dode<c-10-ynylamino] phenylacetic acid
4-[8-(2-Furyl)oct-7-ynylamino]phenylacetic acid
4-[4-(2-Pyridyl)but-3-ynylamino] phenylacetic acid
4- [10-(Chloropheny.l)dec-9-enylamino] phenylacetic acid
4-(9-Phenylnona-6,8-dienylamino)phenylacetic acid
4-(le-Methyl-lS-phenyloetadec-ie-ynylaminoJphenylacetic acid
4-[10-(2-Thienyl )dec-9-enylcamino] phenylacetic acid
4-[4-Fluorophenylpr.op-2-enylami.no] phenylacetic acid
4-£3- [ (5-Octyl)-2-thienyl] prop-2-enyl aminodiphenyl ace tic acid
4- [17-(4-Chlorophenyl)heptadec-16-enylamino)]phenylacetic acid
4- [8-{ 2-Furyl )Oc:t-7-ynylamino] phenylacetic acid
4-(l-Methyl-3-phenylprop-2-enylcmiino)phenylacetic acid
4-[3-(4-Chlorophenyl)propylandno] phenylacetic acid
4~{3-((5-Octyl)-2-thienylJpropylaminojphenylacetic acid
4-[8-(l-Naphthyl)octylamino]phenylacetic acid ,
4-[(2-Cycloheptyl-4-imidazolyl )niethylamino]phenylacetic acid
4-[(2-Propyl-4-imidazolyl)methylamino]phenylacetic acid
Tabelle XVII (Fortsetzung)
Beispiel No. 4-(subst.-Amino)phenylacetessigsäuren .
- 1098 4-[(4-Chlorophenyl)methylamino3phenylacetic acid
1099 4-[(4-Hydrojcy-3~methoxyphenyl)methylamino]phenylacetic acid
HOC ' 4-( (5-Octyl-2-thienyl )methylaniino] phenylacetic acid
1101 4-[6-(l-imidazolyl) hexylaniino] phenylacetic acid
1102 ' 4-[4-(2-Thienyl)butylamino]phenylacetic acid
1103 4-(ll-Phenylundecylamino)phenylacetic acid '
1104 4-[ll-(l-Imidazolyl)undecylamino]phenylacetic acid v>
1105 4-[6-(4-Chlorophenyl)hex-5-enylamino]phenylacetic acid ι
Tabelle XVIII
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-,-alkenyl- oder -alkylaminohydrozimtsäureester werden aus den entsprechenden Alkoholen oder Alky!halogeniden nach der angegebenen Methode hergestellt.. Alkohole werden in ihre entsprechenden Mesylate nach der Methode des Beispiels 825 umgewandelt; Ethyl-bromalkylaminohydrocinnamate werden nach der Methode des Beispiels 84-3 hergestellt. .
Beispiel Methode des
Nr. Beispiels ^- (subst. Amino )hydro zimtsäure ester'
Ethyl 4-[7-(4-methoxyphenyl)hept-6-ynylamino]hydrocinnamate Ethyl 4-[12-(4-fluot:ophenyl)dodec-ll-ynylamino]hydrocinnamate Ethyl 4 — ^JL 0 — [4- (2-propy.l) phenyl] dec-9-ynylaminö\hydrocinnamate Ethyl 4-[6-(2-pyridyl)hex-5-ynylamino]hydrocinnamate Ethyl 4-[5-(2-thienyl)pent-3-ynylamino]hydrocinnamate Ethyl 4-( 3-phenylprop/-2-enylamino) hydrocinnamate Ethyl 4-[10-(2-thienyl)dec-9-enylamino]hydrocinnamate Ethyl 4-(15-phenylpentadec-13-enylamino]hydrocinnamate Ethyl 4-[2-(317-dimethyl-2,6-octadienyl)-4-imidazolylmethylamino]hydrocinnamate
Ethyl 4-[3-(3-tr if1uoromethy!phenyl)prop-2-enylamino]hydrocinnamate
Ethyl 4-^9-[2-{5-ethyl)thienyl)non-8-enylaminojhydrocinnamate Ethyl 4-[6-(2-pyr idyl)hex-5-enylamino]hydrocinnamate Ethyl 4-[3-(4-chlorophenyl)propylamino]hydrocinnamate Ethyl 4-[10-(4-methoxyphenyl)decylamino]hydrocinnamate Ethyl 4-[12-(4-decyloxyphenyl)dodecylamino]hydrocinnamate
1106 844
1107 844
1108 844
1109 844
1110 843
1111 827
1112 843
1113 843
1114 84 4
827
1116 84 3
1117 839
1118 . 843
1119 844
112 0 844
Beispiel Methode des Ll-. I 4
No. Beispiels *τ~· \ 4
1121 84 4 Ethyl 4
1122 843 Ethyl 4
1123 843 Ethyl 4
1124 84 3 Ethyl 4
1125 829 Ethyl 4
1126 836 Ethyl
1127 836 Ethyl
Tabelle XVIII (Fortsetzung)
subst.-Amino)hydrozimtsäureester
• [4-(2-benzyl)lmidazolylmethylamino]hydrocinnamate [6-(2-furyl )'hexylamino] hydrocinnamate ·(4-phenylbutyl amino)hydrocinnamate •(2-phenylbutylamino)hydrocinnamate ·(4-chlorophenylmethylamino)hydrocinnamate •[12-(l-imidazolyl)dodecylamino]hydrocinnamate [6-(l-imidazolyl)hexylamino]hydrocinnamate
Tabelle XIX Beispiel No.
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder-alkylamino hydro ζ imt säuren werden aus den Estern der Tabelle XVIII nach der Methode des Beispiels 823 erhalten
Hydrοζimtsäuren
1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136
1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 6
4- [7-(4-Methoxyphenyl)hept-6-yny.lamino] hydrocinnamic acid 4-[12-(4-Fluorophenyl)dodec-ll-ynylamino]hydrocinnamic acid
4-ΓΐΟ- [4-( 12-( 4-Flurophenyl Jdodec-ll-ynylaminqJ-hydrocinnamic acid 4-[6-(2-Pyridyl)hex-5-ynylamino]hydrocinnamic acid 4- [5-( 2-Thieny-l) pent-3-ynylamino] hydrocinnamic acid 4-[3-Phenylprop~2-enylamino]hydrocinnamic acid 4-[10-(2-Thienyl)dec-9-enylamino]hydrocinnamic acid 4-(lS-Phenylpentadec-lS-enylainino)hydrocinnamic acid .' 4-[2—(3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl)-4-imidazoIyImethylamino]hydrocinnamic acid 4-[7-(3-Bromophenyl)hept~6-enylamino]hydrocinnaraic acid 4-[3-(3-Tr ifluoromethyphenyl)prop-2-enylamino] hydrocinnamic acid
4-/9-[2-(5-Ethyl)thienyl]non-8-enylamino^ hydrocinnamic acid
4-[6-(2-Pyridyl)hex-5-enylamino]hydrocinnamic acid 4-[3-(4-Chlorophenyl)propylamino]hydrocinnamic acid 4-[ 10-(4-Me thoxyphenyl )decylciinino] hydrocinnamic acid 4- [12-(4-Decyloxyphenyl)dodecylamino]hydrocinnamic acid 4-[4-( 2-Benzyl-4-imidazolylmet;hyl) amino] hydrocinnamic acid 4-[6-(2-Furyl}hexylamino]hydrocinnamic acid 4-(4-Phenylbutylamino)hydrocinnamic acid
Tabelle XIX
(Fortsetzung)
Beispiel No.
Hydro zimt s äuren
1147 1148 1149 1150 1151
4-(2-Phenylbutylamino)hydrocinnamic acid
4-(4-Chlorophenylinethylamino) hydrocinnamic acid
4-[12-(1-Imidazoiyl)dodecylamino]hydrocinnaraic acid
4-[6-(l-Imidazolyl)hexylamino]hydrocinnamic acid
4-[2-(5-Octylthienyl)methylamino]hydrocinnamic acid
Tabelle X? ' ·
Die nachstehenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-,-alkenyl- oder -alkylaminocinnamate werden aus den entsprechenden Alkoholen oder Alkylhnlogeniden nach der angegebenen Methode hergestellt. Die Alkohole werden in die erforderlichen Mesylate nach der Methode von Beispiel 825 umgewandelt. Beispiel Nr. Methode nach Zimtsäureester
Ethyl 4-[6-(4-inethoxyphenyl) hex-3-ynylamino]cinnamate
Ethyl 4-[13~(2-thienyl)tridec-12-ynylaminojcinnamate
Ethyl 4-[4-(2-furyl)but-3~ynylamino]cinnamate
Ethyl 4~(5-methyl-5-phenylpent-3-enylamino]cinnamate
Ethyl 4-[ll-(4-fluorophenyl)undec-10-enylamino]cinnamate
Ethyl 4-[12~(3-indolyl)dodec-ll-enylamino]cinnamate
Ethyl 4- [3-(4-chlorophenyl)pt:op-2-enylaminö] cinnamate '
Ethyl 4-(l-methyl-3-phenylprop-2-enylamino]cinnamate
Ethyl 4-[14-(4-benzyloxyphenyl)tetradecylamino]cinnamate
Ethyl 4-[4-(2,5-dimethyl-3-thienyl)butylamino]cinnamate
Ethyl 4-(10-phenyldecyJlamino) cinnamate
Ethyl 4-[2-(5-octylthienyl)methylamino]cinnamate
Ethyl 4-(4-hepLylüxyphenylmethylamino)cinnamate
Beispiel Nr.
1152 843
1153 84.4
1154 844
1155 .843
1156 843
1157 843
1158 827
1159 827
1160 844
1161 843
1162 84 3
1163 829
1164 844.
Tabelle XXI aryl· Die folgenden Aryl- oder Heterc/alkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminozimtsäuren werden nach der Methode von Beispiel 823 aus den Estern gemäß Tabelle XX erhalten. Beispiel Nr. Zimtsäure
1165 4-[6-(4-methoxyphenyl)hex-3-ynylamino]cinnamic acid '
1166 " 4-[13-(2-thienyl)tridec-12-ynylamino]cinnamic acid
1167 4-[4-(2-furyl)but-3-ynylamino]cinnamic acid
1168 4-(5-methyl-5-phenylpent-3-enylamino]cinnamic acid
1169 4-[ll-(4-fluorophenyl)undec-10-enylaminojcinnamic acid
1170 4-[12-(3-indolyl)dodec-ll-enylamino]cinnamic acid
1171 4-[3-(4-chlorophenyl)prop-2-enylamino]cinnamic acid
1172 4-(l-methyl~3-phenylprop-2-enylaniino)cinnamic acid '
1173 4-[14-(4-benzyloxyphcnyl)tetradecylamino]cinnamic acid ω
1174 4-[4-(2,5-dimethyl-3-thienyl)butylamino]cinnamic acid »
1175 4-(10-phenyldecylamino)cinnamic acid
1176 4-[2-(5-octyl-2-thienyl)ethylamino]cinnamic acid
1177 4-( 4-heptyloxyphenylmethy.iamino)cinnamic acid
1178 4-[13-(4-chlorophenyl) tr .idecylamino] cinnamic acid
Tabelle XXII
Die folgenden Aryl- oder HeteroarylalkinyJ.-, -alkenyl- oder -alkylaminophenylpropiolate werden aus den entsprechenden Alkoholen oder Alkylhalogeniden nach der angegebenen Methode erhalten. Die erforderlichen Mesylate werden gemäß der Methode von Beispiel 825 hergestellt. Beispiel Nr. Methode von 4~(subst.-Amino )phenylpropiolate
1183 1184 1185 1186 1187
Beispiel Nr. Ethyl 4
844 piolate
Ethyl 4
843 Ethyl 4
843 Ethyl 4
84 3 piolate
Ethyl 4
827 Ethyl 4
844 Ethyl 4
843 Ethyl 4
844 Ethyl 4
843
- [13-(3,4-dichlorophenyl) tr idec-12-ynylaminq]pro-
- [4-(2-pyr idyl)but-3-ynylamino]propiolate -(6-phenylhex^4-enylamino)propiolate -/15-[2-(5-methyl)furyl] pentadec-14-eynylaminoZpro-
-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enylamino]propiolate
- [9-(2-thienyl)nonylamino]propiolate
-(l-ethyl-2-phenylethylamino]propiolate
- [2-(2-naphthyl^ ethylamino]propiolate -[3-(4-chlorophenyl)propylamino propiolate
Tabelle XXIII ' .
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminophenylpropiolsäuren werden nach der4Methode von Beispiel 823 aus den Estern gemäß Tabelle XXIl erhalten.. Beispiel Nr. Phenylpropiolsäuren
ΓΪ88 4-[13-(3,4-dichlorophenyl)tr idec-12-ynylamino]propiolic acid " ~ ~~
1189 4-[4-(2-pyridyl)but-3-ynylamino]propiolic acid
1190 4-(6-phenylhex-4-enylamino)propiolic acid
1191 4-{l5-[2-(5-methyl) furyl] pentadec-^-enylaminö}propiolic acid
1192 4-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enylamino]propiolic acid
1193 4-[9-(2-thienyl)nonylamino]propiolic acid ·
1194 4-(l-ethyl-2-phenylethylamino]propiolic acid
1195 4-(2-(2-naphthyl)ethylamino]propiolic acid
1196 4-[3-(4-chlorophenyl)propylamino|propiolic acid
Tabelle XXIV
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminoacetophenone werden nach der Methode von Beispiel 845 hergestellt. Die erforderlichen Mesylate werden gemäß der Methode von Beispiel 825 erhalten
Beispiel Nr. . · 4-(subst.Amino)acetophenone
1197 4-[9-(4-Chlorophenyl)non-8-ynylamino]acetophenone
1198 4-[16-(Pentafluorophenyl)hexadec-15-ynyiaraino]acetophenone
1199 4-(4-(2-Pytidyl)but-3-ynylamino)acetophenone
1200 4-[13-{2-Füryl)tridec-11-ynylamino]acetophenone ,
1201 4-(9-Phenylnona-6,8-dienylaniino)acetopheone
1202 4-(18-Methyl-18-phenyloctadec-16-enylami.no)acetophenone -
1203 4-[3-(4-Chlorophenyl)prop-2-e.nylaniinQ] acetophenone
1204 4-{3-[(5-Octyl)-2-thienyl]propylaminoj-acetophenone
1205 4-[13-(Chlorophenyl)tridecylamino]acetophenone ·
1206 4-[6-(2-Furyl)hexylamino]acetophenone
1207 4-[2-(4-Fluorophenyl)ethylauiino]acetophenone
1208 4-(7-Phenylheptylainirio)acetophenone
Tabelle XXV
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminobenzonitrile werden aus de m entsprechenden Halogenid oder Alkohol nach der Methode von Beispiel 846 hergestellt. Die erforderlichen Mesylate -werden nach der Methode von Beispiel 825 erhalten. Beispiel Nr. 4-(subst.Amino)benzonitrile
12 09 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224
4-[10-(5-Methyl-2-thienyl)dec-9-ynylamino] benzonitrile
4-(7-Phenylhept-6-ynylamino)benzonitrile
4-[18-(4-Chlorophenyl)octadec-17-ynylamino]benzonitrile
4-[4-(3-Methylphenyl)but-3-ynylamino]benzonitrile
4-(4-(2-Furyl)but-3-ynylamino)benzonitrile
4-(9-Phenylonon-6,8-dienylamino)benzonitrile
4-[ll-(4-Fluorophenyl)undec-10-enylamino] benzonitrile
4-[13-(2-Pyridyl)tridec-12-enylamino] benzonitrile
4-[12-(3-1ndoyl)dodec-ll-enylamino]benzonitrile
4-[10-(2-Thienyl)dec-9-enylamino]benzonitrile
4-[12-(4-Decyloxyphenyl)dodecylaminö]benzonitrile
4-[8-(1-Naphthyl)octylamino]benzonitrile
4-[ 9-(~2-Th ieny]) nonyl ami no] benzonitrile
4-(4-(2,5-Dimethyl-3-thienyl)butylamino] benzonitrile
4-(l-Ethyl-2-phenylethy]amino)benzonitrile
4-[14-(4-Benzyl oxy phenyl) tet.r adecylamino] benzonitrile
to
Tabelle XXVI
Die folgenden Aryl·?- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminobenzaldehyde werden nach der Methode von Beispiel 84-7 aus den entsprechenden Benzonitrilen gemäß Tabelle XXV erhalten. .
Beispiel Nr. 4-(subst.Amino)benzaldehyde
1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 123-7 1238 123 9 1240
4-[10-(5-Methyl-2-thionyl)dec-9-ynylamino]benzaldehyde
4-(7-Phenylhept-6-ynylaniino)benzaledhyde
4-[18-(4-Chiorphenyl)okctadec-17-ynylamino]benzaldehyde
4-[4-(3-Methylphenyl)but-3-ynylamino]benzaldehyde
4-(4-(2-Furyl)buL-3-ynylainino] benzaldehyde
4-(9-*Phenylnona-6,8-dienylamino)benzaldehyde
4-[ll-(4-Fluorophenyl)undec-10-enylamino]benzaldehyde
4-[13-(2-Pyridyl)tridec-12-enylamino]benzaldehyde
4-[12-(3-Indolyl)dodec-ll-enylamino]benzaldehyde
4- [10-(2-Thienyl)dec-9-enylamino]benzaldehyde
4-[12-(4-Decyloxyphenyl)dodccylamino]benzaldehyde
4-[8-(l-Napthyl)octylamino]benzaldehyde
4-[9-(2-Thienyl)nonylamino]benzaldehyde
4-[4-(2,5-Dimethyl-3-thienyl)butylamino]benzaldehyde
4-(1-Ethy1-2-phenylethylamino)benzaldehyde
4-[14-(4-Benzyloxyphenyl)tetradecylamino]benzaldehyde
ο»
Tabelle XXVII
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminophenylbutyrate- v/erden nach der Methode von Beispiel 843 aus den entsprechenden Mesylaten hergestellt. Die erforderlichen Mesylate werden nach der Methode von Beispiel 825 erhalten
Beispiel Nr. 4-(subst.Amino)pheny!"butyrate
1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248
Ethyl 4-[4 Ethyl 4-[4 Ethyl 4-[4 Ethyl 4-{4 Ethyl 4-{4 Ethyl 4-{4 Ethyl 4-£ Ethyl 4-{4
(2-phenylbutylamino)phenyl]butyrate (4-phenylbutylamino)phenyl]butyrate ·{15-phenylpentadec-13-enylamino)phenylJbutyrate [6-(2-furyl)hexylamino]phenyl\ butyrate [10-( 2-.thienyl)dec-9-enylamino3 phenyl^ butyrate [3- (4-chlorophenyl)propylamino3 phenyl^· butyrate [9-(5-ethyl-2-thienyl)non-8-enylamino]phenyl^ butyrate [5-(2-thienyl)pent-3-ynylamino]phenyl^ butyrate
ι to
Tabelle XXVIII
Die folgenden Aryl- oder Heteroarylalkinyl-, -alkenyl- oder -alkylaminophenylbuttersäuren v;erden nach der Methode von Beispiel 823 aus den Estern gemäß Tabelle XXVII erhalten. Beispiel Nr. . 4— (subst.Amino)phenylbuttersäuren
1249 4-[4-(2-Phenylbutylamino)phenyl]butyric acid
1250 4-[4-(15-Phenylpentadec-13-enylamino)phenyl]butyric acid
1251 4-{4-[6-(2-Furyl)hcxylamino]phenyljbutyric acid
1252 4-{4-[3-(4-Chlorophenyl)propylamino?phenyl^butyric acid
1253 4-/4-[5-(2-Thienyl)pent-3-ynylamino]phenyl^butyric acid
Tabelle XXIX . ' ·
Die folgenden Ester werden nach den angegebenen Methoden aus den Carbonsäuren gemäß den Tabellen VIII, XVII, XIX, XXI, XXIII und XXVIII oder entsprechenden Derivaten hievon, erhalten nach den Methoden der Beispiele 848 bis 852, hergestellt.
Beispiel Nr. Methode gemäß Ester Beispiel Nr.
853
853
853
1259 853
1260 854
1261 854
1262 . 854
1263 854
1264 1 854
1265 855
2,3-Dihydroxypropyl 4-[ll-(2-chloro-6-fluorophenyl)undec-10-
ynylamino]benzoate
2,3-Dihydroxyproyl 4-((2-cycloheptyl)-4-imidaxolymethylamino]-
phenylacetate
2,3-Dihydroxypropyl A-[12-(4-ethyl-2-furyl)pentadec-14-enyl-
amino]propiolate . ·
2,3-Dihydroxypropyl 4-[4-(2-phenylbutyIamino)phenyl]butyrate
Methyl 4-[(4-chlorophenyl)'methylamino)amino]phenylacetate
Isopropyl 4-(5~(2-thienyl)pent-3-ynylamino]hydrocinnamate
Methyl 4-[13-(2-thienyl)tridec-12-ylamino]cinnamate
Isopropyl 4-[9-(furyl)nonylamino]propiolate
Methyl 4-(15-phenylpentadec-13-enylamino)phenyl]butyrate
3-Hydroxypropyl 4-[16-(pentafluorophenyl)hexadec-15-ynylamino]-
benzoate
Beispiele Nr.
1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279
Methode gemäß Beispiel Nr.
Tabelle XXIX (Fortsetzung) Ester
855 855 855 855 855 856 856 856 856 856 857 857 857 858
858 858
858
2-Hydroxypropyl 4— (5-octyl-2-thienyl)methylamino]phenylacetate 4-Hydroxybutyl 4-[10-(2-thienyl)dec-9-enylamino]hydrocinnamate 2-Hydroxypropyl 4-[3-(4-chlorophenyl)prop-2-enylamino]cinnamate 3-Hydroxypropyl 4-[l-ethyl-2-phenylethyiamino)propiolate 2-Hydroxyethyl 4-{4-[6-(2-furyl)hexylamino]phenylj butyrate 2-Ethoxyethyl 4-[12-(3-methylphenyl)dodec-10-ynylamino]benzoate 2-Methoxyethyl 4-[4-(2-thienyl)butylamino]acetate 2-Ethoxyethyl 4-[7-(3-bromophenyl)hept-6-enylamino]hydrocinnamate 2-Methoxyethyl 4-[4-(4-benzyloxyphenyl)tetradecylamino]cinnamate 2-Ethoxyethyl 4-[3-(4-chlorophenyl)propylamino]propiolate Methyl 4-(11-phenylundecylamino)phenylacetate Methyl 4-[6-(2-pyr idyl)hex-5-enylamino)hydrocinnamate Methyl 4-[13-(4-chlorophenyl^ tr idecylamino]cinnamate 1-Methoxycarbonylpropyl 4-[8-(4-cholorophenyl)-7-methyloct-5-ynylamino]benzoate
1-Ethoxycarbonylethyl 4-(13-phenyltridec-8-ynylamino)benzoate 1-Ethoxycarbonylpropyl 4-[(2-propyl-4-imidazolyl)methylamino]-phenylacetate
1-Methoxycarbonylpropyl 4-[3-(4-chlorophenyl)propylamino]hydrocinnamate
Tabelle XXIX (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
Methode gemäß Beispiel Nr.
Ester
1283
85 8
1284 .858
1285 858
1286 • 859
1287 859
1288 860
1289 860
1290 860
1291 860
1292 860
1293 860
1294 860
1295 861
1296. 861
1297 861
1-Ethoxycarbonylpropyl 4-[4-(2, 5-dimethyl-3-thienyl)butylamino]-
cinnamate
1-Ethoxycarbonylpropyl 4-[2-(2-napthyl)ethylamino]propiolate
1-Methoxycarrbonylethyl 4-/4-[3-(4-chlorphenyl)propylamino] -
phenyl\ butyrate
1-Ethoxycarbonylethyl 4-(7-phenylhept-6-ynylamino)benzoate
1-Ethoxycarbonylethyl 4-[18-(chlorophenyl)-17-methyloctadec-15-
ynylamino] benzoate ''
1-Carboxyethyl 4-[13-(2-furyl)tridec-11-ynynlamino]benzoate
1-Carboxypropyl 4-[5-(4-chlorophenyl)pent-3-ynylamino]benzoate
1-Carboxyethyl 4-[6(4-chiorophenyl)hex-5-enylamino]phenylacetate
1-Carboxypropyl 4 — L4 — (2-benzyl-4-imidazoIyI)methylamino]hydro-
cinnamate
1-Carboxyethyl 4-(10-phenyldecylamino)cinnamate
1-Carboxybutyl 4-(6-phenylhex-4-enylamino)propiolate
1-Carboxyethyl 4-£4-[5-(2-thienyl)pent-3-ynylamino]phenyl^ butyr-
ate
4-Chlorophenyl 4-[4-(2-pyridylbut-3-ynylamino]benzoate
4-Methylphenyl 4- [6-(l-imidazolyl)hexylamino]phenylacetate
3-Pyridy!methyl 4-[10-(4-methoxyphenyl)dec-9-ynylamino]hydrocin-
namate
I to
Tabelle XX.IX (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
Methqde gemäß Beispiel Nr.
Ester
1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304
1305 1306
1307 1308
861 861 862 862 862 863 863
863 863
863 863
4-Pyridyl 4-[2-(5-octyl-2-thienyl)ethylamino]cinnamate
2-Pryidyl 4-[3-(4-fluorophenyl)prop-2-enylaminoj propiolate
0-[4-(9-Phenylnon-5-ynylamino)benzoyl]malic acid
0- £4-[4-(2-Furyi)but-3-ynylamino]benzoyl^ malic acid
0-£4- [10-(5-Methyl-2-thienyl)dec-9-ynylamino] benzoylj malic acid
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(4-phenylbut-3-ynylamino)benzoate
2-(Ethoxycarbonyl) vinyl A- [.6-(4-chlorophenyl)hex-5-enylamino] -
phenylacetate
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-[6-(2-furyl)hexylamino]hydrocinnamate
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(l-methyl-3-phenylprop-2-enylamino)-
cinnamate
2-(Ethoxycarbonyl) vinyl 4-(13-(3 ,-4-dichlorophenyl) tr idec-12-
ynylamino]propiolate
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-[4-(2-phenylbutylamino)phenyl]butyrate
t to
Tabelle XXX
Die folgenden Amide werden aus den Carbonsäuren der Tabelle XIII oder geeigneten Derivaten hievon, erhalten nach den Methoden der Beispiele 848 bis 852 , hergestellt.
Beispiel Nr. Methode gemäß . Amide
Beispiel Nr. '
l-{4- [4-(4-Fluorophenyl)but-3-ynylamino]benzoylj piperidine l-£4-[5-(2-Thienyl)pent-3-ynylamino] benzoyl^pyrrolidine Ethyl 4-(7-phenylhept-3-ynylamino)hippurate Ethyl 4-[4-(2-pyridyl)but-3-ynylamino] hippurate N-{4-[13-(2-Furyl) tir.idec-11-ynylamino] benzoylj-glycine N-{4-[7-(5-Ethyl-2-£uryl)hept-6-ynylamino]benzoylj glycine 4-[17-(4-Chlorophenyl)heptadec-16-ynylamino]-N-(phenylsulfonyl)-benzamide ·
4-[13-(2-Furyl)tr idec-11-ynylamino] -N-(phenylsulfonyl)benzamide 4-[5-(4-Chlorophenyl)pent-3-ynylamino] -N-(methylsulfonyl)benzamide
4-[4-(2-Pyridy)but-3-yny!amino] -N- (methylsulfonyl)benzamide N-^4-[8-(3-Methylphenyl)oct-7-ynylamino]benzoyllalanine N- {4-[5-(2-Thienyl)pent-3-ynylamino] benzoyljralanine N-{4-[9-(4-Chlorophenyl)non-8-ynylarnino]benzoylVbenzamide N-{4- [5-( 2-Thieny.l) pent-3-ynylamino] benzoylj-benzamide N-{4-[7-(4-Methoxyphenyl)hept-6-ynylamino]benzoyljpiperidine N-{4-[8-(2-Fui:yl)oct-7-ynylamino]benzoyl|· pyrrolidine
1309 864
1310 864
1311 865
1312 • 865
1313 866
1314 » 866
1315 867
1316 867
1317 868
1318 868
1319 869
1320 869
1321 870
1322 870
1323 871
1324 871
Tabelle XXX (Fortsetzung)
Beispiel Nr. Methode gemäß Amide
Beispiel Nr. .
872 N-(2,3-Dihydroxypropyl)octadex-7-ynylamino]benzamide 872 N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-[9-(2-pyridyl)non-5-ynylamino]benz-
amide
Tabelle XXXI
Die folgenden Acetophenone werden aus den Carbonsäuren gemäß Tabelle XIII oder geeigneten Derivaten hievon, erhalten nach den Methoden der Beispiele 848 bis 852, hergestellt.
Beispiel Nr. Methode gemäß. 4~(subst.Amino)acetophenone
Beispiel Nr.
Diethyl 4-[5-{2-thienyl)pent~3-ynylamino]benzoylmalonate tert-Butyl ethyl 4-[4-(2-pyridyl)but-3-ynylamino]benzoylmalonate Ethyl 2-^4-[13-(2-furyl)tridec-11-ynylaraino]benzoyll acetoacetate Ethyl 4-[17-(4-chloropenyl)heptadec-16-ynylamino]benzoylacetate 4-[8-(3-Methylphenyl)oct-7-ynylamino]benzoacetic acid · 4 f-[7-(4-Methoxyphenyl)hept-6-ynylamino]-2-(methylsulfinyl)-acetophenone
4'-[5-( 2--Thienyl)pent-3-ynylamino]-2-(phenylsulfinyl)acetophenone
4 f-i9-(4-Chlorophenyl)non-8-ynylamino]-2-(phenylsulfinyl)acetophenone
3-^4-[8-(2-Puryl)oct-7-ynylamino]benzoylV -2,4-pentanedione Methyl 3-/4-[9-(2-pyr idyl)non-5-ynylamino]benzoyiy propionate 3-/4-[9-(2-Pyridyl)non-5-ynylamino]benzoyiy propionic acid
1327 873
1328 874
1329 875
1330 876
1331 877
1332 878
t 1333 879
1334 880
1335 881
1336 882
1337 88 3
Beispiel 1338: 3-£'luor~4-methylacetanilid
Zu einer Lösung von 22,1 g 3-Fluor-4-methylanilin in* 200 ml Ethylether werden 19,5 al (21,1 g) Essigsäureanhydrid so rasch zugegeben, daß ein milder Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung weitere 15 iain lang gerührt und dann 1 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann konzentriert und beim Abkühlen wird ein Feststoff erhalten. Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan ergibt ^-^iuor—^—methylacetanilid als weißen Feststoff.
Beispiel 1339: 4-Acetamido-2-fluorbenzoesäure
10,0 g festes 3-Fluor-4-methyl-acetanilid werden langsam zu einer Losung von 29,4 g Kaliumpermangat und 20,4 g Magnesiumsulfat in 1,0 1 Wasser bei 65 C zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 h lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und'über Nacht stehengelassen. Dann werden 29,0 g festes Natriumcarbonat zugefügt, das Reaktionsgemisch wird 15 min gerührt und filtriert. Das farblose Filtrat wird mit 40 ml konz.Salzsäure angesäuert und gekühlt. Filtrieren ergibt einen weißen Feststoff. Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser führt zu 4-Acetamido-2~· fluorbenzoesäure.
Beispiel 1340: Ethyl-4-amino-2-fluorbenzoat
Eine Lösung von 10,0 g 4-Acetamido-2-fluorbenzoesäure, 100 ml Ethylalkohol und 2,0 ml Bortrifluoridetherat wird 22 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird langsam durch Destillation entfernt, während eine gleichgroße Menge an frischem Ethylalkohol zugesetzt wird. Nach Abtrennen von 200 ml Lösungsmittel wird der Rest unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel dann unter Erhalt eines Feststoffes verdampft. Umkristallisieren des Feststoffes aus Ethanol/ Hexan ergibt das Ethyl-4-amino-2-fluorbenzoat.
Beispiel 1341: Ethyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat Ein Gemisch aus 2,6 g Ethyl-4-amino-2-fluorbenzoat, 4,5 S Hexadecylbromid, 2,0 g wasserfreiem'Kaliumcarbonat und 20 ml Hexamethylphosphoramid wird 22 h lang auf 130° C erhitzt. Das Gemisch \d.rd abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und 2 mal mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und der Äther verdampf 1 Der Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Hexan Ethyl-2-fluor-4-Öiexadecylamino)benzoat als weißen Feststoff.
Beispiel 1342: Iiethyl-2-fluor-4-(hexadecylauiino)benzoat Ein Gemisch aus 8,3 S Methyl-4-amino-2~fluorbenzoat, 15>0 g Hexadecylbromid, 6,8 g wasserfreiem-Kaliumcarbonat und rj>0 ml~ Hexamethylphosphoramid wird 20 h lang auf 135 G erhitzt. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Ether wird der orangefarbene Etherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt einen weißlichen Feststoi Umkristallisieren dieses Materials aus Hexan führt zu Methyl-2-fluor~4-(hexadecylamino)benzoat.
Beispiel 1343: 2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoe.säure Ein Gemisch aus 3*5 S Methyl-2-fluor-hexadecylaminobenzoat, 40 ml Ethanol, 60 ml Wasser und 3» 8 g Kaiiumhydroxid wird auf einem Dampfbad 14 h lang erhitzt. Die heiße Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Heaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Der farblose !Rückstand wird aus Chloroform/Hexan umkristallisiert und ergibt 2-Fluor-4-hexadecylaminobenzoesäure als einen weißen Feststoff«
Beispiel 1342J-: Natrium-2-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat Ein Gemisch aus 3,62 g 2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoesäure und 25 ml Ethanol/Wasser (9:1) mit einem Gehalt an 0,40 g Natriumhydroxid wird 4 h lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit 10 ml
Ethanol/V/asser (9 : 1) gewaschen und im Vakuum über PpOc-24 h lang getrocknet, und ergibt Natrium-2-fluor-4-(hexadecyl-
amino)benzoat als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1345 : Ethyl-4-amino-3-fluorbenzoat Eine Lösung von 15 >0 g 4-Amino-3-fluorbenzoesäure, I50 ml wasserfreiem Ethylalkohol'und 5 ml Bortrifluoridetherat wird 20 h lang zum Rückfluß erhitzt. Der Hauptteil des Lösungsmittels wird entfernt und 200 ml Wasser werden zugesetzt und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit einer wässerigen Lösung von Hatriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es wird ein i'/eißlicher Feststoff erhalten, der beim Umkristallisieren aus Ethanol/Hexan Ethyl-4-amino-3-fluor~ benzoat als einen weißen Feststoff ergibt.
Beispiel 1346: Ethyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat Ein Gemisch aus 4,0 g Ethyl-4-amino-3-fluorbenzoat, 6,66 g Hexadecylbromid und 3,0 g Kaliumcarbonat in 25 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 h lang bei I5O0 G gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit. Ether extrahiert. Der Etherextrakt' wird mit Was.ser gewaschen, getrocknet und der Ether \tfird verdampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt Ethyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoat als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1347: 3-5>luor-4-(hexadecylamino)benzoesäure Eine Lösung von 3»8 g Kaliumhydroxid in I5 ml Wasser wird zu einem Gemisch aus 3»5 g Ethyl-3-fluor-4-hexadecylaminobenzoat, 30 ml Wasser und 30 ml Ethanol zugesetzt. Beim Erhitzen wird eine klare Lösung gebildet. Nach 20 h wird die heiße Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert und abgekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethanol und hierauf aus Chloroform umkristailisiert und ergibt 3-Fluor-4-(hexadecylamino)-
benzoesäure als einen ^ A Feststoff.
farbloseen
Beispiel. 134-8: Ethyl-2-fluor-4-(octylamino)benzoat Ein. Gemisch aus 33 S Ethyl-4-amino-2-fluorbenzoat, 44 ml 1-Bromoctan und 0,50 g Kupferpulver wird 19 h lang am Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Ethanol verdünnt, filtriert und der Feststoff wird mit kaltem Ethanol und mit V/asser gewaschen und ergibt dunkle Kristalle. Das Filtrat wird 10N Kaiiumhydroxid neutralisiert, gekühlt und filtriert und der Feststoff wird mit Wasser und mit Ethanol unter Erhalt dunkler Kristalle gewaschen. Die beiden Kristallmengen werden vereint und aus Ethanol umkristallisiert und ergeben Ethyl-2-f luor-4—(οctylamino)benzoat als einen weißen Feststoff. —
Beispiel 134-9: Ethyl-3-fluor-4-(tetradecylamino)benzoat Zu einer Lösung von 16,5 g Ethyl-3-fluorbenzoat in 150 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 4,12 g Natriumhydrid (56 %ig in Öl) und^27,7 g 1-Bromtetradecan zugesetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad bis zur Wasserstoffentwicklung erhitzt und dann kurz abgekühlt, um die Reaktion untei Kontrolle zu halten. Sobald das Natriumhydrid reagiert hat, wird das Gemisch auf einem Dampfbad unter -Stickstoff 6 h lang erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und der Feststoff mit Ethanol und mit Wasser gewaschen und ergibt Ethyl-3-fluor-4-(tetradec3/lamino)benzoat.
Beispiel 1350: Ethyl-4-(p-chlorbenzylamino)-2-fluorbenzoat
17 g Ethyl~4— amino-2-fluorbenzoat, 14 g 4-Chlorbenzaldehyd und 100 ml abs. Alkohol werden auf einem Dampfbad 10 min lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert. Der Rückstand wird getrocknet und dann in 200 ml warmem Ethanol gelöst. 4 g Natriumborhydrid werden portionsweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird dann unter Rühren 23 h'lang zürn Rückfluß erhitzt, abgekühlt, zu Eiswasser zugesetzt und filtriert und ergibt Ethyl-4-(p-chlorbenzylamino)-2-fLuorbenzoat als einen Feststoff.
£. i
Beispiel 1351: Ethyl-3-fluor-4-(hexadecanoylamino)benzoat Eine Lösung von 20 g Hexadecanoylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird langsam unter Rühren zu. einer Lösung von 20 g Ethyl-4~amino-3-fluorbenzoat in 100 ml Iiethylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Eiltrat wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gev/aschen, getrocknet und das Lösungsmittel x^ird verdampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und führt zu Ethyl-3-fluor-4-(hexadecanoylämino)benzoat. ~
Beispiel 1352: Ethyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat Eine Lösung von 5 g Ethyl-3-fluor~4-(aexadecanoylamino)benzoat in 50 ml Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren zu 13 ml 1M Boran in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird dann in 50 ml 10%ige wässerige Salzsäure eingegossen und das entstandene Gemisch vrLrd filtriert. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und ergibt Ethyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat als weiße Kristalle.·
Beispiel 1353: 4-Amino-2,3r55 6-"fce"fcx>sfluorbenzoesäure Ein Gemisch aus 10,0 g 2,3>4,5,6-Pentafluorbenzoesäure und 4-00 ml Hitromethan wird mit wasserfreiem Ammoniak bei Raumtemperatur gesättigt und dann in einem Bombenrohr 20 h lang auf 100° C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Chloroform/Hexan umkristallisiert und ergibt 4-Aiaino-2,3j5?6-tetrafluorbenzoesäure in ITorm eines weißen Feststoffes.
Beispiel 135^: 4,14-Pentadecadienyl-methansulfonat Zu einer Lösung von 15>0 g 4,14-Pentadecadien-i-ol und 14 ml Triethylamin in 320 ml trockenem Methylenchlorid bei -8° C werden 5?73 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei -10 C gerührt und dann mit Methylenchlorid verdünnt und mit 250 ml Eiswasser und anschließend mit 200 ml kalter 10 %iger Salzsäure extrahiert-
Anschließend wird mit 200 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 "ml kalter Salzlösung extrahiert. Die organische Phase v/ird über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,. wobei 4,14-Pentadecadien-1-ylmethansulfonat als klares Öl zurückbleibt.
Beispiel 1355: Ethyl-2-fluor-4-[(4,14-pentadecadienyl)-aminojbenzoat
Eine Lösung von 28,2 g 4,14-Pentadecadien~1-yl~methansulfonat, hergestellt gemäß vorstehendem Beispiel 135^» und 19»δ g Ethyl-p-aminobenzoat in Hexamethylphosphoramid wird 20 h lang auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit $0 ml Ethanol/Wasser (1:1) verdünnt und abge^ kühlte Es wird mehr Ethanol zugesetzt, das Gemisch \tfird filtriert und der feste Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, worauf man 2~Fluor-4-[(4,14— pentadecadienyl)amino]benzoat in Form eines weiße.n Feststoffes erhält. .
Tabelle XXXII
Die folgenden Benzoesäuren werden aus den entsprechenden Ethylestern nach dem Hydrolyseverfahren von Beispiel 1343 erhalten. Die erforderlichen Ester werden durch Umsetzung des entsprechenden Alkylhalogenids oder liesylats mit dem entsprechenden ringsubstituierten Etiiyl-4-aiainobenzoat nach den Methoden der Beispiele 1341 und 1355 erhalten.
Beispiel Nr. Verbindung
1356 S^-Difluoro-^-ihexadecylaminoJbenzoic^acTc
1357 4-(Hexadecylamino)-2f3,5-trifluorobenzoic acid ·
1358 4-(Hexadecylamino-)-2/3,5,6-tetrafluorobenzoic acid
1359 4-(Hexadecylamino)-2-methylbenzoic acid
1360 '2-Chloro-4-(tetradecylamino)benzoic acid
1361 3,5-Dibromo-4-(undecylamino)benzoic acid
1362 3-Fluoro-4-(octadecylamino)benzoic acid
1363 2~Fluoro-4-(l-methylpentadecylamino)benzoic acid
1364 3-Bromo-4-(l-ethyltetradecylamino)benzoic
1365 2-Methoxy-4-(6-methylhexadecylamino)benzoic acid
1366 2-Fluoro-4-(14-methylpentadecylamino)ben-. zoic acid
1367 3,5'-Diiodo~4-15-methylhexadecylamino) benzoic acid .
1368 3-Chloro-4-(3,7,ll-trimethyldodecylamino)-benzoic acid ·
1369 2-Methoxy-4-(3,7,ll-trimethyldodecylamino)-benzoic acid
1370 ,. 2-Fluoro-4-(13,13-dimethyltetradecylamino)-
benzoic acid
1371. '3,5-Diraethyl-4-(15,15-dimethylhexadecryl-
amino)benzoic acid
1372 2-Hydrozy-4-(10-undecenylamino)benzoic acid
1373 3-Methyl-4-(4-hexadecenylainino)benzoic acid
1374 2-Fluoro-4-(2,6,10-triniethyl-ll-dodecenylamino)benzoic acid
1375 3,5-Difluoro-4-(9-octadecenylamino)benzoic acid . -
1376 3-Nitro-4-(3.7-dimethyl-6-octenylamino)benzoic acid
1377 3,5-Dichloro-4-(l-methyl-6-heptenylaraino)-benzoic acid
1378 3-Fluoro-4-(4,14-pentaäecaäienylainino)benzoic acid
1379 2-Fluoro-4-(3,7/ll-trimethyl-2,6.-10-dodecatrienylamino)benzoic acid
1380 2f6-Difluro-4-(ll-hexadecynylaminoJbenzo ic acid
1381 3/5-Dibrorao-4-(6-methyl-6-hepten-2-ynylamino)benzoic acid
1382 2-Methyl-4-[3-(lf3-dimethylcyclohexyl-2-propyl)amino]benzoic acid
1383 2-Methoxy-4-{13-cyclopentyltridecylamino)-benzoic acid
1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397
1398 1399
2-:Fluoro-4-( 11-cyclohexyl und ecyl ami no) benzoic acid
3-'Fl uo ro-4 -eye Io te tr ad ecyl aminobenzole acid
2--Ch lor o-4 τ [4- (1-cyclohexenyl) butyl amino] benzoic acid
2,6-Difluor0-4-[4-cyclohexyl-2-butenyl)-aminc]benzoic acid
2-Fluoro-4-(ll-phenylundecylamino)benzo ic acid
3-Fluoro-4-(4-chlorobenzylmamino)benboic acid .
2-Methyl-4-[2-(4-fluorophenyl)ethylamino] benzoic acid
2-Acetoxy-4-(4-decyloxybenzylamino)benzo ic acid .
3-Fluoro~4-(4-methylbenzylamino)benzoic acid . .
3-Methyl-4-[6-(2-furyl)hexylamino]benzoic acid
3-Brcmo-4- [3-(2 ,4-cichlorophenyDpropylamino] benzoic acid.
2-Fluoro-4-[3-(4-benzylosyphenyl)propylamine] benzoic acid
3-Fluoro-4-[2-(l-napthyl)ethylamino]benzoic acid
2,5-Difluoro-4-(hexydecylamino)benzoic
acid ...·."
2-Fluoro-4-(tetradecylaminojbenzoic acid
3-FluorO-4-{undec-10-enylamino)benzo ic acid
Beispiel 1400 : 2-Fluor-4-(hexadecylamino)'benzaldehyd 11,8 g 2-]?lu.or-4~aminobenzonitril und 15)3 S 1-Bromh.exadecan werden in 200 ml Hexainethylphosphoramid gelöst und uDter einer Stickstoffatmosphäre in einem auf 120° C gehaltenen Ölbad h lang erhitzt.
Das .Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und stufenweise mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Der Peststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird aus
Ether/Hexan umkristallisiert und ergibt 2-FIuOr-A-(hexadecylamino)benzonitril als einen hellgelben Feststoff.
54 ml Diisobutylaluminiumhydrid (25 %ige Lösung in Toluol)
werden unter Rühren zu einer-Lösung des 2-Fluor-4-(hexadecyl-= amino)benzonitrils unter einer. Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Temperatur steigt während.der. 30 min dauernden Zugabe auf 40° C an. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h lang gerührt. Eine Lösung von 50 ml Methanol in Toluol (1:1). wird innerhalb von 30 min zugesetzt und das Gemisch wird in heftig gerührte eiskalte Schwefelsäure eingegossen (500 ml, 5 %ig)·. Nach 10 min werden 30 g Diatomeenerde zugesetzt, das Gemisch wird filtriert und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässerige Lösung wird 2 mal mit· 100 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen v/erden mit wässerigem Hatriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt, filtriert und im Vakuum eingedampft und ergeben einen hellgelben kristallinen Feststoff. Umkristallisieren aus Hexan führt zu 2-Fluor-4-(hexadecylamino)-benzaldehyd als weißer Feststoff.
Beispiel 1401 .: 3-Fluor-4~(hexadecylamino)acetophenon 87>6 g 3-Fluor-4-aminoacetophenon werden mit 198 g 1-Bromhexade can in 3OO ml trockenem Hexamethylphosphoramid, das 90 g Kaliumcarbonat enthält, 16 h lang auf 100° C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Abtrennung von Feststoffen filtriert und das Filtrat wird mit 20 ml
, kaltem Wasser verdünnt. Die erhaltene bernsteinfarbene Lösung wird aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Umkristallisieren des Feststoffes aus Ethanol und anschließend aus Dichlormethan ergibt 3-Fluor—4-(hexadecylamino)acetophenon.
Beispiel 14-02: 2-[2-Fluor-4-(hexadecylamino)phenyl]~1,3-dioxolan .
1,7 g 2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzaldehyd werden in 20 ml Toluol gelöst und 2,5 ml Ethylenglykol und 10 ing p~ Toluolsulfonsäure werden zugesetzt. Das Reaktionsgemische wird 16 h lang am Eückfluß erhitzt,' während das Wasser unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle abgenommen wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 70 ml Toluol verdünnt und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt — und durch wasserfreies Magnesiumsilikat filtriert. Nach Abtrennen des Lösungsmittels in Vakuum erhält man einen hellgelben Feststoff, der aus Hexan umkristallisiert wird und 2-[2-i1luor-4-(hexadecylamino)phenyl j-1,3-dioxolan ergibt.
Beispiel 1403: 3~-^luor-4-(hexadecylamino)benzoyl-chloridhydrochlorid " . ·
Eine kalte Lösung von 25 g 3-^luor-4-(hexadecylamino)benzoesäure in 500 ml Dimethoxyethan/Hethylenchlorid (4:1) wird hergestellt und trockenes Salzsäuregas durch die Lösung perlen gelassen, bis kein weiterer Niederschlag mehr gebildet wird. Die Lösung wird mit 25 ml Thionylchlorid behandelt und am Rückfluß gekocht bis der gesamte Niederschlag sich aufgelöst hat. Die Lösungsmittel werden entfernt und hinterlassen 3-FIuOr-2I-(hexadecylamino)benzoylchlorid-Hydrochlorid als orangefarbene , halbkristalline ' Masse.
Beispiel 1404: N-Trifluoracetyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoylchlorid '
Eine gerührte, eiskalte Suspension von 9 g 3-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoesäure, 100 ml Dimethoxyethan und 16 ml Pyridin wird mit 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 0° G behandelt. Die Lösung wird 30 min lang bei 0° C gerührt, dann bei Raumtemperatur und hierauf mit '300 ml. Ether und 100 g Eis verdünnt. Nach 15 min langem heftigem Rühren werden die Phasen getrennt, die Etherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen amorphen Feststoff eingedampft.
210 79 ί
Zu einer Lösung von 9,2 g des erhaltenen Feststoffes in 30 ml Hethylenchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid-werden 5,7 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nach 20 stündigein Ruckflußkochen werden die Lösungsmittel verdampft und ergeben N-Trifluoracetyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoylchlorid als ein hellgelbes, mobiles öl. .
Beispiel 1405: N-Garbobenzyloxy-2-fluor-4-(hexadecylamino)benzoylchlorid __
Zu 15 S 2-Fiuor-4-(hexadecylainino) benzoesäure in 200 ml warmem Chloroform wird eine Lösung von 15 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser zugesetzt. Zu der heftig gerührten Lösung werden 10 g Carbobenzyloxychlorid zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei 70° C werden die Phasen getrennt, 3 mal mit 1N-Salzsäure gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 3OO ml Toluol gelöst, mit 15 ml Thionylchlorid behandelt und die Lösung wird 5 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird 3 mal in Toluol gelöst, dazwischen jeweils eingedampft und ergibt schließlich N-Carbobenzyloxy-2-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoylchlorid als viskoses orangefarbenes Öl.
Beispiel 14-06: 4- (N-tert.Butyloxycarbonyl-N-hexadecylamino)-3-fluorbenzoylimidazol
Eine Lösung von 10 g 3~Fluor-4- (hexadecylamino)-benzoesäure in 100 ml Dioxan νΐΐτά mit 4,0 g tert.3utylazidoformiat und 100 ml Pyridin behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raiirntemperatur wird die geschützte Aminosäure aus der Lösung durch Zugabe von I50 ml V/asser gefällt. Der Feststoff wird gewonnen, - gründlich getrocknet und in 2Ö0 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid/Dimethoxyethan/Pyridin (1 : 4 : 1) gelöst. Zu dieser Lösung werden 5»4 g 1,1-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel werden verdampft, worauf 4-(N-tert.Butyloxycarbonyl-N-hexadecylamino)-3-fluorbenzoylimidazol als orangefarbenes Öl erhalten wird.
-263 ~ 2 1 O 79 Γ
Beispiel 1407 : 2,3-Dihydroxypropyl-2-fluor-4- (hexadecylamino)benzoat
Eine Lösung von 7>34- S 2~Fluor-4-(hexadecylamino)benzoesäure, 4-,8O g 25%igem wässerigem -Natriumhydroxid, und 12,6 g 3-Jod.-1,2-propandiol in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 2-4- h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt und 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit V/asser behandelt und mit Ether extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und ergeben 2,3-DihydrO2rvproj>yl-2-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat.
Beispiel 14-08: Methyl-3~fluor-4-(hexadecylamino)benzoat~ Eine Lösung von 7^20 g 3-S1IuOr-A--(hexadecylamino)benzoesäure in 25 ml Hexamethylphosphoramid wird zu einer gerührten Lösung von 0,80 g Natriumhydrid (57 %ig in Mineralöl) und 25 ml Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Die* nach 1 h sich bildende Lösung wird mit 11 g Methyljodid behandelt und wird dann 18 h lang bei 25 C gerührt. Durch Verdünnen mit Wasser und anschließendes Filtrieren wird ein weißer Feststoff erhalten, der aus Ethanol kristallisiert wird und Methyl-3-fluor-4~ (hexadecylamino)benzoat in Form eines weißen. Feststoffes ergibt.
Beispiel 1409: 3-Hydroxypropyi-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 2,25 g Methyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoat, 280 mg 1,3-Propandiol und 1,37 g p-Toluolsulfonsäure wird 18 h lang auf 180° C erhitzt und dann zwischen Ether und 3 %iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. . Die Etherpha.se wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und führt zu 3~Hydroxypropyl-3-flu.or-4-(hexadecylamino)benzoat.
Beispiel 1410: 2-Ethanoxyethyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoat
Eine Lösung von 11,8 g 2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoesäure , 1,0 g 2-Ethoxyethanol und 5>35 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h lang unter Rückfluß gerührt.
- 264 - 210 791
Die Lösung wird mit weiteren 5?35 ml Bortrifluoridetherat behandelt und das Rückflußkochen wird 120 h lang fortgeführt. Durch Verdünnen mit Wasser und Methylenchlorid und anschließendes Filtrieren wird 2-Ethoxyethyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat in Form eines weißen Feststoffes erhalten.
Beispiel 14-11: Methyl-2-fluor—4- (hexadecylamino)benzoa£ Eine Lösung von 50»5 S 2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoesäure und 34,4 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Methanol wird 44 h lang am Rückfluß gerührt, abkühlen gelassen und in 1,20.1 eiskalte 5 %ige x^ässerige Natriumcarbonatlösung eingegossen. Der weiße Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Benzol/Ethanol umkristallisiert und ergibt Ethyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat. . ' :
Beispiel 1412: 1-(Methoxycarbonyl)propyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat ·
Zu einer Lösung von 10,0 g 3-Fluor-4-(hexadecylamino)be.nzoylchlorid-Hydrochlorid in 200 ml Kethylenchiorid wird tropfenweise eine Lösung von 3 g Methyl-2-hydroxybutyrat und 5.S Triehtylamin in 100 ml Ether zugesetzt. Nach 17-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag gewonnen und mit mehreren Teilen Ether gewaschen. Die'Etherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft*und ergibt 1-CMethoxycarbonyl)-propyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 1413; 1~(Ethoxycarbonyl)ethyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat
Zu einem warmem Gemisch aus 7 S Natrium-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat in 100 ml Ethanol werden 4,7 g Ethyl-2-tosyloxypropionat zugesetzt. Nach 17-stündigem Sückflußkochen wird die abgekühlte Lösung mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und der erhaltene Niederschlag filtriert. Nach dem Waschen mit kaltem Ethanol und Trocknen wird das Produkt aus Acetonitril kristallisiert und ergibt 1-(Ethoxycarbonyl)-ethyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoat in Form farbloser Kristalle.
-265- 21.079!
Beispiel 1414:. 1-Carboxyethyl-2-fluor-zi— (hexadecyl amino )-benzoat
Ein 10,0 g 2-Fluor-4- (hexadecylamino)benzoesäure, 3>3 g Milchsaure, 500 mg Toluolsulfonsäure und. 500 ml Toluol enthaltender Kolben wird mit einem Soxhlet-Extraktor versehen, der mit aktiviertem 4A-Linde-Iiolekularsieb befüllt ist. Die Lösung wird 24 h lang am Rückfluß gehalten, innerhalb welcher Zeit der Soxhlet-Extraktor noch 2 mal mit frischem Molekularsieb befüllt wird. Die heiße Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen, worauf 1-Carboxyethyl-2-fluor~4-(hexadecylamino)-benzoat in Form weißlicher Kristalle ausgeschieden wird.
Beispiel 1415: Diethyl-0-[2-fluor-4--(hexadecylamino)-~ benzoyl]tartrat
Ein Gemisch aus 2-Fluor-N-trifluoracetyl-4-(hexadecylamino)-benzoylchlorid und 1,2g Triethylamin in 100 ml warmem Ether wird mit 2,5 g Diethyltartrat behandelt und 24 h zum Eückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen und-die Lösung wird eingedampft. Nach der Behandlung mit wässerig/inethanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern ausgefällt, filtriert und getrocknet. Umkristallisieren aus Aceton ergibt das Diethyl-0-[2-fluor-4-(hexadecyl amino) benz oyl] tartrat als weißer kristalliner Feststoff.
Beispiel 1416: 0-[3-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoylapfelsäure
Eine warme Lösung von N-Carbobenzyloxy-3-fluor—4-(hexadecylamino)benzoylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag, doch. : das Gemisch wird 1 h lang am Rückfluß gekocht und noch heiß filtriert. Der-Feststoff wird wiederholt mit heißem Ether gewaschen, dann wird der Ether eingedampft und ergibt einen weißen Feststoff. Das Produkt wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 600 mg 10 %igem Pd (C) bei etwa 0,4 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt 0-[ J-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoyl]apfelsäure.
Beispiel 1417: 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-3-fludr-4-(hexadecylamino)benzoat
Zu einem 4,3 g i-^-i'luor^-CN-tert.butyloxycarbonyl-N-hexadecylamino)benzoyl] imidaz ol und 50 ml ^iS -Natriumhydroxid enthaltenden Gemisch werden 3 g Ethyl-2-formylacetat zugesetzt, Die Lösung wird 24 h lang kräftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die ChIoroforinlösung wird 1 mal mit 50 ml lE-Natriumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand 30 min lang in 50 ml wasser^-freier Trifluoressigsäure auf 40° G erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum verdampft und das öl aus Aceton kristallisiert, wobei hellgelbe Kristalle von 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat erhalten werden.
Tabelle XXXIII
Die nachstehenden Benzoate werden aus den entsprechenden Halogeniden, Sulfonatestern oder Hydroxyverbindungen nach den Methoden der Beispiele 1407 bis 1417 hergestellt, wie dies in der Tabelle angegeben ist. Die erforderlichen Carbonsäuren, Carboxylatsalze, Carboxylester, Η-geschützten Carbonylchloride oder N-geschütztenCarbonylimidazole werden nach den Methoden der Beispiele 1341 bis 1355 und 1403 "bis 1406 erhalten.
Beispiel Nr. Methode gemäß Verbindung
Beispiel Nr.
1418 1409 Isopropyl 3-fluoro-4-(hexadecyi-
amino)benzoate
1419 1412 2-Dimethylaminoethyl 2,5-di-
fluoro-4-(undecylamino)benzoate
1420 1407 ' Allyl 3-chloro-4-(14-methyl-
pentadecylarnino) benzoate
1421 14 08 2,3-Epoxypropoxy 3-methoxy-4- .
(10-undecenylamino)benzoate
1422 1407 4-Hydroxybutyl 2,6-difluoro-4-
(4-hexadecenylarnino) benzoate
1423 1410 4-Chlorobenzyl 3-nitro-4-(4,14-
pentadecadienylamino)benzoate
1424 1412 4-(tert-Butyl)phenyl 3,5-dimethyl-
4-(ll~phenylund*ecyl amino) benzo ate
Beispiel Nr. 1425
1426 1427 1428 1429 1430
. 1431 1432 1433 1434
Methode gemäß Beispiel Nr.
1413
1412
1408
1415
1416
1412
1414
1417
1411
1415
Verbindung
Tetrahydropyranyl 2-flüorö-4-74-chlorobenzylamino)benzoate
3-Pyridyl 3,5-dichloro-4-(lmethyl-6-heptenylamino)benzoate
3-Pyridylmethyl 2-fluoro-4-(cinnamylamino)benzoate
3-0-[3-fluoro-4-(ll-cyclohexylundecylamino)benzoyljglyceric acid
2,6-Dichlorophenyl 3,5-difluoro-4-[6-(2-furyl)hexylaminoJ benzoate
5~Carboxy-3~pyridyl 2-methoxy-4-
(3,7,11-trimethyldodecylamino)
benzoate
Carboxymethyl 2-fluoro~4-[2-(lnaphthyl)ethylamino]benzoate
2-Carboethoxy vinyl 3-fluor.o-4-(9-octadecenylamino)benzoate
Methyl 2,4 6-trifluoro-4-(lmethyl-6-heptenylamino)benzoate
2,6-Dimethyl-3-pyridyl 3,6-dimethyl-4-[3-(4-benzyloxyphenyl)-propylamino]benzoate
Beispiel 1435: 3-Fluor~4-(hexadecylasino)benzoylpiperidin Zu einer gekühlten Lösung von 35 ml Piperidin, 2,5 ml Triethylamin und 0,6 g Dimethylaminopyridin in 100 ml Diethylether werden innerhalb 1/2 h eine Lösung von 8,3 g 3-S1IuOr-4-hexadecylamino-bensoylchlorid-Hydrochlorid in 50 ml Ether zugesetzt. Die Lösung wird auf Eaumtemperatur erwärmt und 2 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wird weitere 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, wonach die Umsetzung vollständig ist. Die Lösung wird abgekühlt und 2 mal mit V/asser extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt und der Feststoff wird aus Diethylether umkristallisiert und ergibt 3-51Iu-Or-^--(hex-adecylamino)benzoylpiperidin.
-268 - 2Ί O 791
Beispiel 1436: Ethyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)hippurat Zu einer Lösung von 18,0 g 2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoesäure in einem Gemisch aus Dioxan und Kethylenchlorid v/ird 10 min lang gasförmiger Chlorwasserstoff zugesetzt. Die Aufschlämmung wird gekühlt und 18 ml Thionylchlorid werden zugefügt. Die Aufschlämmung wird 2 h lang zum Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum konzentriert, wo"b°ei 3 mal mit Dioxan verdünnt wird. Die erhaltene bernsteinfarbene Lösung wird mit 100 ml Dioxan verdünnt und diese Lösung wird zu frisch hergestelltem Ethylglycinat in 300 ml Methylenchlorid zugesetzt, das 1 g Dimethylaminopyridin und 10 ml Triethylamin enthält. Nach 16 h bei Eaumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 2 h lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Die Mutterlauge wird mit Wasser und 10 %iger Salzsäure extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum zu einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit konzentriert. E*ine Probe wird an. Kieselsäure absorbiert und mit Ether .extrahiert. Durch Eindampfen des Sluats erhält man einen Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wird und Sthyl-2-fluor-4- (hexadecylamino)-hippurat als weißen Feststoff ergibt.
Beispiel 1437: N-[2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoyl3-. gl-ycin
Ein Gemisch aus 26,4 g Ethyl-N-[2-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoyl]-glycinat, 110 ml 1N-lTatriumhydroxidlösung und 100 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und dann teilweise eingedampft. Die wässerige Lösung wird mit Diethylether gewaschen, mit 6N-Salζsäure angesäuert und filtriert. Der weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet und auf Aceton umkristallisiert, worauf man N-[2-Fluor-4-(hexadecylamino)-benzoyl]-glycin erhält.
Beispiel 1438 : 2-Fluor-4-(hexadecylamino)-N-(phenylsulfonyl)benzamid
Eine Lösung von 31?4- 6 Benzolsulfonamid in 250 ml trockenem Dimethylacetamid wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Suspension von 5,5 S Natriumhydrid in 100 ml trockenei Dimethylacetamid innerhalb von 30 min bei Raumtemperatur zugesetzt. "
Das Rühren wird 30 rain lang fortgesetzt. Inzwischen wird ein Geraisch aus 36,2 g 2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoesäure in 100 ml Methylenchlorid, JOO ml Diinethoxyethan und 40 ml Thionylchlorid 1 h und 15 ßiin lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und zu dem erhaltenen öligen Bückstand wird mit einer einzigen Zugabe das zuvor hergestellte Gemisch aus riatriumbenzolsulfonamid in Dimethylacetamid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min lang ohne Kühlen gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird dann in 2 1 V/asser und 250 ml gesättigte Katriumchloridlösung eingegossen. Das Produkt wird durch- Filtrieren abgetrennt und dann in Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wird durch Diatcmeenerde filtriert und Salzlösung wird zum Brechen der Emulsion zugesetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert, und ergibt 2-]Fluor-4-( hexade cyl amino)-IT-(phenylsulfonyl)benzamid. ·
Beispiel 1439: N-[3-i1luor-4-(hexadecylamino)benzoyl]-methansulionamid '
Eine Lösung von 25 > 2 g 3-51IuOr-A--(hexadecylamino)-benzoylchlorid-Hydrochlorid und 5*6 S Methansulfonamid in 250 ml Pyridin \^ird 2 h lang am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wässerige Phase wird mit 1N--Salzsäure angesäuert und die organische Phase wird abgetrennt, über MgSCL getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisierer des restlichen weißen Feststoffes aus 60 %iger wässeriger Essigsäure und dann aus Methylenchlorid/Hexan , erhält man " · N-[3-Fluor-4-(hexadecylamino)-benzoyl]methansulfonamid als weißen Peststoff.
Beispiel 1440: N-E3-Pl"uor-4-(hexadecylamino)benzoyl]-alanin
Eine Lösung von 4,75 g N-Trifluoracetyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 200 ml warmem Ether wird mit 1,55 g Alaninethylester behandelt und 24 h am Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen und die Lösung wird eingedampft.
Nach Behandlung mit wässerig/methanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern ausgefällt, filtriert und getrocknet. Umkristallisieren aus Aceton führt zu N-[3-Pluor-4-(hexadecylamino)benzoylj alanin in !Form eines weißen kristallinen Feststoffes.
Beispiel 1441: N-[3-Pluor-4-(hexadecylamino)benzoylJ-benzamid
1 g einer 50 %igen öldispersion von Natriumhydrid wird durch Dekantieren mit Petrolether gewaschen, getrocknet und in 5 EfI Tetrahydrofuran suspendiert. Zu diesem gerührten Gemisch wird eine Lösung von 2,4-2 g Benzamid in 5 nil Tetrahydrofuran in einem Anteil zugegeben. Es tritt eine anfängliche Wasserstoff entwicklung ein. Während des Rührens (30 min) verschwindet das Natriumhydroxid nach und nach und es bildet sich ein weißes milchiges trübes Gemisch aus. Innerhalb von 5 ain wird eine Lösung von 0,9 g N-Trifluoracetyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoylChlorid in 3 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das gesamte milchige -Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 h lang gerührt. Das Gemisch wird dann in Wasser eingegossen und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels führt zu einem blaßgelben Peststoff. Der Peststoff wird aus Ether/Acstonitril (50 : 50) und dann aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt N-C3-Pluor-4~(hexadecylamino)benzoyl]benzamid.
Beispiel 1442: N-[2-Pluor-4-(hexadecylamino)benzoyl]- . piperidin
Zu einer warmen Lösung von N-Carbobenzoyloxy-[2-fluor-4— (hexadeeyiamino)[benzoylChlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether werden 1,2g Piperidin zugesetzt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag aus, doch wird das Gemisch 1 h lang am Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Der Peststoff wird mehrere Male mit heißem Ether extrahiert und der Ether wird eingedampft und hinterläßt einen·weißen Peststoff. Der Peststoff wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 600 mg 10 % Palladium auf Kohle bei etwa 0,4 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffäufnähme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat wird eingedampft. Der. Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt N-[2-Pluor-4-(hexadecylamino)-benzoyl3piperidin als kristalline Masse.
Beispiel 1443·: N-.(2,3-Bihydroxypropyl)-3-iluor-4~ (hexadecylamino)benzamid ." .
Zu einem 4,3 g 1-/3-5'luor-4-[iNT-(tert.butyloxycarbonyl)hexadecyl aiainoJbenzoylNimidazol, 50 ml Chloroform und 50 ml 5N-Na-t3?iumhydroxid enthaltenden Gemisch v/erden 1,1 g 3-Amino-1,2-propandiol zugesetzt. Die Lösung wird 25 h lang kräftig gerührt die Phasen werden getrennt und die Chloroformlösung wird 1 mal mit 50 ml IN-Natriumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird 30 min lang in 50 ml wasserfreier ^/xuoressigsäure auf 40 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum eingedampft und das Öl wird aus Aceton kristallisiert und ergibt hellgelbe· Kristalle von N-(2,3-Di-
hydroxypropyl)-3-fluor-4-(hexadecylajnino)benzamid. ;
Tabelle ZXXIV
Die nachfolgenden Benzamide werden aus den entsprechenden Aminen oder Aminderivaten nach den in der Tabelle angegebenen Methoden hergestellt. Die erforderlichen Carboxylatester, H-geschütztsi Carbonylchloride oder H-geschützten Carbonylimidazole werden nach den Methoden gemäß den Beispielen 1403 bis 1405 . und 1436 erhalten. ·
Verbindung
Beispiel Nr. Methode gemäß Beispiel Nr.
1444 1437
1445 1438
1446 1438
1447 1436
144 8 1437
1449 1440
N-[2,5-Diflüoro-4-(hexadecylamino)benzoyl]-2-methylalanine
3-Chloro-4-{hexadecylaraino)-N-(methylsulfonyl)benzamide
2-Methyl-4-(hexadecylamino)-N-(p-tolylsulfonyl)benzamide
3-[3-Methyl-4-(hexadecylaiiiino)-benzoyl]-4-carbethoxythiazolidine
3-[3-Methyl-4-(hexadecylamino) benzoyl]-4-carboxythiazolidine
N- [3-MethOLxy~4-(hexadecylamino) benzoyl]2-aminoethanesuIfonic acid
14 50 1441
1451 1441
1452 1435
1453 1435
1454
1455 1456
1457 1453 1459
1460 1461
1443
1442 1443
1439
1438 1439
1437 1436
1462 1435
1463 1441
1464 1443
_ 272 - & I ν· · / ^
3-Methoxy-4-hexadecylamino-N-acetylbenzamide
3r5-Dichior0-4-(undecylamino)-N-(p_-chlorobenozyl) benzamide
2-Methoxy-4-(tetradecylamino)-N-allylbenzamide
3 , 5-Dimethyl-4-(1-methylpentadecylamino)-N-propropargylbenzamide . . _
3,5-Dibromo-4-[3-(4-fluorophenyDpropylamino] -N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamide
1- 2-Methyl-4-[(ll-cyclohexylundecyl)amino]benzoyl piperidine
2-Chloro-4-(l-isopropyl-lmethyl-2-heptynylamino)-N-(2,3-dihydr-oxypropyl) benzamide
3-Fluoro-4-(13,13-dimethyltetradecyl)amino-N-(methylsulfonyl)benzamide
3,5-Difiuoro-4-(4,14-pentadecadienylamino)-N-(phenylsulfonyl) benzamide
3,5-Diiodo-4-(15,15-dimethylnexadecylaminc)-N-(methylsulfonyl)benzamide
N-[3-Nitro-4-(15-methylhexadecylamino)benzoyl]glycine
3-f2,3/5-Trifluoro-4-[3-(l,3-dimethylcyclohexyl)-2-propylamino]benzoyl-4^ -carboethoxythiazolidine
1-[2-Methyl-4-(3,7,11-trimethyldodecylamino)benzoyl]piperidine
3-Methoxy-4-(6-methylhexadecylamino)-N-acetylbenzamide
3-Chloro-4-{3,7,11-trimethyl-2, 6,10-dodecatr ieny!amino)-N-(3-hydroxypropyl)benzamide
1465 1442 1-[3-Bromo-4-(i-ethyitetradecy]
amino)benzoyl]pyrrolidine
3.466 1438 2-Acetoxy-4- (4-chlorobenzyl-
amino)-N-Cg-tolylsulfonyl)benzamide
1467 1435 l-(2,6-Difl^uoro-4-benzylamino-
benzoyl)piperidine
1468 1440 N-[3,5-Difluoro-4-(4-methylben-
zylarnino)benzoyl]-2-aminoethane
sulfonic acid
1469 1435 . 1-[2-Fluoro-4-(2-thienylbutyl-
amino)benzoyl]piperidine
• ' 1470 1435 l-[3-Fluoro-4-(p_-fluorophen-
ethylamino)benzoyl] piper idine" "
Beispiel 14-71: Diethyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)benzoylmalonat
Bne Lösung von 26,6. g Diethylmalonat und 10 ml 1 ,.2-Diiuethoxyethan wird zu einer Lösung von 4,0 g Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 17}3 g 2-I)1luor-4-(hexadecylamino)"benzoylchlorid-Hydrochlorid in 1,2-Diinethoxyethan zugefügt. Das Ee alct ions gemisch wird 4 1/2 h lang am Eückfluß erhitzt, gekühlt, auf Eis gegossen, angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter iiatriumchioridlö'sung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getroclznet und zur Trockene konzentriert. Bei Zugabe einer kleinen Menge Ethanol zu dem Rückstand erhält man einen Peststoff, der abfiltriert und verworfen wird. Das Ethanolfiltrat wird konzentriert und der' Rückstand wird aus Ether umkristallisiert und ergibt Diethyl-2-fluor-4~ (hexade cylamino)benz oyl-malonat.
Beispiel 1-4-72: Tert.Butylethyl~3-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoyl-malonat
Eine Lösung von 28,0 g tert.Butylethylmalonat in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 4-,Og Natriumhydrid in 1,2-Dirnethoxyethan unter Argon zugesetzt. Hierauf wird eine Lösung von 17,3 g 3-Fluor-4~(hexadecylamino)benzoylchlorid-Hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt.
210 791
Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt , auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird dann aus Ether umkristallisiert und ergibt tert.Butylethyl-3-fluor-4~(hexadecylamino)benzoylmalonat.
Beispiel 14-73 : Ethyl-2-[2-±^Luor-4-(hexadecylamino)-benzoylüacetoacetat _
Eine Lösung von 21,6 g Ethylacetat und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension, von 4-,Og Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 17»3 S 2-Fluor-/4~(hexadecylamino)benzoyjchlorid-Hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Umkristallisieren aus Ether führt zu Bthyl-2-[2-fluor-4—(hexadecylamino)benzoyl]-acetoacetat in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 14-74-: Ethyl-3-fluor-4~(hexadecylamino)benzoylacetat
Eine Lösung von 3>0 g tert.Butylethyl-3-fluor—4-(hexadecylamino)benzoylmalonat in 10 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren 3 h lang erwärmt. Die Lösung wird auf Eis gegossen und mit Kaliumhydroxid neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Ether ergibt Ethyl-3-fluor-4— (hexadecylamino)benzoyla.cetat. .
Beispiel 14-75 : 3-J?luor-4~(hexadecylamino)benzoylessigsäure 2 g Ethyl-3-fluor-4'-(hexadecylamino)benzoylacetat werden zu einer Lösung von Kaiiumhydroxid in 50 ml Wasser/Ethanol (1 : 9) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24- h lang bei Raumtemperatur gerührt.
Durch vorsichtiges Neutralisieren mit Schwefelsäure, erhält man einen Niederschlag, der filtriert wird, mit Wasser gewaschen wird und getrocknet wird und J-Fluor—^— (hexadecylamino)-benzoylessigsäure ergibt.
Beispiel' 14-76: 2'-Fluor-4-(hexadecylamino)-2-(methylsulfinyl)acetophenon '
Zu einer Lösung von 5|8 g Dimethylsulfoxid, das über Molekularsieb getrocknet worden war^ und 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam 28 ml n-Butyllithium (2,4-2 Mol in Hexan) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 10 g Methyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoat in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eonzentrieren erhält man einen Feststoff, der mit 500 ml heißem Hexan gewaschen, noch heiß filtriert und dann mit Hexan gewaschen i^ird. Der weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet und ergibt 2'-FIuOr-^--(hexadecylamino)-2-(methylsulfinyl)acetophenon.
Beispiel 1477 · 3'-^lu.or-4I-(hexadecylamino)-2-(phenyisulfonyl)acetophenon
Eine Lösung von 864 mg Natriumhydrid und 5>3 S Methylphenylsulfon in 20 ml 1, 2-J3imethoxyethan wird 1 h lang unter Argon bei 60 C gerührt. Zu dieser Lösung wird dann eine Lösung von 5>jO S Methyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)benzoat und 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 i. bei 60° C gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt,auf Eis gegossen , mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt 3 mal mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewascher über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockei konzentriert. Der rohe Feststoff wird an Silikagel chromatographiert und ergibt beim Eluieren mit Methylenchiorid 3 '-Flucr-4'-(hexadecylamino)~2-(phenylsulfonyl)acetophenon.
Beispiel 1478 : 3'-£'l'uoi>-4l-(hexadecylamino)-:2-(phenyl~ sulfinyl)-acetophenon
Zu einer Lösung von 6,2 g über Molekularsieb getrocknetem Methylphenylsulfoxid und 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam 28 mg n-Butyllithium ( 2,42 Il in Hexan) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 10 g Methyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)-benzoat in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 2 h wird das Eeaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure . angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren erhält man einen Feststoff, der mit 500 ml heißem Hexan gewaschen, noch heiß filtriert und dann mit 50 ml Hexan gewaschen wird. Der weiße Feststoff wird im "Vakuum getrocknet und ergibt 3'-Fluor—4'-(hexadecylamino)-2-(phenylsulfinyl)-acetophenon. "
Beispiel 1479 : 3-[2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoyl]-2,4-pentandion
Eine Lösung von 28,4 g 2,4-Pentandion und 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 13,6 g Natriumhydrid in 220 ml 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 28,7 g 3-Fluor-4-(hexadecylamlno)benzoylchlorid-Hydrochlorid in'1,2-Dimethoxyethan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dann an Silikagel chromatographiert und ergibt 3-C2-Pluor-4-(hexadecylamino)-benzoyl]-2,4-pentadion. ' ' ·
Beispiel 1480 : Methyl-3-[2-fluor-4-(hexadecylamino)- *benzoyl]propionat
Ein Gemisch aus 35 g 3-(2-iIluor'-4-acetamidobenzoyl)propionsäure, 700 ml Methanol und 1,4 ml konz.Schwefelsäure wird 76 h zum . Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf 35° C abgekühlt und unter Rühren auf 7 g wasserfreies Natriumacetat gegossen.
Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gerührt. Der.Feststof wird gesammelt und mit kaltem Methanol gewaschen und ergibt Methyl-3-(2~flüor-4- aminobenzoyl)propionat in Form eines weißen Feststoffes. Ein Gemisch aus diesem Feststoff, 9,2 g Hexadecylbromid und 4,2 g Kaliumcarbonat wird 20 h lang bei 125° C unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird dann auf 25°C abgekühlt und 30 ml V/asser werden zugesetzt. Nach dem Rühren wird das Produkt filtriert und mit V/asser gewaschen. Umkristallisieren aus Ethanol führt zu Methyl-3-[2-fluor-4-(hexadecylamino)benzoyl]propionat in Form eines weißen Feststoffes. ·
Beispiel 1481 : 3-[2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoyl]-propionsäure
Eine Lösung von 5>4 g Methyl-3-[2-Fluor-4-(hexadecylamino)-benzoyl]propionat wird mit 5)4 g Kaiiumhydroxid in 100 ml 95 %igem Ethanol 3 h lang unter Rückfluß gerührt. Das Reaktions gemisch wird gekühlt, mit 50 ml Ethanol und 100 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der weiße Feststoff wird mit 50 %igem wässerigem Ethanol gewaschen.und getrocknet. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert und ergibt 3-[2-Fluor-4-(hexadecylamino)benzoyljpropionsäure als weißen kristallinen Feststoff.
Tabelle XXXV ,
Einige der nachstehenden Acetophenonderivate werden durch Umsetzen von Säurechlorid-hydrochloriden, hergestellt gemäß der Methode von Beispiel 1403, oder von Methylestern, erhalten nach der Methode von Beispiel 1342, mit geeigneten anionischen acylierbaren Substraten erhalten. Andere werden durch Alkylieru von vorgebildeten Acetophenonen gemäß der Methode von Beispiel 1480 oder durch chemische Umwandlungen verschiedener Acetophenone nach der Art der Beispiele 1474, 1475 oder 1481 erhalten. ; .
Beispiel Nr. Methode gemäß Verbindung Beispiel Nr.
1482 ' " 1471" " Diethyl 2,6-difluoro-4-(undecyl-
amino)benzoylmalonate
210 791
1483 1484 1485" 1486
1487 1488
1473 1474 1475 1472
1477 1476
1489 1480
1490 1481
1491 1479
1492 1476
1493 1474
1494 1479
14 95 1480
1496 1481
1497 1477
1498
1491
- 278 -
Ethyl 2,3.5-trifluoro-4-(tetradecylamino)benzoylacetoacetate
Ethyl 2-chloro-4-(l-methylpentadecylamino)benzoylacetäte
2-Chloro-4-(1-methylpentadecylamino)benzoylacetic acid
tert-Butyl ethyl 3-chloro-4-(3,7,11-trimethyldodecylamino)-benzoylmalonate ^=
31, 5'-Dimethyl^'-(15,15-dimethylhexadecylamino)-2-(p_-tolylsulfonyl)acetophenone
3'#5'-Dichloro-4I-(l-methyl-6-heptenylamino)-2-(methylsulfinyl)acetophenone
Methyl 3-[3-methyl-4-(4-hexadecenylamino)benzoyl]propionate
3-[3-Methyl-4-(4-hexadecenylamino)-benzoyl3 propionic acid
3-[3-Nitro-4-(9-octadecenylamino)-benzoyl]-2,4-pentanedione
3'-FluorO-4'-(4-chlorobenzylamino)-2-(methylsulfinyl)acetophenone
Ethyl 2-chloro-4-(ll-cyclohexylundecylamino)benzoyl acetate
3-[2,6-Difluoro-4-(4-decyloxybenzylamino)benzoyl]-2,4-pentanedione
Methyl 3-[2-methoxy-4-(4-methylbenzylamino)benzoyl3propionate
3-[3,5-Dichloro-4-(cinnamylamino)-benzoyljpropionic acid -
3'-Fluoro-4l-[4-(2-thienyl)butylamino]-2-(phenylsulfonyl)acetophenone
Diethyl 3-bromo-4-[(4-cyclohexyl-2-butenyl)amino]benzoylmalonate
1499
1473
1500 1472
1501 1472
1502 147.4
1503 1478
1504 . 1481
1505 1476
1506
1475
Ethyl 2,3,5,6-tetrafluoro-4-[3-(3-tr ifluoromethylphenyl) propylami.no] benzoylmalonate
tert-Butyl ethyl 2-methoxy-4-(4-fluorobenzylamino)benzoylmalonate
tert-Butyl ethyl 3,5-dimethyl-4-[6-(2-furyl)hexylamino]benzoyimalo nate
Ethyl 2,5-difluoro-4-[2-(l-napthyl)ethylamino]benzoylacetate
3f ,5'-Diiodo-4 '-(cyclotetradecylamino)~2-(£-tolylsulfinyl)acetophe none
4-[2-Fluoro-4-(tetradecylaminojbenzoyl] butyr ic acid
2' ,3',6l-Trifluoro-4t-(3/7/lltrimethyldodecylamino)~2-(methylsulfinyl)acetophenone
3-[4-(t£r_t-butyl benzyl amino)-2-flubro]benzoylacetic acid
Beispiel 1^07 : Ethyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)-phenylacetat
Eine Lösung von 8,2 g 2-51IuOr-^-aminophenylessigsäure, 160 ml abs.Ethanol und 3 ^l Bortrifluoridetnerat wird 15 h lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird durch Destillieren konzentriert und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Eückstand xvird in Ethylether gelöst, mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft und führt so zu Ethyl-2~fluor-4-aminophenylacetat. Ein Gemisch aus 5,0 g dieses Amins, 9,4 g 1-Bromhexadecan , 4,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 40 ml Hexamethy!phosphoramid wird 7 h lang auf 80° C erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit V/asser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan umkristallisiert und führt zu Ethyl-2-fluor-4-(hexadecylamino)phenylacetat .
Beispiel I5O8: 2-51luor-4-(hexadecylamino)phenyl-
essigsaure
Ein Gemisch aus 6,0 g Ethyl-2~fluor-4-(hexadecylamino)-phenylacetat, 7jO g Ealiumhydroxid und 100 ml Ethanol/V/asser wird 4 h lang zum Rückfluß erhitzt. Im heißen Gemisch wird der pH-Wert mit konz.Salzsäure auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert. Umkristallisieren des Niederschiages72~f¥üor-4-(hexadecylamino)-phenyl-essigsäure.
Beispiel 1509: Ethyl-3-fluor-4-aminohydrocinnamat Ein Gemisch aus 5»0 g 3-FIuOr-2!-nitro zimtsäure und 100 mg 10 %iges Palladium auf Kohle.in 200 ml Ethanol, das 5 Tropfen_ 5,5 K ethanolische Salzsäure enthält, wird in einer Parr-Vorrichtung bei Raumtemperatur 3 h lang mit Wasserstoff behandelt. Das Gemisch wird dann über Celite filtriert und das Filtrat wird konzentriert und ergibt 3-51IuOr-^i--aminohydrozimtsäure. Eine Lösung dieser Verbindung in 100 ml abs.Ethanol mit einem Gehalt an 16 ml Bortrifluoridetherat wird 4-S h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt, in 5 wässerige Natriumcarbonatlösung eingegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert. Das Eindampfen der organischen Extrakte führt zu Ethyl-3-fluor-4-aminoh3/drocinnamt.
Beispiel 15^0 : 3-?luor-4-(hexad9cylamino)hydrozimtsäure" Analog zu der in Beispiel 1346 beschriebep.en Hethode wird Ethyl-3-fluor-4-aminohydrocinnamat mit Plexadecylbromid alkyliert,unter Ausbildung von Ethyl-r3-fluor-4-(hexadecylamino)hydrocinnamat. Anschließend wird analog zu der im Beispiel 1347 beschriebenen Methode das Ethyl-3-fluor-4-(hexadecylamino)hydrocinnamat zu 3-i"l"uor-4-(hexadecylamino)-hydrozimtsäure hydrolysiert. .
Beispiel -1511: 2-I1luor-4-(hexadecylamino)zimtsäure Ein Gemisch aus Ethyl-2-fluor-4-aminocinnamat, einem Äquivalent
£m I
1~Bromhexadecan und einem Äquivalent vasserfreiem Kaliumcarbon in Hexamethylphosphoramid wird 20 h lang auf 60° C erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinten Etherextrakte werden getrockne filtriert und eingedampft und ergeben Ethyl-4-(Hexadecylamino) cinnainat. Der Ester wird am Dampfbad 10 h lang mit Natriumhydroxid in einem 1 : 9 Wasser/Ethanol-Gemisch hydrolysiert.
Die heiße Losung wird dann mit Essigsäure angesäuert, gekühlt
der wird
und filtriert und/Peststoff/ mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man 2-FIuOr-^-- (hexadecylamino)zimtsäure.
Beispiel 1512: 2-Fluor-4-(hexadecylamino)pheny!propiolsäure
50 g Ethyl-2-fluor-4-aminocinnamat werden in 500 ml Ethylether gelöst und eine Lösung von 28 g Trifluoressigsäureanhydrid in 30 ml Ether wird tropfenweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Heaktionsgenisch eine weitere Stunde lang gerührt. Das Gemisch wird dann mit Hexan verdünnt und filtrier wobei Ethyl-2-fluor-/{— trifluoracetanidocinnamat erhalten wird. Eine Lösung von 4-0 g Ethyl-2-fluor-4~trifluoracetamidocinnamat .in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in Eis gekühlt. 28 g. Brom werden tropfenweise zugesetzt, das Reaktionsgemische wird eine weitere Stunde lang gerührt und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der kristalline .Rückstand ist der Dibromester.
Eine Lösung von 11,4 g Kaiiumhydroxid in 300 ml 95 %igem Ethanol wird auf 40° C gekühlt und 20 g des obigen rohen Dibromesters werden zugesetzt. Nach 30 nin wird das Reaktionsgemisch 5 h lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure behandelt, bis die Lösung gegenüber Lackmus neutral ist, dann wird sie konzentriert, abgekühlt und filtriert und ergibt 2-Fluor-4-ejminopheny !propiolsäure.
In alternativsrVäise kann die 2-Fluor-4~aminophenylpropiolsäure hergestellt v/erden, aus 2-Fluor—4~nitrozimtsäure durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Brom in Essigsäure, wässeri
282 - 210
Natriumhydroxid, Eisen(III)-sulfat und Ammoniumhydroxid und ethanolischem Chlorwasserstoff. Die Propiolsäure wird dann in den entsprechenden Ethylester umgewandelt und nach der Methode von Beispiel 134-6 £iit 1-Bromhexadecan alkyliert. Das gebildete Ethyl-2-fluor-4—(hexadecylamino)phenylpropiolat wird nach der Methode von Beispiel 134-7 zu 2-I1IuOr-4~(hexadecylamino)phenylpropiolsäure hydrolysiert.
283- 2JO 791
Beispiel 1513 '· 4—Amino-2-cyanothiophen
Ein Gemisch aus 15,4· g 2-Cyano-4~nitrothiophen in 160 ml konz.Salzsäure wird auf 5° C in einem Eisbad abgekühlt. Zu diesem Gemisch werden 12 g metallisches Zinn zugesetzt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis sich alles Zinn gelöst hat. Zu diesem Zeitpunkt wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Feststoff mit Ether gewaschen. Das Hydrochlorid wird = durch Umkristallisieren aus Methanol erhalten. Zu 100 ml Wasser werden 11,5 S ^-Amino^-cyanothiophen-Hydrochlorid zugesetzt und dieses Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt. Zu dem Gemisch werden 7/2 ml 10N-Natriumhydroxid tropfenweise zugesetzt. Bei Rühren und fortgesetztem Kühlen wird ein kristallines Produkt erhalten. Das Produkt wird filtriert und aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.
Beispiel 1514·? 4-Kexadecylamino-2-cyanothiophen · Zu 13,6 g 4-Amino-2-cyanthiophen und 13,8 g Kaliumcarbonat werden 50 ^l Hexamethylphosphoramid, das zuvor über Molekulersieb getrocknet worden ist , zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 31 >4- S 1-Broinhexadecan zugefügt -and' das Reaktionsgemisch wird auf 130° C erhitzt. Die Temperatur wird 20 h lang auf 130° C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in V/asser eingegossen, der Peststoff abfiltriert. Der Peststoff wird in Methylenchlorid gelöst und diese Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet, durch Magnesol filtriert und mit Darco behandelt. Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt.
Beispiel 1515 · 4—Hexadecylamino-2-formylthiophen 14- ml Di is obut yl aluminiumhydrid (25 %'ige Lösung in Toluol) werden unter Rühren zu einer Lösung von 2,9 g 4—Hexadecylamino-2-cyanothiophen in Toluol unter Stickstoff zugesetzt. Die Temperatur steigt während der Zugabe an und das Reaktionsgemisch \tfird 1 h lang gerührt.
14 ml einer 1. : 1 -Lösung von !!ethanol in Toluol werden innerhalb 30 min zugesetzt und das Gemisch wird in heftig gerührte eiskalte wässerige Schwefelsäure eingerührt (125 ml» 5 %) Nach 10 min werden 7»5 B Diatomeenerde zugesetzt, das Gemisch wird filtriert und die organische Phase.wird abgetrennt. Die wässerige Lösung wird 2 mal mit 25 ml Toluol extrahiert und die vereinten organischen Phasen werden mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt, filtriert und im Vakuum zum Rohprodukt eingedampft. Das Endprodukt wird durch Umkristallisieren aus Dichlormethan / Hexan erhalten. . ' .
Beispiel I5I6: 2-Carbamyl-4-hexadec:ylaiiiinothiophen Ein Gemisch aus 6,9 g 4-Hexadec.yiamino-2-cyanothioph.en, 80 ml MethylcellQ-solve und 80 ml IN-Natriumhydroxid xvird 21 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird der Feststoff abfiltriert und gründlich mit 'Methylenchlorid gewaschen. Der Feststoff wird dann zu 100 ml V/asser und 5 ad. konz.Salzsäure zugesetzt und 8 h lang .gerührt. Der Peststoff wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
Beispiel 1517: 4-Hexadecylai2±no-2-thiophen.car'bonsäure Ein Genisch aus 4,4 g 2-Carbainyl-4-hexadecylaininothiophen, 50 ml Methylceilosoive und yO ml 6N-Saizsäure wird 40 h am Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Der Feststoff wird dann in heißer Natriuiabicarbonatlösung gelöst, filtriert und das Filtrat wird mit konz.Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird gesammelt und aus Isopropanol zu dem gewünschten Produkt umkristallisiert.
Beispiel I5I8 : Ethyl-5-nitro-2-thiophencarboxylat Zu 160 ml in einem Eis/Salz-Bad auf -5° C gekühltem Essigsäureanhydrid werden 34 ml 90 %ige Salpetersäure tropfenweise so zugesetzt, daß die Temperatur nicht über 0 C steigt.'
-285- 210 7ft
Zu diesem Gemisch werden 62,7 S Ethyl-2-thiophencarboxylat tropfenweise zugesetzt, so daß die Temperatur unter -5° C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang gerührt und auf Eis gegossen. Das Produkt wird filtriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert.
Beispiel 1519 : Ethyl~5-amino-2-thiophencarboxylat Ein Gemisch aus 60,4- g Ethyl-5-nitro-2-thiophencarboxylat und 480 ml konz.Salzsäure wird in einem Eis/Salz-Bad auf unter ~ -5° C gekühlt. Zu diesem Gemisch werden 72 g Zinngranalien in kleinen Anteilen zugesetzt,-wobei die Temperatur nahe -5° C gehalten wird. Nach 6-stündigem Rühren werden 575 ml 10N-Natriumhydroxid zum Neutralisieren des Gemisches zugefügt. Hierauf werden Methylenchlorid und Celxite zugesetzt und das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase des Filtrates wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und über > Magnesol filtriert. Beim Eindampfen erhält man ein Öl, das destilliert wird und das ge\-;ünschte Produkt ergibt.
Beispiel 1520 : Ethyl-5-hexadecanamido-2-thiophencarboxylat .
Zu einer Lösung von 8,6 g Ethyl-5-amino-2-thiophencarboxylat und 25 ml Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid werden tropfei weise 16,5 S Palmitoylchlorid zugesetzt. Das Heaktionsgemisch. wird 20 h lang gerührt. 3eim Eindampfen erhält man ein Cl. Eine Metnylenchloridlösung des Öls wird filtriert und das Filtrat über Magnesol geleitet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, der aus Hexan umkristallisiert wird. Ein zweites -Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff ergibt das gewünschte Produkt.
Beispiel 1521 : Ethyl-5-hexadecylamino-2-thiophencarboxylat
Zu 1,1 g Ethyl-5-hexadecanamido-2-thiophencarboxylat werden 5 ml 1N-Boran in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang zum Rückfluß erhitzt..Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in 50 ml IN-Salzsäure gegossen. Der Feststoff wird gesammelt und dann aus Tetrachlorkohlenstof: und Ethanol umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt.
/ . - 286 -
Beispiel 1522 : 5-Hexadecylamino-2-thiophencarbonsäure Ein Gemisch aus 0,1 g Ethyl^-hexadecylamino^-thiophencarboxylat, 10 ml abs.Ethanol und 10 ml 0,^-Natriumhydroxid wird 3 h lang zum Rückfluß erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wird abgekühlt und dann konzentriert. Der pH-Wert der Lösung wird auf 5>3 eingestellt, der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und ergibt das gewünschte Produkt.
Beispiel 1523 : Ethyl-5-n.itro-2-furancarboxylat Zu einer Lösung von 39 g 5-Nitro-2-furancarbonsäure in. 200 ml Ethanol werden 2 ml p-Toluolsulfonsäure zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wird 48 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und Methylenchlorid wird zum Rückstand zugesetzt. Die Lösung wird mit 10 %igem Natriumbicarbonat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird konzentriert und dann über Magnesol filtriert. Das gewünschte Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Hexan erhalten.
Beispiel 1524: Ethyl-5-anino-2-furancarboxylat Ein Gemisch aus 53,3 g Ethyl-5-nitro-2-furancarboxylat, 5 S 10 tigern Palladium auf Kohle und 250 ml abs.Ethanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis kein weiterer Wasserstoff aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat wird eingedampft. Der dicke,.ölige Rückstand wird in einer Mange Methylenchlorid gelöst und-die Lösung wird über Magnesol filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und hinterläßt das gewünschte Produkt.
.-..-. Beispiel 1525: Ethyl-5-hexadecanamido-2-furancarboxylat Zu einer Lösung von 28,7 g Ethyl-5-suaino-2-furancarboxylat, 50 ml Triethylamin und 3OO ml Methylenchlorid werden' tropfenweise 51 ti g Palmitoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in einer kleinen MengeMethylenchlorid gelöst.
210 791
Die Methylenchloridlösung wird durch Magnesol filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Produkt wird durch Kristallisiere
des'Öls aus Hexan erhalten.
Beispiel 1526: Ethyl-5-hexadecylamino-2-furancarbo:xylat Ein Geraisch aus 1,1 g Ethyl-5-hexadecanamido-2-furancarboxylat und 5 ml 1M-Boran in Tetrahydrofuran wird auf dem Dampfbad 3 h lang zum Bückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure eingegossen und der= gebildete Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelost und die Lösung wird über Magnesol filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft und hinterläßt das gewünschte Produkt.
Beispiel 1527 : 5-Hexadecylamino-2-furancarbonsäure Ein Gemisch aus 2,0 g Eth3/l-5-hexadecylamino-2-furancarboxylat, 10 ml Ethanol und 2,0 ml Hi-Natriumhydroxid wird unter Rückfluß 3 h gerührt und dann abkühlen gelassen. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert, mit Wasser .verdünnt und der pH-Wert wird durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 5 eingestellt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und zu dem gewünschten Produkt getrocknet. . ' .
Beispiel 1528: Ethyl-1-methyl-4-nitro-2-pyrroicarboxylat
Eine Lösung von 2,5 S Natriumhydroxid in 25 ml Methanol wird auf 10° C gekühlt und ein Gemisch aus 7?0 g Ethyl-4--nitro-2-pyrrolcarboxylat in 15 ml Methanol hinzugesetzt. Uach 10 min werden 18,6 g Methyljödid zugefügt. Die dunkel gefärbte Lösung wird 1/2 h lang auf 35° C erwärmt, dann abgekühlt und bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Durch Abkühlen und Filtrieren erhält man einen Feststoff, der abfiltriert wird und aus Ethanol zu dem gewünschten Produkt umkristallisiert wird.
Beispiel 1529: Ethyl-4-hexadecanamido-i-methyl-ipyrrol-carboxylat
Eine Lösung von 1,5 g Ethyl-1-methyl-4~nitro~1-pyrrolcarboxylat in 17 ml trockenen Tetrahydrofuran wird 15 mit Stickstoff gespült. Eine katalytisch^ Menge von 5 %igem Palladium auf Kohle wird' zugesetzt und fein langsamer Wasserstoffstrom wird eingperlen gelassen. Sobald die Dünnschichtchromatographie das Ende der Reaktion anzeigt, wird das System wiederum mit Stickstoff gespült und die Lösung wird über CeL^ite filtriert. Dieses Filtrat wird dann zu einer milchigen Lösung von 2,5 g Palmitoylchlorid, 1 ml Triethylamin und 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemische wird 24 h bei 25 C gerührt, mit V/asser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergibt das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 1530 : Ethyl-^hexadecylamino-i-methyl^- pyrröl-carboxylat
Eine Lösung von 1,0 g Ethyl—'A--hexadecanamido-i-methyl-2-pyrro'l-carboxylat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 6 nil 1M-3oran in.Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Die blaßgelbe Lösung wird über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit 1N-wässeriger Salzsäure und anschließender Neutralisation mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wird die Lösung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt als weißen Feststoff. . ·
Beispiel 1531: ^-Hexadecylamino-i-methyl^-pyrrolcarbonsäure . .
Ein Gemisch aus 1,0 g Ethyl-4—hexadecylamino-i-methyl-2-pyrrol-carboxylat und 10 ml 40 %iger wässeriger Schwefelsäure wird 24 h zum Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und mit Natriumacetat neutralisiert. · .
210 79t
Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft- Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt und mit Chloroform/Essigsäure-Gemischen eluiert. Das Eindampfen des Eluats ergibt das Produkt.
Beispiel 1532: 5-Hexadecylamino-1-methyl-2-pyrrolcarbonsäure
Analog zu den in den Beispielen 1529 bis 1531 beschriebenen= chemischen Umsetzungen wird Methyl~1-methyl-5-nitropyrrolcarboxylat in die 5-Hexadecylamino-1-niethyl-2-pyrrolcarbonsäure umgewandelt.
Beispiel 1533: 2-Hexadecylamino-5-pyrimidincarbonsäurehydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,0 g Ethyl-2-methylthiO-5-p;7riiaidincarboxylat, 3>0 g Hexadecylamin und 20 ml Hexamethylphosphoramid wird 10 h lang auf 110° C erhitzt, abkühlen gelassen und mit Wasser verdünnt. Durch filtrieren erhält man einen Peststoff, der aus Hexan umkristallisiert wird und Sthyl-2-hexadecylamino-5-pyrimidin-carboxylat als dunklen Feststoff ergibt. Dieser Feststoff wird zu einer Lösung von 1,2 g Kaiiumhydroxid in 50 ml 95 %igem Ethanol zugesetzt und das Gemisch wird unter Rückfluß 3 h lang gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 1,0 ΐαΐ kons.Salzsäure behandelt. Das warme. Gemisch wird /abkühlen gelassen und der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet und stell· das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes dar.
Beispiel 1534-: G-Hexadecylamino^-pyridincarbonsäurehydrochlorid
Ein Gemisch aus 5^13 g Methyl-6-chlornic otinat, 7*23 g Hexadecylamin und 150 ml Hexamethylphosphoramid wird 6 h lang bei 31 G gerührt. Durch Abkühlen und Verdünnen mit Wasser erhält man einen Niederschlag, der durch Filtrieren gewonnen wird, aus Ethylacetat und dann aus Aceton umkristallisiert wird und Kethyl-6-hexadecylamino-3-pyridincarboxylat als dunklen Feststoff ergibt.
Ein Gemisch aus dem Feststoff,1,9 g Kaiiumhydroxid, 5,0 ml Wasser und 50 ml Methanol -wird 3 h lang unter Rückfluß gerührt, abkühlen gelassen und filtriert- Der Feststoff wird mit 55 ml 10 ^iger Salzsäure 2 h lang erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert und der Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert und ergibt das Produkt als einen weißen Feststoff.
Tabelle XXXVI
Die folgenden Heteroarylcarbonsäuren v/erden aus den entsprechenden Aininoheteroaryl—Verbindungen und Alkylhalogeniden,
Acylhalogeniden oder Alkylaminen nach den Methoden der Bei- ..
spiele 1513 "bis 153^ g erhalten.
gemäß näherer Angaben in der Tabelle
Beispiel Nr. Methode gemäß Beisniel Nr.
Verbindung
1535 1513-1517
153 6 1513-1517
1537 1513-1517
1538 1513-1517
1539 1513-1517
1540 1513-1517
1541 • 1513-1517
1542 1513-15]7
1543 1513-1517
1544 1513-1517
154 5 1513-1517
4-Hexylamino-2-thiophenecarboxylic acid
4-Octylamino~2-thiophenecarboxylic acid
4-Decylarnino-2-thiophenecarbox-' ylic acid
4-Undecyla!r.ino-2-thicpheriecarbo:<ylic acid
4-Tetradecylamino~2-thiophenecarboxylic acid
4-Octadecylamino-2-thiophenecarboxylic acid
4-(l-Methylpentadecylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(15-Methylhexadecylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(13,13-Dimethyltetradecylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(15,15-Dimethylhexadecylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(10-ündecenylamino)-2-thiopehenecarboxylic acid
210 791
1546 1513-1517
154 7 1513-1517
1548 1513-1517
1549 1513-1517
1550 1513-1517
1551 1513-1517
1552 1513-1517
1553 1513-1517
1554 1513-1517
1555 1513-1517
1556 1513-1517
1557 1513-1517
1558 1513-1517
1559 1513-1517
1560 1513-1522
4-(3,7-Dimethyl-6-octenylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(2,6,10-Tr imethyl-11-dodecenylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(l-Methyl-6-heptenylamino)-2-thiophenecarboxylic acid -
4-(1,l-Diisopropyl-2-prcpenylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(l,3-Dimethyl-l-ethyl-2-pentenylamino)-2-thiopenecarboxylic acid
4-(11-Hexadecynylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(6-Methyl-2-heptynylamino)-2-thiophenecarboxyli.c acid
4-(l-Isopropyl-l-methyl-2-heptynylamino)-2-thiophenecarboxyI ic acid
4-[3-(1,3-Dimethylcyclohexyl)-2-propylamino-2-thiophenecarboxylic acid
4-(13-Cyclopentyltridecylsinino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(ll-Cyclohexylundecylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(4-Cyclohexyl-2-butenylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(ll-Phenylundecylamino)-2-thicphenecarboxylic acid
4-(4-Chlorobenzylamino)-2-thiophenecarboxlic acid
4-[3-(4-Fluorophenyl)propylamino-2-thiophenecarboxylic acid
1561 1513-1517
1562 1513-1517
1563 1517-1517
1564 1513-1517
1565 1513-1517
1566 1513-1517
1567 1513-1517
1568 1518-1522
1569 1518-1522
1570 1518-1522
1571 1518-1522
1572 1518-1522
1573 1518-1522
1574 1518-1522
1575 1518-1522
1576 1518-1522
1577 1518-1522
- 292 - £ 4-(4-Decyloxybenzylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-(4-Methylbenzylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
4-[3-(3-Trifluoromethyl)propylamino]-2-thiophenecarboxylic acid
4-Cinnamylamino-2-thiophenec^rboxylic acid
"4-[3-(2,4-Dichloropheneyl)propylamino]-2-thiophenecarboxylic acid
4-[3-(4-Benzyloxyphenyl)propylamino]-2-thiophenecarboxylic acid
4-[2-(1-Napthyl)ethylamino]-2-thioptrenecarboxylic acid
5-Heptylamino-2~thiophenecarboxylic acid
5-Nonylamino-2-thiophenecarboxylic acid
5-Undecylamino-2-thiophenecarboxylic acid
S-Dodecylaminc^-thiophenecarboxylic acid
5-Tr idecylamino-2-thiophenecarboxylic acid
5-Tetradecylamino-2-thiophenecarboxylic acid
S-Pentadecyiamino^-thiophenecarboxylic acid
5-Octadecylamino-2-thiophenecarboxylic acid
5-(3-Methylheptadecylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
5-(15-Methylhexadecylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
1578 1518-1522
1579 1518-1522
1580 1518-.1522
1581 1518-1522
1582 1518-1522
1583 1518-1522
1584 1518-1522
1585 1518-1522
1586 1518-1522
1587 1518-1522
1588 1518-1522
1589 1518-1522
1590 1523-1527
1591 1523-1527
1592 1523-1527
1593 1523-1527
1594 1523-1527
- 293 - 210 791
5-(14-Methylpentadecylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
5-(2,2,3-Trimethylnonylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
5-(2-Methyloctylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
5-(3,7-Dimethyl-7-octenylamino)· 2-thiophenecarboxylic acid
5-(2-Tetradecenylamino)-2-thfio-.phenecarboxylic acid
5-(6-Hexadecynylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
5-(15-Hexadecenylamino)-2-thiophenecarboxylic acid
5-(ll-Phenylundecylainino)-2-thiophenecarboxylic acid
5-[3-Isopropyl-3-(4-te_rt-butylphenyl)propylamino]-2-thiophenecarboxylic acid
5-[3-Ethyl-3-(4-te_rt-butylphenyl)propylamino] -2-thiophenecarboxylic acid
5-(11-Cyclopropylundecylamino)-2-thiophenecarboxyIic acid
5-(8-Cyclopropyl-2-hexyloctylamino)-2-thiophenecarboxyl ic acid
5-Octylamino-2-fur ancarboxylic acid
5-Nonylamino-2-furancarboxylic acid
5-Decylamino-2-furancarbcxylic acid
5-Undecylamino-2-furancarboxylii acid
5-Tridecylamino-2-furancarboxyl ic acid
1595 1523-1527
1596 1523-1527
1597 1523-1527
1598 1523-1527
1599 1523-1527
1600 1523-1527
1601 1523-1527
1602 1523-1527
1603 1523-1527
1604 1523-1527
1605 1523-1527
1606 1523-1527
1607 1523-1527
1608 1523-1527
1609 1523-1527
1610 1523-1527
1611 1523-1527
5-Tetradecylaroino-2-f ur-ancarboxylic acid
5-Pentadecylamino-2-furancarboxylic acid
5-Heptadecylamino-2-furancarboxyl ic acid
5-Nonadecylamino-2-furancarboxylic acid
5-(2-Methyloctylamino)-2-furancarboxylic acid .
5-(2,2,3-Tr imethylnonylamino)-2-furancarboxylic acid
5-(14-Methylpentadecylamino)-2-furancarboxylic acid
5-(15-Methylhexadecylamino)-2-furancarboxylic acid
5-(3-Methylheptadecylamino)-2-furancarboxylic acid
5-( 3 .7-Diiüethyl-7-octenylaiuino)-2-furancarboxylic acid
5-( 2-TetradecenylaiTiino-2-f urancarboxylic acid
5-(6-Hexadecynylamino)-2-furancarboxylic acid
5-(15-Hexadecenylamino)-2-furancarboxylic acid
5-(11-Phenylundecylamino)-2-furancarboxylic acid
5-[3-Isopropyl-3-(4-tert-butylphenyl)propylamino]-2-furancarboxylic acid ·
5-[3-Ethyl-3-(4-tert-butylphenyl)propylamino]-2-furancarboxylic acid
S-Cll-Cyclopropylundecylamino)-2-furancarboxvlic acid
1612 1523-1527
1613 1528-1531
1614 1528-1531
1615 1528-1531
1616 1528-1531
1617 1528-1531
1618 1528-1531
1619 . 1528-1531
1620 1528-1531
1621 1528-1531
1622 1528-1531
1623 1528-1531
1624 1528-1531
1625 1528-1531
1626 1528-1531
1627 1528-1531
-295 ^ 210 791
5-(8-Cyclopropyl-2-hexyloctylamino)-2-furancarboxylic acid
4-Hexylamino-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-Decylamino-l-methyl-2-pyri:olecarboxylic
acid
4-Undecylamino-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid _.
4-Tetradecylamino-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-Pent·adecylamino-JL-methyl-2-pyrrolecarboxylic 'acid
4-0ctadecylamino-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-(3-Methylheptadecylamino)-l-. methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-(14-Methylpentadecylamino)-lmethyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-(13,13-Dimethyltetradacylamino )-l -methyl -2-pyrrolec ar boxylic acid
4"-(10-Undecenylamino}-l-msthyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-(1.1-Diisopropyl-2-propenylamino)-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic ac id
4-(ll-Hexadecynylamino)-lmethyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-[3-(l,3-Dimethylcyclohexyl)-2-propylamino]-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-(13-Cyclopentyltr idecylamino)-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
4-(11-Phenylundecy1amino)-lmethyl-2-pyrrolecarboxylic acid
1628 1528-1531
1629 1532
1630 1532
1631 1532
1632 1532
1633 1532
1634 1532
1635 1Ώ2
1636 1532
1637 1532
1638 1532
1639 1532
1640 1532
1641 1532
1642 1533
1643 1533
1644 1533
- 296 - ZIO 79-1
4-[3-(4-Benzyloxyphenyl)propylamines] -l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
5-Heptylamino-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
5-Nonylamino-l-inethyl^-pyrrolecarboxylic acid
S-Dodecylamino-l-methyl-^-pyrrolecarboxylic acid
2-Tridecylamino-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
5-Pentadecylamino-l-:methyl-2-~ pyrrolecarboxylic acid
5--Octadecylamino-l-:methyl-2-pyrrolecarboxylic
5-(l-Methylpentadecylamino)-lmethyl-2-pyrrolecarboxylic acid
5-('l3,13-.Di!r,ethyitetradecylamirio)-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
5- (10-Undecencyl aiii i no} -1-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
5-(6-Methyl-β-heptynyiamino)-lmethyl-2-pyrroIecarboxylic acid
5-(13-Cyclopen^yltridecylamino)-l-methyl-2-pyrrolecarboxylic acid
5-(11-Phenylundecylamino)-1-methyl-2-pyrolecarboxylic acid
5-(4-Methylbenzylamino)-lmethyl-2-pyrrolecarboxylic acid
2-Heptylamino-5-pyrimidinecarboxylic acid
2-Octy1amino-5-pyrimidinecarboxylic acid
2-Decylamino-5-pyrimidinecarboxylic acid
1645 · * 1657 1533
1646 1658 1533
1647 1659 1533
1648 1660 1533
164S 1661 . 1533
1650 1662 1533
1651 1533
1652 1533
1653 1533
1654 1533
1655 1533
1655 1533
1534
1533
1533
1534
1534
1534
- 297 - ^IU 791
2-Tridecylamino-5-pyrimidinecarboxylic acid
2-Tetradecylamino-5-pyrimidinecarboxylic acid
2-Octadecylamino-5-pyrimidinecarboxylic acid
2-(1-Me thylpentadecylamino) -5-pyrimidinecarboxylic acid
2-(15-Methylhexadecylamino)-5-pyr iinidinecarboxylic acid
2-(13/13-Dimethyltetradecylamino)-5-pyrimidinecarboxylic acid
2-(10-Undecenyiamion)-5-pyrimidinecarboxylic acid
2-(3,5-Dimethyl-6-octenylamino)-5-pyrimidinecarboxylic acid
2-(6-Methyl-6-heptynylamino)-5-pyriinidinecarboxylic acid
2-(13-Cyclopentyltridecylamino)-5-pyriinidinecarboxylic acid
2- (ll-Phenylundecylainino)-5-pyriinidinecarboxylic acid
2-(4-Methylbenzylamino)-5-pyrimidinecarboxylic acid .
ö-Hexylamino-S-pyridinecarboxylic acid
ö-Nonylainino-S-pyridinecarboxylic acid
6-Undecylamino-3-pyridinecarboxylic acid
e-Tetradecylamino-O-pyridinecarboxylic acid
e-Pentadecylainino-S-pyridinecarboxylic acid
6-(3-Methylheptadecylamino)-3-pyridinecarboxylic acid
1663 1534 · ' 6-(15-Methylhexadecylamino)-3- .
pyridinecarboxylic acid
1664 - 1534 6-(14-Methylpentadecylamino)-3-
pyridinecarboxylic acid
1665 1534 6-( 2, 2,3-Tr imethylnonylamino)-3-
pyridiencarboxylic acid
3-666 1534 6-(l,l-Diisopropy)-2-(propenyi-
amino)-3-pyridinecarboxylic acid
1667 1534 6-(ll-Hexadecynylamino)-3-pvri-
dinecarboxylic acid
1668 1534 6-[3-(l,3-Dimethylcyclohexyl)-2-
propylamino]-3-pyridinecarboxylic acid —-
1669 1534 6-(ll-Phenylundecylamino)-3-
pyridinecarboxylic acid
1670 1534 6-[3-(4-Fluorophenyl)propyl-
araino]-3-pyridinecarbcxyIic acid
1671 1534 6-[3-(4-Benzyloxyphenyl)propyl-
afaino-3-pyridiencarboxylic acid
Beispiel 1672: ^-Hexadecyla^iino-Z-thiophencarborLylchlorid-hydrochlorid
Eine kalte Lösung von 2p g ^-Hexadecylamino-^-thiophencarbonsäure in 50Ö ml 1 ,S-Disethoxyethan/NetriylerLchloria (4-:1) wird gebildet und trockener Chlorwasserstoff durch die Lösung durchperlen gelassen, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Die Lösung wird mit 25 ml TMonylchbrid behandelt und am Rückfluß gekocht, bis der gesamte !Niederschlag aufgelöst ist. Die Lösungsmittel werden abgedampft und ergeben das Produkt als eine orangefarbene halbkristalline Masse. .
Beispiel 1673 :. 4-[N-('Irifluoracetyl)-ii-(hexadecyl)-amino]-2-thiophencarbonylchlorid ·
Eine gerührte eiskalte Suspension von 9 S ^-(Eexadecylamino)-2-thiophencai'bonsäure in 100 ml Dimethoxyethan und 16 ml Pyridin v/ird mit 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei O C behandelt. Die Lösung wird 30 min lang bei -Raumtemperatur
-299- 210 79 ί
gerührt und dann mit 300 ml Ether und 100 g Eis'verdünnt- Nach 15 min heftigem Rühren werden die Phasen getrennt, die Etherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen amorphen Feststoff eingedampft.
Zu einer Lösung von 9,2 g dieses Feststoffes in 30 ml Hethylenchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid werden 5i7-ml Thionylchlorid zugesetzt. Nach 20 h Rückflußkochen'werden, die Lösungsmittel verdampft und hinterlassen 4—CSJ-(TrIfIuOr-" acetyl)-N-(hexadecyl)-amino]~2-thiophencarbonylchlorid als hellgelbes "bewegliches Öl. ' ..·'...,
Beispiel 1674- : 4~[N-(Carbobenzyloxy)-!T-(hexadecyi)-amino]-2-thiophencarbonylchlorid
Zu 15 S 4--{Bexadecylamino)-2-thiophencarbonsäure in 200 ml warmem Chloroform wird eine Lösung von 15 S Natriumcarbonat in 150 ml Wasser zugesetzt. Zu der stark gerührten Losung werden 10 g Carbobenzyloxychlorid zugefügt. Nach 2 h Rühren beim 4-0° C. wird die organische Phase abgetrennt, 3 mal mit · 1N~Salzsäure gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 300 ml Toluol gelöst, mit I5 sil Thionylchlorid behandelt und die Lösung wird 5 k zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird 3 mal in Toluol mit Jeweiligem Eindampfen gelöst und ergibt schließlich 4— [X-(Carb'obenzyloxy)-N-(hexadecyi')amino]*-2-thiophencarbonylchlorid in Form eines viskosen orangen Öles.
Beispiel 1675 : 1-/4~[N-(tert.Butyloxycarbonyl)r-N-(hexadecyl)amino]-2-thiophenylcarbonyl^-imidazol Eine Lösung von 10 g 4—Hexadecylamino-2-thiophencarbonsäure in 100 ml Dioxan wird mit 4-,Og tert.Butylazidoformiat und 10 ml Pyridin behandelt. Nach 18-stundigem Rühren bei Raumtemperatur wird die geschützte Amidosäure aus der Lösung durch Zugabe von I50 ml Wasser ausgefällt. Der Feststoff wird gesammelt, sorgfältig getrocknet und in 200 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid/Dimethoxyethan/Pyridin ( 1: 4- : 1) gelöst.
- 300 - 21 Q
Zu dieser Lösung v/erden 5,z!- S 1,1'-Garbonyldiimidazöl zugesetzt. Die Lösuiig wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dis Lösungsmittel werden eingedampft und ergeben 1-/4--[N~(tert.-Butyloxycarbonyl)-N-(hexadecyl)amino]-2-thiophenylcarbonyl <-
J imidazol als orangefarbenes 01.
Beispiel 1676 : Ethyl-j4~hexadecylamino-2-thiophencarboxylat Eine Lösung von 7,20 g 4~(Hexadecylamino)-2-thiophencarbonsäure in 25 ml Hexamethylphosphorainid wird zu einem gerührten Gemisch aus 0,80 g Natriuinhydrid (57 %ig in Mineralöl) und 25 ml Hexamethylphosphoraia.id zugesetzt. Die nach 1 h gebildete Lösung wird mit 11,0 g Ethyljodid behandelt und dann 18 h lang bei 25° C gerührt. Durch Verdünnen mit V/asser und anschließendes Filtrieren erhält man einen weißen Feststoff, der aus Ethanol kristallisiert wird und Ethyl-4-hexadecylamino-2-thiophencarboxylat als weiften Feststoff ergibt.
Beispiel 1677 · Methyl-4— hexadecylamino-2-thiophencarboxylat
Sine Lösung von 50,5 S 4-(Hexadecylamino)-2-thiophencarbonsäure und 34-,4- ml Bortrifluoridetherat in 200 ml iiethanol wird 4Ah unter Rückfluß gerührt, abkühlen gelassen und in 1,2 1 eiskalte 5.%igs wässerige Natriumcarbonatlösung eingegossen. Der weiße Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Bensol/Ethanoi umkristallisiert und ergibt Methyl-4-hexadecylamino-2-thiophencarbonsäure als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1678 :i2,3-Dihydroxypropyl-4~hexadecylamino-2-thiophencarboxylat
Eine Lösung von 7»34- g 4-r-(Hexadecylamino)-2-thiophencarbonsäure, 4,80 g 2-5 %igem wässerigem Natriumhydroxid und 12,6 g .3-<Tod-1,2-propandiol in 50 ml Hexamethylphosphoramid Tfird 24_h bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt-
10 79 ί
und 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird. mit .V/asser behandelt und mit Ether extrahiert. Die getrockneter Extrakte werd-en eingedampft und ergeben 2,3-Dihydroxypropyl-4-h3xadecylainino-2-thiophencarboxylat als einen weißen Feststoi
Beispiel 1679 : 2-Ethoxyethyl-4~hexadecylamino-2-thiophencarboxylat
Eine Lösung von 11,8 g 4~(Hexadecylamino)-2-thiophencarbonsäure 1,0 g 2-Ethoxyethanol und 5»35 ^l Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird mit weiteren 5?35 ^l Bortrifluoridetherat behandelt und iveitere 120 h am Rückfluß gerührt. Durch Verdünnen mit Wasser und Kethylenchlorid und anschließendes Filtrieren erhält man 2-Ethoxyethyl-4~hexadecylamino-2-thiophencarboxylat als einen weißen Peststoff.
Beispiel 1680 : 1^hethoxycarbonyl)propyl~4-hexadecyl~ amino-2-thiophencarboxylat
Zu einer Lösung von 10 g 4-Hexadecylamino-2~thiophencarbonylchlorid-Hydrochlorid in 200 ml Plethylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 3 S Methyi-2-hydroxybutyrat und 5 S Triethylamin in 100 ml Ether zugesetzt. Nach 17 h langem Rühren, bei Raustemoeratur wird der Niederschlag ges3.mmelt und mit mehreren Anteilen Ether gewaschen. Die Etheriösung· wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt 1-(Kethoxycarbonyl)propyl-4-hexadecylamino-2-thiophencarboxylat als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1681 : Diethyl-0-(4-hexadecylamino~2-thiophencarbonyl)-tartrat
Ein Gemisch aus 4-[Ii-(Trifruoracetyl)-N~(hexadecyl)aminoJ-2-thiophencarbonylchlorid und 1,2g Triethylamin in 100 ml warmem Ether wird mit 2,5 S Diethyltartrat behandelt und 2A h zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen und die Lösung wird eingedampft. Nach Behandlung mit wässerigem methanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern ausgefa.ll· abfiitriert und getrocknet. Umkristallisieren aus Aceton ergibt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes
- 302 - 21 0 /ΛΜ
• . Beispiel 1682 : 0-(4~Hexadecylamino-2-thiophen-carbonyl)-apfelsäure .
Eine warme Lösung von 4-[N-(Carbobenzyloxy)»rT-(hexadecyl)-amino]~2-thiophencarbonylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag aus, doch wird das Gemisch. 1 h lang zum Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Der Feststoff wird mehi-ere Haie mit heißem Ether gewschen,. dann wird -der Ether eingedampft und hinterläßt einen weißen Feststoff. Das Produkt wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 600 mg 10 %igem Palladium auf Kohle bei etwa 0,4 bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator —- wird abfiltriert und die Lösung wird eingedampft. Der Bückstand wird aus Essigsäure uinkristallisiert und ergibt das Produkt als einen weißen Feststoff. .
Beispiel 1633 : 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-4~hexadecylamino-2-thiophencarboxylat
Zu einem Gemisch aus 1I,) g 1-4-- [ii-(tert. Butyl oxy-carbonyl )-N-(hexadecyl)aminoj-2-thiophencarbor_yl)-iaidazol und 50 ml 5M-Natriumhydroxid werden 3 g 2-Ethylformylacetat zugesetzt. Die Lösung wird 24- h lang heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die Chloroformlösung wird 1 mal mit 50 ml 1N-Ns.triumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird 30 min lang in 50 £il .wasserfreier Trifluoressigsäure auf 40° C erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum verdampft und das Öl wird aus Aceton kristallisiert und ergibt das Produkt als einen hellgelben Feststoff.
Tabelle XXXVII
Beispiel Kr. Methode gemäß ' Verbindung
Beispiel Nr. .
1684 1676 Ethyl 4-undecylamino-2-thio
phenecarboxylate
1685 1677 - Methyl 4-(15-methylpentadecyl-. . · aminö)-2-thiophenecarboxyläte
1686 1687 1688
1689
1690 1691
1692
1678 1679 1680
1681
1682 1683
1676
1693 1676
1694 1677
1695 1678
1696 1679
1697 1680
1698 1681
1699 1682
1700 1683
1701
1676 - 303 - & 5 2,3-Dihydroxypropyl 4-(10-undecenylamino)-2-thiophenecarboxylat
2-Ethoxyethyl 4-(ll-hexadecynylamino)-2-thiophenecarboxylate
l~(Carbomethoxy)propyl 4-(13-cyclopentyltridecylamino)-2-'thiophenecarboxylate
Diethyl O- 4-[3-(l,3-dimethylcyclohexyl propylamino]~2-thiophenecarboxyl tartrate
O-[4-(li-Phenylundecylamino)-2-thiophenecarbonyl]malic acid
2-{Carboethoxy)vinyl 4-(4-meth~. ylbenzylamino)-2-thiophenecarboxyl ate
Ethyl 4-(8-cyclopropyl-2-hexyloctylamino)-2-thiophenecarb- oxylate
Isopropyl 5-(15-hexadecenylamino)-2-thiophenecarboxylate
Methyl 5-(2 , 2, 3-tr imethylno.nylamino)-2-thiophenecarboxylate
3-Hydroxypropyl 5-pentadecylamino-2-thiophenecarboxylate
2-Ethoxyethyl 5-octylamino-2-thiophenecarboxylate
l-(Carboethoxy)ethyl 5-(3-inethylheptadecyl amino)-2-thiophenecarboxylate
Diethyl O-(5-hexadecylamino-2-thiophenecarbonyl)tartrate
0-[5-(6-Hexadecynylaino)~2-thiophenecarbonyl]malic acid
2-(Carboethoxy)vinyl 5-{2-methyloctylamino)-2-thiophene- carboxylate
3-Hydroxypropyl 5-hexadecylamino-2-furancarboxylate
1702 1703
1704 1705 1706
1712
1713
1714
1715
1716
16 76 1678
1678 1681 1681
1707 1682
1708 1682
1709 1681
1710 167 6
1711 1677
1678
1679
1680
1681
1682 Methyl 5-undecylamino-2-furancarboxylate
2,3-Dihydroxypropyl 5-(ll-phenylundecylamino)-2-furancarboxylate
2-E-thoxyethyl 5- [3-isopropyl-3-(4-tert-butylphenyl)pr opylaminoil^-furancarboxylate
l-(Carbomethoxy)propyl 5-(3 7-dimethyl-7-octenylainino)-2- furancarboxylate
Diethyl O-[5-(14-methylpenta-. decylamino)-2-furancarbonyl)-tar-tr ate
O-[5-(2-Tetradecenylarnino)-2-furancarbonyl)malic acid
2-(Carboethoxy)vinyl 5-(15~hexadecenylamino)-2-furancarb- : oxylate ·
2-(Carbcsthoxy)vinyl 5-octylamino-2-furancarboxylate
Methyl 4-tetradecyl-l-methyl-2-pyrrolecarboxylate
Methyl 4-(13,13-dimethyltetradecylairiino)-l-methyl-2-pyr rolecarboxylate
2/3-Dihydroxypropyl 4-(ll-hexadecynylamino)-l-methyl-2-pyrrolecarboxylate
2-Ethoxyethyl 4-[3-(l,3-dimethylcyclohexyl)-2-propylamino]-l-methyl-2-pyrrolecarboxylate
Carbomethoxymethyl 4-[3-(4-benzyloxyphenyl)pr opylamino]-2-methyl-2-pyrrolecarboxylate
Diethyl O-[4-(13-cyclopentylitridecylamino)-l-methyI-2-1pyrrolecarbönyltar träte
O-[4-(10-Undecenylamino)-l-methyl-2-pyrrolecarbcnyl]malic acid
1717
1718 1719
1720 1721 1722 1723
1730
1731
1683
1676 1677
1678 1679 1680 1681
1724 1682
1425 1683
1726 1677
1727 1677
1728 1677
1729 • 1677
1679
1680
- 305 - -- -<*
2-(Carboethoxy)vinyl 4-(hexadecylamino)-1-methyl-2-pyr rolecarboxylate
Methyl 5-pentadecyl-l-methyl-2-pyrrolecarboxylate
Methyl 5-(6-methyl-6-heptynylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxylate
2,3-Dihydroxypropyl 5-hexadecyiamino l-metnyl-2-pyrrolecarboxylate
2-Ethoxyethyl 5-(10-undecnylamino)-l-methy1-2-pyrrolecarboxylate
l-(Carboraethoxy)ethyl 5-(13-cyclopentyltridecylamino)-lmethyl-2-pyrrolecarboxylate
Diethyl O-[5-(13,13-dimethyltetradecylamino)-l-methyl-2-pyrrolecarbonyl]tar tr ate
O-[5-(4-Methylberizyl)-l-ir.ethyl-2-pyrrolecarbonyl]malic acid
2-(Carboethoxy)vinyl 5-hexadecylamino-1-methyl-2-pyrrolecarboxylate
Methyl 2-hexadecylamino-5-pyrimidinecarboxylate
Methyl 2-tetradecylamino-5-pyrimidinecarboxylate
2,3-Dihydroxypropyl 6-pentadecylamino-3-pyr idinecarboxylate
2,3-Dihydroxypropyl 2-(ll-phenylundecylamino)-5-pyrimidinecar boxylate
2-Ethoxyethyl 6-(15-methylpentadecylamino)-3-pyr idinecarboxylate
l-(Carbomethoxy)ethyl 6-(2f2,3-tr imethylnonylamino)-3-pyridinecarboxylate
1733 1682
1734 1683
1735 1677
1736 1679
1732 1681 Diethyl 0--C6-[3-(l ,3-dimethyl-
cyclohexyl)-2-propylamino]-3-pyr idi.necarbonyf}tar tr ate
O-[2-(6-Methyl-6-heptynylamino)-5-pyr imidinecarbonyl]malic.acid
2-(Carboethoxy)vinyl 6-[3-(4- fluorophenyl)proxylamino]-3-pyridinecarboxylate
2,3-Dihydroxypropyl 6-(10-undeceny1amino)-3-pyridinecarboxylate
2,-3-Dihydroxypropyl 2-(4-methylbenzyl amino)-5-pyrimidinecarbox- - ylate
Beispiel 1737 : 1-(4-Hexadecylai!iino-2-thiophencarbonyl)-piperidin
Zu einer gekühlten Lösung von 35 ml'Piperidin, 2,5 21I Triethylamin und 0,6 g Dimethylaminopyridin in 100 ial Diethylether, wird innerhalb 1/2 h eine Lösung von'8,3 S 4~Hexadecylamino-2-thiophencarbonylchlorid-Hydrochlorid in 50 ml Ether zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h dort gehalten. Die Lösung wird weitere 2 h lang zum Rückfluß erhitzt , wonach die Umsetzung vollständig ist. Die Lösung wird abgekühlt, 2 mal mit Wasser extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel ivird im Vakuum abgetrennt und der Feststoff wird aus Ether umkristal.lisiert und ergibt das Produkt als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1738 : Ethyl-N-(4~hexadecylamino-2-thiophencarbonyl)-glycinat
Zu einer Lösung von 18 g 4—Hexadecylamino-2-thiophencarbonsäure in Dioxan/Methylenchlorid (1:1) x^ird 10 min läng Chlorwasserstoffgas zugesetzt. Die Aufschlämmung wird gekühlt .'und 18 ml Thionylchlorid werden zugefügt. Die Aufschlämmung wird 2 h zum Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum konzentriert ( 3 malige Verdünnung mit Dioxan). Die erhaltene bernsteinfarbene Lösung wird mit 100 ml Dioxan verdünnt und diese Lösung wird zu frisch hergestelltem Ethylglycinat in 300 ml Methylenchlorid zugesetzt, das 1 g Dirnethylaminopyridin und 10 ml Triethylamin enthält.
- 30? - 2 1
Nach 16 h "bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 2 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Die Mutterlauge wird mit Wasser und 10 %iger Salzsäure extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum zu einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit konzentriert. Eine Probe wird auf Kieselsäure absorbiert und mit Ether, eluiert. Das Eindampfen des Eluats füi zu einem Feststoff,der aus Acetonitril umkristallisiert wird, und das Produkt in Form eines weißen Feststoffes darstellt."
Beispiel 1739 '· N-(4-Hexadecylainino-2-thiophencar"bonyl)-glycin
Ein Gemisch aus 26 g Ethyl-N-(4-Hexadecylamino-2~thiophencarbonyl)-glycinat, 110 ml IN-Natriuinhydroxidlösung und 100 ml Ethanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann teilweise eingedampft. Die wässerige Lösung wird mit Diethylether gewaschen, mit 6K-Salζsäure angesäuert,und filtriert. Der v/eiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet und aus Aceton umkristallisiert und ergibt das'Produkt als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1740 : 4-(Hexadecylamino)-N-(phenylsulfonyl)~2-thiophencarboxamid
Sine Lösung von 31,4 g Benzolsulfonamid in 250 ml trockenem Dimethylacetamid wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Suspension von 5>5 S Natriumhydrid in 100 ml trockenem Dimethylacetamid innerhalb von 30 min bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wird 30 min lang fortgesetzt.' Inzwischen \^ird ein Gemisch aus 36,2 g 4-(Hexadecylamino)-2-thiophencarbonsäure in 100 ml Hethylenchlorid, 300 ml Dirnethoxyethan und 40 ml Thionylchlorid 1 h und 15 ι&±ώ. zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und zu dem erhaltenen öligen Rückstand x^ird in einer einzigen Zugabe das zuvor hergestellte Gemisch aus Natriumbenzolsulfonamid in Dimethylacetamid zugefügt. Das Gemisch wird 30 min ohne Kühlen gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird in 2 1 Wasser und 250 ml gesättigte riatriumchloridlösung eingegossen.
- 308 - 2 1
Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen Und dann in Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und Salzlösung wird zum Brechen der Emulsion zugesetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert und ergibt das Produkt als einen weißen Peststoff.
Beispiel 1741 : N-(4-Hexadecylanino-2-thiophencarbonyi)~ inethansulfonamid
Eine Lösung von 25 g 4-Hexadecylamino-2-thiophencarbonylchlorid-Hydrochlorid und 5>6 g Kethansulionamid in 250 ml Pyridin wird 2 h unter Rückfluß gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Diethyl™ ether verteilt, die wässerige Phase wird mit 1N-Salzsäure angesäuert und die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Umkristallisieren des verbliebenen weißen Peststoffes aus 60 %iger wässeriger Essigsäure und dann aus Methylenchlorid/Hexan führt zu dem Produkt in Porm eines weißen Feststoffes.
Beispiel 1742 : N-(4-Hexadecyiamino-2-thiophencarbonyl·)-benzamid · .
1 g einer 50 %igen öldispersion von Natriumhydrid 'wird mit Petrolether durch Dekantieren gewaschen, getrocknet und in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Za diesem gerührten Gemisch wird eine Lösung von 2,42 g Benzamid in 5 ml Tetrahydrofuran in einem Ansatz zugegeben. Eine anfängliche Wasserstoffentwicklung tritt ein. Während des JO min längen Rührens, verschwindet das Natriumhydrid nach und nach und es bildet sich ein weißes, milchiges , trübes Gemisch aus. Eine Lösung von 0*9 g 4-[N~(Trifluoracetyl)-4~(hexadecyl)amino]-2-thiophencarbonylchlorid in 3 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 5 min. dem Gemisch zugesetzt. Das ganze milchige Gemisch wird unter Stickstoff 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann in V/asser eingegossen und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird nit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
- 309 - 2 t
Das Eindampfen des Lösungsmittels ergibt einen blaßgelben Peststoff. Der Feststoff wird aus Ether/Acetonitril ( 50 : 50) und dann aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das Produkt als einen weißen Peststoff.
Beispiel 1743 ·* N-(4-Hexadecylamino~2-thiophencarbonyl)-pyrrolidin ' ·
Eine warme Lösung von 1,0 g 4- [l\T-(Carbobenzyloxy)-H-hexadeqylamino]-2-thiophencarbonylchlorid und 1,3 S Triethylamin in 100 ml Ether wird zu 1,2 g Pyrrolidin zugesetzt. Es bildet sich ein Niederschlag aus. Das Gemisch wird 1 h unter Rückfluß gerührt, filtriert und mit heißem Ether extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und eine Lösung des erhaltenen Rückstandes in 100 ml Tetrahydrofuran wird in Gegenwart von 0,6 g 10 %igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von etwa 0,4- bar geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt das Produkt in Form eines weißen
Beispiel 174-4- : N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4—hexadecylamino-2-thiophencarboxamid
Zu einem 4-,I g 1--C4-Qi-(teriButyloxycarbonyl)-ii-(he>;adecyi)-amino]-2-thiophencarbonyl3— imidazo! , 50 ml Chloroform und 50 ml IN-Natriumhydroxid enthaltenden Gemisch werden· 1,1 g 3-Amino-1,2-propandiol zugesetzt. Die Lösung wird 24- h kräftig gerührt, die Phasen werden getrennt und die Chloroformlösung wird 1 mal mit 50 ml 111-Natriumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird 30 min in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 40° C erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum verdampft und das Öl wird aus Aceton zu hellgelben Kristallen von 1—{4-[H-(tert.Butyloxycarbonyl)-N-(hexadecyl)amino]-2-thiophencarbonyl}-imidazol kristallisiert.
Tabelle XXXVIII
•Die folgenden Heteroarylcarboxamide werden aus den entsprechenden Carbonsäuren (Tabelle XXZiVI) nach den Methoden der Beispiele 1737 bis 174-4 gemäß näherer Angabe in der Tabelle erhalten. Die erforderlichen Carbonsäurederivate werden nach den Methoden der Beispiele 1672 bis 1675 erhalten.
Beispiel Nr.
Methode gemäß Beispiel Nr, Verbindung
17 45 1746
1747 174 8
1749
1737 1738
1739 1740
1741
1750 1742
1751 1743
1752 1744
1753 1737
1754 1738
1755 1738
1756 1739
1757 1740
1- [4-(13,13-Dimethyltetradecylamino)-2-thiophenecarbonyl]piperidine
Ethyl N-[4-(10-undecenylamino)-2-thiophenecarbonyl]gIycinate
N-[4-(10~Undecenylamino)-2-• thiophenecarbonyl]glycine
1758
1741 4- (ll-Cyclohexylundecyl amino ).-N-(phenylsulfonyl)-2-thiophene c ar box amide
N-[4-(6-Methyl-2-heptynylamino)-2-thiophenecarbonyl]methanesulfonamide
N-[4-(ll-Phenylundecylamino)-2-thiophenecarbonyl]benzamide
1-[4-(4-Methylbenzylamino)-2-thiophenecarbonyl]pyrrolidine
N-(2,3-Dihydroxyproply)-4-[2-(1-naphthyl)ethylamino]-2-thiophenecar boxam id e
1-[5-(15-Hexadecenylamino)-2-thiophenecarbonyl]pyrrolidine
Ethyl N-[5-(2,2,-3-trimethylnonylamino)-2-thiophenecarbonyl] glycinate
Ethyl N-(5-hexadecylamino-2-thiophenecarbonyl)glycinate
N-(5-Kexadecylamino-2-thiophenec arbonyl)glye ine
5-(11-Phenylundecyl)-N-(phenyl sulfonyl,) -2- thiophe nee arboxamide
N-[5-(15-Hexadecenylamino)-2-thiophenecarbcnyl]methanesulofonamide
1759
1760
1761
1770
1771
1772
1773
1742
1743
1744
1762 1742
1763 1738
1764 1743
17 65 1742
1766 1742
1767 1743
1768 1737
1769 173S
1739
1740
1741
1742
- 311 - 21
N-[5-(8-Cyclopropyl-2-hexyloctylamino)-2-thiophenecarbonyl]benzamide
1-[5-[3-Ethyl-3-(4-terjb-butylphenyl )propylamino] -2-thiophenecarbonyl]pyrrolidine
5- [3-Ii5opropyl-3-( 4-tert-butylphenyl)propylamino]-N-(2,-3-dihydroxypropyl)-2-thibphenecarboxamide __
1-(5-Octylamino-2-furanearbonyl)-piperidine
Ethyl N-(5-hexadecylamino-2-fur ancarbonyl)glyc inate
N-(5-Hexadecylamino-2-furancarbonyl)glyc ine
5-(15-Hexadecenyl)-N-(phenylsulfonyl)-2-furancarboxamide
N- [5-(ll-Phenylundecylan;ino)-2-furancarbonyl]benzamide
1- [5-(8-Cyclopropyl-2-hexyloctylamino)-2-furancarbonyl]piper dine
l-(4-Hexadecylairlino-l-methyl-2-pyrrolecarbonyl)piperidine
Ethyl N-- [5-(10-undecenylamino)-l-methyl -2-pyrrolecarbonyl]glycinate
N-[5-(10-Undecenylamino)-lmethyl-2-pyrrolocarbonyl]glycine
4-(14-Methylpentadecylamino)-l-meth-yl-N-(phenysulfonyl)-2-pyrrolecarboxamide
N-(5-Hexadecylamino-l-methyl-2-pyrrolecarbonyl)me thanesulfonamide
N-- [5-(ll-Phenylundecylamino)-l-methyl-2-pyrrolecarbonyl]-benzamide
1774 1775
1776
1783
1743 1744
1737
1777 1738
1778 1739
1779 1740
1780 1741
1781 1742
1782 - 1743
1744
l-(4-Hexylamino-2-methyl-2-pyrrolecarbonyl)pyrrolid ine
5-(11-Hexadecynylamino)-lmethyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2-pyrrolecarboxamide
1-[2-(15-Methylhexadecylamino)-5-pyr imidinecarbonyl]pyrrolidine
Ethyl N-(2-hexadecylamino-5-pyr imidinecarbonyl)glycinate
N-(2-Hexadecylamino-5-pyrία ine carbonyl )glycine
6-(ll-Phenylundecylamino.)-N-'_. (phenylsulfonyl)-3-pyr idinecarboxamide
N-( 6-Octylamino-3-pyr idinecarbonyl)methanesulfonamide
N-[6-(11-Hexadecyny!amino)-3-pyr idinecarbonyl)benzamide
1- [2-(13-Cyclopentyltridecylamino)-5-pyrimidinecarbonyl]-piperidine
6-Tetradecyl-N- (2 .. 3-dihydroxylpropyl)-3-pyridinecarboxamide
Tabelle XXXIX
Die folgenden Heteroarylcarboxaldehyde werden aus den entsprechenden Aminoheteroarylcarbonitrilen und Alkylhalogeniden nach den Methoden der Beispiele 1514 und 15^5 erhalten, ausgenommen die Beispiele 1789, 1790, 1796 und 1797- Die Zwischenprodukte für die Beispiele 1790 und 1797 werden unter Verwendung von 6-Chlornicotinonitril nach der Methode von Beispiel 1534-erhalten. Für die Beispiele 1789 und 1796 werden die Zwischenverbindungen unter Verwendung von 2-Chlor-5-cyanpyrimidin nach der Methode von Beispiel 1533 hergestellt
Beispiel Nr. Verbindung
1784 1785
4-Hexylamino-2-thiophenecarboxaldehyde· 5-Heptylamino-2-thiophenecarboxaldehyde
2.10
1786 5-Oc tylaini.no-2-f urancarboxaldehyde
1787 4-Nonylamino-l-methyl-2-pyrrolecarb-
oxaldehyde
1788 " S-Decylamino-i-methyl^-pyrroiecarb-
oxaldehyde
1789 2-Undecylamino-5-pyr imidinecarboxal-
dehyde
1790 ö-Dodecylamino-S-pyridinecarboxalde-=
hy de
1791 4-Tridecylamino-2-thiqphenecarboxal-
dehyde
1792 5--Tetradecylamino-2-thiophenecarb-
oxaldehyde
1793 4-Pentadecyl-l-methyl-2-pyrrolecarb-
oxaldehyde
1794 5-Hexadecylamino-2-furancarboxaldehyde
1795 5-Heptadecylamino-1-methy1-2-pyrrolecar box aldehyde
1796 2-Octadecylainino-5-pyr imidinecarboxal-
dehyde
1797 ö-Nonadecylarnino-S-pyr idinecarboxal-
dehyde
179 8 4-(l-Methylpentadecylamino)-2-thio-
phenecarboxaldehyde
1799 5-(3-Methylheptadecylamino)-2-thio-
phenecarboxaldehyde
1800 5-(14-Methylpentadecylamino)-2-furancarboxaldehyde
1801 · 4-(13,13-Dimethyltetradecylamino)-!-
methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde
1802 5-(10-Undecenylamino)-2-furancarbox-
1 aldehyde
1803 5-(10-Undecenylamino)-2-thiophenecarb-
oxaldehyde
1804 5-(6-Hexadecynylamino)-l-methyl-2-pyr-
rolecarboxaldehyde
1805 4-(3 7-Dimethyl-6-octenylamino)-2-
thiophenecarboxaldehyde .
1806 ' 5-(ll-Phenylundecylainino)-2-f urancarb-
oxaldehyde
— j ι j — ι=*
Beispiel 18G7 : Methyl-16-broinhexadecanoat
Ein Gemisch aus 22 g 16-Bromhexadecansäure und 20 ml Methanol wird mit 1,0 ml konz.Schwefelsäure behandelt und 24 h. unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch v/ird mit 10 g Natriumacetat behandelt und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand ist in 300 ml Ether teilweise löslich und das Gemisch wird filtriert. Die Etherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petrolethes? umkristallisiert und ergibt Methyl-16-bromhexadecanoat als einen weißen !Feststoff. .
Beispiel 18o8 : 1-(16-Bromhexadecanoyl)pyrrolidin Eine Lösung von 20 g 16-Bromhexadecansäure und 27,5 D1I Thionylchlorid in 20 ml Toluol v/ird 5 h unter Rückfluß gerührt und zu einem hellgelben Öl eingedampft. Eine Lösung des Öls in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 10 g Pyrrolidin in 200 ml Tetrahydrofuran bei 0 G zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Petrolether kristallisiert und ergibt 1-(16-3romhexadecar.oyl)-pyrrolidin als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1809 : 12-Hydroxydodecanonitril
Eine Lösung von 4,6 g 11-Bromundecanol und 1,6 g Natriumcyanid in 40 ml Dirnethylforsamid wird 18 h auf 80 C erwärmt, abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen' der Lösung führt zu 12-Hydroxydodecanonitril als gelbes öl.
Beispiel 1810 : 12-(Methansulfonyloxy)dodecanonitril Eine Lösung von 15 g 12-Hydroxydodecanonitril und 14" ml Triethylamin in 320 ml Methylenchlorid wird bei 0° C gerührt, während 5?7 ml Methansulfonylchlorid tropfenweise zugesetzt v/erden. Das Gemisch wird 1 h lang bei 0 C gerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit V/asser, kalter verdünnter Salzsäure, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung
und Salzlösung extrahiert. Die Lösung -wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergibt 12-(liethansulfonyloxy)-dodecanonitril als ein gelbes öl.
Beispiel 1811 : Natrium-2-broaethansulfonat Ein Gemisch aus 6,2 g 1,2-Dibroaiethan, 12,5 ml Ethanol und 4,5 ml 'Wasser wird unter Rückfluß gerührt, während eine Lösung von 1,25 S wasserfreiem Natriunsulfit in 4,5 ml Wasser tropfenweise zugesetzt wird. Nach beendeter Zugabe wird noch weitere 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der feste Rückstand wird wiederholt mit 20 ml siedendem 95 %igein Ethanol extrahiert. Das Kristallisieren aus Ethanol führt zu Natrium-2-broniethansulfonat als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1812 : N-Phenyl-2-bromethansulfonamid Ein Gemisch aus 10 g i-Iatrium-2-bromethansulfonat und 12 g feingepulvert em Phosphorpe'ntachlorid wird auf einem Dampfbad erhitzt , bis es flüssig wir.d und dann noch weitere 4 h danach. Das Gemisch wird durch Destillieren konzentriert und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser.und 5 %iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft.
Eine Lösung des gelben Öls" in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 18 g Anilin in 150 ml Tetrahydrofuran bei 0° C zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Das Kristallisieren des Rückstandes aus Ether/Petrolether führt zu N-Phenyl-2--bromethansulf onamid in Form eines weißen-Feststoffes.
Beispiel 1S13 : Ethyl-4-(15-carbomethoxypentadecylamino)-benzoat-.
Eine Lösung von 21 g Methyl-16-bromhexadecanoat und 20 g Ethyl-4-aminobenzoat in I50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 h lang.bei 120° C gerührt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert.
- 317 - 2
Eine I-Iethylenchloridlösung des Feststoffes wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit aktivierter Kohle geklärt -und über Silikagel filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der1Rückstand wird aus Acetonitril, umkristallisiert und ergibt 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)~benzoat als einen weißen kristallinen Pest stoff. · ...
Beispiel 1814 : 4-(15-Carboxypentadecylamino)-benzoesäure "=
Eine Lösung von 8,8 g Ethyl-4-(15-carbomethoxy-pentadecyl~- amino)-benzoat, 4,5 S Kaiiumhydroxid und 10 ml Wasser in 90 ml Ethanol wird 10 h bei 75° C gerührt, abgekühlt, mit V/asser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 gebracht und filtriert. Der Feststoff wird getrocknet und aus Essigsäure kristallisiert und ergibt 4-(15-Garboxypentadecylarnino)benzoesäure als einen weißen kristallinen Feststoff.
Seispiel 1815 : Dinatriumsalz von 4-(i5-Carboxypentadecylamino)benzoesäure
Eine Lösung von 4 g 4-(15-Carboxypentadecylamino)benzoesäure, 25 Tal IN-Natriumhydroxid und 75 ml wasser in 250 ml Ethanol v/ird durch Rückflußkochen gebildet und dann abkühlen gelassen. ,Der Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert und ergibt das Dinatriumsalz von 4-(15-Carboxypentadecyiamino)benzoesäure in Form eines weißen kristallinen Feststoffes.
Beispiel 1816 : Ethyl-4-(15-carboxypentadecylamino)-benzoat
Eine Lösung von 5 S Ethyl-4-(15-carbomethoxypentadecylamino)-benzoat und 0,8 g Kaliumhydroxid in 50 ml 95 %igem Ethanol wird 10 h bei 50 G gerührt , mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konz.Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert und ergibt Ethyl-4-(15-carboxypentadecylamino)benzoät als einen weißen Feststoff.
210 791
Beispiel 1817 '- 4-(15-G arbomethoxyp ent ade cyl amino )-benzonitril
Eine Lösung von 12 g4-Aminobenzonitril und 15 g Hethyl-16-"bromhexadecanoat in 200 ml Hexarnethylphosphoramid wird 22 h auf 120° C erhitzt, abkühlen gelassen und .mit V/asser verdünnt. Das Gemisch v/ird abgekühlt und der gebildete Niederschlag wird gewonnen, getrocknet und aus Ether/Hexan umkristallisiert und ergibt 4-(15-Carbomethoxypentadecylasiino)~ benzonitril als einen weißen feststoff. .
Beispiel 1818 : 4—(15-Carboxypentadecylamino)-
benzonitril
Eine Lösung von 3 g 4-(15-CarboinethoxyOentadecylairiino)-benzonitril und 0,5 S Kaliumhydroxid in $0 ml 95 %i Ethanol wird 10 h bei 50° C gerührt, mit V/asser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und aus Ether/Hexan umkristallisiert und ergibt 4-(i5-Carboxypentade"cylaraino)-benzonitril als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1819 : 4-(15-Carboxypentadecylamino)-benzaldehyd
54 ml Diisobutylalumiiiiumhydrid (25 ^ige Lösung in Toluol) v/erden unter Rühren zu einer Lösung von 5?1 S 4-(15-Carboxypentadecylamino)-benzonitril unter Stickstoff zugesetzt. Die Temperatur steigt während der 30 min langen Zugabe auf 40° C an. Das Reaktionsgemisch v/ird dann 1 h lang gerührt. Eine Lösung von Methanol in Toluol (50 ml, 1 : 1 ) wird innerhalb von 30 min zugesetzt und das Gemisch wird in 500 ml heftig gerührte eiskalte 5 %ige wässerige Schwefelsäure eingegossen. Nach 10 min werden 30 g Diatoineenerde zugefügt, das Gemisch wird filtriert und die organische Phase wird abgetrennt* Die wässerige Lösung wird 2 mal mit 100 ml Toluol extrahiert und die vereinten organischen Phasen werden mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt, filtriert und im Vakuum zu einem hellgelben, kristallinen Feststoff eingedampft. Das Umkristallisieren aus Hexan führt zu 4-(15-Carboxypentadecylamino)-benzaldehyd in Form eines weißen Feststoffes.
- 519 - 210-791
Beispiel 1820 : Ethyl-4-[2-(N-phenylsulfonamide)-ethylaminoj-benzoat
Eine Lösung von 7>1 g N-Phenyl-2-bromethansulfonamid und 12,6 g Ethyl-4-aininobenzoat in 100 ml Hexamethylphosphorainid v;ird 22 h bei 120° C gerührt, abgekühlt, mit 'wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff"wird getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert und führt zu Ethyl-4-[2-(N-phenylsulfonamido)-ethylamino]- benzoat in Form eines weißen Feststoffes. Die Hydrolyse des erhaltenen Produktes nach der Methode von Beispiel 9 führt zu 4-[2-(If-Phenylsulfonamido)ethylamino]-benzoesäure.
Beispiel 1821 : Ethyl-4-(2-sulfoethylamino)benzoat Eine Lösung von 4,1 g Natrium-2-bromethansulfonat und 7i9 S Ethyl-4-aminobenzoat in 110 ml Hexamethylphosphoramid wird 18 h bei 125° G gerührt und dann in verdünnte Salzsäure eingegossen. Der Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt . Ethyl-ü~(2-sulfoethylaiaino)benzoat als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1822 : 4-(2-Sulfoethyiamino)benzoesäure Ein Gemisch aus 4,4 g Ethyl-4-(2-suifoethylamino)benzoat, 2,3 S Kaliumhydroxid , 10 ml V/asser und 90 ml Ethanol wird 8 h unter äückfluß gerührt, abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit konz.Salzsäure auf pH 4 gebracht. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen , getrocknet und aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt 4-(2-Sulfoethylamino)-benzoesäure als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1823 : 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-benzoesäure
Ein Gemisch aus 1,37 S 4-Aminobenzoesäure, 3?50 S Methyi-16-bromhexa'decanoat, 2,12 g Natriumcarbonat und 140 ml Hexamethylphosphoramid wird 18 h bei 120" G gerührt, abkühlen gelassen
-320- 210 791
und in verdünnte Salzsäure eingegossen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus Acetonitril kristallisiert und ergibt M--(15-Carbomethoxypentadecylamino)benzoesäure in'Form eines weißen Feststoffes.
Tabelle XL
Die in der nachstehenden Tabelle angeführten·4-[(subst._ Alkyl)~amino]-phenyl-Verbindungen werden nach den Methoden der Beispiele 1813 bis 1823 hergestellt. Die erforderlichen Alkylierungsmittel werden nach den Methoden der Beispiele 615 und 180? bis 1813 erhalten.
Tabelle XL
Beispiel Nr. Methode gemäß Beispiel Nr.
1824 :'" 1813
1825 1813
1825 1814
1827 1823
1828 1814
1829 1814
1830 1813
1831 ' 1814
1832 1814
1833 1815
1834 1816
1835 1813
1836 1813
1837 1823
1838 1813
1839 1815
1840 1814
1841 1813
1842 1813
1843 1813
1844 1814
1845 1814
Verbindung
Ethyl 4-(3-carbomethoxyprop-2-enylamino)benzoate Ethyl 4-(15-carboraethoxypentadec-4-ynylamino)benzoate 4-[(3-Carboxy-2,4,4-trimethylcyclohexyl)amino]benzoic acid 4-(13-Carbomethoxytridecylamino)benzoic acid 4-(Carboxymethylamino)benzoic acid 4-(3-Carboxypropylamino)benzoic acid Ethyl 4-(1-carboethoxybutylamino)benzoate 4-(5-Carboxypentylamino)benzoic acid 4-(1Q-Carboxydecylamino)benzoic acid Disodium salt of 4-(5-carboxypentylamino)benzoic acid Ethyl 4-(10-carboxydecylamino)benzoate Ethyl 4-( 2-carboethoxyethylarnino) benzoate Ethyl 4-(3-carboxypropylamino)benzoate 4-(lO-CarbomethoxydecylaminoJbenzoic acid Ethyl 4-(carboethoxymethylamino)benzoate Disodium salt of 4-{l-carboxybutylamino)benzoic acid 4-(2-Carboxyethylamino)benzoic acid Ethyl 4-(3-carboethoxypropylamino)benzoate Ethyl 4~(l-carboethoxyethylamino)benzoate
Ethyl 4-(5-carboethoxypentylamino)benzoate
4-(Carboxymethylainino)benzoic acid 4-(1-Carboxybutylamino)benzoic acid
Tabelle XL (Fortsetzung)
Beispiel Nr, Methode gemäß Beispiel Nr. 1815
ϊδΤβΓ 1815
1847 1815
184 8 1813
1849 1816
1850 1816
18 51 1816
1852 1823
1853 1823
1854 1823
1855 1823
1856 1816
1857 1814
1858 1815
1859 1815 "
1860 1818
1861 1817.· 1818f 1819
1862 1817, 1818, 1819
1863 1817, 1818
1864 1817, 1818, 1819
1865 1817, 1818
1866 1817, 1818
1867 1817,
Verbindung
Disodium salt of 4-(carboxymethylamino)benzoic acid Disodium salt of 4-(lO-carboxydecylaminoJbenzoic acid Disodium salt of 4-(13-carboxytridecylaminojbenzoic acid Methyl 4-(carboethoxymethylamino)benzoate Ethyl 4-(13-carboxytridecylamino)benzoate Ethyl 4-(carboxymethylamino)benzoate Ethyl 4- ( 5-carboxypentylarnino) benzoate 4-(Carbomethoxymethylamino)benzoic acid 4-(Carboethoxymethylamino)benzoic acid 4-(5-Cacbornethoxypeηtylamino)benzo ic acid 4-(1-Carbomethoybutylamino)benzoic acid Ethyl 4-(lB-carboxyoctadec.ylaminoJbenzoate 4-(4-Carboxybutylamino)benzoic acid Sodium 4-(5-carbomethoxypentylamino)benzoate Sodium 4-(5-carboethoxypeηty1amino)benzoate 4-(10-Carbornethoxydecy1 amino)benzaldehyde 4-(2-Carboxyethylamino)benzaldehyde 4-(Carboxymethylamino)benzaldehyde 4-(5-Carbornethoxypentylamino)benzaldehyde 4-(1-Carboxybutylamino)benzaldehyde 4-(13-Carboethoxytridecylamino)benzaldehyde 4-(2-Carbornethoxyethylamino)benzaldehyde
Tabelle XL (Portsetzung)
Beispiel Nr. Methode gemäß Beispiel Nr. 1818, 1819
1868 1817, 1821
1869 1822
1870 1821, 1822
1871 1821, 1822
1872 1821, 1821
1873 1820
1874 · 1820 !
1875 1820
1876 1820
1877 1820
1878 1820
1879 1820
1880 1820
1881 1817
18R2 1817
1883 1817
1884 1817
1885 1817
1886 1813-
1887 1814
1888- 1823
1889
Verbindung
4-(10-Carboxydecylamino)benzaldehyde c
Ethyl 4-(5-sulfopentylamino)benzoate 4-(ll-Sulfoundecylamino)benzoic acid 4-(6-Sulfohexylamino)benzo ic acid 4-(16-Sulfohexadecylamino)benzoic acid Ethyl 4-(4-sulfoethylamino)benzoate Ethyl 4-.[6-(N-phenylsulf amyl)hexylamino] benzoate Ethyl 4- [l-.(N-methylsul£amyl)butylamino] benzoate 4-[11-(N-ethylsulfamyl)undecylamino]benzoic acid 4-[2-(N-methylsulfamyl)ethylamino]benzoic acid 4-[6-(N-phenylsulfamyl)hexyiamino]benzoic acid Ethyl 4-[16-(N-methylsulfamyl)hexadecylamino]benzoate
Ethyl 4-{δ-[N-(g-toluene)sulfamyl]hexylaminolbenzoate 4-[(N-methylsulfamyl)methylamino]benzoic acid 4-(5-Carbomethoxyhexylamino)benzamide 1- [4-(10-Carbomethoxydecylamino)benzoyl]pyrrolidine 1-[4-(2-Carboethoxyethylamino)benzoyl]piperidine I- [4-(Carboethoxymethy1 amino)benzoyl]morpholine 1- [4-(5-Carbomethoxypentylamino)benzoyl]pyrrolidine Ethyl 4-(10-carbomethoxydec-9-enylamino)benzoate 4-(15-Carboxypentadec-9-enylamino)benzoic acid 4-( 3-Cärbomethoxyprop-2-.enylamino)benzoic acid
Beispiel Nr. Methode gemäß " Beispiel Nr. 1816
1890 1815
1891 1819
1892 1817, 1818, 1
1893 1817, 1822
1894 1821, 1821
1895 1820
1896 1820
1897 1813
1898
1899
1816
, Tabelle XL (Fortsetzung)
Verbindung :
Ethyl 4-(6-carboxyhex-5-enylamino)benzoate Sodium 4-(15-carbomethoxypentadec-4-ynylamino)benzoate 4-(lO-Carboethoxydec-9-enylamino)benzaldehyde 4-(3-Cacboxyprop-2-enylamino)benzaldehyde 4-(3-Sulfoprop-2-enylamino)benzoic acid Ethyl 4-(ll-sulfoundec-10-enylamino)benzoate Ethyl 4-(15-methylsul£amylpentadec-4-ynylamino)benzoate 4-[3-(N-Phenylsulfamyl)prop-2-enylamino)benzoic acid Ethyl 4-[(3-carboethoxy-2,4,4-trimethylcyclohexyl)amino] benzoate
Ethyl 4-[(S-Carboxymethyl^^, ^--trimethylcyclopentyljamino] benzoate
Beispiel 1900 : ^-(I^-Garbomethoxypentadecylamino)-benzoylchlorid-hydrochlorid
Eine kalte Lösung von 25 S 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)benzoesäure in 500 ml Dimethoxyethan/Kethylenchlorid (4: 1) wird hergestellt und trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung durchperlen gelassen, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Die Lösung wird mit 25 ml 'Thionylchlorid behandelt und am Rückfluß gekocht, bis der gesamte Niederschlag wieder aufgelöst ist. Die Lösungsmittel v/erden verdampft und hinterlassen eine orangefarbene , halbkristalline Masse. . :
Beispiel 1901 : N-Trifluoracetyl-4-(15-carbomethoxypentadecylamino)bensoylchlorid
Zu einer gerührten eiskalten Suspension von 9 g 4--(15-Carbömethoxypentadecylamino)beiizoesäure in 100' ml Dimethoxyethan und 16 ml Pyridin werden 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Die Lösung 30 min bei 0° C gerührt. Die Lösung wird mit 300 ml Ether und 100 g Eis verdünnt. Nach 15 min langem heftigen Rühren werden die Phasen getrennt. Die Etherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen amorphen Feststoff eingedampft.
Zu 9i2 g des erhaltenen Produktes in 30 eil Methylenchiorid und 0,5 ml Dimethylformamid werden 5??· ^lL Thionylchlorid zugesetzt. Hach 20 h Rückflußkochen werden die Lösungsmittel abgedampft und hinterlassen ein hellgelbes, mobiles Öl.
Beispiel 1902 : N-Carbobenzyloxy-4-(15-carbomethoxypentadecylamino)benzoylChlorid
Zu 15 S 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-benzoesäure in 200 ml warmem Chloroform werden 15 S Natriumcarbonat in 150 ml Wasser zugesetzt. Zu der heftig gerührten Lösung werdei 10 g Carboben-yloxychlorid zugefügt. Nach 2 h Rühren bei 40° C werden die Phasen getrennt, 3 mal mit 1N-Salzsäure gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das öl wird in 3OO m] Toluol gelöst, mit 15 ml' Thionylchlorid behandelt und die
. - 526 - 21 O 79!
Lösung wird 5 & zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und der Rückstand wird 3 ^aI in Toluol gelöst, wobei jedes Mal dazwischen eingedampft wird, und.ergibt ein viskoses orangefarbenes Öl.
Beispiel 1903 : 1-?4--[N~(tert.Butyloxycarbonyl)-N-(15-carbomethoxypentadecyl)amino]benzoyl<-imidazöl Eine Lösung von 10 g 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)benzOesäure in 100 m Dioxan wird mit 4-,Og tert.Butylazidoformiat und 10 ml Pyridin behandelt. Nach 18-stündigein Rühren bei Raumtemperatur wird die geschützte Amidosäure aus der Lösung durch Zugabe von 150 ml Wasser ausgefällt. Das Produkt wird gewonnen und gründlich getrocknet. Das Rohprodukt wird in 200 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid/Dimethoxyethan/ Pyridin ( 1: 4 : 1 ) gelöst und mit 5,4· g 1,1·-Carbonyldiimidazol versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel werden eingedampft und ergeben die Titelverbindung als ein dickes orangefarbenes Öl. .
Beispiel 1904 : Kalium-sulfomethyl-4-(15-carbomethoxypentadecylamino)benzoat
Zu 39,3 g Kalium-4-(15-carbomethoxypentadecylamino)-benzoat in 125 al Hexamethylphosphoramid v/erden 26,0 g gepulvertes Kaliumjodmethansulfonat zugesetzt. Nach 24 h Rühren bei 25 C wird das Produkt durch sorgfältige Verdünnung mit Wasser oder Alkohol bis zum Kristallisationspunkt erhalten. Wenn diese Reaktion mit Kalium-2-jodethansulfonat ausgeführt wird, so wird der Kaliumsulfoethylester erhalten.
Beispiel 1905 : 2,3-Dihydroxypropyl-4~(15-carbomethoxypentadecylamino)-benzoat
Eine Lösung von 7,34· g 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-benzoesäure, 4-,8O g 25 %igem wässerigem Natriumhydroxid
rind 12,6 g 3~Jod-1, 2-propandiol in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt , mit 100 ml Ether verdünnt und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit V/asser behandelt und mit Ether extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden verdampft und ergeben 2,3-Diethoxypropyl-zf-(1p-carbcmethoxypentadecylamino)benzoat.
Beispiel 1906 : 2,3-Dihydroxypropyl-4~(i5-carbomethoxypentadecylamino)-benzoat
Eine Lösung von 11,8 g 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-benzoesäure, 1,0 g Glycerin und 5» 35 ml Bortrifluoridetherat_ in 200 ml Toluol wird 4- h unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird mit weiteren 5^35 ml Bortrifluoridetherat behandelt und das Rückflußkochen wird 120 h lang fortgesetzt. Durch Verdünnen mit Wasser und mit Methylenchlorid und anschließendes Filtrieren erhält man 2,3-Dihydroxypropyl-4~(15-carbometheory~ pentadecylamino)-benzoat als einen weißen Feststoff.
Beispiel 1907 : 2,3-Dihydroxypropyl-4—(15-carbomethoxypentadecylamino)-benzoat
Ein Gemisch aus 2,25 g Methyl-^-Ci^-carbomethoxypenta.decylamino)benzoat, 280 mg Glycerin und 1,37 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 h auf 180 ° G erhitzt und dann zwischen Ether und 3 %iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Etherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt 2,3-Dihydroxypropyl-4-(15-carboraethoxypentadecylamino)-benzoat.
Beispiel 1908 : Methyl-A~(15-carbomethoxypentadecylamino) benzoat
Eine Lösung von 50,5 g 4~(15-Carbomethoxypentadecylamino)--benzoesäure und 3^-»^ Jül Bortrifluoridetherat in 200 ml Methanol xvärd 4- h unter Rückfluß gerührt, abkühlen gelassen und in 1,2 1 eiskalte, 5 %ige wässerige Natriumcarbonatlösung eingegossen. Der. weiße Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen und aus Benzol/Iiethanol umkristallisiert, wobei Methyl-4—(15-carbomethoxypentadecylamino)-benzoat vom Fp. 92 - 93 C erhalten wird.
10 791
Beispiel 1909 : 1-(Methoxycarbonyl)propyl-4--(15-carbomethoxypentadecylamino)benzoat .
Zu einer Lösung von 10,0 g 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)--benzoylchlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchiorid wird tropfenweise eine Lösung von 3 g Methyl-hydroxybutyrat und 5 g Triethylamin in 100 ml Ether zugesetzt. Nach 17 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag filtriert und mit mehreren Anteilen Ether ge\^aschen. Die Etherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu der kristallinen Titelverbindung kondensiert.
Beispiel 1910 : 1-Carboxyethyl-4~(15~carbomethoxypenta~· decylamino)benzoat
Ein 10,0 g 4~(15-Carbomethoxypentadecylamino)benzoesäure, 3,3 g Milchsäure, 500 mg Toluolsuifonsäure und 500ml Toluol enthaltender Kolben wird mit einem Soxhlet-Extraktor versehen, der mit aktivierten 4-A-Linde-Molekularsieben befüllt ist. Die Lösung wird 4 h zum Rückfluß erhitzt, innerhalb welcher Zeit der Soxhlet-Extraktor 2 mal mit frischem Molekularsieb befüllt wird. Die heiße Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen , worauf das Produkt in Form von weißlichen Kristallen ausfällt.
Beispiel 1911 : Diethyl-O—[^-(i^-carboraethoxypentadecylamino )benzoyl Jt artrat
N-Trifluor acetyl-2I-- (15-carbomethoxypentadecylamino)ben2,oylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 100 ml warmem Ether werden mit 2,5 g Ethyltartrat behandelt und 24- h zum Rückfluß erhitzt. Die heiße. Lösung wird filtriert, der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen und die Lösung wird eingedampft. . Nach der Behandlung mit wässerig/methanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern ausgefällt, filtriert, und getrocknet. Die Kristallisation aus Aceton ergibt das Diethyltartrat als einen weißen kristallinen Feststoff.
- 529 - 21 Q 79
Beispiel 1912 : 0-[4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-. benzoyl]apfelsäure
Zu einer warmen Lösung von N-Carbobenzyloxy-4~(15~carbomethoxy pentadecylamino)~benzoylchlorid und 1,3 S Triethylamin in 100 ml Ether werden 2 g Apfelsäure zugesetzt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag aus, doch wird das Gemisch 1 h zum Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Der Feststoff #ri.rd wiederholt mit heißem Ether gewaschen, dann wird der Ether verdampft und hinterläßt einen weißen Feststoff. Bas Produkt wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 600-mg 10 %igem Palladium auf Kohle bei etwa 0,4- bar hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfindet. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung v/ird eingedampft und der Rückstan wird aus Essigsäure umkristallisisert und hinterläßt di-e Titelverbindung als eine dunkle kristalline- Kasse«.
Beispiel 1913 : 2-(Ethoxycarbonyl)~vinyl-4~(15-carbo- ' iaethoxypent adecyl amino )benzoat
Zu eine:m 4,3 g 1-/4—[N~(tert.Butyloxycarbonyl)-N-(15-carbomethoxypentadecyl)amino]benzoyl<-imidazol, 50 ml Chloroform und 50 sil 5N-Natriumhydroxid enthaltenden Gemisch werden 3 g Ethylformylacetat zugesetzt. Die Lösung wird 24- h lang heftig gerührt. Die Phasen werden abgetrennt und die Chloroforialösung wird 1 mal mit 50 ml 1N-Natriumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird 30 min lang in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 4-0° C erwärmt. Das Lösungsmittel wird wiederum eingedampft und das öl wird aus Aceton zu hellgelben Kristallen von 2-(Ethoxycarbonyl)-vinyl-4™ (15-carbomethoxypentadecylamino)-benzoat kristallisiert.
Beispiel 1914- : 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-4~-(15-carbo~ iaethoxypentadecylamino)benzoat
Eine Lösung von 4- g 2-(E thoxycarbonyl)-vinyl-4—(15-carbomethcxypentadecylaiaino)benzoat und 4-00 mg 10 %igem Palladium auf Kohle in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei etwa 0,4- bar
bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wird filtriert, die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird aus Acetonitril zu 2-(Ethoxycarbonyl)-ethyl-4-(15-carbomethoxypentadecylamino)benzoat kristallisiert«
Tabelle .XLI
Die 4—[(subst.Alkyl)-aminoj-bensoate gemäß der folgenden Tabelle v/erden nach der Methode der Beispiele 1904- bis erhalten. Die erforderlichen Benzoesäuren oder deren Derivate werden nach den Methoden der Beispiele 1814- bis 1823 bzw. 1900 bis 1903 dargestellt.
Tabelle XLI Beispiel Nr.
1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 19 3 4 1935
Methode gemäß Beispiel Nr.
Verbindung
1905 Isopropyl 4-(5-carbomethoxypentylamino)benzoate
1905 2-3thoxyethyl 4-[ll-(N-phenylsulfamyl)undecylamino)benzoate
1905 Isopropyl 4-(13-carboethoxypentadecylamino)benzoate
1904 Potassium sulfomethyl 4-(13-carbomethoxytridecylamino)benzoate
1904 Ethyl O-[4-(10-carboethoxydec-2-enylamino)benzoyl]glycolate
1904 2-Γ4- [10-(Carbo-J:er_t-butoxy )decylamino] benzoyl> ethanesulfonic acid
1904 2-[4-(5-carbomethoxypentylamino)benzoyl]ethanesulfonic acid
1904 2-[4-(2-carboethoxyethylamino)benzoyl]ethanesulfonic acid
1905 2,3-Dihydroxypropyl 4-(10-carbomethoxydecylamino)benzoate 1905· 2,3-Dihydroxypropyl 4-(2-carbomethoxyethylamino)benzoate 1905 3-Hydroxypropyl 4-(2-carboethoxyethylamino)benzoate
1905 2,3-Dihydroxypropyl 4-(15-carbomethoxypentadec-4-ynylamino)benzoate
1905 2-Hydroxypropyl 4-[ll-(N-phenylsulfamyl)undecylamino]benzoate 19 0 5 2,3-Dihydroxypropyl 4-[2-(N-methylsulf amyl)ethylamino],benzoate
1906 2-Ethoxyethyl 4-(5-carbomethoxypentylamino)benzoate 1906 Isopropyl 4-(15-carboethoxypentadecylamino)benzoate
1906 2-Dimethylaminoethyl 4-(10-carboethoxydec-9-enylamino)benzoate 1908 Methyl 4-(2-carbophenoxyethylamino)benzoate
1908 Methyl 4-(15-carbomethoxypentadec-4-ynylamino)benzoate
1908 Methyl 4-[(3-carboxymethyl-2,2,4-trimethyleyelopentyl) amino]benzoate
1907 4-Hydroxybutyl 4-(2-carboethoxyethylamino)benzoate
u> u>
Tabelle XLI
Beispiel Hr. Methode gemäß
Beispiel Nr.
Verbindung
1936 1907
1937 190 7
1938 1909
1939 1909
1940 1909
1941 190 9
1942 1910
1943 1910
1944 1910
1945 1911
1946 1911
1947 1911
1948 1911
194 9 191.2
1950 1912
1951 1912
1952 1 1913
1953 1913
1954
1913
2-Ethoxyethyl 4-(15-carboethoxypentadecylamino)benzoate 4-Methylbenzyl 4-(ll~methylsulfamylundecylamino)benzoate 1-Carbomethoxypropyl 4-(10-carbomethoxydec-9-eniylamino)benzoate Carbomethoxymethyl 4-(15-carbomethoxypentadecylamino)benzoate 1-Carbomethoxypropyl 4-(5-carbomethoxypentylamino)benzoate Carbomethoxymethyl 4-[(3-carbomethoxy-2, 4 , 4-trimethylcyclohexyljaraino] benzoate
1-Carboxyethyl 4-[ll-(N-phenylsulfamyl)undecylamino]benzoate Carboxymethyl 4-[16-(N-methylsulfamyl)hexadecylamino]benzoate 1-Carboxypropyl 4-(2-carbomethoxyethylamino)benzoate 4-Pyr idylmethyl 4-(lO-carboethoxydec-9-enylamino)benzoate 1-Methy 1-4-piper idyl 4-( 5-carboethoxypentylamino)benzoate Diethyl O-[4-( 5-carboinethoxypentylamino)benzoyl] tar tarate Diethyl O-[4-(15-carboethoxypentadecylamino)benzoyl]tartarate O-{4- [11-(N-Phenylsulfamyl)undec-2-enylaminö]benzoylV malic acid O-[4-(1-Carbomethoxybutylamino)benzoyl]inalic acid 0-^4- [2-(N-Me thylsulf amyl) ethyl ami no] benzoylj- tartaric acid 2^(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(lO-carbophenoxydec-9-enylamino)benzoate 2-(Methoxycarbony.l) vinyl 4- [ 16-(N-rae thylsulf amyl) hexadecylamino] benzoate 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(5-carboethoxypentylamino)benzoate
LO OJ NJ
Tabelle ZVI
Beispiel Nr. Methode gemäß Verbindung
Beispiel Nr.^^^.
1955 1914 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl 4-(l-carboethoxybutylamino)benzoate
1956 1914 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl 4-[(3-carboethoxy-2,2,4-trimethyicyclopentyl)·
amino]benzoate
210 791
Beispiel 1957 : 1-[4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-benzoyl]piperidin
Zu einer gekühlten Lösung von 35 ml Piperidin, 2,5 21I Triethylamin und 0,6 g Dirnethylaminopyridin in 100 ml Diethylether wird innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 8,3 g ^-(15-Carbomethoxypentadecylamino)benzoylchloridrhydrochlorid in 50 ml Ether zugesetzt. Die Losung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dort 2 h gehalten. Die Lösung wird weitere 2 h zum Rückfluß erhitzt, wonach die Umsetzung vollständig ist. Die Lösung wird abgekühlt, 2 mal mit 100 ml Portionen Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt und der Feststoff in 50 ml Diethylether zum gewünschten. Produkt umkristallisiert.·
Beispiel 1958 :. Ethyl-4- (15- carbomethoxyp ent ade cyl amino )-hippurat
Zu einer Lösxing von 18,08 g 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)benzoe.<säure in einem Gemisch aus Dioxan und Methylenchlorid (40 ml/160 ml) wird 10 min lang gasförmiger Chlorwasserstoff zugesetzt. Die Aufschlämmung wird gekühlt und 18 ml Thionylchlorid werden zugefügt. Die Aufschlämmung wird 2 h zum Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Die bernsteinfarbene Lösung wird mit 100 ml Dioxan verdünnt und dann zu frisch hergestelltem Ethylglycinat in 200 ml Methylenchlorid, das 1 g Diiaethylaminopyridin und 10 ml Triethylamin enthält, zugesetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wird das Gemisch 2 h lang zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Die Mutterlauge' wird mit V/asser und 10 %iger Salzsäure extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumchlorid getrocknet und im Vakuum zu einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit konzentriert. Dieses Material wird an einer SiOp-Säule chromatographiert und dann aus Acetonitril zum gevninschten Produkt umkristallisiert.
Beispiel 1959 : N-C^-ii^-Carbomethoxypentadecylamino)-benzoyl]glycin .
- 355 - 210 7ft
Ein Gemisch aus -26,4 g Ethyl-N-[4-(15-carbomethoxypentadecylamino)benzoyl]glycinat, 110 ml IN-Natriumhydrpxidlösung iind 100 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann teilweise eingedampft. Die wässerige Lösung wird mit Diethylether gewaschen, mit 6N-Salzsäure angesäuert und filtriert. Der weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet und aus Aceton zum gewünschten Produkt umkristallisiert. ' '
Beispiel 1950 : p-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-N~ (methylsulfonyl)benzamid —
Eine Lösung von 19,0 g Methansulfonamid in I50 ml trockenem Dimethylacetamid wird tropfenweise innerhalb von I5 zu einer gerührten und im Wasserbad gekühlten Suspension von 5j5 g Natriumhydrid in 100 ml trockenem/methylacetamid zugesetzt. Das Gemisch wird dann gerührt und 2 h auf 60 bis 80° C erhitzt. Inzwischen wird ein Gemisch aus 36,2 g p-(15-Carbomethoxypentadecylamino)benzoesäure in 1200 ml Methylenchlorid, $00 ml Dimethoxyethan und 40 ml Thionylchlorid 1 1/4 h lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird zu einem Öl eingedampft, das 2 mal mit zugesetztem Dioxan eingedampft wird, um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Zu dem erhaltenen öligen Rückstand p-(15~Carbomethoxypentadecylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid ΐ-zira in einem einzigen Ansatz das zuvor hergestellte Gemisch aus Natriummethansulfonamid in Dimethylacetamid zugesetzt. Das Gemisch wird sehr heiß und wird kurz in einem Wasserbad abgekühlt und dann bei Raumtemperatur J>Q min gerührt. Das Gemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wird in 2 1 Wasser eingegossen. Die erhaltene Suspension wird durch Zugabe von 350 ml gesättigter Natriumchloridlösung koaguliert und das Gemisch wird filtriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, teilweise an Luft getrocknet und dann aus 1,5 1 Ethanol kristallisiert. Das Produkt wird aus p--Dioxan umkristallisiert und bei 65 C zu der gewünschten Titelverbindung in Form von dunklen Kristallen getrocknet.
10 791
Beispiel 1961 : [4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)--benzoyljhydroxamsäure ·
Eine Lösung von 16,7 S 4—(I^-C&rbomethoxypentadecylamino)-benzoylchlorid-hydrochlorid in Methylenchlorid wird bei 5° C zu einem Gemisch von 2,8 g Hydroxyaminhydrochlorid, 4-, 2 g natriumcarbonat und 120 ml Ether zugesetzt. 10 ml Wasser werden zugefügt und das Gemisch wird 3 h lang gerührt. Nach Zugabe von I50 ml Wasser werden die Lösungsmittel abgedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Acetonitril umkristailisiert.
Beispiel 1962 : 3-[4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-benzoyl]--4~ carboxythiazolidin ·
0,1 Mol 4-(15-Garbomethoxypentadecylamino)-benzoylchloridhydrochlorid in Methylenchlorid wird zu einer Lösung von 0,1 Mol Ethylthiazolidin-4·-carboxylat in Chloroform, das 2 Äquivalente Ethylamin enthält , zugesetzt. Nach 5 & bei 20° C wird die Lösung filtriert und zu einem weißen Feststoff eingedampft, der aus Acetonitril umkristallisiert wird und $~[4-(16-Bromhexadecylamino)benzoyl]-zt— carbethoxythiazolidin ergibt. Nach der in Beispiel 10 angeführten alkalischen Hydrolysemethode wird der Ethylester in die gegenständliche Carbonsäure umgewandelt. Diese Säure wird auch nach dem Verfahren dieses Beispiels erhalten, mit der Ausnahme, daß die Acylierung der Thiazolidin-4-carbonsäure in wasseriger Aceton/Natriumbicarbonatlösung ausgeführt wird.
Beispiel 1963 : N-T4—(15-Carbomethoxypentadecylaoiino)-benzoyl]alanin
Eine Lösung von 4·,75 S N-Trifluoracetyl—4-(15-carbomethoxypentadecylamino)benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 20 ml warmem Ether wird mit 1,55 g Alaninethylester behandelt und h zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert
-337- 210 7
der Eückstand wird mit heißem Ether gewaschen und die Lösung wird eingedampft. Nach Behandlung mit wässerig/methanoiischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern ausgefällt, filtriert und gewaschen. Das Umkristallisieren aus Aceton ergibt das gewünschte Produkt in Form eines weißen kristalline Feststoffes.
Beispiel 1964 : 1-[4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-benzoyl]pyrrolidin ' . .
Eine Lösung von 6,0 g 4-[N-Carbobenzyloxy-N-(15-carbometho:xypentadecylamino)benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in —-100 ml warmem Ether wird mit 1,1 g'Pyuolidin behandelt. Nach 1 h Rückflußkochen wird,der Niederschlag filtriert und mit warmem Ether gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird das Zwischenprodukt in 50 ml 30 %iger Bromwasserstoffsäure/Essigsäure gelöst, 2 h auf 50° C erhitzt. Die Lösungsmittel werden verdampft und das Produkt wird zwischen Methyler Chlorid und Wasser verteilt. Die Phasen werden getrennt und das Methylenchlorid wird verdampft. Der Eückstand wird aus Aceton kristallisiert und ergibt farblose Kristalle.
Beispiel 1965 : 4-(15-Carbomethoxypentadecylamino)-N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid
Zu einem 4,3 g 1-4-[N-(tert.Butyloxycarbonyl)-N-(15-ca.rbomethoxypentadecyl)amino]-benzoyl-imidazol, 50 ml Chloroform und 50 ml 5N-Natriumhydroxid enthaltenden Gemisch werden 1>1 S 3-Amino-1,2-propandiol zugesetzt. Die Lösung wird 24 h heftig gerührt, die Phasen werden getrennt und die Chloroformlösung wird 1 mal mit 50 ml IN-Natriumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Eückstand wird 30 min mit 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 40° C erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum verdampft und das Öl wird aus Aceton.kristallisiert und ergibt das Produkt in Form eines hellgelben, kristallinen Feststoffes.
-558- 210 791
Tabelle XLII
Die In der folgenden Tabelle angeführten 4-C(subst.-Alkyl)-amino]-benzamide werden nach den Methoden der Beispiele 1957 bis 1965 hergestellt. Die erforderlichen Benzoesauren oder deren Derivate werden nach den Methoden der Beispiele 1814 bis 1823 und 1900 bis 1903 erhalten.
Tabelle XLII
Eeispiel Nr.: Met Bei
1966 1965
1967 1965
1968 1966
1969 1957
1970 1957
1971 1957
1972 1957
1973 1958
1974 1958
1975 1958
1976 1959
1977 1959
1978 1959
197*9 1959
1980 1959
19 81 1960
1982 I960
1983 1960
1984 ' 1960
,Beispiel Nr. ' ... ιλ
Verbindung
i'96i
N-(2 3-Dihydfoxypropyl)-4~(13-carbomethoxytridecylamino)benzamide
N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-[ll-(N-methylsulfamyl)undecylamino]benzamide
N-(2-Hydroxypropyl)-4-(16-carbomethoxyhexadecylamino)benzamide
1-[4-(10-Carbomethoxydecylamino)benzoyl]piperidine
1-[4-(15-Carbomethoxypentadec-4-ynylamino)benzoyl]pyrrolidine
1-[4-(2-Carbornethoxyethylamino)benzoyl]morpholine
1-[4-(6-Carboethoxypentylamino)benzoyl]pyrrolidine
Ethyl 4-[ll-{N-methylsulfamyl)undec-2-enylamino]hippurate
Ethyl 4-(l-carboethoxybutylamino)hippurate
Ethyl 4-(2-carbomethoxyethylamino)hippurate
N-A-[11-(N-phenylsulf amyl) undecylamino] benzoylj-glycine
N-[4-(15-carboxypentadecylamino)benzoyl]glycine
N-[4-(2-carboxyethylamino)benzoyl]glycine
N-[4-(1-carboxybutylamino)benzoyl!glycine
N-{4-[11-(N-Phenylsulfamyl) undec-2-enylamino] benzoyl> glycine ',
N-MethyI-4-(10-carbomethoxydecylamino)benzamide
N-Phenyl-4-(15-carbomethoxypentadecylamino)benzamide
N-{Methylsulfonyl)-4-(2-carbornethoxyethylamino)benzamide
N-(Phenylsulfonyl)-4-[(3-carbomethoxy-2,2,A~ttimethylcyclopentyl)-
amino] benzanilde -t
4-[16-(N-Methylsulfamyl)hexadecylamino]benzoylhydroxamic acid
I U)
Tabelle XLII (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
Methode gemäß Beispiel Nr.
Verbindung
1986 1937 1988
1989
1961 1961 1963
1963
1990 1963
1991 1964
1992 1954
1993 1964
1994 1965
1995 1966
4-(l-Carbomethoxybutylamino)benzoylhydroxamic acid 4-(Carboxymethylamino)benzoylhydroxamic acid
3-/4- [ll-(N-Phenylsulfamyl)undec-2-enylamino] benzoyl>-4-carboxythiazolidine ·
3- v4-[15-(Carboxypentadec-4-enyl)amino] benzoyl>-4-carboxythiazolidine · 3- [4-(5-Carboxypentylamino)benzoyl]-4-carboxythiazolidine 1-[4-(16-Methylsulfamylhexadecylainino)benzoyl] piperidine 1-[4-(Carboxymethylamino)benzoyl·] pyrrolidine 1-[4-(10-Carbomethoxydec-9-enylamino)benzoyl] pyrrolidine N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-(10-carboethoxydecylamino)benzamide N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-[ll-(N-phenylsulf amyl)undec-2-eaylamino] benzamide
Beispiel 1996 : ^-(Trifluormethyl^entadecylbromid· O S 16-Broinhexadec ansäure werden in eine 2 1 Bombe aus rostfreiem Stahl eingebracht und nach dem Spülen mit Stickstoff und Kühlen der Bombe in Trockeneis, werden 66 g Schwefeltetrafluorid eingeführt und die verschlossene Bombe wird unter Schütteln 6 h auf 118° C erhitzt. Die Bombe wird abkühlen gelassen und geöffnet und flüchtiges Material wird abgelassen. Der Rückstand wird zwischen V/asser und Ether verteilt und die Etherphase wird abgetrennt, über . wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und ergibt 15-(Trifluorm.ethyl)-
bromid pentadecyll/ als eine klare farblose Flüssigkeit♦
Beispiel 1997 '· (PentadecafluorheptylXtrifluormethan-sulfonyloxy)methan
Ein Gemisch aus 4-0 g (Pentadecafluorheptyl)methanol> 11 g Triethylamin und 200 ml Methyl-enchlorid wird bei -20° C gerührt, während eine Lösung von 18 g Trifluormethansulfonylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zugesetzt wird. Die Losung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit eiskalter 10 %iger Salzsäure, gesättigter wässeriger Hatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die verbleibende braune Flüssigkeit wird destilliert und ergibt das Produkt als eine farblose Flüssigkeit. .
Beispiel 1998 : 11-(Pentafluorethyl)undecanol Eine Lösung von 5 S 11-(Pentafluorethyl)undecansäure in 20 ml Tetrahydrofuran-wird bei 0° C gerührt , während 16 ml 1M-Boran in Tetrahydrofuran innerhalb von 15 min zugesetzt werden, Das Gemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und das verbleibende Öl aus Hexan' kristallisiert, wobei 11-(Pentadecafluorethyl)undecanol in Form eines weißen Feststoffes erhalten wird.
- 542- 21-0 -791
Beispiel 1999 : 11-(Pentafluorethyl)-1-(methansulfonyloxy)-undecan
Zu einer Lösung/15 g 11-(Pentafluorethyl)undecanol und 14- ml Triethylamin in 320 ml trockenem Mathylenchlorid bei - 8° C werden tropfenweise 5573 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei -10° C gerührt und dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 250 ml Eiswasser, an- = schließend mit 200 ml kalter 10 %iger Salzsäure, 200 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergibt das Methansulfonat als ein hellgelbes Öl.
Beispiel 2000 : 6-Oxohexadecylbromid
Ein aus 60 g Decylbromid, 5»6 S Magnesium und 200 ml Ether hergestelltes Grignard-Reagens.wird mit 27 g Cadiuiachlorid behandelt und die Lösung wird 30 min zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation mit Toluol ersetzt und die Toluollösung wird mit 29 g 6-Bromhexanoylchlorid behandelt und 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 200 ml 10 %iger Schwefelsäure verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft und das verbleibende Öl wird im Vakuum destilliert und ergibt 6-Oxohexadecylbromid als ein hellgelbes Öl.
Beispiel 2001 : 6,6-Difluorhexadecylbromid
Wach der in Beispiel 1996 beschriebenen Methode wird 6-0xohexadecylbromid in das 6,6-Difluorhexadecylbromid umgewandelt. ·
Beispiel 2002 : Ethyl-4~[15-(trifluormethyl)pentadecylamino]benzoat
Ein Gemisch aus, 18,5 g ^-(^ifluormethyl^pentadecylbroiiiid, 17,0 g Ethyl-4-aminobenzoat, -7j1 g Kaliumcarbonat und 75 Hexamethylphosphoramid wird 16 h lang bei 120° C gerührt, abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und filtriert.
- 3*5 -
210 791
Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst nnd die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende braune öl wird aus Ethanol kristallisiert und aus Acetorsitril umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Peststoffes. Beispiel 2003 : 4~[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoesäure
Ein Gemisch aus 6,0 g 4—[^"(Srifluormethy^peiitadecylaminol-4,0 g Kalitimhydroxid und 50 ml Ethanol wird 4- h
bei 80° C gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und auf pH 5*5 durch Zugabe von konz.Salssäure eingestellt. Durch Abkühlen und Filtrieren erhält man einen Feststoff, der aus Aceton umkristallisiert wird und das. gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes ergibt.
Beispiel 2004-: Ethyl-4-[pentadecafluorheptyl)-methylaminojbenzoat · . ·
Eine Lösung von 4-5 g (Pentadecafluorheptyl)-(trifluormethansulfonyloxy)inethan und 28 g Ethyl-4—asiinobenzoat in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 72 h bei 120° C gerührt, mit V/asser verdünnt und filtriert. Eine Methylenchloridlösung des Feststoffes wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das Produkt als einen weißen Feststoff.
Beispiel 2005 '· 4--[(Pentadecafluorheptyl)methylamino]-benzoesäure
Die Hydrolyse von 4~[(Pentadecafluorheptyl)-methylamino]-benzoat nach der Methode von Beispiel 2003 ergibt 4— [(Pentadecafluorheptyl)methylamino]benzoesäure in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2006 : Ethyl-4-[11-(pentafluorethyl)undecyl-
amino]benzoat
Eine Lösung von 18,1 g 11-(Pentafluorethyl)-1-(methansulfpaox; undecan und 19»8 g Ethyl-p-aminobenzoat in Hexamethylphosphoramid wird 20 h auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Ethanol/ Wasser (1 : 1 ) verdünnt und abgekühlt. Weiteres Ethanol wird zugesetzt, das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand wird aus Ethan«
- 344 - 2
Beispiel 2007 : 4-[11-(Pentafluorethyl)undecylamino]-benzoesäure '
Die Hydrolyse von 4—[11-(Pentafluorethyl)undecylaiiiino]-benzoat nach, der Methode von Beispiel 2003 führt zu 4-[/l1-(Pentafluoreth.yl)undecylainino]-'benzoesä-U2?e in Form eines weißen Feststoffes. .
Tabelle XLIII. =
Bie nachstehenden Benzoesäuren werden aus den entsprechenden Benzoaten nach der Methode von Beispiel 2003 erhalten. Die erforderlichen Benzoate werden aus 4-Aminobenzoaten und den entsprechenden Halogeniden, Trifluormethansulfonat oder Methansulfonat nach den Methoden der Beispiele 2002, 2004 bzw. 2006 hergestellt. Die für diese Umsetzungen erforderlichen Polyfluoralkylhalogenide , Trifluormethansulfonate und Methansulf onate werden nach den Methoden der Beispiele 615 1996 bis 2001 erhalten.
Beispiel ITr. Verbindung
2008 4-i6-
2009 4-17-
2010 •4-[8-
2011 4-19-
2012 4-[10
2013 4-111 acid
2014 4- [12 acid
2015 4-[13 acid
2016 4-[14 acid
2017 2-U6 acid
(Tr ifluorömethyl)hexyläuiino! benzoic "acid." (Trifluoromethyl)heptylamino]benzo ic acid (Trifluoromethyl)octylamino]benzo ic acid (Tr ifluoromethyl)nonylaniino] benzoic acid -(Trifluoromethyl)decylamino]benzoic acid -(Trifluoromethyl)undecylamino]benzo ic
-(Tr ifluoromethyl)dodecylamino]benzo ic -(Trifluoromethyl)tr idecylamino!benzoic -(Trifluoromethyl)tetradecylamino]benzoic -(Tr ifluoromethyl)hexadecylamino]benzo ic
Beispiel Nr. 2018
2019
2020
2021
2022
2023
2024
2025
2026
2027
2028
2029
2030
2031
2032
2033
2034 2035 2036
- 34* - ο ι ü im ί
-__Verbind-ung_
4-[17-Trifluorcraethyl)heptadicyrimInörbenzöTc acid
4-[18-(Trifluoroinethyl)octadecylamino3ben2oic acid ·
4-[l-(2,2f2-Trifluoroethyl)decylamino]be2oic acid
4-[l-(2,2,2-Trifluoroethyl)tridecylaminolben zoic acid
4-[1-(2,2,2-Tr ifluoroethyl)pentadecvlamino]-benzoic acid "
4-[7-(Trifluoromethyl)undecylamino]benzoic"— acid
4-l-Hexyl-ll-(trifluoromethyl)undecylamino]-benzoic acid .
4-p,-7-Dimethyl-7-(trifluoroiriethvl)octylamino]benzoic acid
4-[16-(Pentafluoroethyl)hexadecvlamino]benzoic acid
4-fll-(Heptafluoropropyl)undecylamino]benzoic acid
4-f11-(Heptafluoroisopropyl)undecvlamino]benzoic acid . ' "
4-[ll-(Nonafluorobutyl)undecylamino]benzoic acid
4-[ll-(ünecafluoropentyl)undecylamino]benzoic acid
4-[12-Fluoro-12-(heptafluoropropyl)-12~(trifluoromethyl)dodecylamino]benzoic acid
4-[S-iPentadecafluoroheptvDpentylamino] benzoic acid
4-[7-(Pentadecafluoroheptyl)heptylamino]benzoic acid
^"^/^^-Difluorotetradecylaminojbenzoic acid
4-(6-6-Difluorohexadecylamino)benzoic acid 4-(ll,ll-Difluorododecylam>ino)benzoic acid
Beispiel Nr.
2037 2038 2039 2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 204 9 2050 2051
Verbindung
4-(14,14-Difluoropentadecylamino)benzoic acid 4-(15., 15-Di fluor ohexadecyl ami no) benzo ic acid 4-(16,16-Difluoroheptadecylamino)benzoic acid
4-[1I1ll-Difluoro-16-(trifluoromethyl)hexadecylamino]benzoic acid
4-[(Hentricontafluoropentadecyljmethylamino]-benzoic acid =
4-[11-(Trifluoromethyl)-9-undecenylamino3 benzoic acid
4-[15-(Trifluoromethyl)-9-pentadecenylamino]-benzoic acid
4-[5-{Pentadecafluoroheptyl)-4-pentenylamino] benzoic acid
4- [6-(Pentadeca£luor.oheptyl)-5-hexenylamino] benzoic acid
4-[15-(Tr ifluoromethyl)-7-pentadecenylamino]-benzoic acid
4-[15-(Trifluoromethyl)-12-pentadecenylamino] benzoic acid
4-[15-(Trifluoromethyl)-4-pentadecynylamino]-benzoic acid
4- [l-Hexyl-9-(tr if1uoromethyl)-4-nonynylamino]benzoic acid
4-[3-(2,2,2-Trifluoroethyl)-2,4,4-trimethylcyclopentylamino]benzoic acid
4-[3-(Trifluoromethyl)-2,4,4-trimethylcyclohexylamino]benzoic acid
Beispiel 2052 : 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylaminoObenzaldehyd
Eine Lösung von 11,8 g ^-Aminobenzonitril und 15,3 S.15-(Trifluorethyl)pentadecylamid in 200 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Stickstoff atmosphäre in einem auf 120 C gehaltenem Ölbad 22 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser wird nach und
- 347 - fl I ft 7
210 7
nach zugegeben. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird aus Ether/Hexan umkristallisiert und ergibt 4-[(Trifluormethyl)pentadecylamino)-benzonitril als einen blaßgelben Feststoff.
Zu einer Lösung des Nitrils werden unter Stickstoff und unter Rühren 5^ ml einer 25 %igen Lösung von 'Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugesetzt. Die Temperatur steigt während der 30 min dauernden Zugabe auf 40 C an und das Reaktionsgemisch wird dann 1 h lang gerührt. Eine Lösung von 50 ml Methanol in Toluol ( 1 : 1 ) wird innerhalb von 30 min zugesetzt und das Gemisch wird in 5OO ml heftig gerührte eiskalte 5 %ige wässerige Schwefelsäure eingegossen. Nach 10 min werden 30 S Diatomeenerde zugesetzt, das Gemisch wird filtriert und die organischen Phase wird abgetrennt. Die wässerige Lösung wird 2 mal mit 100 ml Toluol extrahiert und die vereinten organischen Phasen werden mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt, filtriert und im Vakuum zu einem hellgelben kristallinen Feststoff eingedampft. Das Umkristallisieren aus Hexan führt zu 4~ [15-(Trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzaldehyd in Form eines weißen Feststoffes.
Tabelle XLIV
Die folgenden Benzaldehyde werden aus 4—Aminobenzonitril und dem entsprechenden Polyfluoralkylhalogenid gemäß der Methode von Beispiel 2052 erhalten
Beispiel Nr. " " Verbindung
2053 4-[6-(Tr ifluoromethyljhexylaminojbenzaldehyde
2054 4-[ll-(Trifluororaethyl)undecylamino]benzaldehyde
2055 : 4-[17-(Tr ifluoromethyl) heptadecylami.no] benz
aldehyde
2056 4-[7-(Trifluoromethyl)undecylamino]benzaldehyde · ,
2057 4- [11-(Pentafluoroethyl)undecylariiinoJ benzaldehyde
- 348'- 210 791
Beispiel Nr. Verbindung
2058 4-[i6~(Pentadecafiuoroheptyl)pentylamino]-benzaldehyde
2059 · 4- [S-CPentadecafluoroheptyDpentylamino] benz
aldehyde
2060 4-[6,e-DifluorohexadecylaminoJbenzaldehyde •2061 4-(14,14-Difluoropentadecylamino)benzaldehyde
2062 4-[(Pentadecafluoroheptyljmethylamino]benzaldehyde
2063 4-[(Hentricontafluoropentadecyl)methylamino]-
benzaldehyde .
2064 4-[15-{Trifluoromethyl)-12-pentadecenylamino]benzaldehyde
2065 4-[15-(Trifluoromethyl)-4-pentadecynylamino]-benzaldehyde
2066 4-[3-(Trifluoromethyl)-2f4/4-trimethylcyclo-
hexylamino]benzaldehyde
Beispiel 206? : 4-I15-(Trifluormethyl)-peütadecylaminoj-benzoylchlorid-hydrochlorid
Eine kalte Lösung von 25 g 4-[15-(TrifluorELethyl)pe:ritadecylamino]-benzoesäure in 500 ml Dimethoxyethan/Methylenchlorid-(4:1) wird hergestellt und trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geleitet, "bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Die Lösung wird mit 25 ml Thionylchlorid behandelt und so lange am Rückfluß gehalten, bis der gesamte Niederschlag aufgelöst ist. Die Lösungsmittel werden verdampft und ergeben 4-[15-(Trif luormethy^pentadecylamino^enzoylchloridhydrochlorid als eine orangefarbene halbkristalline Masse.
Beispiel 2068 : 4~[N-Trifluoracetyl-15-(trifluormethyl)-pentadecylaminoj-benzoylchlorid
Eine gerührte, eiskalte Suspension von 9 g 4-[15-(^ifluormethyl)pentadecylamino]-benzoesäure in 100 ml Dimethoxyethan und 16 ml Pyridin wird mit 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 0° C behandelte Die Lösung wird 30 min bei 0° C gerührt,
-W- 210 7-91
dann bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit 300 ml Ether und 10Og Eis verdünnt. Nach heftigem Rühren wahrend 15 mia werden die Phasen getrennt, die Etherlösung wird mit Salzlösung gextfaschen, getrocknet und zu einem weißen, amorphen Feststoff eingedampft. Zu einer Lösung von 9»2 g des erhaltene Peststoffes in 30 ml rlethylenchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid werden 5i7 nil 'Thionylchlorid zugesetzt. Nach 20 min langem Rückf lußkochen werdendie Lösungsmittel verdampft und ergeben 4-[N-Trifluoracetyl-15-(trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzoylchlorid als ein hellgelbes , bewegliches Öl.
Beispiel 2069 : 4-[N-Carbobenzyloxy-15-(trifluormethyi)-pentadecylaminoj-benzoylchlorid
Zu 15 S 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoesäure in 200 ml xirarmem Chloroform wird eine Lösung von 15 g Natriumcarbonat in I50 ml Wasser zugesetzt. Zu der heftig gerührten Lösung werden 10 g Carbobenzyloxychlorid zugefügt. Nach 2 h Rühren bei 40° C werden die Phasen getrennt, 3 mal mit 1N-SaIζsäure gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 300 si 'Toluol gelöst, mit 15 ml Thionylchlorid behandelt und die Lösung wird 5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und der Rückstand wird 3 EaI in. Toluol gelöst, wobei jeweils dazwischen eingedampft wird,so daß schließlich 4—[N-Carbobenzyloxy-15-(trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylChlorid als ein viskoses orangefarbenes Öl erhalten wird.
Beispiel 20?0 : 1->4-[N-tert.Butyloxycarbonyl-15-(trifluormethyl)pentadecylamino]benzoyl<-imidazol Eine Lösung von 10 g 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoesäure in 100 ml Dioxan wird mit 4,0 g tert.Butylazidoformiat und 10 ml Pyridin behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die geschützte Amidosäure aus der Lösung durch Zugabe' von I50 ml Wasser ausgefällt. Der Feststoff wird gesammelt und sorgfältig getrocknet und hierauf in 200 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid/Dimethoxyethan/ Pyridin ( 1 : 4 : 1.) gelöst.
1 O 791
Zu dieser Lösung werden 5^ S 1,1'-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel werden verdampft, so daß 1-[4~[N-tert.-. Butyloxycarbonyl-15-(trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoyl}-imidazol als orangefarbenes Öl erhalten wird.
Beispiel 2071 : 2,3-Dihydroxypropyl-4--[15-(trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoat
Eine Lösung von 7>3^ g ^-[^-(Trifluormethyl^pentadecylamino]-benzoesäure, 4,80 g 25 %igem wässerigem Natriumhydroxid und 12,6 g 3-Jod-1,2-propandiol in 50 ml Hexamethylphosphorainid wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt und 5 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit V/asser behandelt und mit Ether extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und ergeben das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes .
Beispiel 2072 : Methyl-4-[15-(Trifluormethyl)-pentadecylamlno]-benzoat
Eine Lösung von 7»20 g 4— [15-(Trifluormethyl)-pentadecylaminö)~benzoesäure in 25 ml Hexamethylphosphoramid wird zu einem gerührten Gemisch aus 0,80 g Natriumhydrid (57 %ig " in Mineralöl) und 25 ml Hexamethylphosphoranid zugesetzt. Die nach 1 h sich bildende Lösung wird mit 11,5 S Methyljodid behandelt und dann 18 h bei 25° C gerührt. Durch Verdünnen mit Wasser und anschließendes Filtrieren wird ein weißer Peststoff erhalten, der aus Ethanol kristallisiert wird und das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes ergibt.
Beispiel 2075 : 3~Hydroxyprqpyl-4--[15-(trifluormethyl)-pentade"cylamino]~benzoat
Ein Gemisch aus 2,25 g Methyl-4-[15-(Trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzoat, 280 mg 1,3-Propandiol und 1,37 g p-Toluolsulfonsäure wird 18 h auf· 180° C erhitzt und dann zwischen Ether und 3 %iger wässeriger NatriumcarbonatlÖsung verteilt.
- 551 - 210 79 ί
Die Etherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff..
Beispiel 2074- : 2-Ethoxyethyl-4-[15-(trifluormethyl)-pentadecylamincy-benzoat
Eine Lösung von 11,8 g 4-[15-(Trifluormethyl)-pentaaecylamino]-"benzoesäure, 100 g 2-Ethoxyethaiiol und. 5*35 ml. Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit weiteren 5,35 Eil Bortrifluoridetherat versetzt-und weitere 120 h am Rückfluß gehalten. Durch Verdünnen mit- Wasser und Methylenchlorid und anschließendes Filtrieren erhält man das Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2075 : Isopropyl-4-[15-(trifluormethyl)-pentadecylamino]-"benzoat
Eine Lösung von 5p,5 g 4-[15-(Trifluormethyl)-pentadecylamino benzoesäure und 34,4 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Iso~ propylalkohol wird 44 h unter Rückfluß gerührt, abkühlen, ge.-lassen und in 1,2 1 eiskalte 5 %ige wässerige Natriumcarbonat lösung eingegossen. Der weiße Feststoff -wird durch Filtriere gewonnen und aus Benzol/Ethanol uinkristallisiert und ergibt das Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2076 : 1-(Methoxycarbonyl)-propyl-4-[15-(trifluormethyl)-pentadecylaminoj-benzoat Zu einer Lösung von 10,0 g 4-[15-(Trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzoylchlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 3 g Methyl-2-ethoxybutyrat und 5 g Triethylamin in 100 ml Ether zugesetzt. Nach 17 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag gewonnen und mit melireren Portionen Ether gewaschen. Die Etherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt das Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
10 791
Beispiel 2077 : 1-(Ethoxycarbonyl)-ethyl-4--[15-(trifluormethyl)-pentadecylaminoj-benzoat Zu einem warmem Gemisch aus 7 g Natrium-4~[15-(trifluormethyl)-pentadecylamino}-benzoat in 100 ml Ethanol v/erden 4,7 g Ethyl-2-tosyloxypropionat zugesetzt. Nach 17 h Rückflußkochen wird die abgekühlte Lösung mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Nach Waschen mit .kaltem Ethanol und Trocknen wird das Produkt aus Acetonitril kristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt in Form farbloser Kristalle.
Beispiel 2078 : 1-Carboxyethyl-4--[15-(trifluormethyl)-pentadecylamino]-benzoat
Ein 10,0 g 4—[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoesäure, 3» 3 g Milchsäure und 500 ml Toluol enthaltender Kolben wird mit einem Soxhlet-Extraktor versehen, der mit aktivierten 4-A-Linde-Molekularsieben befüllt ist. Die Lösung wird 24 h am Rückfluß gehalten, innerhalb welcher Zeit der Soxhlet-Extraktor 2 mal mit frischem Molekularsieb befüllt wird. Die heiße Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen, worauf sich das Produkt in Form weißlicher Kristalle abscheidet.
Beispiel 2079* : Diethyl--0->4--[15~(trifiuormethyl)-pentadecylamino]-benzoyl<-t artrat
Ein Gemisch aus 4—[N-Trifluoracetyl-15-(trifluormethyl)-pentadecylamino)-benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 100 ml warmem Ether wird mit 2,5 g Diethyltartrat behandelt und 24- h zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert und der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen und die Lösung wird eingedampft. Nach Behandlung mit wässerig/ methanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern gefällt, filtriert und getrocknet. Das Kristallisieren aus Aceton ergibt das gewünschte Produkt, in Eorm eines weißen kristallinen Feststoffes.
- 353 - 2 1 O 791 -
Beispiel 2080 : 0-> 4-[15-Trifluormethyl) -pentadecylaminol-benzoylN-apfelsäure '
Eine v/arme Lösung von 4-[N-Carbo^nzyloxy-15--(trifluoi-;nethyl)-pentadecylaminoj-benzoylchlorid und 1,3 S Triethylamin'in 100 ml Ether wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag aus, doch wird das Gemisch 1 h am Rückfluß gehalten und noch heiß filtriert. Der Feststoffwird mehrere Male mit heißem Ether gewaschen , dann wird der Ether verdampft und hinterläßt einen weißen Peststoff
Dieses Produkt wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und
über 600 mg 10 %igem Palladium auf Kohle bei etwa 0,4- bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure kristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2081 : 2-(Ethoxycarbonyl)-vinyl-4-[15-(trifluqrmethyl)pentadecylamino]-benzoat
Zu einem Gemisch aus 4,3 g 1-/4-[Ii-tert.Butyloxycarbonyl-15-(trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoyl<-imidazol und 50 sol-5N-Natriumhydroxid werden 3 g Ethyl-2-formylacetat zuges.etzt. Die Lösung wird 24 h lang heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die GhIoroformlösung wird 1 mal mit 50 ml 1N-Natriumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird 30 min lang in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 40° C erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum abgedampft und der Rückstand wird 30 min lang in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 40° C erhitzt. Abermals wird das Lösungsmittel abgedampft und das öl wird aus Aceton zu hellgelben Kristallen des gewünschten Produktes kristallisiert.
Tabelle XLV
Die nachfolgenden Benzoate werden aus den Carbonsäuren gemäß Tabelle XLIII (oder aktivierten Derivaten hievon, hergestellt gemäß den Methoden der Beispiele 2067 bis 2070) nach den Angaben in den Beispielen 2071 bis 2081 gemäß, näherem Hinweis in der Tabelle erhalten.
Beispiel Nr
2082
2083 2084 2085
2086 2087 2088
2089 2090
2091
Methode, gemäß Beispiel Nr.
- 354 - 2.1 0 791
Verbindung
2071
2071 2071 2071
2072 2072 2072
2072 2073
2073
2092 2073
2093 2073
2094 2074
2095 207.4
2096 2074
2,3-Dihydroxypropyl 4-[8-(trifluoromethyl)octylamino]benzoate
2,3-Dihydroxypropyl 4-[16-(pentafluoroethyl)hexadecylamino]benzoate
2,3-Dihydroxypropyl 4- [15,15-(difluoro)hexadecylamino]benzoate
2,3-Dihydroxypropyl 4-[6-(pentadecäf1uoroheptyl)-5-hexenylamino]-ben-zoate
Methyl 4- [12-(tr ifluoromethyl)dodecylamino]benzoate
Methyl 4-[l-hexyl-9-(tr ifluoromethyl)-4-nonynyl amino] benzoate
Methyl 4-[ll,ll-difluoro-16-trifluoromethyl)hexadecylamino]benzoate
Methyl 4- [15,15-(difluoro)hexadecylamino]benzoate
3-Hydroxypropyl 4-[15~(trifluoromethyl)-7-pentadecenylamino]benzoate
2-Hydroxypropyl 4-[l-(2,2,2-trifluoroethyl)pentadecylamino]benzoate
4-Hydroxybutyl 4-[12-(trifluoromethyl)dodecylamino]benzoate
3-Hydroxypropyl 4-[11,11-(difluoro)-dodecylamino]benzoate
2-Ethoxyethyl 4- [7-(pentadecafl.uoroheptyl)heptylamino]benzoate
3-Methoxypropyl 4-[11-(tr ifluoromethyl )undecylamino]benzoate
2-Ethoxyethyl 4-[3-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,4,4-trimethylcyclopentylaminojbenzoate
Beispiel Nr. 2097
2098 2099
2100 2101
2102
2103 2104 2105
2106 2107
2108 2109 2110 2111
- 355 -
Methode gemäß Verbindung :Beispiel Nr., '.-'-
210 751
2075
2076
2076
2076
2076
2077
2077
2078
2078
2079
2079
2079
2080
2080
2081 Isopropyl 4-[11-(trifluoromethyl)-undecylamino]benzoate
l-(Methoxycarbonyl)propyl 4-[6-(trifluoromethyl)hexylamino]benzoate
l-(Methoxycar<bonyl) ethyl 4- [ll-(heptafluoroisopropyl)undecylamino]benzoate
l~(Ethoxycarbonyl)propyl 4-(1.5,15-difluorohexadecylamino)benzoate
l-(Methoxycarbonyl)propyl 4- [3-fluoromethyl)^,^ ,4-trimethylcyclohexylamino]benzoate
l-(Ethoxycarbonyl)propyl 4-difluoro-16-(trifluoromethyl)hexadecylaminojbenzoate
1-(Methoxycarbonyl)ethyl 4- [11-(trifluoromethyl )undecylamino]benzoate
1-Carboxyethyl 4-[ll-(heptafluoropropyl)undecylamino]benzoate
1-Carboxyezhyi 4-[5-(pentadecafluoroheptyl )-4-per.tenylamino] benzoate
Diethyl O-<; 4- [ (hentricontafluoropentadecyl) methyl amino] benzoyll-tartrate
Diethyl O-A-[12-fluoro-12-(heptafluoropropyl)-12-(tr ifluoromethyl)-dodecylamincp-benzoyl\tartrate
Diethyl O-[4-(6,6-difluorohexadecylamino)benzoyl]tar träte
O-U-[3,7-Dimethyl-7-(trifluoromethyl )octylamino]benzoylV malic acid
O-^-[15-(trifluoromethyl)-7-pentadecenylamino] benzoylT-malic acid
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-[ll-(trifluoromethyl)-9-undecenylamino]benzoate
-356- 210 791
2057 2075 Isopropyl 4-[ll-(trifluoromethyl)-
undecylamino]benzoate
2112 2081 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-[ll-(tri-
fluoromethyl)undecylamino] benzoate
2113" 2081 . 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-[5-(penta-
decafluoroheptyl)-4-pentenylamino]-benzoate
Beispiel 2114 : 1->4--[15-(Trifluormethyl)pentadecyl-_ amino]-benzoylN-piperidin . ·
Zu einer gekühlten Losung von 35 ml Piperidin, 2,5 ml Triethylamin und 0,6 g Dimethylaminopyridin in 100 ml Diethylether wird innerhalb 1/2 h eine Lösung von 8,3 S 4— C15-(T3?i.iluormethyl)pentadecylamino]-benzoylchloridhydrochlorid in 50 ml Ether zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dort 2 h gehalten. Die Lösung wird weitere 2 h zum Rückfluß erhitzt, wonach die Umsetzung vollständig ist. Die Lösung wird gekühlt, 2 mal mit Wasser extrahiert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt und der Feststoff wird aus Diethylether zum gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes umkristallisiert.
Beispiel 2115 : Ethyl-4-[15-(t.rifluoruiethyl)pentadecylamino]-hippurat
Einer Lösung von 18,0 g 4—[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoesäure in einem Gemisch aus Dioxan und Methylenchlorid wird gasförmiger Chlorwasserstoff 10 min lang zugesetzt. Die Aufschlämmung wird gekühlt und 18 ml Thionylchlorid werden zugefügt. Die Aufschlämmung wird 2 h lang zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum konzentriert, . wobei 2 mal mit Dioxan verdünnt wird. Die bernsteinfarbene ' Lösung wird mit 100 ml Dioxan verdünnt und diese Lösung wird zu frisch hergestelltem Ethylglycinat in 300 ml Methylenchlorid, das 1 g Dimethylaminopyridin und 10 ml Triethylamin enthält, zugesetzt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 2 h zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert.
- 357 - ' 2 to 791
Die Kutterlauge wird mit V/asser und 10 %iger Salzsäure extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum zu einer "bernsteinfarbenen Flüssigkeit konzentriert. Eine Probe wird an Kieselsäure absorbiert und mit Ether eluiert. Durch Verdampfen des EIuats erhält man einen Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wird und das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes ergibt.
Beispiel 2116 : lT->4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylN-glycin
Ein Gemisch aus 26,4 g Ethyl-4-[15-(Trifluormethyl)penta~ decylamino]~hippurat, 110 ml HT-liatriumliydroxidlösung und 200 ml Ethanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann teilweise eingedampft. Die wässerige Lösung wird mit Diethylether gewaschen, mit 6N-Salzsäure angesäuert und filtriert. Der Feststoff wird im Vakuum getrocknet und aus Aceton zu dem gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes umkristallisiert.
Beispiel 2117 : 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecyl8Jninol~ N-(phenylsulfonyl)-benzamid
Eine. Lösung von 31»4 S Benzolsulfonamid in 250 ml trockenem Dimethylacetamid wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Suspension von 5>5 g Natriumhydrid in 100 ml trockenem Dimethylacetamid innerhalb von 30 min bei Raumtemperatur zugefügt. Das Rühren wird JO min lang fortgesetzt. Inzwischen wird ein Gemisch aus 3652 g 4~[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoesäure in 100 ml Methylenchlorid, JOO ml Dimethoxyethan und 40 ml Thionylchlorid 1 h und 15 min zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und zu dem erhaltenen öligen Rückstand wird in einer einzigen Zugabe das zuvor hergestellte Gemisch aus ITatriumbenzolsulfonamid in Dimethylacetamid zugefügt. Das Gemisch wird 30 min ohne Kühlen gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird in 2 Wasser und 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung eingegossen Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und dann in Methyle Chlorid gelost. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert
Salzlösung wird zum Brechen der Emulsion zugesetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert und ergibt das ge.wünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2118 : N->4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylaminoj-benzoyls-methansulfonamid
Eine Lösung von 25,2 g 4—[15-(Trifluormethyl)-pentadecylaminoj-benzoylchlorid-hydrochlorid und 5,6 g Methansulfonaffidd in 250 ml Pyridin wird 2 h unter Rückfluß gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wässerige Phase wird mit 1N-SaIzsäure angesäuert und die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Kristallisieren des verbleibenden -weißen Feststoffes aus 60 %iger wässeriger Essigsäure und dann aus Methylen- · chlorid/Hexan führt zu dem gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2119 : N->4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylν-alanin
Eine Lösung von 4,75 S 4-[N-Trifluoracetyl-15-(trifluormethyl)pentadecylamino-benzoylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 200 ml warmem Ether wird mit 1,55 S Alaninethylester behandelt und 24 h zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen und die Lösung wird eingedampft. Nach.Behandlung mit wässerig/methanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern gefällt, filtriert und getrocknet. Das Kristallisieren aus Aceton ergibt das Produkt in. Form eines weißen kristallinen Feststoffes.
Beispiel 2120 : N-?4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoyl ( -benzamid
1 g einer 50 %igen Öldispersion von Natriumhydrid wird mit Petrolether durch Dekantieren gewaschen, getrocknet und in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu dem gerührten Gemisch wird eine Lösung von 2,42 g Benzamid in 5 ml Tetrahydrofuran in einem Ansatz zugesetzt. Eine anfängliche V/asserstoffentwicklung tritt ein. Während eines 30-minütigen Rührens .
-359- 21.0 791
verschwindet das Natriumhydrid nach und nach und ein weißes milchiges, trübes Gemisch "bildet sich aus. Innerhalb 5 min wird eine Lösung von 0,9 S .4-CN- Trifluoracetyl-15-(triflucrinethyl)pentadecylamino]-benzoylchlorid in 3 ml Tetrahydrofuran tropfenweise dem Gemisch zugesetzt. Das gesamte milchige Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1 h lang gerührt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Ether wird mit V/asser und Salzlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergibt einen blaßgelben-Feststoff. Dieser Feststoff wird aus Ether/Acetonitril (50 : 50) und dann aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2121 : 1->4-[15-(Trifluoririethyl)pentadecylamino]-benzoylI-pyrrolidin
Zu einer warmen Lösung von 4-[N~CarbObenzyioxy-15-(trifluormethyl)pentadecylaiaino]-benzoylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether werden 1,2 g Pyrrolidin zugesetzt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag aus, doch wird das Gemisch 1 h zum Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Der Feststoff wird'mehrere Kaie mit heißem Ether extrahiert und der Ether wird eingedampft und hinterläßt einen weißen Feststoff. Der Feststoff wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 600 mg 10 %igem Palladium auf Kohle bei etwa 0,4- bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2122 : N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-[15-(trifluormethyl)pentadecylamino]-benzamid .
Zu einem Gemisch aus 4,3 S 1-4-[N-(tert.Butyloxycarbonyl)-4-[15-(trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylimidazol, 50 ml Chloroform und 50 ml 5N-Natriumhydroxid werden 1,1g 3-Amino-1,2-propandiol zugesetzt. Die Lösung wird 24 h heftig gerührt, dig Phasen werden getrennt und die Chloroform-
lösung wird 1 mal/50 ml 1N-Natriumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird 30
210
lang in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf AO0 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum verdampft und das Öl wird aus Aceton zu dem gewünschten Produkt in Form eines hellgelben Feststoffes kristallisiert.
Tabelle XLVI
Die nachfolgenden Benzamide werden aus dem Carbonsäuren gemäß Tabelle XLIII (oder aktivierten Derivaten hievon, hergestellt nach den Methoden der Beispiele 206? bis 2070) ._ nach den in den Beispielen 2114· bis 2122 angeführten Methoden erhalten. .
Beispiel Kr. Methode gemäß Beispiel Kr. Verbindung
2123 2114
2124 2114
2125 2114
2126 2114
2127 2115
2128 2115
2129 2115
2130 2115
2131 2116
2132 2116
2133 2116
2134 2116
1- 4- [ll-(Trifluoromethyl)undecylamino]benzoyl piperidine
1- 3-[12-Fluoro-12-(heptafluoropropyl)-12-(trifluoromethyljdodecylamino]benzoyl pyrrolidine
1- 4-[5-(Pentadecafluoroheptyl)-4-pentenylamino]benzoyl -piperidine
1- 4-[3-(2,2,2-Trifluoroethyl)-2, 4,4-trimethylcyclopentylamino]benzoyl pyrrolidine
Ethyl 4-[5-(pentadecafluoroheptyl)pentylaminolhippurate
Ethyl 4-[7-(trifluoromethyl)-heptylamino]hippurate
Ethyl 4-[l-hexyl-9-(trifl.uoromethyl)-4-nonynylamino]hippurate
Ethyl 4-[3-(tri£luoromethyl)-2,4, 4-trimethyIcyclohexylamino]hippurate .
N-{4-[5-(pentadecafluoroheptyl)-pentylamino] benzoyl^ glycine
N-O- [7-( trifluoromethyl) heptylamino]benzoyl} glycine
N{4Unexyl-9-( trifluoromethyl)-4-nonynylamino] benzoylj glycine
N-{4-[3-(trifluoroethyl)-2,4,4 (•riinpt-hvl r.vc. 1 ohexvl amino! benzo vl.
Beispiel Nr
2135
2136
- 361 - £
Methode gemäß Verbindung
Kr
2140
2117
2117
2137 2117
2138 2117
2139 2118
2118
2141 2118
2142 2119
2143 2119
2144 2120
2145 2120
2146 2120
2147 . 2121
2148 2121
2149
2122 4-[14,14-(difluoro)pentadecylamino] -N-(phenylsulf onyl') benzamid)
4-[15-triflurometbyl)-4-pentadecyny1 amino]-N-(phenylsulfonyl)-benzamide
4-[18-(Trifluoromethyl)octadecylamino]-N-(phenysulfonyl)benzamide
4-[ll-(Nonafluorobuty)undecylamino]-N-(phenylsulfonyl)benzamid*
Ν--Γ4- [1-1-(Undecafluoropentyl) un— decylamino]benzoyi?methanesulfonamide
N-{4-[ll,ll-Difluoro-16-(trifluoromethyl)hexadecylamino]benzoy]A.mefchane sulfonamide
N-J4-(15,15-Difluorohexadecyl~ amino)benzoyl]methanesulfonamide
N-{4-[15-(TrifluoromethylJ-4-pentadecynylamino]benzoyiy alanine
N-^4-[7-(Trifluoromethyl)heptylamino]benzoyl7alanine
N-{4-[1-(2,2.2-Tr ifluoroethyl)-pentadecylamino]benzoyB benzamide
N- [4-(H,H-Difluorododecylamino)-benzoyl]benzamide
N-t4-[(Hentricontafluoropentadecyl)methylajnino] benzoyl ,benzamide . y
l-{4-[16-(Pentafluoroethyl)hexadecylamino]benzoyl>pyrrolidine
l-{4-[3-(Trifluoromethyl)-2,4,4-trimethylcyclohexylamino]benzoyl·- piperidine
N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-(16,16-difluoroheptadecylamino)benzamide
£. I Vl / Ψ ' .
Beispiel Nr. Methode gemäß Verbindung
Beispiel Nr. · . ·
2150 2122 N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-[l-(2,2,
2-trifluoroethyl)pentadecylamino]-benzamide
B e~i s ρ i e 1 2151 : Diethyl-4~[15~(trifluormethyl)-· pentadecylaminoj-benzoylmalonat , .
Eine Lösung von 26,6 g Diethylmalonat und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 4,0 g Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Eine Lösung von 17,3 S 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan wird dann zugefügt. Das Reaktionsgemisch v/ird 4 1/2 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen, angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter !!aid-umchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Durch Zugabe einer kleinen Menge Ethanol zu dem Rückstand erhält man einen Feststoff, der abfiltriert und verworfen v/ird. Das Ethanolfiltrat wird konzentriert und der Rückstand wird aus Ether zu dem gewünschten Produkt umkristallisiert.
Beispiel 2152 : ^ert.-Butylethvl-4-[15-(trifluo2^nethyl)-pentadecylamino]-benzoylmalonat
Eine Lösung von 28,0 g tert.Butylethyimalonat in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 4,Og Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Eine Lösung von 17i3 S 4—[^-(Trifruormethyl^entadecylaminol-benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan wird dann zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Etherextrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird dann aus Ether zum gewünschten Produkt umkristallisiert.
- 363 - 2 1 O 791
Beispiel 2153 : Ethyl-2-£4-[15-(trifluormethyl)pentadecylaiaino j-benzoyl^-acetoacetat
Eine Lösung von 21,6 g Ethylacetoacetat und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan \^ird zu einer Suspension von 4,0 g ITatriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 17,3 g 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h zum Rückfluß erhitzt abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert . Die Etherlösung wird mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren aus Ether _.._. führt zu dem gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes . .
Beispiel 2154- : Ethyl-4-[15- (trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylacetat
Eine Lösung von 3,0 g tert. Butyl ethyl—4- [15-( "Crifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylmalonat und 10 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren 3 h erhitzt. Die Lösung wird auf Eis gegossen und mit Kaiiumhydroxid neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen , mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Umkristallisieren aus Chloroform führt zu dem gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2155 : 4~[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylessigsäure
2 g Ethyl-4-[15-(^rifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylacetat werden zu einer Lösung von Kaliumhydroxid in 50 1^l Wasser/Ethanol (1:9) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch vorsichtiges Neutralisieren mit Schwefelsäure erhält man einen Niederschlag, der filtriert,mit Wasser gewasnhen und zu dem gewünschten Produkt getrocknet wird.
Beispiel 2156 : 4'-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-2-(methylsulfinyl)-acetophenon
Zu einer Lösung von 5,8 g über Molekularsieb getrocknetem Dimethylsulfoxid und 50 ml Tetrahydrofuran v/erden langsam.
28 ml n-Butyllithium ( 2,42 M in Hexan) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 10. g Methyl-4-[15-(trifluormethyl)pentadec7/lamino]-benzoat in 200 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert . Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlcridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eonzentrieren erhält man einen Feststoff, der mit Hexan gewaschen wird. Der weiße Feststoff wird im Vakuum zum gewünschten Produkt getrocknet. Beispiel 2157 : 4'-[15-(Trifluormetbyl)pentadecylamino] 2-(phenylsulfonyl)-acetophenon
Eine Lösung von 864 mg Natriumhydrid und 5i3 S Methylphenylsulfon in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wird bei 60° C 1 h unter Argon gerührt. Zu dieser Lösung wird dann eine Lösung, von 5,0 g Methyl-4-[i^-C^ifluormethyl^entadecylaminol-benzoat und 50 1^l Tetrahydrofuran zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 h bei 60° C gerührt.· Das Gemisch wird abgekühlt, auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, 3 iaa.1 mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Der rohe Peststoff wird an Silicagei chromatographiert und mit riethylenchlorid zum gewünschten Produkt eluiert.
Beispiel 21 f?8 : 4'-[15-fPrifluormethyl)pentadeoylamino]^- 2-(phenylsulfinyl)-acetophenon
Zu einer Lösung von 6,2 g über Molekularsieb getrocknetem Methylphenylsulfoxid und 50 elL Tetrahydrofuran werden langsam 28 ml n-Butyllithium ( 2,4-2 M in Hexan) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 10 g Methyl-44!i5-(trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoat in 200 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Nach 2 h wird das Reaktionsge'misch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert.
- 365 - 210 79 ί *
Die Chloroformphase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösuiig gewaschen -und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Konzentrieren ergibt einen Festkörper, der mit 500 ml heißem Hexan gewaschen, noch heiß filtriert und dann mit 50 ml Hexan gewaschen wird. Der weiße Feststoff wird im Vakuum zum gewünschten Produkt getrocknet.
Beispiel 2159 : 3-/4-[15-(Trifluormethyl)pentadecyl- amino]~benzoyl(- 2,4~pentandion
Eine Lösung von 28,4 g 2,4-Pentandion und 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 13 }6 g Natriumhydrid in 200 ml 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Hierauf wird eine Lösung von 28,7 S 4~[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugefügt. Das Eeaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dann an Kieselgel zum gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes chromatographiert.
Beispiel 2160 : 3-(4-[15-(Irifluormethyl)pentadecylamino] benzoyl%-propionsäure
Ein Gemisch von 35 S 3-(4-Acetamidobenzoyl)-propionsäure, 700 ml Methanol und 1,4 ml konz.Schwefelsäure wird 76 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf 35 ° C gekühlt und unter Rühren auf 7 S wasserfreies Natriumacetat gegossen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gerührt. Der Feststoff wird gesammelt und mit kaltem Methanol gewaschen und ergibt Methyl-3-(4-aminobenzoyl)-propionat in Form eines weißen Feststoffes. Ein Gemisch aus diesem Feststoff ,9,2 g 15-(Trifluormethyl)pentadecylbromid und 4,2 g Kaliumcarbonat wird 20 h bei 125° C unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird dann auf 25° C gekühlt und 30 ml Wasser werden zugesetzt.
Nach Rühren wird das Produkt filtriert und mit Wasser gewasche Das Umkristallisieren aus Methanol ergibt Methyl-3-/4-[15-(trifluormethyl)pentadecylamino]-benzoyl <-propionat.
- 566 - 21 O 791
Eine Lösung von 5»^- S des erhaltenen Propionats wird mit 5,4 g Kaliumhydroxid in 100 ml 95 %igem Ethanol 3 h tinter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 50 ml Ethanol und 100 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der weiße Feststoff wird mit 50 %igem wässerigem Ethanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert und ergibt 3-(4-[15-(Trifluormethyi)-pentadecylamino]-benzoyiN-propionsäure in Eorm eines weißen kristallinen Feststoffes.
Tabelle XLVII
Die nachfolgenden Benzamide werden aus den Benzoesäuren und Benzoaten gemäß den Tabellen XLIII und XLIY (oder aktivierten Derivaten hievon, hergestellt nach den Methoden der Beispiele 2067 bis 2070) nach den Methoden der Beispiele 2151 bis 21 60 erhalten.
. Verbindung
Beispiel Nr. Methode Beispiel gemäß Nr.
2161 2151
2162 2151
2163 2152
2164 2152
2165 2153
2166 21^
Diethyl 4-[(hentricontafluoropentadecyl)methylamine]benzoylmalonate
Diethyl 4-[15-(trifluromethyl)-12-pentadecenylamino]benzoylmalonate
tert-Butyl ethyl 4-(ll,11-difluorododecylamino)benzoylmalonate
tert-Butyl ethyl 4-[12-fluoro-12-(heptafluoropropyl)-12-(trifluoromethyl)dodecylamino]benzoylmalonate
Ethyl 2- 4-[9-(trifluoromethyl)-nonylamino]benzoyl acetoacetate
Ethyl 2-{4- [11,11-difluoro-l6-CtL-I^ fluoromethyl) hexadecylamino] ben2oyf> acetoacetate J
Beispiel Nr
2167
2168
2169 2170
2171 2172 2173
2174 2175
2176 2177
Methode gemäß Beispiel Nr."
2154
2154
2155 2155
2156 2157
2157
2158 2158
2159 2159
2178 2160
2179 2160
2180 2161
-367- 210 79-1
Verbindung
Ethyl 4-(16,16-difluoroheptadecylamino)benzoylacetate
Ethyl 4-[12-fluoro-12-(heptafluoropropyl)-12-(tr ifluoromethyl)dodecylamino]benzoylacetate
4-(16,16-Difluoroheptadecylamino)-benzoylacetic acid
4-[12-Fluoro-12-(heptafluoropropyl)-12-(tr ifluoromethyl)dodecylamino]benzoylacetic acid
4'-[11-(Nonafluorobutyl)undecyl-^ amino]-2-(methylsulfinyl)acetophenone
4'-[12-(Trifluoromethyl)dodecylamino]-2-(methylsulfinyl)acetophenone
41-[3-(Trifluoromethyl)-2,4f4-trime thyl cyclohexyl ami no] -2-(methyl-· sulfiny)acetophenone
4 '-(14,14-Diflu'oropentadecylamino)-2-(phenylsulfonyl)acetophenone
4 '- [l-(2,2,.2-Trifluoroethyl)decylamino]-2-(phenylsulfonyl)acetophenone
4'-[7-(Trifluoromethyl)undecylamino]-2-(phenylsulfinyl)acetophenone
4 '- [l-Hexyl-ll-(trifluoromethyl)undecyl amino] -2-(phenylsulfiny)acetophenone
3--Γ4- [13-CTr iJiluoromethyl) tridecylamino] benzoyl~>-2.. 4-pentanedione
3-[4-(15,15-Difluorohexadecylaminojbenzoyl]-2,4-pentanedione
3-/4-[3-(2,2,2-Trifluoroethyl)-2,4, 4-trimethylcyclopentylamino]benzoyli-propionic acid
Beispiel Nr. Methode gemäß Verbindung
Beispiel Nr. ·
2181 2161 3-:"4-[1.2-Fluoro-12-heptafluoropro-. . · Pyl)-12-(trifluoromethyl)dodecyl-
amino] benzoy3> propionic acid
Beispiel 2182 : 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-phenylessigsäure
Eine Lösung von 8,2 g 4-Aminophenylessigsäure, I50 ml a"bs. Ethanol und 3 ml Bortrifluorid wird durch Destillieren = konzentriert und dann zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Bückstand wird in Ethylether gelöst, mit v;ässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zu Ethyl-4-aminophenylacetat eingedampft. Ein Gemisch aus 5iO g dieses Amins, 9?4 S 15-(T3?iiluormethyl)pentadecylbromid, 4,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 40 ml Eexamethylphosphoramid wird 7 h auf 80° C erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan uinkristallisiert und ergibt 4-[15-(Trifluormethyl)ρentadecylaminoJ-phenylacetat. Ein Gemisch aus 6,0 g dieses Esters und 7>0 g Kaliumhydroxid und 100 ml Ethanol/Wasser wird 4 h zum Rückfluß erhitzt. Im heißen Gemisch wird der pH-Wert mit konz.Salzsäure auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert. Umkristallisieren des Niederschlages führt zu dem gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2183: 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylamino]-hydrozimtsäure
Ein Gemisch aus 55O g 4-Nitrozimtsäure und 100 mg 10 %igem Palladium auf Kohle in 200 ml Ethanol, das 5 Tropfen 5,5N-äthanolischen Chlorwasserstoff enthält, wird in einer Parr-Vorrichtung bei Raumtemperatur 3 h lang mit 'Wasserstoff behandelt. Das Gemisch wird dann über Celite filtriert und das Filtrat wird zu 4-Aminohydrozimtsäure konzentriert.
- 369 - 210 7
Eine Lösung von 10,0 g dieser Säure in 100 ml abs. Ethanol, die· 16 ml Bortrifluoridetherat. enthält, wird 48 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird-dann gekühlt, in 5 %iges wässeriges Natriumcarbonat eingegossen und mit Methylenchloric extrahiert. Durch Verdampfen der organischen Extrakte erhält man Ethyl-4-aminohydrocinnamat. In analoger Vorgangsweise zu der in Beispiel 2002 beschriebenen Methode wird Ethyl-4-aminohydrocinnamat mit 15 -(TrifluorHethyl)pentadecylbromid zu Ethyl-4-C15-(trifluormethyl)pentadecylamino]-hydrocinnaaat alkyliert. Anschließend wird in analoger Weise zu der in Beispiel 2003 beschriebenen Methode das Cinnamat zur 4-[15— (Trifluormethyl)pentadecylamino]-hydrozimtsäure hydrolysiert.
Beispiel 2184 : 4-[15-(Trifluormethyl)pentadecylaminojzimtsäure
Ein Gemisch aus Et*hyl-4— aminocinnaiaat, einem Äquivalent· 15-(Ti'ifluormethyl)pentadecylbromid und einem Äquivalent wasserfreiem Kaliumcarbonat in Hexamethylphosphoramid wird' 20 h auf 60 C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit Wasser, verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinten Etherextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergeben Ethyl—4~[15-(trifluormethyl)pentadecylaminojcinnamat. Der Ester wird mit !Natriumhydroxid in einem V/asser/ Ethanol-Gemisch (1:9) bei Dampfbadtemperatur 10 h lang hydrolysiert. Die heiße Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, abgekühlt, und filtriert und der Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Umkristallisieren aus Chloroform ergibt das Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2185 : 4-[15-(Trifluorethyl)pentadecylamino]-phenylpropiolsäure
50 g Ethyl—4-aminocinnamat werden in 500 ml Ethylether gelöst und eine Lösung von 28 g Trifluoressigsäureanhydrid in 30 ml Ether wird tropfenweise zugesetzt. Fach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h lang gerührt. Das Gemisch wird dann mit Hexan, verdünnt und filtriert, wobei
210 79.1
Ethyl-^-trifluoracetaiiiidcinnamat erhalten wird. Eine Lösung von 40 g Cinnajnat: in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in Eis gekühlt. 28 g Brom werden tropfenweise zugesetzt, das !Reaktionsgemisch, wird eine weitere Stunde lang gerührt und dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der kristalline Rückstand ist der Dibromester.
Eine Lösung von 11,4- g Kaiiumhydroxid in 300 ml 95 %igem Ethanol wird auf 4-0° G gekühlt und 20 g des erhaltenen rohen. Dibromesters werden zugesetzt.- Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch 5 h lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure bis zur neutralen Reaktion der Lösung gegenüber Lackmus behandelt und dann konzentriert, abgekühlt und filtriert und gibt A—Aminophenylpropiolsäure. Die 4—Aminophenylpropiolsäure wird nach der Methode von Beispiel 2182 in die 4—ri5-(Trifluormethyl)pentadecylamino]~phenylpropiolsäure umgewandelt»
Tabelle XLVIII
Die nachfolgenden Carbonsäuren werden durch Alkylierung der entsprechenden 4—Aminophenylcarboxylate mit einem entsprechenden Polyfluoralkylhal ο genid, Trifluoriaethansulfonat oder Kethansulfonat mit anschließender Hydrolyse unter Anwendung der Methoden der Beispiele 2182 bis 2185 erhalten.
Verbindung
Beispiel Nr. Methode gemäß Beispiel Nr.
2186 2182
2187 2182
2188 2182
4-[7-(Trifluoromethyl)heptylamino]phenylacetic acid
4~[16-(Trifluoromethyl)hexadecylamino]phenylacetic acid
4-[l-Hexyl-ll-(tri£luoromethyl)octylamino]phenylacetic acid
Beispiel Nr. Methode gemäß Beispiel Nr.
2189 2182
- 371
210 791
Verbindung.
2190 2191 2192 2193
2194 2195
2196 2197 2198 2199
2200 2201
2183 2183 2183 2183
2184 2184
2184 2184 2185 2185
2185 2185 4-(3,3-Difluorotetradecylamino)phenyiacetic acid
4-[(Hentr icontafluoropentadecyl)methylamino hydrocinnamic acid
4-[15-[Trifluoromethyl)-4-pentadecynylamino]hydrocinnamic acid
4-[11-(Trifluoromethyl)undecylamino]hydrocinnamic acid
4-[l-2,2,2,-TrifluoroethyT)-tr idecylamino]hydrocinnamic acid
4-[ll-(Heptafluoropropyl)-undecylamino]cinnamic acid
4-[12-Fluoro-12-(heptafluorc propyl)-12-(trifluormethyljdodecylamino] cinnamic acid
4-[15-(.Trifluoromethyl)-9-pentadecenylamino] cinnaraic acid
4-[l-Hexyl-9-(trifluoromethyl )-4-nonynylainino] cinnamic acid
4-[14-(Trifluoromethyl)tetradecylamino]phenylpropiolic acid
4-[3, 7-Dimethyl-7-(trifluorc methyl)octylamino]phenylpropiolic acid
4-(11,11-Di fluorododecylamino)phenylpropiolic acid
4-[3-(Trifluoromethyl)-2,4, 4-trimethylcyclohexylamino]-phenylpropiolic acid
:.- 372- 210 79
Beispiel 2202 : p~[(Cyclohexylmethyl)amino]-phenylessigsäure
Eine Lösung von 6 g Cyclohexylmethylbromid und 11,19 g Ethylp-aminophenylacetat in 30 ml Hexamethylphosphoramid wird in einem Ölbad 20 h lang erhitzt. Die Lösung wird in eiskaltes Wasser geg^ossen und wiederholt mit Diethylether extrahiert. Die vereinten Etherextrakte v/erden mit Wasser, gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und ergeben Ethyl-p-cyclohexyl— methylaminophenylacetat in Form eines Öles. Das öl wird in 25O ml Ethanol/Wasser (9 : Ό 5 das 9g Kaiiumhydroxid enthält, gelöst und die erhaltene Lösung wird 3 h bei Eückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit konz.Salzsaure angesäuert, mit V/asser verdünnt und 2 mal mit riethylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte x^erden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur 'Trockene eingedampft und ergeben p-[(Cyclohexylmethyl)-amino]-phenylessigsäure. .
Beispiele 2203 bis 2308 : Die Behandlung der in der nachstehenden Tabelle XLlX angegebenen Haiogenid-Ausgangsmaterialien mit Ethyl-p-aminophenylacetat und anschließende Verseifung gemäß Beispiel 2202 führt zu den gleichfalls in Tabelle XLIX angeführten entsprechenden p-[subst.Amino]-phenylessigsäuren.
Tabelle XLIX Beispiel Ausgangsmaterial
Produkt
2203
2204
i-iodomethyl-2-methyl
cyclopentane
Chem. Abst. 67
^-broraomethyl cyclopentane Chem. Abst. 6j5, ,. 18472c
p-[(2-methycyclopentyl)methylamino!phenylacetic acid
_p-[ (cyclopentyl ^ethylamino !phenylacetic acid
Tabelle XLIX
Beispiel 2205
2206
2207 2208 2209 2210 2211 2212
2213 2214 2215
2216 2217 2218
Ausgangsmateriai
1-bromomethyl-Jj-methylcyclohexane Chem. Abst. 7_0, 2934b
1-chloromethyl-2-methyl· cyclohexane Chem. Abst. £8,88671h
1-(1,2-dimethylcyclohexyl)-2-chloropropane Chem. Abst. 73,
!-(1,3-dirnethylcyclohexyl)-2-chloropropane Chem. Abst. 73,
1-( 1,4-dimethylcyclohexyl)-2-chloropropane Chem. Abst. 7_3_, 14272J
<X-bromomethylcycloheptane Chem. Abst. 5J_,1049e
c^-bromomethylcyclooctane Chem. Abst. _6_8,104595t
C\-chloroethylcyclopentane Chem. Abst. 72,110862b
i-bromo-2-cyclopenytlbutane
i-bromo-2-cyclopentylhexane Ref. A
2-chloroethylcyclohexane Chem. Abst. £8,8667 1h
1-(2-bromoethyl)-1-ethy!cyclohexane Chem. Abst. 7_0,57233c
1-bromo-2-(3-methylcyclohexyl)butane Ref. A
i-bromo-2-cyclohexylpentane Ref. A
. Produkt. _
p_-[ (4-methyl cyclohexyl )methy1amino]-phenylacetic acid
£-[(2-methylcyclohexyl)methylamino]-phenylacetic acid
p-C1-(1,2-dimethylcyclohexyl)-2-propylamino]phenylacetic acid
£-C 1-(1,3-dimethylcyclohexyl)-2-propyl—-aminojphenylacetic acid
p-[ 1~(1,4-dimethylcyclohexyl)-2-propylaminojphenylacetic acid
^-(cycloheptylmethylamino)phenylacetic acid
p_- (cyclooctylniet.hylamino)phenylacetic acid
£-( 1-cyclopentylethylamino)phenylacetic acid
£-(2-cyclopentylbutylamino)phenylacetic acid
£-(2-cyclopentylhexylamino)phenylacetic acid
£- (2-cyclohexylethylamino)phenylacetic acid
£-[2-(1-ethylcyclohexyl)ethylaminoj phenylacetic acid
£-["2-( 3-methylcyclohexyl)butylamino] phenylacetic acid
p-[(2-cyclohexyl)pentylamino!phenylacetic
Tabelle XLIX ^Fortsetzung;
Beispiel-
2219
-
2221
2222
2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230 2231
Ausgangsmaterial
i-bromo-2-cyclohexyl butane Ref. A
i-bromo-2-c-yclohexyl· propane Ref. A
1-(2-chloroethyl)-2,3 dimethy!cyclohexane Chern. Abst. 69,56O53n
1-(2-chloroethyl)-3,5 dimethy!cyclohexane Chem. Abst. 6^,56053η
2~(2-chloroethyl)-1,4 dimethy!cyclohexane Chem. Abst. 69,56053n
1-(2-chloroethyl)-2-ethy!cyclohexane Chem. Abst. 6-9» 5 6 05 3n Produkt
methylcyclohexane Chem. Abst. J57,53405a
1-(2-bromoethyl)-1-methy!cyclohexane Chem. Abst. £2, 132133s
1-(2-chloroethyl)-2-methy!cyclohexane Chem. Abst. 69,56053η
1-(2-chloroethyl)-3-methylcyclohexane Chem. Abst. 69,56053n
1-(2-chloroethyl)-M-methylcyclohexane Chem. Abst. 69,56053n
2-bromomethy!cycloheptane Ref. A
3-bromopropylcycio-
butane
Ref. A
p_-[ (2-cyclohexyl )butylaminojphenylacetic acid
£-[(2-cyclohexyl)propylamino]phenylacetic acid
£-[2-(2,3-dimethylcyclohexyl)ethylamino]?= phenylacetic acid
p_-[2-(3,5-dimethylcyclohexylyl)ethylamino]-phenylacetic acid
p-[2-(2,5-dimethylcyclohexyl )ethylamino]-phenylacetic acid
£-C2-(2-ethy1cyclohexyl) ethylamino ]-phenylacetic acid
£-[1-(3-methylcyclohexyl)-2-propylaminolphenylacetic acid
£-[2-(1-methylcyclohexyl )ethylarnino]-phenylacetic acid
£-[2-(2-methylcyciohexyl)ethylamino]-phenylacetic acid
£-[2-(3-methylcyclohexyl)ethylamino]-phenylacetic acid
£-[2-(U-methylcyclohexyl)ethylamino]-phenylacetic acid
p-(cycloheptylmethylamino)phenylacetic acid
£-(3-cyclobutyl)propylamino)phenylacetic acid .
Tabelle XLIX (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangsmaterial- < -
3-bromopropylcyclopentane
Chem. Abst. 15_, 15138f.
3-bromopropylcyclohexane
Ref. A
1-(3-chloropropyl)-3-ethy!cyclohexane Chem. Abst. J58,12589w
1-(3-bromopropyl)-3-methylcyclohexane Chem. Abst. 7j>,151387f
1-(3-bromopropyl)~4-methy!cyclohexane Chem. Abst. 75,151387f
i-bromo-3-cyclohexylpentane
Ref. A
(2-bromomethyl)butylcyclohexane
Ref. A
1-[1-bromo-2-methyl-3-(3-etylcyclohexyl]-propane
Chem. Abst. 68,12529w
4-bromobutylcyclopentane Chem. Abst. 69, 18646z
4-chlorobutylcyclohexane Ref. A
5"bromo-2-cyclohexylpentane
Ref. A
1-bromo-4-cyclohexyl-' hexane
Ref. A Chem. Abst. 70,P87i43r
i-bromo-4-cyclohexyl-2~ethylbutane
Ref. A
• Produkt
p-(3-cyclopentyl)propylaminophenylacetic acid . .
£-(3-cyclohexyl)propylamino)phenylacetic acid -
P-[3-(3-ethylcyclohexyl)propylamino]-phenylacetic acid
£-[3-(3-methylcyclohexyDpropylamino]- _.L phenylacetic acid
£-[3-(4-methylcyclo~ hexyl)propylarai no]-phenylacetic acid
£-[(3-cyclohexyl)pentylamino]phenylacetic acid
£-[(3-cyclohexyl-2-ethyl)propylamino] phenylacetic acid
£-C3-(3-ethylcyclohexyl)-2-methyl]propylaminophenylacetic acid
£-(4-cyclopentyl)-butylaminophenylacetic acid
D-(4-cyclohexyl)butylaminophenylacetic acid
ρ-(4-cyclohexyl)pentylaminophenylacetic acid
p-( 4-cyclohexyl) hexyl.-"aminophenylacetic acid
ρ-(4-cyclohexyl-2-ethyl)butylaminophenyl acetic acid
Tabelle XLIX (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangsinateriai,
1-bromo-4-(3-methylcyclohexyl)butane Ref. A
1-chloro-4-(4-methylcyclohexyl) butan*=
• Ref. A
1-chloro-4-(4-ethylcyclohexyl)butane
. Ref.. A
1-(4-chlorobutyl)-' 2,3-diraethylcyclohexane Chem. Abst. 7Ό,Ρ87143γ; Ref. A
1-(4-chlorobutyl)-2,5-dimethyIcyclohexane Ref. A
1-(4-chlorobutyl)-4-inethoxycyclohexane Ref. A
1-(4-broraobutyl)-2-inethoxycyclohexane Ref. A
4-bromobutyl)-cycloheptane Ref. A
1-(4-chlorobutyl)-4-cyclohexylcyclohexane
Ref. A
2-(4-chlorobutyl)-decahydronapthylene Ref. A
4-broraobutylcycloheptane
Chem. Abst. 70,P87i43r
4-chloropentyl.cyclopro· pane Chem. Abst. 69,105732t, χ4,3
Produkt
£-C4-(3-methylcyclohexyl)butylamino] phenylacetic acid
P-C4-(4-methylcyclohexyl)butylamino] phenylacetic acid
£-[4-(4-ethy1cyclohexyl )butylamino] phenylacetic acid
£-[4-(2,3-dimethylcyclohexyl )butylamino]-phenylacetic acid
p-[4-(2,5-dimethylcyclohexyl)butylamino]phenylacetic acid
£-[4-(4-methoxylcyclohexyl )butylamino]-phenylacetic acid
p-[4-(2-methoxylcyclohexyl)butylamino]-phenylacetic.acid
£-(4-cycloheptyl)butylaminophenylacetic acid
£-[4-(4-cyclohexyl)-cyclohexyl]butylamino phenylacetic acid
£-[4-(2-decahydronaphthyl]butylamino phenylacetic acid
£-(4-cycloheptyl)-butylamino phenylacetic acid
£-[D-Ccyclopropyl)-2-pentylamino]phenylacetic acid
- 577 - 210 /:V.1:
Tabelle XLIX (Fortsetzung)
Beispiel 2257
2258
2259 2260
2261 2262 2263
2264
2265 2266
2267 2268 2269 2270
Ausgangsiaaterial
i-bromo-5-cyclobutylpentane Chein. Abst. X0,P87i43r; Ref. A
i-chloro-5-eyclopentylpentane Chem. Abst~ 7O,P87i43rr Ref. A
S-bromopentylcyclohexane Chem. Abst. 55,210i6e
S-chloropentylcycloheptane Chem. Abst. 70,P87i43r Ref. A
o-chlorohexylcyclopentane Ref. A
6-chlorohexylcycloheptane Chem. Abst. 7JD, Produkt
i-chloro-7-cyclopentyl.-heptane Chem. Abst.
8-chlorooctylcyclopentane Ref. A; Chem. Abst. 70,87143r
8-bromoocty!cyclohexane
1-bromo-8-(3,3,5-trimethyi· cyclohexyl)octane Chem. Abst. _75_,P20026q
9-bromononylcyclopentane Ref. A; Chem. Abst.
13-bromotridecylcyclopentane
1-(2-chlorocyclopropyl)-pentane Chem. Abst. 75,4927Oa
1-bromocyclopropylpentane Chem. Abst. 75,76i95n £-[5-(cyclobutyl)pentylamino]phenylacetic acid
p-[5-(cyclopentyl)-pentylamino]phenylacetic acid
£-C5-(cyclohexyl)pentyl amino]phenylacetic acid
p_-[5-(cyclopentyl)pen- . tylamino]phenylacetic aci d
p_-[6-(cyclopentyl)hexyl araino]phenylacetic acid
£-[6-(cycloheptyl)hexyl aminojphenylacetic acid
£-[7-(cyclopentyl)-heptylamino]phenylacetic acid
p_[8-(cyclopentyl)-octylaminophenylacetic acid
£-[8-(cyclohexyl)octylaminophenylacetic acid
p-[8-(3,3,5-trimethylcyclohexyl)octylamino]-phenylacetic acid
__p-[9-(cyclopentyl)-nonylamino]phenylacetic acid
P_-[ 13-(cyclopentyl )tridecylamino]phenylacetic acid
£-[2-pentyl)cyclopropylamino]phenylacetic acid
p-[ 1-pentyl)cyclopropylamino]phenyl-
Tabelle ZLIX (Fortsetzung)
Beispiel "2271 2272 2273 2274
2275 2276 2277
2278
2279 2280
2281
2282 2283
2284
Ausgangsmaterial
1-(2-bromocyclopropyl)butane Chem. Abst. 74,124924b
bromocyclopentane Ref. A
i-chloro-1—propylcyclopentane Chem. Abst. 52,
4-bromo-1,1-dimethylcyclohexane Chem. Abst. 71, 11242c
i-chloro-4-propylcyclohexane Chem. Abst. 68,86671h; _75,128994t
2-chloro-i-methylethylcyclohexane Chem. Abst. 843r; 7j3,128994t Produkt
4-(t-butyl)-1-chloro-1-methylcyclohexane Chem. Abst. £8, II3898W
bromocycloheptane Chem. Abst. 5I,95O5e; 67.9986s
bromocyclooctane Chem. Abst. 51,1O49e;
bromocyclononane Chem. Abst. ^4,4i53f; 69,2306V
bromocyclodecane Chem. Abst. 67;, 58849h; 69,2306c
bromocycloundecane
bromocyclotridecane Chem. Abst. 69,2306c
bromocyclotetradecane Chem. Abst. 54,4i53f; £-[2-butylcyclopropyl ) -amino!phenylacetic acid
^-cyclopentylaminophenylacetic acid
£-( 1-propylcyclopentylamino)phenylacetic acid
p_-( 4,4-dimethylcyclohexylamino)phenylacetic acid
£-(4-propylcyclohexylamino) phenyl acetic aci'd
P-C2(1-methyl ethyl)-. cyclohexylamino!phenylacetic acid
methylcyclohexylamino]-phenylacetic acid
p_-cycloheptylaminophenylacetic acid
^cycloheptylaminophenylacetic acid
js-cyclononylaminophenylacetic acid
2-cyclodecylaminophenylacetic acid
^cycloundecylamino-
p-cyclotridecylaminophenylacetic acid
^cyclotetradecylamino phenylacetic acid
bromocyclopentadecane
Chem. Abst. 22_,P100i60g 69,2306c p-eyclopentadecylarnino-phenylacetic acid
Tabelle XLIX (Portsetzung)
Beispiel .. Ausgangsmaterial "
bromocyclohexadecane Chem. Abst. 69,2306c
3-bromobicyclopentyl-s Chem. Abst. 3J., 7405^; 315, 2864
(3-bromocyclopentyl) cyclohexane ^ Chem. Abst. 31,7405
^-bromo-S'-ethylbicyclo· pentyl Chem.
Abst. 36, 48089
2-bromo-i-cyclopentylcyclopentane Chem. Abst. 5±, 5712f
i-chlorobicyclohexyl Λ Chem. Abst. 30, 3807
i-chlorobicyclopentyl Chem. Abst. 45, 616 3b
2-iodomethyldecahydronapthalene Chem. Abst. 42, 116b
2-(2-iodoethyl)decahydronaphthalene Chem, Abst. 4J_, 1i6d
1-(4-bromobutyl)decahydronaphthalene Chem. Abst. 4_5, p175d
1-bromo-i,1-dicyclopehtylethane, Chem. Abst. JI, 5759
1-bromo-4 -methyldecahydronaphthalene Chem. Abst. jj3, 3265f
2-(bromomethyl)-1 ,3,'3-trimethylcyclohexanen Chem. Abst. 28, 2343 .Produkt
p-cyclohexadecylaminophenylacetic acid
£- (3-cyclopentyl)cyclopentylamino)phenylacetic acid
P-(3-eyclohexylcyclopentylamino)phenylacetic acid
£-[3-(3-ethylcyclo- " pentyl)cyclopentylamino !phenylacetic acid
p_-[2-(cyclopentyl)-cyclopentylamino ]-phenylacetic acid
£-[1-(cyclohexyl)-eyelohexylamino]-phenylacetic acid
ρ_-[ 1- (cyclopentayl )-cyclopentylamiho]-phenylacetie acid
p_-[ (2-decahydronaphthyl)methylamino]-phenylacetic acid
£-[2-(2-decahydronaphthyl)ethylamino]^ phenylacetic acid
£-[4-(1-decahydronaphthyl)butylamino]-phenylacetic acid
£-C( 1,1-dicyclopentyl)-ethylamino!phenylacetic acid
£-[!-(4 -methyldecahydronaphthyl)amino] phenylacetic acid
£-[(1,3,3-trimethylcyclohexyl)methyl amino!phenylacetic
Beispiel
Tabelle XLIX (Fortsetzung) Ausgangsmaterial Produkt.
6-(3-bromobutyl)-1,5,5-trimethy!cyclohexene
.Chem. Abst. _66, 2658g
4-(3-chloropropyl)-cyclohexane
Ref. A
3-(^-chlorobutyl)-cyclopentene
Ref. A
1-(i}-bromobutyl)cyc.lohexene Chem.
Abst. _69, 76727η -
1-(5-bromopentyl)~ cyclopentene Chem. Abst. 55, 27129g
3-(11-chloroundecyl)-cyclopentene Chem. Abst. 37Y 3060f
1-( 13-chlorotridecyl·- cyclopentene Chem. Abst. 3]_, 5031b
3-(13-chlorotridecyl)-cyclopentene Chem. Abst. 5±, 7652a
2-(M-chlorobutyl)decahydronapthalene Chem. Abst, 7Ό, P87U3r
4-bromo-1-(cyclohexyl)· cyclohexane Chem. Abst 69, 103618m £-[4-(2,6,6-trimethyl-2-cyclohexenyl)-2-butylamino]phenylacetic acid
£-[3-(3-cyclohexenyl)-propylamino!phenylacetic acid .
£-[4-(3-cyclopentenyD-butylamino!phenylacetic acid _
£-[4-(1-cyclohexenyl)-butylamino!phenylacetic acid .
£-[5-(1-cyclopentenyl)-pentylamino!phenylacetic acid
£-[11-(3-cyclopentenyl)-undecylamino!phenylacetic acid
£-[13-(1-cyclopentenyl) trideey!amino!phenylacetic acid
£-[13-(3-cyclopehtenyl) tridecylamino!phenylacetic acid
£-[M-(2-decahydronaphthyl)butylamino! . phenylacetic acid
£-[4-cyclohexyl)cyclohexylbutylamino!phenyl acetic acid
Ref. A=R.D. Westland, et al., J. Med Chem., JJ_,1190 (1968)
Beispiel 2309 : p-C2-(Cyclopent7l)ethylamino]-pheJiyl-
essigsäure
Zu einer Lösung von 15,0 g Cyclopentylethan-2-ol und 14 ml Triethylamin in 320 ml trockenem Methylenchlorid "bei —8 G werden 5,73 ml Methansulfonylchlorid tropfenv/eise zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch, wird 30 min bei -10 C gerührt und
- 381 - 210 791
dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 250 ml Eis/Wasser, anschließend mit 200 ml kalter 10 ?oiger Salzsäure, mit 200 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 200 ml kalter Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf das rohe Mesylat erhalten wird. Eine Lösung von 18,1 g des Mesylats und 19 > 8 g Ethyl-paminophenylacetat in Hexamethylphosplioramid wird 20 h auf 120° C erhitzt. Nach Abkühlen wird.das Reaktionsgemisch mit 30 ml Ethanol/Wasser ( 1: 1) verdünnt und gekühlt. Es wird mehr Ethanol zugesetzt und das feste Material wird gewonnen. Dieser Feststoff wird 2 mal aus Ethanol umkristallisiert und~ stellt den Ester dar. Ein Gemisch aus dem Ester, 22,0 g Kaiiumhydroxid und 2CO ml Ethanol/Vasser (8:1 ) wird 6 h unter Rückfluß gerührt. Zu dem warmen Gemisch werden etwa 80 ml konz.Salzsäure zugesetzt. Durch Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird ein weißer Peststoff erhalten, der durch Filtriere gewonnen und aus Ethanol zu dem gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes umkristallisiert wird.
Beispiele 2310 bis 2385 : Durch Behandlung der in der nachfolgenden Tabelle L angeführten Alkohole mit Nethansulf onylchlorid unter Ausbildung des entspx^echenden Hesylats, anschließende Behandlung mit Ethyl-p-aminophenylacetat, darauffolgende Verseifung und Ansäuerung des erhaltenen substituierten p-Aminophenylacetats gemäß der Methode von Beispiel 2309 werden die gleichfalls in Tabelle L angeführten p-(subst.Amino)-phenylessigsäuren erhalten.
Tabelle L Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Produkt
2310 2-isopropyl-5-methyl- p_-( 2-isopropyl-5-methylenecyclopentanol Chem. ene cyclopentylamino)-Abst. 6j5, 3807^c phenylacetic acid
2311 2-cyclohexen-1-ol p-(cyclohex-2-enylamino)-Aldrich Chem. Co. phenylacetic acid
.382- 210 79t
Tabelle L (Fortsetzung)
Beispiel Nr. 2312
2313 2314
2315 2316 2317
- 2318
2319 2320 2321
2322
2323 2324
2325 2326
-Ausgangsmaterial
4-isopropyl-2-cyclohexen-1-ol Chem. Abst. _6_9, 9"929Od
2-isopropyl-3-cyelohexen-1-σΙ Chem. Abst. 7j>, 55380m Produkt
p-iiJ-isopropylcyclo- . hex-2-enylamino)phenylacetic acid
p-C^-isopropylcycloxhex-3-enylamino)phenyl acetic acid
2-methyl-2-cycloocten- p_-(2-(cyclopentyl)cyclo-
1-olopentane Chem. Abst. _6£, 27127h
2-cycIononen-I-0I Chem. Abst. T2, 30882t
3-cyclononen-i-ol Chem. Abst. £5, 13957j
2-methylenecyclodecanol Chem. Abst. V\_, 75857W
E-3-cyclodecen-i-ol Chem. Abst. 21» 87173η
^_3_cyclodecen-1-ol Chem. Abst. 23, 87173η
^-cyclodecen-1-ol Chem. Abst. 71, 605I4w pentylämino)phenylacetic acid
£-(cyclonon-2-enylamino)-phenylacetic acid
p_- (cyclonon-3-enylamino )-phenylacetic acid
£-(2-methylenecyclodecylamino)phenylacetic acid
p_-(E:-cyclodec-3-enyl-
amino)phenylacetic acid
p_-(^-cyclodec-3-enyl amino)phenylacetic acid
amino)phenylacetic acid
4-ethyi-2-cyclododecen- £-(it-ethylcyclododec-2-
Ι-0Ι Chem. enylamino)phenylacetic
Abst. 22, 114922c acid
2-cyclotridecen-1-ol p-(cyclotridec-2-enyl^
Chem. Abst. 2?_> 114922c amino)phenylacetic acid
8-cycloheptadecen-i-ol ^-(cycloheptadec-S-enyl-
Chem. Abst. _6_6, 2658g amino)phenylacetic acid
9-cycloheptadecen- T-ol p_- (cyclohept adec-9-enyl-
Chem. Abst. 68, 49157z amino)phenylacetic acid
2-cyclobutene-1-methanol Chem. Abst.
1-cyclobutene-1-methanol Chem. Abst. 21» 12650 r p_-[ (cyclobut-2-enyl )methylamino!phenylacetic acid
£-[(cyclobut-1-enyl)-ethylamino!phenylacetic .acid
- 383 - "210 791
Tabelle L (Fortsetzung)
Beispiel Nr.... Ausgangsmaterial 2327 .Produkt
2328
2329
233O
2331
2332
2333
2335
2336
2337
2338
2339
2-eyclopentene-1-methanol Chem. Abst. 21t 12650r
3-cyclopentene~imethanol Chem. Abst. 23, 65783j
1-cyclopentene-ipropanol Chem. Abst. 21, 66113c
1-cyclohexene-imethanol Chem. Abst. 20» 10773p
2-eyclohexene-1-
ethanol, 30882t
Chem. Abst. 69., 26424r
1-(3-cyclohexenyl)-1_- propanol Chem. Abst. _67,
£is-5-ethyl-3-cyclohexene-1-methanol Chem. Abst. _6_9, 27575c
trans-5-ethyl-3-cyclohexene-1-methanol Chem. Abst. _6_9, 27575c
1-cycloheptene-imethanol Chem. Abst. 21» 14266k
1-cycloheptene-iethanol Chem. Abst. 22,- 3727Oj
2-cyclooctene-1-methanol Chem. Abst. _69, 36263b
4-cyclooctene-imethanol Chem. Abst. 6j>, £-[(cyclopent-3-enyl)-methy!aminojphenylacetic acid
p_.( 4-isopropylcyclohex-2-enylamino!phenylacetic acid
£-[i-(cyclopent-i-enyl)-propylamino]phenylacetic acid
•jp-[ (cyclohex-1-enyD- — methy!amino!phenylacetic acid
£-[(i-cyclohex-2-enyl)-ethylamino]phenylacetic
1-cyclooctenylethanol Chem. Abst. 70, 3727Oj £-[(i-cyclohex-3-enyl)-
propylamino]phenylacetic acid
p-(cis-5-ethylcyclohex-3-enyl)methylaminophenylacetic acid
£- (trans-5-ethylcyclohex-3-enyl)methylaminophenylacetic acid
^(cyclohept-1-enylmethylamino)phenylacetic acid
£-[1-(cyclohept-1-enyl)-ethylamino)phenylacet ic acid
£-(cyclooct-2-enylmethylaraino)phenylacetic acid
^(cyclooct-JJ-enylmethylamino)phenylacetic acid
£-(cyclooct-1-enylethylamino )phenylacetic acid
Beispiel
- 384 - 21 O 791
Tabelle L (Fortsetzung) Hr. Ausgangsmaterial - Produkt
2-(3-cyclopentenyl) bütahoi Chem. Abst. 21» T33044a
2,3-dimethyl-2-(2-cyclopentenyl)propanol Chem. Abst. ]_0, 1i8i8u
4,6-dimethyl-3-cyclohexen-1-ethanol Chem. Abst. 111623c
<*-methyl-1-cyclohex-
ene-1-ethanol Chem. Abst. Tk, 42909V
4-methyl-3-cyclohexene-1-ethanol Chem. Abst. 21» 19601s
1-cyclooctene-iethanol Chem.. Abst. 70, 3727Oj
1-cyclononene-i-
ethanol
c*,4-dimethyl-3-cyclo-
hexene-1-propanol Chem. Abst. _68, 78427t
1-cyclohexene-i-propanol Chem.
Abst. 2£» 871 lld
3-cyclohexene-i-propanol Chem.
: Abst. _6j9, 43158z
3-cyclohexene-ibutanol Chem. Abst. _6_9, 49158z
o^ ,K-dimethyl-2-
cyclopentene-1-undecanol Chem. Abst. 22, 11086Oz
4-isopropylidene-2,2-dimethylcyclo- £-[2-ethyl-2-cyclopent-3-enylethylamino]phenylacetic acid
p_-[2- (2 ,3-dimethylcyclopent-2-enyl)propylamino]-phenylacetic acid
£-[2-(4,6-dimethylcyclohex-3-enyl)ethylamino]-phenylacetic acid
£-[1-methyl-2-(cyclohex— 1-enyl)ethylamino]phenylacetic acid
£-[2-(4-methylcyclohex-3-enyl)ethylamino]phenyl acetic.acid
£-(2-cyclooct-1-enylethyl· amino)phenylacetic acid
£-(2-cyclonon-1-enylethyI· axninojphenylacetic acid
£-[1-methyl-3-(4-methylcyclohex-3-enyl)propylamino!phenylacetic acid
£-(3-eyelonex-1-enylpropylamino)phenylacet ic acid
propylamino phenylacetic acid
£-(4-cyclohex-3-enylbutylamino)phenylacetic acid
£-[(1, i-dimethyl-11-cyclopent-2-enyl)undecylamino]phenylacetic acid
£-(2,2-dimethyl-4-isopropylidenecylobutyl·
Tabelle L (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausgangsinaterial
210 79 t
Produkt
2353 2354 2355 2356
2357 2358
2359 2360
2361 2362 2363
2365 2366
butanol Chem. Abst. 73, 24996η
2-cyclopenten-1-ol Chem. Abst. _6_8, 39177s
3-cyclopenten-i-ol Chem. Abst. j>6_,
3-cyclohexen-1-ol Chem. Abst. 6_9, 26837c
2,2-dimethyl-6-methylenecyclohexanol
2-methylenecyclo-
heptanol
Chem. Abst. 69,27127h
2-methyl-2-cyclohep-
ten-1-ol
Chem. Abst. 69,27127h
2-methyl-6-methylene-
cycloheptanol
Chem. Abst. 6_7,1i600e
3,7-dimethyl-3-cyclo-
hepten-1-ol
Chem. Abst. 67,1i600e
4-cycloocten-1-ol Chem. Abst. 70,28287t
3-cycloocten-i-ol Chem. Abst. 66,104593z
2-cycloocten-1-ol Chem. Abst. 68,39177s
4-methylenecyclo-
octanol
Chem. Abst. 7J2
cK-methyl-5-methylenecycloooctanemethanol Chem. Abst. _68, 104595t
5-methylenecyclooctanemethanol amino)phenylacetic acid
£-(cyclopent-2-enylaraino)-phenylacetic acid
£-(cyclopent-3-enylamino)-phenylacetic acid
£-(cyclohex-3-enylamino)-phenylacetic acid
£-(2.2-dimethyl-6-enyl--_ cyclohexylamino)phenylacetic acid
£-(2-methylenecycloheptylamino)phenylacetic acid
£-(2-methylcyclohept-2-enylaraino)phenylacetic acid
£-(2-methyl-6-methyl-. enylcycloheptylamin.o )-phenylacetic acid
£-(3,7-dimethylcyclohept-3-enylamino)phenylacetic acid
£-(cyclooct-4-enylamino) phenylacetic acid
£-(cyclooct-3-enylamino)-phenylacetic acid
£-(cyclooct-2-enylamino)-phenylacetic acid
£- (4-methyleneeye1ooctylamino)phenylacetic acid
£-[ 1-.( 5-methylenecyclooctylethy!amino!phenylacetic acid
£-[5-methylenecyclooctyl· methylamino]phenylacetic
.- 386 - .'210 791
Tabelle L (Fortsetzung)
Beispiel
2367
Nr. -Ausgangsmaterial Chem. Abst. 66,37492a
1,3-<iimethyl-2-methylenecyelopentane-. methanol Chem. Abst. 73,24996η
2368 2369
237Ο
2371
2372
2373
2374
2375
2376
2377
2378
buten-2-ol
buten-2-ol
anol
Chera. Abst. 70,32HSt
^-methylenecyclohexaneethanol Chem. Abst. 66,45950p
^-methylenecyclohexaneethanol Chem. Abst. 75,13995ic
E-2-C3,3-dimethylcyclohexylidenyl)ethanol Chem. Abst. 7_5, 110431X
Z_-2-(3,3-dimethylcyclohexyiidenyi)ethanol Chem. Abst. 7_5, 11O431X
E-4-cyclopentyl-2-
buten-1-ol
Chem. Abst.
E-Jt-cyclohexyl-2-buten-1-ol Chem. Abst.
2-vinylcyclopentane-
ethanol
Chem.Abst. 6^,
3-isopropyl-l-methylcyclopentanemethanol Chem. Abst. 6_6,3806iw
r-allyl-2-methylcyclo-
hexanol
Chem. Abst. 71,29919h - -Produkt acid
£-[ (Ί ,3-dimethyl-2-methyl·· enecyclopentyl)methylaminophenylacetic acid
£-[^-2~(4-cyclopropyl) _. but-3-enylaminoIphenyl-
£-[ Z^-2-(4-cyclopropyl)-but-3-enylaminoIphenylacetic acid
£-[(1-methylene-2-cyclohexyl)ethylamino Iphenylacetic acid
p-[(2-methylene-2-cyclohexyl)ethylamino3 phenylacetic acid·
£-[£-2-(3,3-dimethylcyclohexylidenyl)ethyl]amino · phenylacetic acid
£-[_Z-2-( 3,3-dirnethylcyclohexyl id en yl et hy !amino ]-phenylacetic acid
£_(4-cyclopentylbut-2-eny!amino!phenylacetic acid
£- [E-H- cyclohexylbut-2-enylaminoIphenylacetic acid
£-[2-(2-vinylCyclopentyl] ethylaminoIphenylacetic acid
£-[(3-isopropyl-2-methylcyclopentyl)methylamino]-phenylacetic acid
£-( 1-allyl-2-methylcyclo· hexylamino)phenylacetic acid
χ, ^i/'orrSetzung; Beispiel Nr. Ausgangsmaterial . Produkt
2379 2-isopropenylcyclo- £-(2-isopropenylcyclohexanol hexylamino)phenylacetic Chem. Abst. 7_2,12663t acid
2380 1-(isopropenylcyclo- £-( 1-isopropenylcyclohexanol hexylamino) phenylacetic Chein. Abst. 7_5, 139951c acid
.2381 2-allylcyclohexanol £-(2-allylcyclohexyl-
Chem. Abst. 70,96517t amino)phenylacetic acid
2382 3-allylcyclohexanol £-(3-allylcyelohexyl-Chera. Abst. _6_£, 86453J amino )phenylacetic acid
2383 1-allylcyclohexanol £-(1-allylcyclohexyl- ' Chem. Abst. _66,374866 amino)phenylacetic acid
2384 1-(3-butenyl)-2-methyl £-[1-(3-butenyl)-2-methylcycloheptanol cycloheptylainino ]
Chem. Abst. _6_9, 106892g phenylacetic acid
2385 i-allylcyclododecanol £-(1-allylcyclododecyl-Chem. Abst. j58_, 9538ir amino )phenylacetic acid
2386 2-butyl-2-cyclopenten- £-(2-butycyclopent-2-enl-ol ' ylaraino)phenylacetic Chern. Abst. JJ_, 38404p acid' ·
Beispiel 2387 : Herstellung von Estern. Durch. Behandlung der Säuren gemäß den Baispielen 1 "bis 186 mit Trifluoressigsäureanhydrid unter Ausbildung der N-COC?,-Derivate, anschließende Behandlung mit Thionylchlorid unter Ausbildung des IT-COCF,-Säurechiorids, anschließende Behandlung mit einem der nachfolgenden Alkohole und anschließende Entfernung der N-COCP,-Gruppe mit Natriumhydroxid werden die entsprechenden Ester der eingesetzten Säuren erhalten.
Alkohole:-; methanol, ethanol, 2-methoxyethanol, butanol, pentanol, hexanol, cyclopentanol, cyclohexanol, 1,2-propanediol, 1 ,3-propanediol, ethylene glycol, glycerol, glycidol, glycolic acid, citric acid, tartaric acid, malid acid, methyl glycolate, 2-hydroxypropionic acid, 3-hydroxybutyhric acid 4-hydroxybutyric acid, glyceric acid,
' fm I V# I φ 8
3-diethylamino-i-propanol, i-diethylamino-2-propanol, i-dimethylamino-2-propanol, 3-dimethylamino-i-propanol, 2-diisopropylaminoethanol, 3-diethylamino-1,2-propanediol, _N-piperidineethanol, N.N-diethylethanolamine, benzyl alcohol, p-fluorobenzyl alcohol, £-bromobenzyl alcohol, £-chlorobenz'yl alcohol, £-methoxylbenzyl alcohol, rn-chlorobenzyl alcohol, m-(trifluoromethyl)benzyl alcohol, £-carboxybenzyl alcohol, phenol £-fluorophenol, £-bromophenol, £-chlorophenol, £-methoxyphenol, p-carboxyphenol, m-(trifluororaethyDphenol, 4-cyanophenol, 3-hydroxypyridine , ^-chloro-S-hydroxypyridine, and S-carboxy-S-hydroxypyridine. - .
Beispiel 2388 : K-[(Cyclohexyl)methylamino]-hydrozimtsäure
M- g Ethyl—^-C(cycloh.exyl)-methylamiiio]-hydrocinnajnat werden mit 1,6 g 85 %igem Ealiumhydroxid. in* 600 ml 95 %igem Ethanol durch Rückflußkochen der Lösung während 5 h hydrolysiert. Die Lösung wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, und mit 37 %iger Salzsäure auf pH 4,5 angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt, im Vakuum getrocknet und aus Aceton zu der Titelverbindung in Porm eines weißen Pulvers kristallisiert.
Beispiel 23S9 : i-Methansulfonyloxy-2-allylcyclohexan Zu einem Gemisch aus 250 ml Dichlormethan, 25 g 2-Allylcyclohexanol und 16,7 S Triethylamin, das in einem Eis^'Salzbad auf -10° C gekühlt ist, werden tropfenweise innerhalb 15 2iin 18,9 g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min auf -10 bis -15° C gekühlt und dann mit je 300 ml kaltem Wasser ,10 %iger Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem blaßgelben Öl "konzentriert. '.
- 389- 210 79ϊ
Beispiel 2390 : Ethyl-4-[(2-methylcyclopentyl)'methylamino]-phenylacetat . '
Zu einer auf -20° C gehaltenen, gerührten Lösung von 10,8 g i-Hydroxymethyl-2-methylcyclopentan, hergestellt durch Lithiumaluminiumhydridreduktion von Methyl-2-methylcyclopentan carboxylat, und 13,4- ml Triethylamin in 300 ml Ether werden tropfenweise 5,6 ml EthansulfonylChlorid in 5 ml Ether zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung auf Raumtemperatu erwärmt, 30 min gerührt und direkt in eine Lösung von 23,1 B Ethyl-4-aminophenylacetat in 100 ml Ether filtriert » Nach 17 h bei Raumtemperatur xd.rd der Niederschlag abfiltriert und mit mehreren Portionen Methylenchlorid gewaschen. Die organise Phase wird 2 mal mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der dunkle Rückstand wird aus Ethanol und aus Acetonitril zu der gewünschten Titelverbindung in Form weißer Kristalle umkristallisiert.
Beispiel 2391 1 Ethyl-3-C(3-isopropyl-2-methylcyclopentyl) methylamino]-hydrocinnamat
Eine Lösung von 8,6 g Ethyl—4— aminohydrοcinnamat, 9,77 S 3-Isopropyl-2-methylc3~clopentan-carbcxald9hyd und einigen wenigen Kristallen von 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure in 250 ml Toluol wird unter einer Dean-Stark-?alle 17 h lang am Rückfluß gehalten, worauf die theoretische Menge (0,8 ml) Wasser aufgefangen wird. Das Toluol wird abgedampft und hinterläßt Ethyl-3-C4—(3-isopropyl-2-methylcyciopentyl)-methylenamino)-phenyl]-propionat als kristalline Masse. Zu einem Gemisch von 17,8 g des erhaltenen Propionats in 25O ml Ethanol werden 1,68 g Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssig Reagens wird durch Zugabe von 10 ml Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen Toluol und wässerigem Kaliumcarbonat verteilt. Nach dem Trocknen wird das Toluol verdampft und hinterläßt einen Feststoff. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril und aus Ethanol wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten.
-390- 21 0 791
Beispiel 2392 : Ethyl-3-E4-(2-allylcyclohexylamino)-phenyll-propionat . ,.
Ein Gemisch aus 5>0 g Ethyl-4—aminohydrocinnamat,' 10,0 g 1-Methansulfonyloxy-2-allylcycloliexan (hergestellt nach der Methode von Beispiel 189, ^)2 g wasserfreiem, gepulvertem Kaliumcarbonat und 4-0 ml Hexamethylphosphoramid wird 17 h auf 30° G erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in. Form weißer Kristalle.
Beispiel 2393 J Ethyl-4-[(4—cycloheptyl) butyl amino 3-cinnamat . :
Ein Gemisch aus Ethyl-p-aminocinnainat, 5?9 g 4—Brciiibutylcycloheptan und einem Äquivalent wasserfreiem, gepulvertem Kaliumcarbonat in 5?0 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 h auf 60° C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinten Etherextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten.
Tabelle LI
Die nachfolgenden 4-[(Cycloalkyl- oder cycloalkenylsubst.)-amino-, alkylamino- oder alkenylamino]-hydrocinnamate werden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien nach der angegebenen Methode erhalten. Die Alkohole werden in das entsprechende Mesylat nach der Methode vom Beispiel 2389 umgewandelt.
Beispiel Nr. Methode gemäß 4-(subst.Amino)hydrocinnamat Beispiel Nr.
2394 -2390 . Ethyl 4-[(cyclopentylJmethylamino]-
hydrocinnamate
Beispiel 2395 2396 2397
2398 2399
21100 21401 2402 2403 2404 2405
- 5yi - V 1 I) /^i
Cm 1 W I φ' W
Nr. Methode gemäß 4- ( sub s-t. Amino ) -hydro cinn am at Beispiel Nr. . . .
2393 2391 2392
2393 2390
2392 2390 2393 2390 2392 2392
Ethyl 4-[1-(1,4-dimethylcyclohexyl)-2-propylamino]hydrocinnamate
Ethyl 4-(2-cyclopenty1butylamino)-hydrocinnamate
Ethyl 4-(4-cyclopentylbutylamino)-hydrocinnamate
Ethyl 4-cyclodecylaminohydrocinnamate
Ethyl. 4-(3-cyclohexylcyclopentylamino)hydrocinnamate
Ethyl. 4-[2-(2-decahydronaphthyl)-ethyIamino]hydrocinnamate
Ethyl 4-(2-isopropyl-5-methyleneeyclopentylamino)hydrocinnamate
Ethyl 4-(4-isopropylcyclohex-2-enylamino)hydrocinnamate
Ethyl 4-.[2-(2,3-dimethylcyclopent-2-enyl)propylamino]hydrocinnamate
Ethyl 4-(cyclopent-2-enylarnino)-hydrocinnamate
Ethyl 4-(i-allylcyclododecylamino)-hydrocinnamate
Tabelle LII
Die nachstehenden 4~[(Cycloalkyl- oder Gycloalkenylsubst.)amino-, alkylamino-oder alkenylamino]hydroζimtsäuren werden aus den Estern gemäß Tabelle LI nach der Methode von Beispiel 2388 erhalten
Beispiel Nr. 4~(subst.Amino)hydroζimtsäuren
2406 - 4-[(Cyclopentyl)methylamino]hydrocinnamic
acid
2407 4-[1-(1,4-Dimethylcyclohexyl)-2-propylamino]-hydrocinnamic acid
2408 4-(2-Cyclopentylbutylamino)hydrocinnamic acid
2409 4-(4~Cyclopentylbutylamino)hydrocinnamic acid
- 392 - 21 O 791
Beispiel Nr. 4-(suTDst.Aniino)hydrozimtsäuren. ·
2410 4-Cyclodecylaminohydrocinnamic acid
•2411 4-(3-Cyclohexylcyclopentylamino)hydrocinnamic
2412 " 4-[2-(2-Decahydronaphthyl)ethylamino]hydro-
:. cinnamic acid
2413 4-(2-Isopropyl-5-methylenecyclopentylamino)-hydrocinnamic acid . _
2414 4-(4-Isopropylcyclohex-2-eriylamino)hydrocinnamic acid
2415 4-[2-(2,3-Dimethylcyclopent-2-enyl)propylaraino]' hydrocinnamic acid
2416 4-(Cyclopent-2-enylamino)hydrocinnamic acid
2417 4-(1-Allylcyclododecylamino)hydrocinnamic acid
Tabelle LIII
Die nachfolgenden 4-[(Cycloalkyl- oder Gycloalkenylsubst.)amino-, alkwylamino- oder alkenylamine]cinnainate werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien nach den angegebenen Methoden erhalten. Die Alkohole werden in ihre entsprechenden Mesylate. nach der Methode von 3eispiel 2389 umgewandelt.
Beispiel Nr. Methode gemäß 4—(subst.Amino)cinnamate Beispiel ITr.
2418 2390 Ethyl 4-[ (cyclopentyDmethylamino]-
·...- cinnamate
2419' 2393 Ethyl 4-[(4-methylcyclohexyl)methyl-
araino]cinnamate
2420 2392 . Ethyl 4-[1-(1,4-dimethylcyclohexyl)-
2-propylaminojcinnamate
2421 2392 Ethyl 4-[2-(2-methylcyclohexyl)ethyl
amino]cinnarnate
2422 2393 Ethyl 4-[3-(3-ethylcyclohexyl)-
' ·. . . 2-methyl]propylaminocinnaraate
2423 2392 Ethyl 4-[5-(cyclopropyl)-2-pentyl-
arnino]cinnaraate
2424 2391
2425 -2390
2426 2393
2427 2390
2428 2392
2429 2393
2430 2392
Beispiel Nr. Methode gemäß 4-(subst.Amino)cinnamate Beispiel Nr.
Ethyl 4-(3-cyclohexylcyclopentylamino)cinnaraate
Ethyl 4-[4~(1-decahydronaphthyl)-• butylamino]cinnamate
Ethyl 4-(cyclonon-2-enylamino)cinnamate
Ethyl 4-[(1-cyclohex-2-enyl)ethyl- = amino]cinnamate
Ethyl 4-[1-methyl-2-(cyclohex-1-enyl)ethylamino]cinnamate
Ethyl 4-[(2-methylene-2-cyclohexylethyl)aminojcinnamate
Ethyl 4-(1-isopropenylcyclohexylarcino)cinnamate
Tabelle LIV
Die folgenden 4~[(Cycloalkyl- oder cyclοalkenyl-subst.) amino-, alkylamino- oder alkenylamine]Zimtsäuren werden aus den Estern gemäß Tabelle LII nach der Methode von Beispiel 2388 erhalten
Beispiel. Nr. 4-(subst.Amino)ζimtsäuren
2431 4-[(Cyclopentyl)methylamino]cinnamic acid
2432 4-[(4-Methylcyclohexyl)methylamino]cinnamic acid
2433 4-[1-(1,4-Dimethylcyclohexyl)-2-propylamino]-cinnamic acid
2434 4-[2-(2-Methylcyclohexyl)ethylamino]cinnamic·acid
2435 4-[3-(3-Ethylcyclohexyl)-2-methylpropylamino]-cinnamic acid
2436 4-[5-(Cyclopropyl)-2-pentylamino]cinnamic acid
2437 4-(3-Cyclohexylcyclopentylamino)cinnamic acid
2438 4-[4-(1-Decahydronaphthyl)butylamino]cinnamic acid
2439 4-(Cyclonon-2-enylamino)cinnamic acid
-594- 210 791
2440 4-[(1-Cyclohex-2-enyl)ethylamino3cinnamic acid
2441 4-[1-Methyl-2-(cyclohex-1-enyl)ethylamino]~ cinnamic acid
2442 .4-[(2-Methylene-2-cyclohexylethyl)amino]-, - . cinnamic acid
2443 4-(i-Isopropenylcyclohexylamino)cinnamic acid
', Tabelle LV
Die folgenden 4~C(Cycloalkyl- oder cycloalkenyl-subst.)-amino-, alkylamino- oder alkenylaminolphenylpropiolate werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen nach den ange-___ gebenen Methoden erhalten. Die Alkohole werden in ihre'entsprechenden Mesylate nach der Methode von Beispiel 2389 . übergeführt.
Beispiel Nr. Methode gemäß ·4—(subst-Amino)phenylpropiolate Beispiel Nr. .
2444 2391 Ethyl 4-[(cyclopentyl)methylamino]-
phenylpropiolate
2445 2393 Ethyl 4-(2-cyclopentylbutylarnino)-
phenylpropiclate
2446 2393 Ethyl 4-(4-cyclopentyl)-butylamino- '
phenyl propiolate
2447 2392 Ethyl 4-[2-(2-decahydronaphthyl)-
ethylamino]phenylpropiolate
2448 .2392 Ethyl 4-(4-isopropylcyclohex-2-enyl-
amino)phenylpropiolate
2449 2390 Ethyl 4-(cyclopent-2-enylamino)- - phenylpropiolate
2450 2390 ' Ethyl 4-(1-allylcyclododecylamino)-
phenylproDiolate
Tabelle LVI
Die folgenden 4~-[(Cycloalkyl- oder cycloalkenyl-subst.)-amino-, alkylamino- oder alkenylamine3phenylpropiolsäuren vierden aus den Estern gemäß Tabelle Ll nach der Methode von Beispiel 2388 erhalten. .
- 595- 2.10 791
Beispiel Nr. 4~(subst.Ainino)phenylpropiolsäuren
2ll51 4-[ (CyclopentyDraethylaminoJphenylpropiolic acid
2452 ^-(2-Cyclopentylbutylamino)phenylpropiolic acid
2453 4~(4-Cyclopentylbutylamino)pheriylpropiolic acid
2454 4-[2-(2-Decahydronaphthyl)ethylamino]phenylpropiolic acid . "
2455 4-(4-Isopropylcyclohex-2-enylamino)phenylpropiolic acid " " =
2456 .1i-(Cyclopent-2-enylamino)phenylpropiolic acid ·
2457 **-(1-Allylcyclododecylamino)phenylpropiolic acid
Tabelle LVII
Die folgenden 4-[(Cycloalkyl- oder cycloalkenyl-subst.)-amino-, alkylamino- oder alkenylamino]phenylbutyrate werden aus den entsprechenden Hesylaten nach, der Methode von Beispiel 2392 erhalten. Die erforderlichen Mesylate werden nach der Methode von Beispiel 2389 hergestellt. Beispiel Nr. 4— (subst.Amino)phenylbutyrate
2458 Ethyl 4-[4-(2-butylcyclopent-2-enylamino)-phenyljbutyrate
2459 Ethyl 4-[4-(1-allylcyclohexylamino)phenyl]-butyrate
2460 Ethyl 4-[4-(cyclooct-2-enylamino)phenyl]-butyrate
2461 Ethyl 4-[4-(cycloheptyl)butylaraino]phenylbutyrate
2462 Ethyl 4-[4-(1-cyclopentylethylamino)phenyl]-butyrate
2463" Ethyl 4-[4-(cyclooctylmethylamino)phenyl]-butyrate
Tabelle LVIII
Die folgenden 4—[(Cycloalkyl- oder cycloalkenyl-subst.)-amino-, alkylamino- oder alkenylamineüphenylbuttersäuren
-396- 210 791
werden aus den Estern gemäß Tabelle LVII nach der Methode
von Beispiel 2388 erhalten.
Beispiel Nr.. 4-(subst.Amino)phenylbuttersäuren
2464" f-[4-(2-Butylcyclopent-2-enylamino)phenyl]-butyric acid
2**65 4-[4-(1-Allylcyclohexylamino)phenyl]butyric acid
21166 ^-[^-(Cyclooct-^-enylaminoJphenyljbutyric acid
^-[^-(CycloheptyDbutylaminojphenylbutyric acid
4-[i}_( I-Cyclopentylethylaminojphenyljbutyric acid
2469 4-[4-(Cyclooctylmethylainino)phenyl]butyric · acid
Beispiel 2470 : 4-(2-AlIyIcyclohexylamino)acetophenon p-Aminoacetophenon wird mit 5 g i-Methansulfonyloxy-2-allyleyclohexan (hergestellt nach der Methode von Beispiel 189) in 50 ml Hexamethy!phosphoramid, das 1,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthält, 16 h. auf 100 C erhitzt. Die Lösung wird auf Eaumtemperatur abgekühlt, zur Abtrennung von Feststoffen filtriert und das ]?iltrat wird mit 50 ml kaltem Wasser verdünnt. Die so erhaltene bernsteinfarbene Flüssigkeit wird mit Wasser gewaschen. Umkristallisieren aus Ethanol und anschließend aus Dichlormethan ergibt das 4-(2-Allylcyclohexylamino)acetophenon.
Tabelle LIX
Die folgenden 4-[(Cycloalkyl- oder cycloalkenyl-subst.)-amino-, alkylamino- oder alkenylamino!acetophenone werden nach der Methode von Beispiel 2470 hergestellt. Die erforderlichen Me sylate werden nach der Methode von Beispiel 2389 erhalten
Beispiel Nr. 4-(subst.Amino)acetophenone
2471 4-(2-Butylcyclopent-2-enylasiino)acetophenöne
~ 210 79ί .
21172 4-£( 1-Cyclohexl2-enyl)ethylamino]acetöphenone 2^73 4-(Cycloheptadec-8-enylamino)ace.tophenone
21174 ^-(S-Cyclohexylethylamihojacetophenone
21175 ' ^-CiCyclopentyDmethylaminojacetophenone
Beispiel 2476 : Natriun-4-(1-cycIopentylethylajiiino)- . phenylacetat ~
Ein Gemisch aus 3,63 S ^-(I-Cyclopentylethylamino)-phenylessigsäure und 25 ml Ethanol/Wasser ( 9 '· 1 ) 1 das 0,40 g Natriumhydroxid enthält, wird 4- h gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit 10 ml Ethanol/Wasser (9: 1 ) gewaschen und im Vakuum 24- h getrocknet und ergibt Natrium-4-(1-cyclopehtylethylamino)phenylacetat in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 24-77°: 4~(2-Cyclopentylbutylaiaino)phenylacetylchlorid
Eine kalte Lösung von 25 g 4-(2-Cyclopentylbutylamino)-phenylessigsäure in 500 ml Dimethoxyethan/Methylenchlorid (4:1) wird bereitet und trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geführt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Die Lösung i^ird mit 25 ml Thionylchlorid behandelt und am Rückfluß erhitzt, bis der ganze Niederschlag aufgelöst ist. Die Lösungsmittel werden verdampft und ergeben das Säurechloridhydrochlorid in Form einer orangefarbenen halbkristallinen Masse.'
Beispiel 2478 : 4-(N-Trifluoracetyl-1-cyclopentylethylamino)phenylacetylchlorid
Eine gerührte eiskalte Suspension von 9 g 4-(1-Cyclopentylethylamino)phenylessigsäure in 100 ml" Dimethoxyethan und 16 ml Pyridin wird mit 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 0 C behandelt. Die Lösung wird 30 min.bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 300 ml Ether und 100 g Eis verdünnt. Nach 15-minütigem heftigen Rühren werden die Phasen getrennt, die
-59a- 210 791
Etherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen amorphen Feststoff eingedampft.
Zu einer Lösung von 9,2 g dieses Feststoffes in 30 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid werden 5,7 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nach 20 h Rückflußkochen werden die Lösungsmittel verdampft und ergeben 4-.(N-Trifluoracetyl-1-cyclopentylethylamino)phenylacetylchlorid in Form eines hellgelben , beweglichen Öles. .
Beispiel 24-79 : 4-(lT-Carbobenzyloxy-lT-cyclooctylmethylamino) phenyl acetyl Chlorid
Zu 15 S zt~(Cyclooctylmethylajnino)phenylessigsäure in 200 ml~ warmem Chloroform vrird eine Losung von 12 g Natriumcarbonat in 150 ml Wasser zugesetzt. Zu der heftig gerührten Lösung werden 10 g Carbobenzyloxychlorid zugefügt. Nach 2 h Rühren bei 40° C werden die Phasen getrennt, 3 mal mit 1N-Salzsäure gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 3OO ml Toluol gelöst, mit 15 ml Thionylchlorid behandelt und die Lösung wird 5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der Rückstand wird 3 mal in Toluol mit jeweiligem Eindampfen dazwischen gelöst und ergibt schließlich 4-(N-Carbobenzyloxy-N-cyclooctylmethyl- amino)-phenylacetylchlorid in Form eines viskosen orangefarbenen Öles. ·
Beispiel 2480 : 1-[4~(N-tert.Butyloxycarbonyl)cyclopentylethylaminophenyl acetyl] imidazol
Zu einer Lösung von 10 g 4- (Cyclop entyl ethyl amino) phenylessigsäure in 100 ml Dioxan werden 4,0 gttert.Butylazidoformiat und 10 ml Pyridin zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wird die geschützte Amidosäure aus der Lösung durch Zugabe von I50 ml Wasser ausgefällt. Der Feststoff wird gesammelt, sorgfältig getrocknet- und in 200 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid/Dimethoxyethan/Pyridin (1:4:1)
. ; - 399 - 210 791
gelöst. Diese Lösung wird über Rächt bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden eingedampft und ergeben 1-[4~(N-tert.Butyloxycarbonyl)cyclopentylethylaminophenylacetyl]imidazol in Form eines orangefarbenen Öles.
Beispiel 24-81 : Diethyl-4--(1-cyclopentylethylamino)-benzoylmalonat
Eine Lösung von 26,6 g Diethylmalonat und 10 ml 1,2-Dimethox ethan wird zu einer Suspension von 4-,Og 4~-(1-Cyclopentylethylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugegeben. Eine Lösung von 17,3 g 1,2-Dimethoxyethan wird dann zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4-,5 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen , angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Durch Zugabe einer kleinen Menge Ethanol zu · dem Rückstand wird ein Feststoff erhalten, der filtriert und verworfen wird. Das Ethanolfiltrat wird konzentriert und der Rückstand wird aus Ether umkristallisiert und ergibt Diethyl-4— (i-cyclopentylethylamino)benzylmalonat.
Beispiel 2482 : Tert.Butylethyl^-Ci-cyclopentylethylamino)benzoylmalonat
Eine Lösung von 28,0 g tert.Butylethylmalonat in 10 Eil 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 4-,O g Natrit hydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Eine Lösung von 17,3 g 4—(I-Cyclopentylethyiamino)benzoylchloridhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan wird dann zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zui Trockene konzentriert. Der Rückstand wird dann aus Ether zu tert-Butylethyl-4—(i-cyclopentylethylamino)benzoylmalonai umkristallisiert.
210 791
Beispiel 2483 : Ethyl-2-[4-(1-cyclopentylethylamino)-benzoylüacetoacetat
Eine Lösung vqn 21,6 g Ethylacetοacetat und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 4,0 g Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Eine Lösung von 17v3 S 4-(1-Cyclopentylethylamino)benz&ylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan wird hierauf zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird. 5 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Ether erhält man Ethyl-2-[4-(1-cyclopentylethylainino)benzoyl]acetoacetat in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2484 : Ethyl-4-(1-cycl^pentylethylauiino)-benzoylacetat
Eine Lösung von 3>0 g tert-Butylethyi-4-(1-cyclopentylethylamino)benzoylmalonat in 10 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren 3 h erwärmt. Die Lösung wird auf Eis.gegossen und mit Kaiiümhydroxid neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Chloroform ergibt Ethyl-4-(1-cyclopentylethylamino)benzoylacetat.
Beispiel 2485 :' 4-(1-Cyclopentylethylaiiiino)benzoyiessigsaure
2 g Ethyl-4-(1-cyclopentylethylamino)benzoylacetat werden su einer Lösung von Kaliumhydroxid in pO ml Vasser/Ethanol (1 : 9) zugesetzt. Die Neutralisierung mit Schwefelsäure ergibt einen .Niederschlag, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird und zu 4-(1-Cyclopentylethylamino)benzoylessigsäure führt. ;
ι - 210 79Ί*
Beispiel 24-86 : 4-f-(1-Cyclopentylethylamino)-2-(methylsulfinyl)acetophenon
Zu. einer Lösung von 558 g über Molekularsieb getrocknetem Dimethylsulfoxid und 50 ml Tetrahydrofuran .werden langsam 28 ml n-Butyllithium (2,4- K in Hexan) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 10 g Methyl-4-(1-cyclopentylethylamino)-benzoat in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen,' mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert. Der. Chloroformextrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren erhält man einen Feststoff, der mit 500 ml heißem Hexan gewaschen, noch heiß abfiltriert und dann mit Hexan gewaschen wird. Der weiße Feststoff wird im Vakuum zu 4'-(1-Cyclopentylethylainino)-2-(methylsulfinyl)acetophenon getrocknet.
Beispiel 2487 : 4-'-(1-Cyclopentylethylamino)-2-(phenylsulfonyl)acetophenon
Eine Lösung von 864- mg Natriumhydrid und 5>3 S Methylphenylsulfon in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wird.bei 6° C 1 h unter Argon gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung aus 5*0 g Methyl-(1-cyclopentylethylamino)benzoat in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei 50° C gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure bis pH 3 angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Der rohe Feststoff wird an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid zu 4-'-(1-Cyclopentylethylamino)-2-(phenylsulfonyl)acetophenon eluiert.
210-791
Beispiel 2488 : 4'-(1-Cyclopentylethylamino)-2-(phenylsulfinyl)acetophenon
Zu einer Lösung von 6,2 g über Molekularsieb getrocknetem . Kethylphenylsulfoxid und 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam 28 ml η-Butyl lithium (2,4- M in Hexan ) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden.10 g einer Lösung von Methyl-4-(1-cyclopentylethylamino)benzoat in 200 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit -Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat_ getrocknet. Durch Konzentrieren wird ein Feststoff erhalten, der mit 500 ml heißem Hexan gewaschen, noch heiß filtriert, und dann mit 50 ml Hexan gewaschen wird. Der weiße Peststoff wird im Vakuum zue4'-(1-Cyclopentylethylamino)-2-(phenylsulfinyl)acetophenon getrocknet.
Beispiel 2489 : 3-[4l-(T-Cyclopentylethylamino)benzoyll-2,4-pentandion
Eine Lösung von 28,4 g 2,4-Pentandion und 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 13 »6 g Natriumhydrid in 220 ml 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Eine Lösung von 28,7 S 4-(1-Cyclopentylethylamino)benzoylchloridhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan wird dann zugesetzt. Das Eeaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 h gerührt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dann an Silicagel chromatographiert und ergibt 3-C4l-(1-Cyclopentylethylamino)-benzoyl]-2,4-pentandion.
Beispiel 2490 : riethyl-3-[4-(1-cyclopentylethylamino)-benzoyl]-prppionat
Ein Gemisch aus 35 S 3-(4-Acetamidobenzo_yl)propionsäure, 700 ml Methanol und 1,4 ml konz.Schwefelsäure wird 76 h zum
405- 210 ZfI
Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf 35° G abgekühlt und auf 7 g wasserfreies Natriumacetat unter Rühren gegossen. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gerührt. Der Peststoff wird abgetrennt und mit kaltem Methanol gewaschen und ergibt 3-(4-Aminobenzoyl)-propionat in Form eines weißen Feststoffes Ein Gemisch aus diesem Feststoff , 952 g 1-Cyclopentylethylbromid und 4,2 g Kaliumcarbonat wird 20 h bei 125° C unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird dann auf 25° C abgekühlt und 30 ml V/asser werden zugesetzt. Nach dem Rühren wird das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird Methyl-3-E4-(1-cyclopentylethylai!iinoi benzoyl]propionat in Form eines weißen Feststoffes erhalten. Beispiel 2491 : 3-[4-(1-Cyclopentylethylamino)benzoyl]-propionsäure
Eine Lösung von 5>4 g Methyl-3-[4~(1-cyclopentylethylamino)-benzoyllpropionat wird mit 5»4· S Ka"liumhydroxid in 100 ml 95 tigern Ethanol 3 λ lang unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 50 ml Ethanol und 100 ml wasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der weiße Feststoff wird mit 50 tigern wässerigem Ethanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Ethanol zu 3-C4-(1-Cyclopentylethylamino)benzoyl]propionsäure umkristaliisiert.
Tabelle LX
Die folgenden Acetophenone werden nach den angegebenen Methoden aus den Garbonsäuren gemäß Tabelle XLIX oder L bzw. geeigneten Derivaten hievon, die nach den Methoden der Beispiele 2477 bis 2480 zugänglich sind, hergestellt.
Beispiel Nr. -Methode gemäß 4-(subst.Amino)acetophenon Beispiel Nr.
2492 2481 Diethyl 4-[(3-cyclohexylpentyl)-
aminojbenzoylmalonate
2493 2482 tert-Butyl ethyl 4-(i-cyclopent-3·
enylmethylamino)benzoylmalonate
2494 2483 Ethyl 2-[4-(cycloheptylmethylamino)-
benzoyl]acetoacetate
2495 2484 Ethyl 4-[ S-methyl-S-O-methylcyclohex-
3-enyl)propy!amino]benzoylacetäte
2496 2485 ^-C3-(Cyclohex-3-enyl)propylamino]-· . " - benzoylacetic acid
2497 2486 4-[3-(3-Cyclohexenyl)propylamino]- .
2-(methy!sulfonyl)acetophenone
2498 2487 4'-(Cyclonon-3-enylaraino)-2-(phenyl-
sulfonyl)acetophenone
2499 2488 4·-[(5-Ethylcyclohex-3-enyl)-
methylamino]-2-(phenylsulfinyl)-acetophenone
2500 2489 3t-[4-(4-Isopropylcyclohex-2-enylamino)-
benzoyl]-2,4-pentanedione
2501 2490 Methyl 3-[4-(2-cylooct-i-enylethyl-
araino)benzoyl]propionate
2502 2491 3-[4-(2-Methyl-6-methylcycloheptyl-
amino)benzoyl!propionic acid
Beispiel 2503 : 4-(2-Methylcyclopentylmethylamino)-benzonitril
11,8 g 4~Aminobenzonitril und 16,3 S 1-Jodmeth.7l-2-iri9thylcyclopentan v;erden in 100 ml Hexamethylphospiioraiaid gelöst und lauter Stickstoff in einem auf 120° C gehaltenem Ölbad 22 h, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 100 ml Wasser werden nach und nach zugesetzt-Das Gemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Der Niederschlag wird dann wiederholt mit Hexan gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Ether/Hexan wird 4~(2-Methylcyclopentylmethylamino)benzonitril in Form blaßgelber Kristalle erhalten.
Beispiel 2504- : 4~(Cyclohex-3-enylamino)benzaldehyd 54- ml Diisobutylaluminiumhydrid ( 25 %ige Lösung in Toluol) werden unter Rühren zu einer Lösung von 12,1 g 4-(Cyclohex-3-enylamino)benzonitril unter Stickstoff zugegeben.
-405 - 210 791
Nach beendeter Zugabe wird die Lösung Λ h gerührt. Eine Lösung von Methanol in Toluol ( 50 ml, 1 : 1 ) wird innerhalb 30 min zugesetzt und das Gemisch wird in 500 ml heftig gerührte eiskalte 50 %ige wässerige Schwefelsäure eingegossen. Das Gemisch wird filtriert und die organische Phase
mit wird abgetrennt. Die wässerige Losung wird 2 mal/100 ml Toluol extrahiert und die vereinten organischen Phasen werden mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesium-^ sulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt, abfiltriert und im Vakuum zu einem hellgelben, kristallinen Feststoff eingedampfl Das Produkt wird aus Dichlormethan/Hexan umkristailisiert und führt zu farblosen Nadeln. .
Tabelle juax
Die folgenden 4-[(Cycloalkyl- oder cycloalkenyl-subst.)-amino-, alkylamino- oder alkenylamino]benzonitrile werden nach der Methode von Beispiel 2503 hergestellt. Beispiel Nr. 4-(subst.Amino)benzonitrile '
2505 4-(Cyclohex-3-enylamino)benzonitrile '2506 ^-(Cyclohexylmethylarcinoibenzonitrile
2507 4-(2-Methyl-6-methylenylcycloheptylamino) benzonitrile
2508 H-i(4-Cyclopropyl)but-3-enylamino] benzonitrile
2509 H-[1-(3-Butenyl)-2-methylcycloheptylamino] benzonitrile
2510 H-[H-(2-Decahydronaphthyl)butyIamino]benzonitrile
2511 4-[5-(1-Cyclopentenyl)pentylamino]benzonitrile
Tabelle LXII
Die folgenden 4-[(Cycloalkyl- oder cycloalkenyl-subst.)-amino-, alkylamino- oder alkenylamino]benzaldehyde werden aus den entsprechenden Benzonitrilen der Tabelle LXI nach der Methode von Beispiel 2504 erhalten.
- 210 791
Beispiel Nr. 4-(subst.Amino)benzaldehyde
2512 4-(Cyclohex-3-enylamino)benzaldehyde
2513 4-(Cyclohexylmethylamino)benzaldehyde
2514 4-(2-Methyl-6-methyle:nylcycloheptylamino) benzaldehyde
2515 ^-[(^yp benzaldehyde
2516 4-[1-(3-Butenyl)-2-methylcycloheptylamino] benzaldehyde .
2517 4-[4-(2-Decahydronaphthyl)butylamino benzaldehyde . _..
2518 4— C5— C i-CyclopentenyDpentylaminolbenzaldehyde
Beispiel 2519 : 2,3-Dihydroxypropyl~4- (2-cyclohexylethylaminophenylacetat
Eine Lösung von 7i34 S 4-^-Cyclohexylethylairiino phenylessigsäure, 4,80 g 25 tigern wässerigem Natriumhydroxid und 12,6 g 3-Jod-1,2-propandiol in 50 &1 Hexamethylphosphoramid wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt und 5 2age bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden verdampft und ergeben 2,3-Dihydroxypropyl-4-(2-cyclohexylethylaiaino)phenylacetat.
Beispiel 2520 : nethyl-4-(2-cyclohexylethylaiaino)-phenylacetat
Eine Lösung von 20,7 δ 4-^-Cyclohexylethylaminophenylessigsäure in 25 ml Hexamethylphosphoramid wird zu einer gerührten Lösung von 0,80 g Natriumhydrid (57 %ig i^· Mineralöl) und 25 ml Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Die nach 1 h sich bildende Lösung wird mit 11,0 g Methyljodid behandelt und wird dann 18 h bei 25° C gerührt. Durch Verdünnen mit V/asser und anschließendes Filtrieren wird ein weißer Feststoff erhalten, der aus Ethanol zu Methyl-4-(2-cyclohexylethylamino)phenylacetat kristallisiert wird.
-407- 210 791
Beispiel 2521 : 3-Hydroxypropyl-4-(2-cyclohexylethyiamino)phenylacetat
Ein Gemisch aus 2,25 S Methyl-4-(2-cyclohexylethylamino)-phenylacetat, 280.mg 1,3-Propandiol "und 1,37 S p-Toluolsulfonsäure wird 18 h auf .180° C erhitzt und dann zwischen Wasser und 3 %iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Etherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft" und ergibt 3-Hydroxypropyi-4-(2-cyclohexylethylamino)-phenylacetat.
Beispiel 2522: 2-Ethoxyethyl-4-(cyclohex-2-enylmethylamino)phenylacetat
Eine Lösung von 11,8 g 4-(Cyclohex-2-enylmethylaniino)-phenylessigsäure, 1,0 g 2-Ethoxyethanol und 5>35 Eil Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird mit v/eiteren 5j35 ^i 3ortrifluoridetherat behandelt und weitere 120 h am Rückfluß gehalten. Durch Verdünnen mit Wasser und Methylenchlorid und anschließendes Filtrieren wird 2-Ethoxyethyl-4-(cyclohex-2-enylmethylamino)phenylacetat erhalten.
Beispiel 2523 : Methyl-'4:-(2-cyclohexylhept-3-enylamino)hydrocinnamat
Eine Lösung von .50,5 S 4-(2-Cyclohexylhept-3-enylamino)-hydrozimtsäure und 34,4 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Methanol wird 44 h zum Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und in 1,2 1 eiskalte 5 %ige wässerige Nartiuincarbonatlösung eingegossen. Der weiße Peststoff wird durch Filtriere gewonnen und aus Benzol/Ethanol zu Ilethyl-4-(2-cyclohexylhept-3-enylamino)hydrocinnamat umkristallisiert.
210 791
. Beispiel 2524 : 1-(I1ethoxycarbonyl)propyl~4-(cyclohex-3-enylmethylamino)hydrocinnamat Zu einer Lösung von 10,0 g 4-(Cyclohex-3-enylmethylamino)-hydrocinnamoylchlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 3 g Methyl-2-hydroxybutyrat . und 5 g Triethylamin in 100 ml Ether zugesetzt. Nach 17 h Eühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag gesammelt und mit mehreren Portionen Ether gewaschen. Die Etherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt 1-(Methoxycarbonyl)propyl-4-(cyclohex-3-enylmethylamino)hydrocinnamat in Form eines weißen Peststoffes.
Beispiel 2525 : 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl-4-(2-cyclohexylethylamino)phenylacetat
Zu einem warmen Gemisch aus 7 g Natrium-4-(-2-cyclohexylethylamino)phenylacetat in 100 ml Ethanol werden 4,7 g Ethyl-2-tosyloxy-propionat zugesetzt. Nach I7 h Rückflußkochen wird die abgekühlte Lösung mit einem gleichen. Volumen von Wasser verdünnt und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Nach Waschen mit kaltem Ethanol und Trocknen wird das Produkt aus Acetonitril kristallisiert und ergibt 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl-4-(2-cyclohexylethylamino)-phenylacetat in Form farbloser Kristalle»
Beispiel 2526 : 1-Carboxyethyl-4-(2-cyclohexylethyl-. amino)-phenylacetat
Ein 10,0 g 4-(2-Cyclohexylethylaminophenylessigsäure, 3*3 g Milchsäure, 500 mg Toluolsulfonsäure und 500 ml Toluol enthaltender Kolben wird mit einem S-oxhlet-Extraktor versehen, der mit aktivierten 4A-Linde-Molekularsieb befüllt ist. Die Lösung wird 24 h am Rückfluß gehalten, innerhalb welcher Zeit der Soxhlet-Extraktor 2 mal mit frischem Molekularsieb befüllt wird. Die heiße Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen,worauf 1-Carboxyethyl-4-(2-cyclohexylethylamino)phenylacetat in Form weißlicher Kristalle ausfällt.
- 409 - 2 1 0 791
Beispiel 2527 : Diethyl-0-'[4-(2-cyclohexylethylamino)-phenylacetyl]tartrat
Ein Gemisch aus 4-[N-Trifluoracetyl-(2-cyclohe:<ylethylamino) phenylacetylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 100 ml warmem Ether wird mit 2,5 g Diethyltartrat behandelt und 24- h am Rückfluß gehalten. Die heiße Lösung wird filtriert, der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen und die Lösung wird eingedampft. Nach Behandlung mit wässerig/methanolische: Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Insäuern ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Die Kristallisation aus Aceton ergibt Diethyl-O-[4-(2-cyclohexylethylamino)phenylacetyl]-tartrat in Form eines weißen kristallinen Feststoffes.
Beispiel 2528 : 0-[4-(2-Cyclohexylethylamino)phenylacetyl]-apfelsäure „
Eine warme Lösung von 4-[F-Carbobenzyloxy-^-cyclohexylethylamino)phenylacetylchlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag aus, doch wird das Gemisch 1 h -lang am Rückfluß gehalten und noch heiß filtriert. Der Niederschlag wird mehrere Maie mit heißem Ether gewaschen, dann wird der Ether verdampft und hinterläßt einen weißen Feststoff. Dieses Produkt wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 600 mg 10 %igem Palladium auf Kohle bei etwa 0,4 bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt 0-[4-(2-Cyclohexylethylamino)-phenylacetyl]apfelsäure.
Beispiel 2529: 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-4—(2-cyclohexylethylamino)phenylacetat
Zu einem Gemisch aus 4,3 g 1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonyl-2-cyclohexylethylamino)phenylacetyl]imidazol und 50 ^l 5N-Natriumhydroxid werden 3 g Ethyl-2-formylacetat zugesetzt. Die Lösung wird 24 h heftig gerührt. Die Phasen werdei getrennt und die Chloroformlösung wird 1 mal mit 50
-W- 210 79 t
"IN-Natriumhydroxid gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird J>0 min in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 4-0° C erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum verdampft und das Öl wird aus Aceton zu hellgelben Kristallen von 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-4-(2-cyclohe:xylethylamino)phenylacetat kristallisiert.
. Tabelle LXIII
Die folgenden Ester werden nach den angegebenen Methoden aus den Carbonsäuren der Tabellen XLIX, L, LII, LIV, LVI
und LVIII oder geeigneten Derivaten hievon, die nach den .
Methoden der Beispiele 24-76 bis 2480 erhältlich sind, hergestellt.
Beispiel Nr. Methode gemäß Ester Beispiel Nr.
2,3-Dihydroxypropyl 4-(1-cyclopentylethy!amino)phenylacetate
2,3-Dihydroxypropyl 4-(cyclohex-2-enylmethylamino)hydrocinnamate
2,3-Dihydroxypropyl 4-(cyclooct-4-enylamino)cinnamate
2,3-Dihydroxypropyl 4-(1-allyl-2-methy!cyclohexylamine)phenyl propiolate
2,3-Dihydroxypropyl M-(4-cyclopentylbut-2-eny1amino)butyrate
Methyl ^-(cyclooctylmethylamino)-phenylacetate
Methyl 4-("cyclooct-2-enylamino)-hydrocinnamate
Methyl. 4-(2-butylcyclopent-2-enylamino)cinnamate
Methyl 4-(cyclbhex-3-enylamino)-phenylpropiolate
Methyl ^-[^-(cyclohexylmethylaminc)-phenyl!butyric acid
2-Hydroxypropyl 4-(3-cyclopentylpropylamino)phenylacetate
2530 2519
2531 2519
2532 2519
2533 2519
2519
2535 25.20
2536 2520
2537 2520
2538 2520
2539 2520
2540 2521
Beispiel Nr. Methode gemäß Beispiel Nr.
2541 = 2521
2542 2521
2543 2521
2544 2521
2545 2522
2546 2522
2547 2523
2548 2523
2549 2524
2550 2524
2551 2525
2552 2526
2553 2526
2554 2526
2555 2526
2556 2527
Tabelle LXIII (Fortsetzung)
Ester
4-Hydroxybutyl 4-[(2-cyclohexyl)hex· 4-enylamino Jhydrocinnamate
2-Hydroxypropyl 4-(cyclopropylmethylamino)Ginnamate
3-Hydroxypropyl 4-(cyclohexylmethylamino)phenylpropiolate =
2-Hydroxyethyl 4-[(2-methylcyclohexylmethylamino)butyrate
2-Methoxyethyl 4-(cyclohex-2-enylmethylamino)phenylacetate
2-Ethoxyethyl 4-(1-cyclopentylbut-2-enylamino)propiolate
Methyl 4-(2-cyclopentylhexylamino)hydrocinnaraate
Methyl 4-(4-cycloheptylpentylamino)cinnamate
1-Methoxycarbonyl propyl 4-(cyclohex y line t hy I amino )hydrocinnamate
I-Ethoxycarbonylprcpyl 4-[2-(cyclobutylpropyi)amino]phenylpropiolate
1-Ethoxycarbonylethyl 4-(cyclopent ylme thy lain in ο) phenyl propiolate
1-Carboxyethyl 4-(2-cyclohexylpropylamino)pheny!acetate
1-Carboxyethyl 4-[2-(2-ethylcyclohexy1)ethy1amino]cinnamate
1-Carboxybutyl 4-(2-cyclopentylethylamino)propiolate
1-Carboxyethyl 4-[4-(eyelopentylme thylamino)phenyl]butyrate
3-Pyridyl 4-(cyclooctylmethylamino)cinnamate
2557 2528
2558 2528
2559 2529
2560 2529
2561 2529
2562 2529 ·
Tabelle LXIV
.. -.- 412 - . "21 O 791 *
• Tabelle LXIII (PortSetzung)
Beispiel Nr. ' Methode gemäß Ester Beispiel Nr.
0-[4-(Cyclohexylmethylamino)-benzoylmalic acid
O-[4-(4-eyclopentylbut-3-ynyl)-benzoyl]mal ic acid
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(cyclohex ylmethylamino)hydrocinnamate
2-(-Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(3-cyclopentylpropylamino)cinnamate
2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(cyclohex -3-enylmethylamino)propiolate
2-(Ethoxyearbonyl)vinyl 4-[4-(1-eyeloheptylpent-2-enylamino)-butyrate '
Die folgenden Verbindungen werden aus den Carbonsäuren erhalten, die aus den entsprechenden Nitrilen und Aldehyden (diese zugänglich nach den Methoden der Beispiele 2503 und 2504-) oder aus entsprechenden Säurederivaten (erhältlich nach den Methoden der Beispiele 2476 bis 24-80) hergestellt werden können
Beispiel Nr. Methode gemäß 4-(subst.Amino)-Verbindungen
Diethyl 4-(cyc1oocty!methylamino)-benzoylmalonate ·
tert-Butyl ethyl 4-(2-cyclopentylbutylamino)benzoylmalonate
Ethyl 2-[4-(cyclopentylbut-2-enylaminobenzoyl]acetoacetate
Ethyl 4-[2-(2-methylcyclohexyl)-ethylaminojbenzoylacetate
4-(Cyclobutylmethylamino)benzoylacetic acid
Methyl 3-[4-(2-cyclohexylethyl amino)benzoyl!propionate
3-[4-(2-Cyclooct-1-enylethylamino->-
Beispiel Nr.
2563 . 2481
2564 2482
2565 2483
2566 2484
2567 2485
2568 2490
2569 2491
210 7
Beispiel 2570 : p-(Allylamino)phenylessigsäure
(Methode A)
Zu einer Lösung von 18,2 g Ethyl-p-aminophenylacetat in 100 ι Dimethylformamid wird eine Lösung von 4,7 ml Allylbromid in 60 ml Dimethylformamid zugesetzt. Doie Lösung wird 5 h auf 60° C erhitzt und.dann abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die vereinten Etherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergeben 16,5 g eines halbfesten Produktes. Ein Anteil von 6 g dieses Produktes wird auf 30 g Silicagel absorbiert
.- 414- -
210 791
und an 475 S SÜicagel' unter Gewinnung des Esters chromatographiert. Ein Gemisch des Esters, 22,0 g Kaiiumhydroxid und 200 ml Ethanol/Wasser (8:1) werden 6h unter Rückfluß gerührt. Etwa 80 ml konz.Salzsäure werden dem warmem Gemisch zugesetzt und nach Kühlen und Verdünnen mit Wasser wird ein weißer Feststoff erhalten, der durch Filtrieren abgetrennt und aus Ethanol zu dem gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes umkristallisiert wird.
Beispiel 2571 : p-(1-Pentadeca-4,14-dienylamino)-phenylessigsäure (Methode B) ·
Zu einer Lösung von 15,0 g 4,14-Pentadecadien-1-ol und 14 ml-Triethylamin in 320 ml trockenem Methylenchlorid bei -8 C werden tropfenweise 5,73 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgeiaisch wird 30 min bei -10° C gerührt und dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 250 ml Eiswasser, an-. schließend 200 ml kalter 10 #iger Salzsäure, 200 ml gesättigter kalter Natriumbicarbdnatlösung und 200 ml kalter Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und ergibt das rohe Mesylat. Eine Lösung von 18,1 ε des erhaltenen Mesylates und 19,8 g Ethyl-paminophenlacetat in Hexamethylphosphoramid wird 20 h auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemiscn 30 ml Ethanol/Wasser (1:1) verdünnt und abgekühlt. Weiteres Ethanol wird zugesetzt und das feste Material wird gewonnen. Dieser Feststoff wird 2 mal aus Ethanol umkristallisiert und ergibt den Ester. Ein Gemisch aus dem Ester, 22,0 g Kaliumhydroxid und 200 ml Ethanol/Wasser ( 8:1) wird 6 h unter Rückfluß gerührt. Etwa 80 ml konz. Salzsäure werden zu dem warmen Gemisch zugesetzt und nach Kühlen und Verdünnen mit Wasser wird ein weißer Feststoff erhalten, der durch Filtrieren gewonnen und aus Ethanol zu dem gewünschten Produkt in Form eines weißen Feststoffes umkristallisiert wird.
791
Beispiele 2572 bis 2886 : Durch Behandlung des angegebenen Plalogenid- oder Carbinol-Ausgangsmaterials gemäß folgender Tabelle LXV nach der angegebenen Methode werden die in der Tabelle angeführten Produkte erhalten. Die Referenz B in den Tabellen LXV und LXVI ist j.Med. Chem.11_, 1190
(1968) .
Tabelle LXV
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode Produkt
2572
2573
2574
2575
2576
2577
2578
2579
E-4-tetradecenol
Z-9-octadecen-1-o1
E_~4-pentadecen-1-o1
3-cMoro-2,4,i|-tr:L methyl-1 -pentene Chem. Abst. 72, 111081h
2580
yl-4-methyl-1-pent ene Chem. Abst. 5 -4 4355a ~—
4-bromo-2-heptene Chem. Abst. 70, 67482X
4-bromo-2,4-dimeth yl-2-hexene
5-chloro-3,5-dimethyl-3-heptene Chem. Abst. 5_4, 1256e
_Z-1-hydroxy-2-hexa decene Ref. B
p-(J3-1-tetradec-4-enylamino)-phenylacetic acid
p-(Z-1-octadec-9-enylamino)phenylacetic acid
p-(E)-1-pent adec-4-enylamino)-phenylacetic acid
p-[3-(2/4,4-trimethyl)-pent-1-enylamino]phenylacetic acid
p—[ 3- (3-isopro-pyl-4-methyl.}-pent-1-enyl-aminojphenylaeetic acid
p-(4-hept-2-enylamino)phenylacetic acid
p-[4-(2,4-dimethylhex-2-enyl)amino]-phenylacetic acid
p-[5-(3,5-dimethylhept-3-enyl)amino]-acid
p-(_Z-1-hexadec-2-enylamino)phenylacetic acid
Beispiel -.Nr. 2581
2582 2583 2584
2585 2586
2587 2588 2589 2590 2591 2592
-.116 - 210 79t -.
Ausgangsmaterial Methode Produkt
E-1-hydroxy-2-hexa decene Ref. B
i-bromo-4-methyl-3-heptene Chem. Abst. 7JLj 10202Oq
i-bromo-U-methyl-3-none Ch'em. Abst. Xl, 101399h
E-T-bromo-S-heptene Chem. Abst. 7_4, .99^.19f
yl-4-decene Chem. Abst. 51, 8699g
1-methanesulfonyloxy-U-tetradecene Ref. B. . ·
1-methanesulfonyloxy-4-hexadecene Ref. B.
6-bromo-1-hexene Chem. Abst. 66, 2142J
6-brörao-2—methyl-1-hexene Chem. Abst. 7_5, 109624f
6-chloro-1-heptene Chem. Abst. 72, 31877g
6-bromo-2-methyl-2 heptene Chem. Abst
5i, 13166Γ
7-chloro-2-octene Chem. Abst. 75, 129245m B p-(El-1-hexadec-2-enylamino)phenylacet ic acid
A p-C1-(4-methylhept-3-enyl)amino]phenyl acetic acid
A p-[1-(4-methynon-3-enyl)amino]phenylacetic acid
A p-(1-hept-4-enyl-
amino)-phenylacetic ac id ~"~
A p-C1-(5,9-dimethyl-
dec-4-enyl)amino]-phenylacetic' acid.
B p-(1-tetradec-
4renylamino)phenylacetic acid
B ' p-(1-hexadec-
4-enylamino)phenylacetic acid
A p-(1-hex-5-enyl-
amino)phenylacetic acid
A p-C i-(5-niethylhex-
5-enyl)amino!phenylacetic acid ·
A p-)2-hept-6-enyl-
amino)phenylacetic acid
A p-C2-(2,6-dimethyl-
hept-5-enyl)amino]-phenylacetic acid
A p-(2-oct-6-enyl-
amino)-phenylacetic .acid
Beispiel ür. "2593
259^ 2595 2596 2597 -2598
2599 2600 2601 2602
2603 2604
2605
- 417 -
Ausgangsmaterial Methode
E-i-chloro-4-nonene A
.Chem. Abst. 6_7,
32294g
7-bromo-1-heptene A
7-chloro-i-octene Chem. Abst. 75, 29245m
6-bromo~6-methyl-1-heptene Chem. Abst. £6, 94ü82w
ö-chloro-ö-methyl-1-heptene Chem. Abst. 15_, 129245
E-8-bromo-2-octene Chem. Abst. 74, 994i9f
8-bromo-2,6-dimeth- A yl-2-octene Chem. Abst. T2, 90573c
H-bromo-5-undecene- A Chem. Abst. 67, 73101b
8-bromo-1-octene Chem. Abst. 70, 10990g
R-8-iodo-7-methyl-1-octene Chem. Abst. 74_, 12573e
i-chloro-7-tetradecene Chem. Abst. 5±, 22461h
9-chloro-i-nonene Chem. Abst. 70, 114490k
1-bromo-8-heptadecene Chem. Abst. 52, 249d 79t
- Produkt
p-(E;-1-non-5-enylamino)phenylacetic acid
p-( 1-hept-6-enylamino)phenylacetic acid
p-(2-oct-7-enyl- = amino)-phenylacetic acid .
p-[1-(2-methylhept-6-enyl)amino!phenylacetic acid
p-[1-(6-methylhept-6-enyl)amino]phenylacetic acid
p-(1-oct-6-enylamino)phenylacetic acid
P-Ci-(3,7-dimethyloct-6-enyl)amino]-phenylacetic acid
p-( 1-undec-6-enylamino)phenylacetic acid
p-( 1-oct-7-enylamino)phenylacetic acid
p-[_R-(2-methyloct-7-enyl)amino]phenylacetic acid
p-(1-tetradec-7-enylaminο)phenylacetic acid
p-( Ι-ηοη-δ-enylamino) phenylacetic acid
p-(1-heptadec-8-enylamino)phenylacetic acid
Beispiel Nr. 2606
2607 2608 2609
2610
2611
2612
2613
2614
2615
. 2616
2617
Ausgangsmaterial Methode
E-i-bromo-9-octa- A
decene Chem. Abst.
70, 46779j
^-1-bromo-9-octa- A decene Chem. Abst. 70, 46779J
11-chl'oro-i-undec- A ene Chem. Abst. 66, P19046d
12-iodo-3,7,1.1-tri- A methyl 1-dodecene
13~bromo-1-tridecene Chem. Abst. 67,
210 791
22~bromo-9-docos ene Chem. Abst. 73, 44976J
1-hexadecene Ref. B.
propargyl alcoho.l
3-chloro-T-bxityne
3-chloro-3-methylnonyne Chem. Abst. 55, 2209Oi
3-bromo-1-pentadecyne Chem. Abst. 53, 21638c
1-octyn-3-ol Chem. Abst. 66 8541On
Produkt
p-CE-i-oetadec-Q-enylamino)phenylacetic acid
p-(Z-1-octadee-9-enyl-amino)acid
p-( i-undec-10-enylamino)phenylacetic acid
p-[1-(2,6,10-trimethyldodec-11-enyl)amino]phenylacetic acid
p-(1-tridec-12-enylamino)phenylacetic acid
p-[1-(2-methylhept-6-enyl)amino]-phenyl.acetic acid
p-( 1-hexadec-i5-enylamino)phenylacet ic a'cid
p-(1-prop-2-ynylamino)phenyiacet ic acid
p-(2-but-3-ynylamino)phenyiacet ic acid.
p-C 3-(3-methylnon-1-ynyl)aminojphenylacetic acid
p-(3-pentadec-1-nylamino)phenylacetic acid
£-(3-oct-1-ynylamino)phenyiacet ic ac id
Beispiel Nr. 2618
- 419 Ausgangsmaterial Methode'
2619
2620
2621
2622
2623
2625
2626
2627
2628
2629
3,7,11,15-tetramethyl-1-hexadecyn-' 3-ol
2-butyn-i-ol
4-hexyn-3-ol
2-methyl-3-pentyn 2-ol Chem. Abst. 69., 1O496e
2-octyn-1-ol
4-decyn-3-ol Chem. Abst. 69, P4630s
1-bromo-2-dodecyne Chem. Abst. _2_8. 40345
1-methanesulfonyl oxy-2-pentadecyne J. Med. Chem JjJ, (1977)
3-butyne-1-ol Chem. Abst. 6J5, P2319a
1-undecyn-4-ol Chem. Abst. 70, 3219J
2-methyl-4-pentyh 2-ol Chem. Abst. ^8, 12200g
4-pentyn-2-ol Chem. Abst. 64, 13537e
79t
Prodiikt .
P-[3-C3,7,1i,15-tetramethylhexadec-1-ynyl)amino]-phenylacetic acid
£-( 1-but-2-ynylamino)phenylacetic acid
F>-(3-hex-4-ynyl- ._ amino)phenylacet ic acid
F>- [ 2- (2-methyl pent-3-ynyl)amino]phenylacetic acid
jp-(1-oct-3-ynylarnino) phenyl ace tic acid
jo- (3-dec-4-ynylamino)phenylacetic acid
jp-[ 1-dodec-2-ynylamino)phenylacetic acid ·
jp-( 1-pentadec-2-ynylaminο)phenylacetic acid
£-( 1-but-3-ynylamino)phenylacetic •acid
£-(4-undec-1-ynyl-'amino)phenylacetic acid
p-[2-(2-methylpent-7-ynyl)amino]-phenylacetic acid
p-(2-pent-4-ynylamino)phenylacetic acid
Beispiel Nr.
Ausgangsmaterial Methode Produkt
2630
2631
2632
2633
2634
2635
2636
2637
2638
2639
2640
2641
3-pentyl-1-ol
4-hexyn-2-ol
2-methyl-3-pentyn-1-ol Chem. Abst. 66, 115242k
2-(1-propynyl)-1-heptanol Chem. 2^5, 115242k
2-methyl-4-nonyn-2-ol Chem. Abst. 68,' 1O4593r
2-methyl-3-nonyn-1-ol Chem. Abst. · £6, 115242k
3-nonyn-1-ol Chem Abst. 5165Γ
2-methyl-3-deeyn-1-ol Chem. Abst. _66_, 115242k
5-chloro-1-pentyne
4-hexyn-1-ol Chem. Abst. 74, 980Ow
1-chloro-4-nonyne
i-chloro-4-tridecyne Chem. -, Abst. 32, ^ B £-( 1-hex-3-ynyl-
amino)phenylacetic . · acid
B £-(2-hex-4-ynyl-
amino)phenyl acetic acid ^.
B ' p-[1-(2-methly-3-pent-3-ynyl)- amino]phenylacetic acid
B £-[2-( 1-propynl-_. heptyDami.no ]-phenylacetic acid
B p-[2-(2-methylnon-ΐ-ynyl) amino]-" phenylacetic acid
B' .£-[1-(2-methylnon-3-yny Dam inc] phenylacetic acid
B . £-(1-non-3-ynyl-
amino)phenylacetic acid
B £-[1-(2-methlydsc-3-ynvl)amino]-phenylacetic acid
A £-(1-pent-4-ynyl-
amino)phenyl acetic • ac id
B £-( 1-hexi-4-ynyl-
amino)phenylacetic acid
A £-(1-non-4-ynyl-
amino)phenylacetic acid
A £-(1-pentadec-
2-ynylamino)phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode Produkt -
264.2 1-chloro-4-hexa- decyne A . £-(1-hexadec-4-ynyl amino)phenylacetic acid
2643 5-hexyn-1-ol Chem. Abst. 74, 980Ow B p-( 1-hex-5-ynyl- amino)phenylacetic acid
2644 6-octyn-2-ol Chem. Abst. Xl, 6030Oy B p-[2-(2-methyloct= U-ynyl)amino!phenyl acetic acid
2645 1-iodo-5-decyne Chem. Abst. 51, 128i7f ' A £-( 1-dec-5-ynyl- amino)phenylacetic acid
2646 5-tetradecyn-1-öl Chem. Abst. 71, 12053k B £-(T-tetradec- 5-ynylamino)phenyl acetic acid
2647 5-octadecyn-i-ol Chem. Abst. 72, 42686v ~ B p-r( 1-octadec-5-ynyl amino)phenylacet ic , acid
2648 6-octadecyn-i-ol Chem. Abst. 12, 42686v 3 .p-(1-octadec-6-ynyl amino)phenylacetic acid
2649 IO-chloro-3-decyne Chem. Abst. 67, 108147a A p-( 1-dec-7-ynyl- aminophenylacetic acid
2650
2651
2652
2653
2654
i-chloro-7-tetradecyne Chem. Abst. j>4_, 246ie
7-hexadecyn-1-ol Chem. Abst. H, 19554w
7-octadecyn-1-ol Chem. Abst. 67, 8i784w
8-octadecyn-1-ol Chem. Abst. 72,
9-decyn-1-ol Chem. Abst. 67, 81787s
A £-(1-tetradec-
7-ynylamino)phenylacetic acid
B £-(1-hexadec-7-ynylamino)phenylacetic acid
B £-(1-octadec-7-ynylamino)phenylacetic acid
B £-(1-octadec-8-ynyl· - amino)phenylacetic acid
B £-(1-octadec-9-ynyl· amino)phenylacet ic acid
Beispiel Kr. Ausgangsmaterial Methode Produkt
2655 10-octadecyn-i-ol Chem. Abst. 67, - 81787s B £-(1-octadec- 10-ynylamino)phenyl- acetic acid
2656 4-nonyn-1-ol Chem. Abst. 67, B £-( i-non-4-ynylami- no)phenylaceti.c acid
2657 11-dodecyn-i-ol Chem. Abst. 68, 39015η B £-(1-dodec-l1-ynyl- amino)phenylacetic acid
2658 11-tetrdecyn-i-ol Chem. Abst. 75, 16792U B £-(1-tetradec-l1- ynylamino)phenyl acetic acid ___
2659
2660
2661
2662
2663
2664
2665
2666
2667
11-tridecyn-i-ol . B
Chem. Abst. 7_5,
1679U
i6-bromo-5-hexa- A decyne Chem. Abst. 68, 39015η
12-octadecyn-i-ol B Chem. Abst. 6_8, 39015η ·
12-octadecyn-i-ol B Chem. Abst
72, 42686v
13-tetradecyn-1-ol B Chem. Abst
68, 39015η
i4-pentadecyn-1-ol B Chem. Abst
68, 39015η
5,7-octadien-4-ol " B
Chem. Abst. 72,
42686V
4-ethyl-3,5-hexa- . B decadien-2-ol Chem. Abst. 70 201I6r
2-methyl-4.6-hepta- B dien-3-ol Chem. Abst. 71, 112534z £-(1-tridec-11-ynyl· amino)phenylacetic acid
£-( i-hexadec-1.1-ynylamino)phenylacetic acid
£-(i-octadec-
12-ynylamino)-phenylacetic acid
£-(1-octadec-12-ynylamino)-phenylacetic acid
£-(1-tetradec-13-ynylamino)phenylacetic acid
£-(1-pentadec-T4-ynylamino)phenylacetic acid
£-(4-octa-5,7-dienylamino)phenylacetic acid
p-[2-(4_ethylhexa-3-5-dienyl)amino]-phenylacetic acid
p-[3-(2-methylhepta-"4~,6-dienyl)aminophenylacetic acid
Beispiel Nr.
Ausgangsmaterial
210 791 51048
Methode
Produkt
2668
2669
2670
2671
2672
2673
2674
2675
2676
2677
2678
2679
E-2,4,6-trimethyl- B 3,5-heptadien-2-ol
4,6-octadien-3-ol B
Chem. Abst. 69,
58770s
2,4-hexadien-1-ol B
Chem. Abst. 67,
81787s
6-isopropyl-7,7- ' B dimethy1-3,5-octadien-2-ol Chem. Abst. 75, 36362g
3,5,7-trimethyl- B 4,6-nonadien-3-ol Chem. Abst. 74,
2,6-dimethyl-3,5-·· B octadien-2-ol Chem. Abst. 68, 11475Od
E,E-6-ethyl-4,6- B decadien-3-ol Chem. Abst. 73, 130585η
5-ethyl-3,5-nona- B dien-2-ol
E^,E-2,4-octadien- B 1-ol Chem. Abst. 67_, 104946η
]S,_Z-2,4-nonadien- B 1-ol Chem. Abst. 67, 99692W
E_,.E-2,4-decadien- B 1-ol Chem. Abst. 6]_, 104946η
E_,_Z-2,4-decadien- B 1-ol Chem. Abst. 67, 99692V _P-[E;-2(2., 4,6-hepta-3,5-dienyl)amino]- phenylacetic acid
£-( 1-hexä-2,4-dienylamino)phenylacetic acid ^
£-[1-hexa-2,4-di-_ enylamino)phenylacetic acid
£-[2-6-isopropyl-7, 7-dimethylocta-3,5-dienyl)amino]phenyl· acetic acid
p-[3-(3,5,7-trimethylnona-4, 6-dienyl)amino]-phenylacetic acid
p-[2-(2,6-dimethylr octa-3 ,5-dienyD-amino]phenylacetic .acid
£-[E,E-3-(6-ethyldeca-4,6-dienyl)-amino]phenylacet ic acid
£-[2-(5-ethylnona-3,5-dienyl)aminojphenylacetic acid
p-(E,E-1-octa-2-"4~-dienyl amino) phenylacetic acid
£- (^,^-1-nona-2-4-dienylamino)— phenylacetic acid
£^, 4-dienylamino)-phenylacetic acid
4-dienylamino)-
phenylacetic acid
Beispiel Kr.
Ausgangsmaterial Methode Produkt
'2680
2681
2682
2683
2684
2685
2686
2687
2688
2689
1290
E-2,5-hexadien-1-ol B Chem. Abst. 7_3, P557O9a .
Z_-2,5-hexadienyl- B 1-ol Chem. Abst. 71, PS5709a
E(+)-4-ethyl-2,5-di- B methyl-2,5-hexadien-1-ol Chem. Abst. H» 70152m
E-2,5,5-triraethyl- B 3,6-heptadien-1-ol Chem. Abst. 74, 52962η
Z_-2,5,5-trimethyl- B 3,6-heptadien-1-ol Chem. Abst 7.4, 52962η · .
Z_,E_-3,7-dimethyl~ B 2,5-octadien-1-ol Chem. Abst. 7J_, 6156a
E-2,6-dimethyl-2,6- 3
heptadien-1-ol
Chem. Abst. 72,
32036u
E_,E-2,6-octadien- ' 3 1O1
E_,E-2,6-dimethyl- B 2,"6"-oetadien-1-ol Chem. Abst. 7J_, 22204η
Z_,E-2,6-dimetyl- B octadien-1-ol Chem. Abst
7J_, 22204η
E,_Z-2,6-nonadien- B 1-ol Chem. Abst. 72, 24504e .
p-(E-1-hexa-2,5-di enylamino)phenylacetic acid
p_-(Z-1-hexa-2,5-dienylamino)phenyl acetic acid
methylhexa-2,5-dienyl)amino]phenylacetic acid
p-[E-2-(2,5,5-tri-~ methylhepta-3,6-di enylamino]phenylacetic acid
ylhepta-3,6-dienylamino!phenylacetic acid
£-U-E-i-(3.7-dircethylocta-2,5-dienyl)amino!phenylacetic acid
£-[E-1-(2,6-dimethylhept-2-. 6-dienyl )-amino!phenylacetic acid
J)-(E^E-I-OCta-2 ,6-dienylamino)phenylacetic acid
p-[E,E-1-(2,6-dimethylocta-2,6-dienyl ) amino ] phenylacetic acid
p_(,(, methyiocta-2,6-dienylamino)phenylacetic acid
p_-(E_,Z-1-nona-2,6-dienylamino)phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode Produkt
2691
2692
2693
2694
2695
2696
2697
2698
2699
2700
E_,_Z-3,ethyl-7- B methyl-2,6-nonadien-1-ol Chem.· Abst. 75, 63019g
3,7,Π,11-tetrameth- B yl-2,6-dodecadien-1-ol Chem. Abst. 75, P117969n
E,E-3,7,11-trimeth- B yl-2,6-dodecadien-1-ol Chem. Abst. 69, 978z
E-Z-3,7,11-trimethyl- B 2,i6"-dodecadien-1-ol Chem. Abst. 69, 978g
2,7-octadien-1-ol B Chem. Abst. 7ji> P41892D
E-3,7-dimethyl-2,7-octadien-1-ol Chem. Abst. 68, 11475Od
^,3,7-dimethyl- B 2,7-octadien-1-ol Chem. Abst. 68, 11475Od
3,4,8-trimethyl- B 2,7-nonadien-1-ol Chem. Abst. 6^3, 9184c
3,4,8-trimethyl- B 2,8-nonadienl-ol Chem. Abst. 68, 29184c
2,9-decadien-1-ol B Chem. Abst. 68, 68373h p-[E,Z-1-(3-ethyl-7-methylnona-2,6-dienyl)amino]phenylacetic acid
tetramethyldodeca-2,6-dienyl)aminoJ: phenylacetic acid
p,,, trimethyldodeca-2,6-dienyl)amino]-phenylacetic acid.
ρ,_,, trimethyldodeca-2,6-dienyl)amino3-phenylacetic acid
£-( 1-octa-2,7-dienylamino)phenylacetic acid
£, methylocta-2,7-dienyl)amino]phenylacetic acid
p., methyloct.a-2 ,7-dienyl)amino!phenylacetic acid
p-[1-(3,4,8-trimethylnona-2,7-dienyl)amino]phenylacetic acid
p-[1-(3,4,8-tri-
methylnona-2,8-dienyl)amino!phenylacetic acid
£-(1-deca-2,9-dienylamino)phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsamterial Methode
Produkt
2701
2702
2703
2704
2705
2706
2707
2708
2709
2710
E, 3,7,11-triinethyl- B 2,IOdodecadien-1-ol . \ Chem. Abst
69, 978z
£-3,7, 11-trimethyl- B 2,10-dodecadien-T-ol
E,E-4-methyl-3,5- B heptadien-1-ol Chem. Abst
6_6,· 104730s
E,_Z-4-methyl-3,5- B heptadien-1-ol Chem. Abst
£6, 104730s
_Z_E_-*4-methyl-3,5- B heptadien-1-ol Chem. Abst
6_6, 104730s
£,_Z-4-methyl-3,5- B heptadien-1-ol Chem. Abst. 66
104730s
E-4,6-dimethyl-3,5- ' B.
heptadien-1-ol
Chem. Abst. 66,
104730s
Z^-4,6-dimethyl-3,5- B heptadien-1-ol Chem. Abst. 66, 104730s
E_,Z-2,6-dimethyl-4,6- .B octadien-2-ol Chem. Abst. £8, 11475Od
1-hydroxy-3,7,Tl- B trimethyl-2,6,10-dodecatriene ·
methyldodeca-2, 10-dienylamino]-phenylacetic acid
methyldodeca-2, 10-dienyl)amino]-phenylacetic acid
£-[E,E-1-(4-methylhepta-3,5-dienyl)-amino]phenylacetic acid
£-[E,Z-1-(4-methylhepta-3,5-dienyl)-amino]phenylacet ic acid
_p- iZ , E-1 - (4-methylhepta-3,5-dienyl)-amino] phenylacetic acid
£-[_Z,Z-1-(4-methylhepta-3,5-dienyl)-amino]phenylacetic acid
£_, methylhepta-3, 5-dienyl)amino]-phenylacetic acid
£[£, methylhepta-3, 5-dienylamino3-phenylacetic acid
£[,^, methylocta-4,6-di enyl)amino 3phenyl acetic acid
£,, methyldodeca-2,6, 10-trienyl)amino3 phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode Produkt
2712
2713
2714
2715
2716
2717
2718
2719
2720
5-methyl-3,5-octa- B dien-1-Ol Chem. Abs-t
£9, 18519k
E-4-methyl-3,6- B heptadien-1-ol Chem. Abst
6>i6, 104730s
Z-4-methyl-3,6- " B heptadien-1-ol, Chem. Abst
66, 104730s
E(+)-2,6-dimethyl- B "4~,7-octadien-2-ol Chem. Abst. 7J5, 49345d
Z(+)-2,6-dimethyl- B "4~,7-octadien-2-ol · Chem. Abst. 75, 49345d
E-3,7-dimethyl-3,6- B octadien-1-ol Chem. Abst
6T1 64554z
E_-3,7 dimethyl-3,6- B octadien-1-ol
^-3-methyl-3,7- B
octadien-1-ol
Chem. Abst.. ,69,
65681X
Z-3-methyl-3,7- B
octadien-1-ol
Chem. Abst. 69,
26681X
E_-2-methyl-4,8-nona- B dien-1-ol Chem. Abst. 7_3, 87253p -
£-[1-(5-methylocta-3,, 5-dienyl) amino 3-phenylacetic acid
£-[ E_-1-( 4-methylhepta-3,6-dienyl)-amino!phenylacet ic acid
£-[_Z-1-(4-methylhepta-3,6-dienyl)-amino!phenylacetic acid
p[)(, methylocta-4,7-dienyl)amino!phenylacetic acid
£, methylocata-4,7-dienyl)phenylacet ic acid
p[(3,7 methylocta-3,6-dienyl )amino]phenylacetic acid
p3,
methylocta-3,6-dienyl) amino !phenylacetic acid
£-[E_-1-(3-methylocta-3,7-dienyl)-amino]phenylacetic acid
£-[Z;-1-(3-methylocta-3,7-dienyl)-amino]phenylacetic acid
P-[Z-I-(H,6-dimethylhepta-3,5-dienyl )amino!phenylacetic acid
LIV I Φ β
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode
Produkt
2721
2722
2723
2724
2725
2726
2727
2728
2729
2730
E-3,7-dimethyl-3,7-octadien-1-ol Chem-. Abst. 69, 2668ix
E-8-methyl-7- B methylene-3-nonen-1-ol Chem. Abst. 70,. 29098u
2,4,9-trimethyl- · B 4,8-decadien-1-ol Chem. Abst. n, 99342s
E-2-methyl-4,9- B ' decadien-1-ol Chem. Abst. 73, 87254g
2,6-dimethyl-5,7- B ocatadien-2-ol Chem. Abst. 72, 37616t
E-3,7-dimethyl-TT,6-octadien-i-ol Chem. Abst. 72, 121291r
Z-3,7-dimethyl- ¥,6-octadien-1-ol Chem. Abst. 72, 121291Γ
E-4,7-octadien-1-ol B Chem. Abst. 66, 28610k
5,8-nonadien-2-ol B
Chem. Abst.
28610k
E-7-methyl-4,7- B
octadien-1-ol
Chem. Abst. 66,
28610k £, methylocta-3,7-dienylamino!phenylacetic acid
D-[E-1-(8-methyl-7-methylenenon-3-enyl)amino!phenylacetic acid
£-[2-(2,4,9-trimethyldeca-4,8-dienyl)amino!phenylacetic acid - —
£-[E-2-(2-methyldeca-4,9-dienyl)-araino!phenylacetic acid
£-[2-(2,6-dim-ethylocta-5,7-dienyl)-amino!phenylacetic acid
p_ [ε-1-(3,7-dimethylocta-4,6-dienyl)-amino!phenylacetic acid
p-[Z_-1-(3,7-diinethyl octa-4,6-dienyl)-amino!phenylacet ic acid
p-[E-1-Cocta-4,7-di· enyl)amino!phenylacetic acid
£-[2-(nona-5,8-dienyl)amino!phenylacetic acid
£-[E-1-(7-methylocta-4,7-dienyl)- amino!phenylacetic acid
ZlU /7 I
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode
Produkt
2731
2732
2733
2731J
2735
2736
2737
2738
2739
.2740
E-8-methyl-5,8- B
nonadien-2-ol
Chem. Abst. 66,
28610k
E_-6,10-dimethyl- B 5,9-undecadien-2-ol Chem. Abst. 73, 1331152f
5,9,13-trimethyl- B 8,13-tetradecadien-2-ol Chem. Abst.
70, 28303V
E-3,7,11-trimethyl- B
"6", 10-dodecadien-
3-ol Chem. Abst.
69, 8333f '
Z-3,7, 11-trimethyl- B 6,10-dodecadien-3-ol Chem. Abst. 69, 8333f
5,9-dimethyl-4,8-decadien-1-ol Chem. Abst. 7^., 112233η
15-methanesulfonyl-· B oxy-1,11-pentadecadiene Ref. B
5,7-octadien-i-ol B Chem. Abst. £8, 68503a
E-3,7-dimethyl- B "5,7-octadien-1-ol Chem. Abst. 72, P90672J
6,10-dimethyl- B 5,9-undecadien-1-ol Chem. Abst.
71, 50248y
p-[E-2-(8 methytlnona-5,8-dienyl)-amino!phenyl acetic acid
p-[E-2-(6,10-dimethylundeca-5,9-dienyl)aminojphenylacetic acid
p-[6-(5,9,13-trimethyl tetradeca-8, 12-dienyl)amino]-phenylacetic acid
p-[E-3-(3,7,11-tri methyldodeca-6, 10-dienyl)amino3-phenylacetic acid
^,, methyldodeca-6, 10-dienyl)amino]-phenylacetic acid
£-[ 1-(5,9-dimethyl deca-4,8-dienyl)-amino]phenylacet ic acid
£-[1-pentadeca-4,14-dienylamino}-phenylacetic acid
£-[1-octa-5,7-dienylamino)phenylacetic acid
£-[E-1-(3,7-dimeth octa-5r7-dienyl)-amino]phenylacetic acid
p_-[ 1-C6,10-dimethylundeca-5,9-dien y lam in ο ] phenylacetic acid
21
51048
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode Produkt
2742
2748
2,6,10-trimethyl- B 5,9-undecadien-1-ol Chem. Abst. Xl, 50243t
10-propyl-5,9-tri- B decadien-1-ol Chem. Abst
68, 39028u
5, 13-tetradecadien- B 2-ol Chem. Abst.
66, 35672k
E-3,7,11-trimethyl- B 6,10-dedecadien-1-ol Chem. Abst. 69,- 978z
E-6,„10, 14-trimethyl- B 9,13-pendadecadien-2-ol Chem. Abst. X4> 53992J
Z-6,10,14-trimethyl- B 9,13-pentadecadien-2-ol Chem. Abst. 74» 53992J
Ζ^,^-9, 12-octadeca- 3 dien-2-ol Chem. Abst. 68, 92804V
E,Z-10, 12-hexadeca- B dien-1-ol Chem. Abst. 6J3 iO6i33y
Z, E^-10,12-hexadeca- B dien-1-ol Chem. Abst. 66., P7956f
2-methyl-2,3-buta- B dien-1-ol Chem. Abst
Xl, 30229η
2-ethyl-2,3-buta- B 2,4-hexadien-2-ol Chem. Abst.
67, 535673e
p-[1-(2,6,10-trimethylundeca-5,9-dienyl)amino!phenylacetic acid
£-[1-(10-propyltrideca-5,9-dienyl)-amino!phenylacetic acid
£-[1-tetradeca-5,13-dienylamino!phenylacetic acid
P-C1-(3,7,11-trimethyldodeca-6,-10-dienyl)amino!- phenylacetic acid
£-[E_-2-(6,10,14-t rime thy IyI pent ad eca-9,13-dienyl)amino!- phenylacetic acid·
£-[^-2-(6,10,14-trimethyl yl pent adeca-9, 13-dienyl)amino!- phenylacetic acid
£-[1-pctadeca-9,12-dienylamino]— phenylacetic acid
10,12-dienylamino)-phenylacetic acid _
10,12-dienylamiho) phenylacetic acid
p-[1-(2-methylbuta 2,3-dienyl)aminolphenylacetic acid
p-i1-(2-ethylbuta-2,3-d ienyl)amino!- phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode
Produkt
2752
2753
2754
2755
2756
2757
2758
2759
2760
. 2761
2,3,5-trimethyl-3,4-hexadien-2-ol Chem. Abst. 12, 131953X
3-isopropyl-2,4-dimethyl-4,5-hexadien 3-ol
hexadien-2-ol Chem. Abst. £8, 39152e
3,5-dimethyl-3,4-heptadien-2-ol Chem. Abst. 12, 131953X
2-methyl-3,4-heptadien-2-ol Chem. Abst. 11, 38219g
2,3,5-trimethyl-3,4-heptadien-2-ol Chem. Abst. Ί2, 131953X
3-t:-butyl-2-methyl-3,4-octadien-2-ol Chem. Abst. £6, 75.593s
2-ethyl-2,3-heptadien-1-ol Chem. Abst. 75, 63063s
2-methyl-3,4-octadien-2-ol Chem. Abst. 15, 140175g
3-meth.yl-3,4-octadien-2-ol Chem. Abst. 66, 75593s B £-[2-(2,3,5-tri-
methylhexa-3,4-dienyl)amino]phenylacetic acid
B p-[3-(2,4-dimethylhexa-4,5-dienyl)-amino]phenylacetic acid _
B £-[2-(2,5-dimethylhexa-3,4-dienyl)- amino]phenylacetic acid
B £-[2-(3,5-dimethlylhepta-3,4-dienyl)-amino3phenylacetic acid
B ' £-[2-(2-methylhepta-3,4-dienyl)amino]-phenylacetic acid
B .p_[2-(2,3,5-tri-
methylhepta-3·4-dieny1)amino]phenylacetic acid
B £- [2-C3-1- butyl-
2-methylocta-3,4-dientyl)amino]phenylacetic acid
B £-[1-(2-ethylhepta-2,3-dienyl)amino]-· phenylacetic acid
£-[1-(2-methylocta-3,4-dienyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[2-3-(3-methyl- - octa-3,4-dienyl)-amino]phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsinaterial Methode
Produkt
2762
2763
2764
2765
2766
2767
2768
2769
2770
2771
5,6-decadien-4-ol B Chem. Abst. 75, 76898t
2,3-dimethyl-3,4- B octadien-2-ol Chem. Abst. 66, 75593s
4-ethyl-4,5- B
nonadien-3-ol Chem. Abst. 75, 63063s
2-methyl-3-propyl- B 3,4~octadien-2-ol Chem. Abst. 66., 65592V
2-methyl-3,4- B nonadien-2-ol Chem. Abst. 75, 140173g
2,8-dimethyl-3,4- B nonadien-2-ol Chem. Abst. H, 38219g
2-methyl-3,4-deca- B dien-2-ol Chem. Abst. 75, 140173g
2,9-dimethyl-3,4- B-decadien-2-ol
2-methyl-3,4-dodeca- B dien-2-ol Chem. Abst. υ» 38219g
2-methyl-3,4-tri- B decadien-1-ol Chem. Abst. 71, 38219g £- (4-deca-5,6-dienylamino)phenylacetic acid
p-[2-(2,3-dimethylocta-3,4-dienyl)-amino!phenylacetic acid
ρ-[3-(4-ethylnona-"4~,5-dienyl) amino 3-phenylacetic acid
p-[2-(2-methyl-3-propylocta-3,4-d enyl)amino]phenylacetic acid
j>-[2-(2-methylnona 3,4-dienyl)amino]-phenylacetic acid
p_-[2-(2,8-dimethylnona-3,4-dienyl)-amino]phenylacet ic acid
£-[2-(2-methyldeca-3,4-dienyl)amino]-phenylacetic acid
£-[2-(2,9-dimethyldeca-3,4-dienyl)-amino!phenylacetic acid
£-[2-(2-methyldodeca-3,4-dienyl)-amino]phenylacet ic acid
£-[2-(2-methyitrideca-3,4-dienlyl)-amino!phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode
Produkt
2772
2773
2774
2775
2776
2777
2778
2779
2780
4,5-hexadien-2-ol . Chem. Abst . 75, 5152J
2-methyl-5,6-heρtadien-3-öl Chem. Abst. 75, 5152J
3,3-dimethyl-4,5-. hexadien-2-ol Chem. Abst. 69, 86256x
2,5-dimethyl-5,6-heptadien-3-ol Chem. Abst. 68, 86855W
2,2,51trimethyl-3,4-hexadien-1-ol Chem. Abst. II, 29767g
(+) 2,2-dimethyl-3,4-hexadien-1-ol Chem. Abst. £8, 58831s
3,U-hexadien-1-ol Chem. Abst. 66, 5W3r
2,2,3,5-tetramethyl 3,^-hexadien-i-ol Chem. Abst. II» 29767g
3,3,6-trimethyl-4,5-octadien-2-ol Chem. Abst. 69, 86256x
B p_-(2-hexa-4,5-dienyl am in o) phenylacetic acid
B p-[2-(2-methylhepta-5,6-dienyl)amino!- phenylacetic acid
B p-[2-(3,3-dimethylhexa—4 ,5-dienyl)-amino!phenylacetic acid
B £-[2-(2,5,dimethylhepta-5,6-dienyl)-amino!phenylacetic acid
B ' p-[1-(2,2,5-tri-
methylhexa-3,^-dienyl)amino!phenyl-. acetic acid
p-[i-(2,2-dimethylhexa-3,4-dienyl)-amino!phenylacetic acid
B s-ii-hexaS^-dieny!amino)phenylacetic acid
B £-[1-(2,2,3,5-tetramethylhexa-3,4-dienyl)amino!phenyl-' acetic acid
B £-[2-(3,3,6-trimethylocta-^,5-dienyl)-amino!phenylacetic acid
2781
2,5-dimethyl-5,6-heptadien-2-ol Chem Abst. 69, 86256x B p_-[2-(2,5-dimethyl-. hepta-5 ,6-dienyl")-amino!phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode
Produkt
2782
2783
2784
2785
2786
2787
2788
2789
2790
2791
2792-
2793
4-methyl-4-penten-2-yn-l-ol
2-methyl-2-penten B 2-yn-1-ol
5-hexen-3-yn-2-ol B
7-octen-5-yn-4-ol B Chem. Abst. 67, 113544g
5-methyl~5-hexen- B 3-yn-2-ol
2,5-dimethyl-i-nonen- B 3-yn-5-ol Chem. Abst. 6_9, 2433s
E-3-decen-1-yn-5-ol B
Chem. Abst. 75,
35042r
E-3-dodecen-1-yn-5-ol B Chem. Abst. 75, 35042r
2-methyl-5-hexen-3-yn-2-ol Chem. Abst. £6. 7576Ov
3-methyl-6-hepten-4 yn-3-ol Chem. Abst. 67, 113544g
yn-5-ol Chem. Abst 67, 43345s
3-ethyl-6-hepten-4 yn-3-ol Chem. Abst 71, 112202g
p-C1-(4-methylpent- *4-en-2-ynyl )amino]-phenylacetie acid
£-[1-(2-methylpent-2-en-4-ynyl)amino]-phenylacetic acid
£-[2-hex-5-en-3-ynylamino)phenylacetic acid
p_-[4-oct-7-en-5-ynylamino)phenylacetic acid ·
£-[2-(5-methylhex-5-en-3-ynyl)amino]-phenylacetic acid
D-[5-(2,5-dimethylnon-1-en-3~ynyl)-amino]phenylacet ic acid
p_-(5-dec-3-en-1-ynylamino!phenylacetic acid
£- (5-dodec-3-en-1-ynylamino)phenylacetic acid
£-[2-(2-methylhex-5-en-3-ynyl)amino]-phenylacetic acid
φ-[3-(3-methylhept-&-en-4-ynyl)amino]-phenylacetic acid
£-[5-(5-methylnon-1-en-3-ynyl)amino]-phenylacetic acid
P-[3-(3-ethylhepto-en-4-ynyl)amino]-phenylacetic acid
Ί\ Ο
51048
Beispiel ITr. Ausgangsmaterial Methode Produkt
2794
2795
2796
2797
2798
2799
2800
2801
2802
2803
2804
yn-5-ol Chem. Abst. 72, 31124J
2,5-dimethyl-5-hexen-3-yn-2-ol Chem. Abst. 22» 112202g
3,6-dimethyl-6-hepten-4-yn-3-ol Chem. Abst. 69, 96881m
3-ethyl-6-methyl-6-hepten-4-yn-3-ol Chem. Abst. 7.1 , 1122026
5-ethyl-2-methyl-
3-yn-5-ol
Chem. Abst.
69, 2433s
2-hexen-4-yn-1-ol Chem. Abst. £8, 77868a
4-methyl-4-hexen-2-yn-1-ol Chem. Abst. 6.6, 11524 r
5-hexen-2-yn-1-ol Chem. Abst. 7J_, 80580t
5-methyl-5-hexen-2-yn-1-ol Chem. Abst.
70, 28152V
5.-hexen-3-yn-1-ol Chem. Abst. 73, 109833g
E-4-methyl-5-yn-1-ol Chem. Abst. 6^6, 104730s
p-[5-(5-ethvlnon-1-en-3-ynyl)amino]-phenylacetic acid
£-[2-(2,5-dimethylhex-5-en-3-ynyl)-amino]phenylacetic acid
£-[2-(2,5-dimethylhex-5-en-3-ynyl.)-amino]phenylacetic acid
p-C3-(3-ethyl-6-methylhept-6-en-4-ynylamino]phenylacetic acid
p_-C5-(5-ethyl-2-methyl-n-1-en-3-ynyl)amino]-phenylacetic acid
p-(1-(hex-2-en-
4-ynylamino)phenylacetic acid
ρ-C1-(4-methylhex-4-en-2-ynyl)amino]-phenylacetic acid
p-(1-hex-5-en-2-ynylamino)phenylacetic acid
£-[1-(5-methylhex-,5-en-2-ynyl)amino]-phenylacetic acid
£-(1-hex-5-en-3-ynylamino)phenylacetic acid
_p_- [ErI-C 4-methyl hept-3-en-5-ynyl)- amino]phenylacetic acid
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial Methode Produkt
2805
2806
2807
2808
2809
2810
2811
2812
2813
2814
2815
Z-4-methy1-5-yn-Ιοί Chem. Abst. 66, 104730s
3-hexen-5-yn-2-ol Chem. Abst. 7.5, 5152 j
6-methyl~6-hepten-U-yn-2-ol
7-methyl-7-octen-5-yn-3-ol
2,5-dimethyl-5-hex en-3-yn-2-ol
3-methyl-6-octen-4-yn-3-ol Chem. Abst. TA, 41795J
2816
6-yn-5-ol Chem. Abst. 13, 125271c
2,5,5,6-tetrameth yl-6-hepten-3-yn-2-ol Chem. Abst. 70_, 10801W
*3-ethyl-7-octen-M-yn-3-ol Chem. Abst. 73, 3762t
3-methyl-7-octen-4-yn-3-ol Chem. Äbst. 71, 3762t
2,6-dimethyl-6-hepten~3-yn-2-ol Chem. Abst. 13, 55677p
3,6-diethyl-6-octen-4-yn-3-ol Chem. Abst. 6_8, 10485Ox
ρ-[Ζ-1-(4-methyl~ hept-3-en-5-ynyl)-aminojphenylacetic acid
B . £-(2-hex-3-en-5-ynylamino)phenylacetic acid =
B p-[2-(6-methylheptt)-en-4-ynyl) amino ]-phenylacetic acid
B £-[3-(7-methyloct-7-en-5-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[2-(2-dimethylhex-5-en-3-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £~[3-(3-methyloct-6-en-4-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[5-(5-methyldec-9-en-6-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[2-(2,5,5,6-tetramethylhept-6-en-3-ynyDamino]-phenylacetic acid
B £-C3-(3-ethyloct-
7-en-4-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[3-(3-methyloct-'7-en-4-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[2-(2,6-dimethylhept-6-en-3-ynyl)-amino!phenylacetic acid
B £-[3-(3,6-diethyloct-6-en-4-ynyl)- amino]phenylacetic ac id
Beispiel Ausgan^smaterial
Methode
Produkt
2817
2818
2819
2820
2821
2822
2823
2824
2825
2826
•2827
2828
o-ethyl-o-octen.-4~yn-2-ol Chem. Abst. TS1 19632z
ö-methyl-ö-hepten-2-yri-1-ol Chem. "Abst. J2, 3587u
E-4-methyl-3-hepten-6-yn-1-ol Chem. Abst. 6j>, 104730s
Z-Ji-methyl-3-hept en-5-yn-1-ol Chem Abst. 66, 10473ÖS
E-2-octen-6-yn-"!-öl Chem. Abst. 75, 63019g
Z-7-methyl-6-nonen-2-yn-1-ol Chem Abst. 70, 78718j
8-methyl-7-rnethylene-3-nonyn-1-ol Chem. Abst. (36 , 29098U
E-2-decen-4-yn-I-0I Chem. Abst. 67, 99692V
Jf-methyl-iJ-decen-8-yn-1-ol Chem. Abst. 7_5, 11051Ox
E-2-undecen-4-yn-I-0I Chem. Abst. 616, 28594h
ö-methyl-5-undecen 2-yn-1-ol Chem. Abst. 1\, P101399h
yn-1-ol Chem. Abst. 73, 8737Oz B p-[2-(6-ethyloct-
b-en-4-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[1-6-methylhept-6-en-2-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[E-1-(4-methylhept-3-en-4-ynyl)-amino]phenylacetic acid
B £~[Z-1-(4-methylhept-3-en-6-ynyl)-amino]phenylacetic acid
B £-(E_-1-oct-2-en-6-ynylamino)-phenylacetic acid
B £-[Z-1-(7-methylnon-6-en-2-ynyl)-amino]phenylacetic acid.
B £-[1-(8-methyl-1-methylenenon-3-ynyl)amino!phenylacetic acid
£-(i-dec-2-en-
4-ynylamino)phenylacetic acid
B D-[1-(4-methyldec-"i-en-8-ynyl) amino ]-phenylacetic acid
B £-(1-undec-2-en-
4-ynylamino)phenylacetic acid
B £-[1-(6-methylundec-
5-en-2-ynyl)amino]-phenylacetic acid
B £-(E-1-tetradec-
5-en-3-ynylamino)-phenylacetic acid
Beispiel
Atise;an£:sinaterial·
Methode Produkt
2829
2830
2831
2832
2833
2834
2835
2836
2837
2838
2839
Z^-5-tetradecen-3-yn-1-ol Chem. Abst. Tl, 8737Oz
rO-propyl-9-tridec- B
en-5-yn-1-ol
Chem. Abst. 72,
12017k
n-octadecen-llJ-yn- B I-0I Chem. Abst. £8, 39015η
2,4-dimethyl-1,4- B
hexadien-3-ol
Chem. Abst. 74,
87269U
1,5-hexadien-3-ol B-
Chem. Abst. 73,
44822f
3,5-dimethyl-1,5- B hexadien-3-ol Chem. Abst. 67, 534.15d
2,6-dimethyl-1,6-
heptadien-3-ol
Chem. Abst. 73,
87490p
E-2,6-dimethyl-1,6- B octadien-3-ol Chem. Abst. 71, 61565a
Z-2,6-dimethyl-1,6-oetadien-3-ol Chem. Abst. 7J_, 61565a
3-ethyl-7-methyl- B 1,6-octadien-3-ol Chem. Abst, 66, P76192X
3-t-butyl-7-methyl-1,6-octädien-3-ol Chem. Abst. 66, P76192X 2r ( Z-1 -t et ra'dec-5-en-3-ynylamino)-phenylacetic acid
£-[1-( 10-propyltri-
amino]phenylacetic acid
£-( 1-octadec-17-eni4-ynylamino)phenyl acetic acid
£-[3-(2,4-dimethylhexa-1,4-dienyl)-amino]phenylacetic_ acid
£-(3~hexa-1,5-dieny1amino)phenylacetic acid
£-[3-(3,5-dimet-hyl~ hexa-1,5~dienyl)-amino!phenylacetic . acid
p-[3-(2,6-dimethylhepta-1,6-dienyl)-amino]phenylacetic acid
£-[E-3-(2,6-dimethylocta-1,6-dienyl)amino]phenylacetic acid
£-[Z-3-(2,6-dimethylocta-1,6-dienyl)amino]phenylacetic acid
P-C3-(3-ethyl-7-raethylocta-1jö-di enyl ) aminolphenylacetic acid
p-C3-(3-1-butyl- . 7-methylocta-1,6-di enyl)amino!phenylacetic acid
Beispiel · Ausgan^smaterial Methode
Produkt
28U0
2841
2842
2843
2844
2845
2846
2847
.
2849
2850
7,9-dimethyl-1,6 decadien-3-ol Chera. Abst. 7J_, -P60078C
3,7-diraethyl-1,6 decadien-3-όΐ Chsm. Abst. 67, 2688n
2-methyl-1,5-heptadien-4-ol Chem. Abst. 6j,
4,6-dimethyl-1,5-heptadien-4-ol Chem. Abst. 67, 53415d
E,E_-3,4,5-trimethyl 2,5-heptadien-4-ol Chem. Abst. 72, 282 3f
E,^-3,4,5-trimethyl 2,5-heptadien'-4-ol Chem. Abst. 72, 2823f
Z,^-3,4,5-trimethyl 2,5-heptadien-4-ol Chem. Abst. 72, 2823f
2-methyl-2,9-decadien-5-ol Chem. Abst. 73, 87254q
8-methyl-1,7-nonadien-5-ol Chem. Abst. 73., 87253p
yl-1,5-octadien-4-ol Chem. Abst. 6^7, 63514z
3,4-dimethylene-2-hexanol Chem. Abst £9, 106850s
B p_-[3-(7,9-dimethyl-
deca-1,6-dienyl)-amino]phenylacetic acid
B jp_-[3-(3,7-dimethyl-
deca-1,6-dienyl)-amino]phenylacetic acid
B £-[4-(2-methylhepta-
1,5-dienyl)amino]-~ phenylacetic acid
B p-[4-(4,6-dimethyl-
hepta-1 ,5-dienyl ).-. amino]phenylacetic acid
B £-[E,E-4-(3,4,5-tri-
methylhepta-2,5-dienyl) amino] phenylacetic acid
methylhepta-2,5-dienyl )amino]phenylacetic acid
methylhepta-2,5-dienyl )amino]phenylacetic acid
B £-[5-(2-methyldeca-
2,9-dienyDamino]-phenylacetic acid
B £-[5-(8-methylnona-1,7-dienyl)amino]-phenylacetic acid
B £-[5-(3,4,7,7-tetra-
methylocta-1,5-dienyl )-enyl) amino] phenylacetic acid
B £-[2-(3,^-dimeth
yl enehexyl) amino )-phenylacetic acid
Beispiel Ausgangsmaterial Methode
Produkt.
2851
2852
2853
2854
2855
2856
2857
2858
2859
2860
3-methyl-2-methylene-3-bute-ne-i-ol Chem. Abst. 74, 42503z
2-methylene-3-buten-1-ol Chem. Abst. £3, P67478n
3,3-dimethyl-2-methylene-4-penten-I-0I Chem. Abst. η, 52962η
2-methylene-3-methyl-4-hexen-1-ol Chem. Abst. 68 59021q
2,4-dimethyl-3-methylene-5-hexen-2-0I Chem. Abst. 72, 66299X
2,4,4-trimethyl-3-methylene-5-hexen-2-0I Chem. Abst.
52962η
E-2-methyl-3-methyl· ene-5-hepten-2-ol Chem. Abst. 72, 132999d
Z-2-methyl-3-methylene-5-hepten-2-ol Chem. Abst. 72, 132999d
2-dimethyl-1,3-methylene-5-hepten-2-0I Chem. Abst. •72, 132999d
3,7-dimethyl-2-methylene-6-octen-Ι-0Ι Chem. Abst. 68,.111475Od B . £-[ 1-(3-rnethyl-2-methylenebut-3-enyl)amino]phenylacetic acid
B £-[1-(2-methylenebut-3-enyl)amino]-phenylacetic acid
B p~[1-(3,3-demethyl-2-methylenepent-. 4-enyl)amino]phenyl· acetic acid
B p~[1-(2-methylene-3~methylhex-4-enyl)-amino]phenylacetic acid
B £-[2-(2,4-dirnethyl-3-methylenehex-5-enyl)amino]-phenylacetic acid
B £_[2-(2.4.4-tri-
methyl-3-rnethylenehex-5-enyl)amino]-phenylacetic acid
B p-[E-2-(2-methyl-3-methylenehept-5-enyl)amino]phenylacetic acid
B p-[Z-2-(2-methyl-3-methylenehept-5-enyl)amino]phenylacetic acid
B p-[2-(2,6-dimethyl-3-methylenehpet-5-enyl)amino!phenylacetic acid
B £-[1-(3,7-dimethyl-2-methyleneoct-6-enyl)amino]-phenylacetic acid
210 791
Beispiel
Auseranscsmafcerial
Methode Produkt
3,7-dimethyl-2- B methylene-7-octen-1-ol Chem. Abst.
70, P37191J
3-isopropylidene- B 2,5-dimethyl-4-hexen-2-ol Chem. Abst.
. 'H» 53105X
2-methyl-6-methyl- B ene-7-octen-4-ol
Chem. Abst. 6_9, 10548y
2-isopropylidene- B 5-methy1-4-hexene-1-ol Chera. Abst.
72, 132999d
7-methyl-3-methyl- B ene-6-octen-i-ol
Chem. Abst. 73, 131140a
2-methyl-6-methyl- B ene-7-octen-2-ol
Chem. Abst. 71, P6i6OOh
' 2867 E-2-ethylidene-6-. B methyl-5-hepten-1-ol Chem. Abst. 68, 11475Od
Z-2-ethylidene-6- B methy1-5-hepten-1-öl Chem. Abst. 68, 11475Od
2,5-dimethyl-3- B vinyl-4-hexen-2-ol Chem. Abst. 69, 45983p
_2870 2-isopropenyl-5- B methyl-4-hexen-1-ol Chem. Abst.68, 11 1190k
P-[1-(3,7-dimethyl-2-methyleneoct-7-enyl)amino]-phenylacetic acid
£-[2-(3-isopropylidene-2,5-dimethylhex-4-enyl)amino]-phenylacetic acid
p-[4-(2-methyl- ^-methyleneoct-7-enyl)aminο!phenylacetic acid
£-[1-(2-isopropylidene-5-methylhex-4-enyl)amino jphenylacetic acid
p-[1-(7-methyl-. 3-methyleneoct-6-eriyl)amino]-phenylacetic acid
p-[2-(2-methylo-methyleneoct-6-enyl)amino]-phenylacetic acid
£-[E-1-(2-ethylidene-6-methylhept-5-enyl )araino]phsnylacetic acid
£-[Z-1-(2-ethylidene-6-methylhept-5-enyl)amino!phenylacetic acid
£-[2-(2,5-dimethyl-3-vinylhex-4-enyl)- amino]phenylacet ic acid
p_-[ 1-(2-isopropenyl-5-methylhex-4-enyl) amino]phenylacetic acid
Beispiel Ausgangsxnaterial
Methode
Produki
2871
2872
2873
2874
2875
2876
2877
2878
2879
2880
2881
2-vinyl-5-hepteni-ol Chem. Abst. 15, P151673W
2-vinyl-6-hepten-1-ol Chem. Abst. 15, P15167W ·
2-(2-methylpropenyl )-5-hexen-1-ol Chem. Abst. 6_8, 11475Od
7-methyl-3-vinyl-6-octen-i-ol Chem. Abst. _66, P115838j
2-allyl-il-methyl-il penten-1-ol Chem.' Abst. J2, 21731r
3~methyl-5-undecen 1-yn-3-ol Chem. Abst. 11, P1O1399h
3,^,8-trimethyl-8-nonen-1-yn-3-ol Chem. Abst. 6_8, 8
Chem. Abst. 66, 75603V
1 i-dedecen-i-yn-3-ol Chem. Abst. 7_3, 120015η
i-undecen-S-yn-M-ol Chem. Abst .-69, i3
3,7-dimethyl-6-nonen-T-yn-3-ol Chem. Abst. 71, P91265V
£-[1-(2-vinylhept-5-enyl)amino]phenylacetic acid
p-[1-(2-vinylhept-"o"-enyl )amino]phenylacetic acid
JD-[ 1-(2-methylpropenylhex-5-enyl)-amino]phenylacetic acid
j>-[i-7-methyl~ 3-vinyloct-6-enyl)-amino]phenylacetic acid
^l-methylpent-4-enyl)amino]phenylacetic acid
ρ-ί3-(3-methylundec-5-en-1-ynyl)amino 1-phenylacetic acid
P[33,, methylnon-8-en-1-ynylamino]phenyl acetic acid
P-(3-dodec-1-en-"5-ynylamino) phenyl acetic acid .
£-(3-dodec-11-en-1-ynylamino)phenyl acetic acid
p_- (4-undec-1 -en-5-ynylamino)phenyl acetic acid
P-[3-(3,7-dimethyl non-6-en-1-ynyl)-amino]phenylacet ic acid
-..443 - 210
Beispiel Nr- Ausgangsmaterial Methode
2882 7,7-dimethyl-1-non- en-8-yn-5-ol Chera. Abst. 74, 22939t B
79t
2883
2884
2885
2886
2,3-dimethyl-i-nonen-4-yn-3-ol Chem. Abst. 68, 39161g
3,7-dimethyl-7- octen-1-yn-3-ol Chem Abst. 73, P7095a'
en-1-yn-4-ol Chem. Abst. 66, 95156e
1-penten-4-yn-3-ol Chem. Abst. 74, Pi40935m
Produkt
p-C5-(7,7-dimethyl non-1-en-8-ynyl)-amino!phenylacetic acid
£-[3-(2,5-dimethyl non-1-en-4-ynyl)-amino]phenylacet ic acid =
£-[3-(3,7-dimethyl oct-7-en-1-ynyl)-amino]phenylacetic acid
P_-[3-(4,6-dimethyl hept-5-en-1-ynyl)-aminojphenylacetic acid
p-(3-pent-1~enti-ynylaraino) phenyl acetic acid
Beispiel 2837 : Herstellung von Estern
_. Die Behandlung der Säuren gemäß den Beispielen 2570 bis 2886 und 2890 bis 2927 mit Trifluoressigsäureanhydrid und Gewinnung der N-C0C51-,-Derivate, anschließende Behandlung mit Thionylchlorid zur Erzielung der N-COCi?,-Säurechloride und nachfolgende Umsetzung mit einem der folgenden Alkohole und abschließende Entfernung der N-COCF-r-Gruppe mit ΛΉ-Natriumhydroxidlösung bei 20 C führt zu dem entsprechenden Ester der eingesetzten Säure.
Alkohole ρ- methanol, ethanol, 2-methoxyethanol, butanol, pentanol, cyclopentanol, cyclohexanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, ethylene glycol, glycerol, glycidol, methyl glycolate, ethyl glycolate, glycolic acid, 2-hyroxypropionic acid, 3-hydroxybutyric acid, 4-hydroxybutyric .acid, glyceric acid, 3-diethylamino-i-propanol, 1-diethylamino-2-propanol, 3-dimethylamino-i-propanol, 2-diisopropyl-
- 210 791
aminoethanol, 3-(4-methyl.-1-piperazino)-1,2-propanediol, 3-methoxy-i,2-propanediol, N-piperidineethanol, Ν,Ν-diethylethanolamine, benzyl aLcchol,\p_-fluorobenzyl alcohol, p-bromobenz-yl alcohol, _p-chlorobenzyl alcohol, 2-methoxybenzyl-alcohol, m-chlorobenzyl alcohol, p_-carboxybenzyl alcohol, phenol, _p-fluorophenol, p_ bromophenol, p>-chlorophenol £-methoxyphenol, p-carboxyphenol, 4-cyanophenol, 3-hydroxypyridine, 2-chloro-3-hydroxypyridine, 5-carboxy-3-hydroxypyridine.
Beispiel 2888 : p-[1-(2,3-Methano)octylaniino]phenylessigsäure
Zu einem, gerührten Gemisch aus 5 S Zink/Kupfer-Paar, hergestellt nach der Shank-Schechter-Methode [E.S.Shank, H. Schechter, J. Org. Chem. 2J±, 182p (1959)J, 0,02 g Jod und 100 ml wasserfreiem Ether werden 8,7 g (0,05 Mol) Methylenjodid zugesetzt. Das Gemisch wird in Abwesenheit von atmosphärischer Feuchtigkeit erhitzt, "bis eine spontane Reaktion eintritt, die sich durch fortgesetztes Rückfließen des Ethers bei Entfernung der Wärmequelle manifestiert. Nach Beendigung der exothermen Eeaktion wird das Gemisch 30 min lang am Rückfluß gehalten, die Wärmezufuhr wird abgestellt und dem Gemisch wird eine Lösung von 5>^ g (0,04 Mol) cis-2-Octenol (l.P. Paquette und R.F.Eizember, J.Am.Chem.Soc. 91> 7110 (1969)) in 10 ml wasserfreiem Ether mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein gleichbleibender Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 h zum Rückfluß erhitzt. Der Kolben wird gekühlt, das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird mit kalter, verdünnter Salzsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt Z-i-Hydroxymethyl-2-n-pentylcyclopropan. Durch Herstellung des Tosylats nach der Methode von Beispiel 2571» nachfolgende Kondensation mit Ethyl-p-aminophenylacetat nach der Methode von Beispiel 2571 und Verseifung nach der Methode von Beispiel 2571 wird p-[1-(2,3>methano)octylaminojphenylessigsäure erhalten.
21 O 791
Beispiel 2889 : Durch Behandlung des in der nachfolgende}
Tabelle LXVI angegebenen Olefins mit Zink und Dijodmethan nacl
Beispiel der Methode von/2888 zur Herstellung der entsprechenden Cyclopropylverbindung und anschließende Behandlung des Halogenids mit Ethyl-pr-aminophenylacetat nach der Methode von Beispiel 2570, anschließende Verseifung des gebildeten Esters nach der Methode von Beispiel 2570 wird die in Tabelle LXVI angeführte p-(Methanoalkyl)aminophenylessigsäure erhalten. (Methode C).
Durch Behandlung der olefinischen Alkohole in Tabelle LXVI mit Zink und Dijodmethan nach der Methode von Beispiel 2888 werden die entsprechenden Cyclopropylalkanole erhalten","" die nach Umsetzung mit Methansulfonsäureanhydrid (Methode von Beispiel 2571) den entsprechenden Methansulfonatester ergeben, der bei Behandlung mit Ethyl-p-aminophenylacetat nach der Methode von Beispiel 2571 und anschließende Verseifung zu den p-(Methanoalkyl)aminophenylessigsäuren gemäß Tabelle LXVI führt (Methode D) .·
Beispiel Nr.
Tabelle LXVI Ausgangsmaterial
Methode
Produkt
2890
2891
2892
2893
2894
4-methyl-1-pentene Chem. Abst. 5^, 4355a
4-bromo-2-heptene Chem. Abst. 70, 67482X
4-bromo-2 , li-dimeth yl-2-hexene Chem. Abst. 70, 3169t
5-chloro-3,5-dimethyl-3-heptene Chem. Abst. 51, 1256e
Z-1-hydroxy-2-hexadecene Ref. B
p_-[ 3~( 3-isopropyl-4-methyl-1,2-methanopentyl)amino]-phenylacetic acid
£_[4_(2,3-methanoheptyl ) amino] phenylacetic acid
p_-[n-(2,4-dimethyl-2,3-methanohexylamino]phenylacetic acid
p-[5-(3,5-dimethyl-3,4-methanoheptyl)-araino]phenylacetic acid
p_- C Z-1 - (2 , 3-methano hexadecyl)amino]-phenylacetic acid
Beispiel Nr. 2895
2896
2897
2898
2899
2900
2901
2902'
2903
2904
2905
2906
- 446 -
Ausgangsmaterial Methode
E-i-hydroxy-2-hexa- D decene Ref. B
1-bromo-4-methyl-3-heptene Chem. Abst. £1 , 10202Oq"
1-bromo-4-methyl-3-heptene Chem. Abst. Xl, P101399h
E-7-bromo-3-heptene" Chem. Abst. 74, 99419 f
1-bromo-5,9-dimethyl-4-decene Chem. Abst. 51., 8699g
1-methanesulfonyloxy-4-tetradecene Ref. B
1-methanesulfonyloxy-4-hexadecene Ref. B
6-bromo-1-hexene Chem. Abst.' 66, 2142J
6-bromo-2-raethyl-1-hexene Chem. Abst. £5_, 109624f
6-chloro-1-heptene Chem. Abst. 72, 31877g
6-bromo-2-me thy 1.-2-heptene Chem. Abst. 54, 13.i66f
7-chloro-2-octene Chem. Abst. 75, 129245m Produkt.
p-[E-1-(2,3-methano hexadecyl)amino]-phenylacetic acid
p~[1-(4-methyl-3,-4-methanoheptyl)-amino!phenylacetic acid
y,
methanononyl )amino;]-phenylacetic acid
p_-["E-1-(4,5-methanoheptyl)amino!phenylacetic acid
p-[1-(5,9-dimethyl„ 4,5-methanodecyl)-aminolphenylacetic acid
£-[ 1-(4,5-methanotetradecyl)amino]-phenylacetic acid
p-[ 1-('4l,5-methanohexadecyl)amino]-phenylacetic acid .
£τ[1-C5,6-methanohexyl)amino!phenylacetic acid
p-[1-(5,6-methano-5-methylhexyl)amino]-phenylacetic acid
p-[2-(6,7-methano-.heptyl)amino!phenylacetic acid
p-[2-(5,6-methano-6-methylheptyl)-amino!phenylacetic acid
£-[2-(6,7,-methanooctyl)amino!phenylacetic acid
Beispiel 2907
2908 2909 2910
2911 2912 2913
2914
2915
2916
2917
2918
Ausgangsmaterial
E-I-chloro-4-nonene Chem. Abst. 67, 32294y
7-bromo-1-heptene
7-chloro-l-octene Chem.* Abst ,X5, 129245m
6-bromo-6-methyl-1-heptene Chem. Abst. 6_6, 94482w
6-chloro-2-methyl-1-heptene Chem. Abst. 75, 129245
E_-8-bromo-2-octene Chem. Abst. 74, 99419f
8-bromo-2,6-dimethyl-2-octene Chem. Abst. 72, 9057.3c
1i-bromo-5-undecene Chem. Abst. 67, 73101b
8-bromo-1-octene Chem. Abst. 70, 1099Og
R-8-iodo-7-methyl-1-octene Chem. Abst. 7_4, 1257 3e
1-chloro-7-tetradecene Chem. Abst. 54, 22461h
9-chloro-1-nonene Chem. Abst. 70, 114490k
. 210 791
Methode Produkt
p-[E-1-(4,5-methanononyl)amino 3 phenylacetic acid
£-[1-(6,7-methanoheptyl)amino]phenylacetic acid.
£-[2-(7,8-methanooctyl)amino!phenylacetic acid
jp-[1-(2-methyl-6,7-methanoheptyl)amino]-phenylacetic acid
2-[i-(6-methyl-6,7-
methanoheptyl)amino]· phenylacetic acid-
£-[1-(6,7-methanooctyl)phenylacetic ac id
p-[1-(3,7-demethyl-6,7-methanooctyl)-amino]phenylacet ic acid
£-[1-(6,7-methanoundecyl)amino]phenylacetic acid
£-[1-(7,8-methanooctyl)amino]phenylacetic acid
£-[1-(2-methyl-7,8-
methanooctyl)amino]-phenylacetic acid
p__[ i-(7 ,8-methanotetradecyl)amino]-phenylacetic acid
£-[1~(8,9-methanononyl)amino]phenylacetic acid
- 448 Beispiel Nr. Ausgangsmaterial
i-bromo-8-hepta-
° decene Chem. Abst. 52, 249d
E-i-bromo-9-octadecene Chem. Abst. 10, 47799j
Z-i-bromo-9-octadecene Chem. Abst. 10, 46779J
11-chloro~1-undecene Chem. Abst. £6, P19046d
12-iodo-3,7,11-trimethyl-1-dodecene
13-bromo-1-tridecene Chem. Abst. 67 ,·
22-bromo-9-docosene Chem. Abst. .73, 44976 j .
16-methanesulfonyloxy-1-hexadecene Ref. B
3-chloro-2,4,ii-trimethyl-1-pentene Chem. Abst. 72, 1110811
1.0 ' 79Ί
Methode
Produkt
p-1-(8,9-methanoheptadecyl)amino]-phenylacetic acid
P-E-1-C9,10-methanooctadecyl)amino]-phenylacetic acid
£-Z-1-(9,10-methanooctadecyl)amino]-phenylacetic acid
p-1-( 10,11-rnethanoundecyl)amino]- ___ phenylacetic acid
£-1-(2,6,10-trimethyl-11,12-methanododecyl)-· amino!phenylacetic acid
p-1 - (12,13-niethanotridecyl)amino]-phenylacetic acid
p-1-(13,i^-methanodocosyl)amino]-phenylacetic acid
£-1-(15, 16-methanohexadecyl)amino]-phenylacetic acid
£-3-C2,i},4-trimethyl]-1,2~methanopentyl)amino]phenyl· acetic acid
Beispiel 2928 : 2,3-Dihydroxypropyl—4-(4-pentadecenyl)-aminophenylacetat
Eine Lösung von 7»35 g 4-(4-Pentadecenyl)aminophenylessigsäure in 50 ml Hexame thy !phosphor amid wird mit 4,8Og 25 %igem wässerigem Natriumhydroxid und hierauf mit 11,0 g 3-Chlor-1,2-propandiol "behandelt und dann 6 h auf 140° C erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser und Ether verdünnt und ergibt beim Filtrieren einen weißen Peststoff.
_ 449 - 210 791
Durch Umkristallisieren aus Acetonitril und hierauf aus Tetrachlorkohlenstoff wird das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes erhalten.
Beispiel 2929 : 2,3-Dihydroxypropyl-4-(4-tetradecenylamino)phenylbutyrat
Ein Gemisch aus 2,25 S Methyl-4-(4-tetradecenylamino)-phenylbutyrat, 280 mg Glycerin und 1,37 g p-Toluolsulfonsäure wird 18 h auf 180° C erhitzt und dann zwischen Ether und 3*%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die~ Etherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 2930 : 2,3-Dihydroxypropyl-4- (4-tetradecenylamino)phenylpropionat
Eine Lösung von 11,8 g 4-(4-Tetradecenylamino)-phenylpropionsäure, 1,00 g Glycerin und 5535 ml Botrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird mit weiteren 5»35 ml Botrifluoridetherat behandelt und weitere 120 h zum Rückfluß erhitzt. Durch Verdünnen mit Wasser und Methylenchlorid und anschließendes Filtrieren wird das Produkt in Form eines weißen Feststoffes erhalten.
Beispiel 2931 - 4-(Allylamino)hydroziiatsäure 4 g Ethyl-4-(allylamino)hydrocinnamat werden mit 1,6 g 85 %igem Kaliumhydroxid in 60 ml 95 %igem Ethanol durch. Rückflußkochen der Lösung während 5 & hydrolysiert. Die Losung wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 37 %iger Salzsäure auf pH 4,5 angesäuert. Der Niederschlag wird gewonnen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton zu der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers kristallisiert.
Beispiel 2932 : 1-Methansulfonyloxyoctadec-9-en Zu einem Gemisch aus 250 ml Dichlormethan, 25 g 1-Hydroxyoctadec-9-en und 16,7 g Triethylamin, das in einem Eis-Salsbad auf -10 C gekühlt ist, werden innerhalb von 15 min tropfenweise 18,9 g Methansulfonylchlorid zugesetzt.
2 1 0 791
Das Gemisch wird 30 min auf -10 bis -15° C gekühlt und dann mit je 300 ml kaltem Wasser , 10 %iger Salzsäure, Natriumcarbonat lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum zu einem blaßgelben Öl konzentriert.
Beispiel 2933: Eth.yl-4—(1-pentadec-4~enylamino)-phenylacetat
Zu einer auf -20° C gehaltenen gerührten Lösung von 10,8 g •i-Hydroxypentadec-4·- en, hergestellt durch Reduktion von Methyl-•fcetradec-3-encar"boxylat mit Lithiumaluminiumhydrid, und Λ3Λ ml Triethylamin in 300 ml Ether werden tropfenweise 5,6 ml Methansulfonylchlorid in 5 ml Ether zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, 30 min gerührt und direkt in eine Lösung von 23,1 g Ethyl-4-aminophenylacetat* in 100 ml Ether filtriert. Nach 17 h bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, und mit mehreren Portionen Methylenchlorid gewaschen.' Die organische Lösung wird 2 mal mit 100 ml V/asser und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der dunkle Rückstand wird aus Ethanol und Acetonitril umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
Beispiel 2934- : Ethyl-4-(1-pentadeca-4-,14—dienylamino)-hydro cinnamat
Eine Lösung von 8,6 g Ethyl-4-aminohydrοcinnamat, 9,7 g 3,13~Tetradecadien-1-carboxaldehyd und einigen wenigen Kristallen 2,4—Dinitrobenzolsulfonsäure in 250 ml Toluol wird unter einer Dean-Stark-Falle 17 h zum Rückfluß erhitzt, worauf die theoretische Menge (0,8 ml) Wasser aufgefangen werden. Das Toluol wird verdampft und'hinterläßt Ethyl-3-C.A— (1-pentadeca-4-,14-dienylidenaminophenyl)-propionat als
kristalline Masse.
Zu einem Gemisch aus.17,8 g dieser Verbindung in 250 ml Ethanol werden 1,68 g Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Überschüssiges Reagens wird durch Zugabe von 10 ml Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der
- 451 - 210 7ft
Rückstand wird zwischen Toluol und.wässerigem Kaliumcarbonat verteilt. Nach dem Trocknen wird das Toluol eingedampft und hinterläßt einen Feststoff. Durch Kristallisieren aus Acetonitril und Ethanol wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten.
Beispiel 2935 : Ethyl-3-[4-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-tri-enylamino)phenyl]propionat Ein Gemisch aus 5*0 g Ethyl-4-aminohydrocinnaiaat, 10,0 g 1-Methansulfonyloxy-3,7,H-trimethyldodeca-2,6,10-trien (erhalten nach der Methode von Beispiel 363) i A-,2 g wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat und 40 ml Hexamethylphosphoramid wird 17 h auf 80° C erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit V/asser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden mit V/asser gewaschen und getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
Beispiel 2936 : Ethyl-4-[1-(6-decylhept-6-enyl)amino]-cinnamat
Ein Gemisch aus Ethyl-p-aminocinnamat, 5?9 g 6-Decylhept-6-enylbromid und einem Äquivalent wasserfreiem gepulvertem Kaliumcarbonat in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 h auf 60° C erhitzt. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinten Etherextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisieren aus Acetonitril wird die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten.
Tabelle LXVII
Die nachfolgenden 4-(subst.Amino)hydrocinnamate werden aus' dem entsprechenden Ausgangsmaterial nach der in der Tabelle angegebenen Methode erhalten. Die Alkohole werden in die entsprechenden Mesylate nach der Methode von Beispiel 2932 übergeführt. . ·
Beispiel Nr. Methode gemäß 4-(subst.Amino)hydrocinnamate Beispiel Kr.
2937 2933 Ethyl 4-(allylaminö)hydrocinnamate
2938 2936 Ethyl 4-(1-octadec-9-enylamino)hydro-
cinnamate
:' --^52 - Z 1 ü . /? ι
Beispiel Nr. Methode gemäß 4-(subst.Amino)hydrocinnamat Beispiel Nr.
2939 2934 Ethyl 4-(1-pentadec-4-enylamino)- hydrocinnamate
2940 2935 . Ethyl 4-(1-tetradec-4-enylamino)hydro-
cinnamate
2941 2936 Ethyl 4-(1-pentadec-4,14-dienylamino)·
hydrocinnamate
2942 2933 Ethyl 4-[1-(3,7,1i-trimethyldodeca-2,-
6,-10-trieny1)amino]hydrocinnamate
2943 2933 Ethyl 4-[1-(6-decylhept-6-enyl)amino]·
hydrocinnamate
2944 2931 Ethyl 4-[4-(2,3-methanoheptyl)amino]-
hydrocinnamate
Tabelle LXVIII
Die nachfolgenden 4—(subst.Amino)hyd.roζimtsäuren werden aus den Estern der Tabelle LXYI-I nach der Methode von Beispiel 293I erhalten
Beispiel Nr. 4— (subst.Amino)hydroζimtsäuren
2945 4-(Allylamino)hydrocinnamic acid
2946 4-(1-0ctadec-9-enylamino)hydrocinnamie acid
2947 · 4—(1-Pentadec-4-enylamino)hydrocinnamic acid
2948 4-(1-Tetradec-4-enylamino)hydrocinnamic acid
2949 4-(l-Pentadec-4,i4-dienylamino)hydrocinnamic acid
2950 4-[1-(3,7,11-Trimethyldodeca-2,6,10-trienyl·)-amino]hydrocinnamic acid
2951 4-[ !-(o-Decylhept-S-enyDaminoJhydrocinnamic acid
2952 4-[4-(2,3-Methanoheptyl)amino]hydrocinnamic acid
Tabelle LXIX
Die folgenden 4-("subst.Amino)cinnaroate werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien nach den in der Tabelle angegebenen Methoden erhalten. .
2953 2933
2954 2936
2955 2934
2956 2935
2957 2936
2958 2933
2959 2935
2960 2933
-453 - ZIO /Vl
Die Alkohole v/erden in ihrer entsprechenden Mesylate nach der Methode von Beispiel 2932 umgewandelt.
Beispiel Nr. Methode gemäß 4-(subst.Amino)cinnamate Beispiel Nr.
Ethyl 4-(allylamino)cinnamate Ethyl 4-(1-octadec-9-enylamino)cinnamate
Ethyl 4-(1-pentadec-4-enylamino)-cinnamate
Ethyl 4-(1-tetradec-4-enylamino)-cinnamate
Ethyl 4-( 1-pentadec-4, 14-dienylamino)-cinnamate
Ethyl i|-[ 1-(3,7, 11-trimethyldodeca-2,6,-10-trienyl)aminolcinnamate
Ethyl 4-[1-(6-decylhept-6-enyl)aminolcinnamate
Ethyl 4-[4-(2,3-methanoheptyl)aminolcinnamate
Tabelle LXX
Die folgenden 4-(subst.Amino)ζimtsäuren werden aus den Estern der Tabelle LXIX nach der Methode von Beispiel 2931 gebildet
Beispiel Nr. 4-(subst.Amino)ζimtsäuren
2961 4-(Allylamino)cinnamic acid
2962 4-(1-0ctadec-9-enylamino)cinnamic acid
2963 4-(1-Pentadec-4-enylamino)cinnamic acid
2964 4-(1-Tetradec-4-enylamino)cinnamic acid
2965 4-(1-Pentadec-4,i4-dienylamino)cinnamic acid
2966 . 4-[i-(3,7,1i-Trimethyldodeca-2,6,10-trienyl-
amino]cinnamic acid
2967 4-[1-(6-Decylhept-6-enyl)amino]cinnamic acid
2968 4-[4-(2,3-Methanoheptyl)amino]cinnamic acid
Tabelle LXXI
. Die folgenden 4-(subst-Amino)phenylpropiolate werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen nach den angegebenen Methoden erhalten. Die Alkohole werden in ihre entsprechenden Mesylate nach der Methode von Beispiel 2932 umgewandelt.
Beispiel Nr. Methode gemäß 4—(subst.Amino)phenylpropiolate Beispiel Nr.
2969 293^ Ethyl 4-(allylamino)phenylpropiolate
2970 2936 Ethyl 4-(1-octadec-9-enylamino)phenyl-
propiolate
2971 2936 Ethyl 4-( 1-pentadec-iJ~enylamino)phenyl-
. propiolate
2972 2935 Ethyl H-(1-tetradec-4-enylamino)-
phenylpropiolate
2973 2935 Ethyl H-(i-pentadeca-4,14-dienylamino)-
phenylpropiolate
297M 2933 Ethyl. iJ-[1-(3*7,11-trimethyldodeca-2,-
6,-10-trienyl)amino]phenylpropiolate
2975 2933 Ethyl 4~[ 1-.(6-decylhept-6-enyl )araino]-
phenylpropiolate
2976 293^ Ethyl 4-[4-(2,3-methanoheptyl)amino]-
phenylpropiolate
Tabelle LXXII
Die folgenden 4-(subst.Amino)phenylpropiolsäuren werden aus den Estern gemäß Tabelle LXXI nach der Methode von Beispiel 2931 hergestellt
Beispiel Nr. 4—(subst.Amino)phenylpropiolsäuren
2977 ' 4-(Allylamino)phenylpropiolic acid
2978 M-(1-0ctadec-9-enylamino)phenylpropiolic acid
2979 4-(1-Pentadec-4-enylamino)phenylpropiolic acid
2980 ·4-(i-Tetradec-^-enylaminoiphenylpropiolic acid
2981 4-(1-Pentadeca-4,14-dienylamino)phenylpropiolic acid
210 iy ι
4-[1-(3,7,ii-Trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)-aminojphenylpropiolic acid
2J-[1-(6-Decylhept-6-enyl)amino!phenylpropiolic acid "'
4-[4-(2,3-Methanoheptyl)amino]phenylpropiolic acid
Tabelle LXXIII .
Die folgenden 4—(subst.Amino)phenylbutyrate werden aus den entsprechenden Mesylaten nach, der Methode von Beispiel. erhalten. Die erforderlichen Mesylate werden nach der Methode von Beispiel 2932 hergestellt
Beispiel Nr. 4-(subst.Amino)phenylbutyrate
2985 Ethyl 4-(allylamino)phenylbutyrate
Ethyl 4-( 1-octadec-9-enylamino)phenylbutyrate <
. Ethyl Ψ-( 1-pentadec-*i-enylamino)phenyl-
butyrate ·
Ethyl 4-(1-tetradec-4-enylamino)phenyl butyrate
' 2989 Ethyl 4-(1-pentadeca-4,14-dienylamino)-phenylbutyrate
Ethyl 4-C1-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)amino]phenylbutyrate
Ethyl 4-[1-(6-decylhept-6-enyl)amino]- phenylbutyrate
2992 Ethyl 4-[4-(2,3-methanoheptyl)amino]-phenylbutyrate
Tabelle LXXIV
Die folgenden 4-(subst.Amino)phenylbuttersäuren werden aus den Estern gemäß Tabelle LXXIII nach der Methode von Beispiel 2931 erhalten
Beispiel Kr. 4-(subst.Amino)phenylbuttersäuren
2993 4-(Allylamino)phenylbutyric acid
4-(1-Octadec-9-enylamino)phenylbutyric acid
. 9.10 791'
Beispiel-Nr. 4-(subst.Amino)phenylbuttersäuren
2995 4-(1-Pentadec-4-enylamino)phenylbutyric acid
2996 4-(1-Tetradec-4-enylamino)phenylbutyric acid
2997 4-( i-Pentadeca-4,i4-dienylamino)phenylbutyric
acid
2998 4-[i-(3,7,11-Trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)-amino]phenylbutyric acid
2999 4-[1-(6-Decylhept-6-enyl)amino]phenylbutyric acid · ·
300.0 4-[4-(2,3-Methanoheptyl)arnino]phenylbutyric acid
Beispiel 3001 : 4~Γ4-(2,3-Methanoheptyl)amino]-acetophenon
p-Aminoacetophenon wird mit 5 S 1-Methansulfcnyloxy-2,3-methanoheptan (hergestellt gemäß der Methode von Beispiel 2932) in 50 ml Hexamethylphosphdrainid, das 1,9 S v/asserfreies Kaliumcarbonat enthält, 16 h auf 100 C/. iJie Losung v/ird auf fiaumtemperatur abgeirühlt, zur Abtrennung von Festteilen filtriert und das Filtrat wird mit 50 ml kaltem Fasser verdünnt. Die bernsteinfarbene Lösung wird aufgefangen und mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisieren aus Ethanol und anschließend Dichlormethan wird die Titelverbindung erhalten.-
Tabelle LXXV
Die folgenden M—(subst.Amino)acetophenone werden nach der Methode von Beispiel 3OOI hergestellt. Die erforderlichen Mesylate werden nach der Methode von Beispiel 2932 erhalten. Beispiel Nr. 4— (subst.Amino)acetophenone
3001«. 4-(Allylamino)acetophenone "
3002 4-(1-0ctadec-9-enylamino)acetophenone
3003 4-(1-Pentadec-4-enylamino)acetophenone
3004 4-(1-Tetradec-4~enylam.ino)acetophenone
-« 57 - 210 79 \
3005 *J-(I-Pentadeca-^,i4-dienylamino)acetophenone
3006 4-C 1-(3,7, ii-Triraeth.yldodeca-2,6, 10-trienyl)-amino]acetophenone
3007 4-=[ "!-(ö-Decylhept-o-enyDaininoJacetophenone
3008 4- [il-( 2,3-Met hanoheptyl) amino !acetophenone
Beispiel 3009 : Natrium-4-(alIyIamino)phenylacetat Ein Gemisch aus 3,62 g 4-(Allylamino)phenylessigsäure und 25 ml Ethanol/Wasser (9:1)» das 0,40 g Natriumhydroxid enthält, wird 4 h lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert und der Bückstand mit 10 ml Ethanol/Wasser (9:1) gewaschen und im Vakuum 24 h getrocknet und ergibt Natrium- . 4-(allylamino)phenylacetat in Form eines weißen Feststoffes.
Beispiel 3010 : 4-(1-0ctadec-9-enylamino)phenylacetylchlorid
Eine kalte Lösung von 25 g 4-(1-r0ctadec-9-enylamino)-phenylessigsäure in 500 ml Dimethoxyethan/Methylenchlorid (4 : 1 ) wird "bereitet und trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geführt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Die Lösung wird mit 25 ml Thionylchlorid behandelt und bis zum vollständigen Auflösen des Niederschlages am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden abgetrennt und ergeben das Säurechlorid-hydrochlorid als eine orangefarbene halbkristalline Masse.
Beispiel 3011 : 4-(N-Trifluoracetyl-allylamino)-phenylacetylchlorid
Eine gerührte eiskalte Suspension von19 g 4-(AlIyI-amino)phenylessigsäure in 100 ml Dimethoxyethan und 16 ml Pyridin wird mit 18 ml Trifluoressigsäureanhydrid bei 0° C behandelt. Die Lösung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 300 ml Ether und 100 g Eis verdünnt. Nach 15-minütigem heftigen Rühren werden die Phasen getrennt, die Etherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen amorphen Feststoff eingedampft.
- 4-58 - .210 7.91
Zu einer Lösung von 9,2 g des erhaltenen Feststoffes in 30 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Dimethylformamid werden 5,7 nil Thionylchlorid zugesetzt. Nach 20 h Rückflußkochen werden die Lösungsmittel verdampft und ergeben 4-(N-Trifluoracetylallylamino)phenylacetylchlorid als ein hellgelbes bewegliches Öl.
Beispiel 3012 : 4-(N-Carbobenzyloxy-allylamino)-phenyl acetylchlorid
Zu 15 g 4-(Allylamino)phenylessigsäure in 200 ml warmem Chloroform wird eine Lösung von 12 g Natriumcarbonat in 150nil V/asser zugesetzt. Zu der heftig gerührten Lösung werden 10 g Carbobenzyloxychlorid zugefügt. Nach 2 h Rühren bei 40 C werden die Phasen getrennt, 3 ^aI mi"t 1N-Salzsäure gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 3OO ml Toluol gelöst, mit 15 ml Thionylchlorid behandelt und die Lösung wird 5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird 3 mal in Toluol mit jeweiligem dazwischenliegendem Eindampfen gelöst und ergibt schließlich 4-(N-Carbobenzyloxyallylamino)phenylacetylchlorid als ein viskoses orangefarbenes Öl. .
Beispiel 3OI3: 1-[4-(N~tert.Butyloxycarbonyl)-1-tetradec-4-enylamino]phenylacetylimidazol Eine Lösung von 10 g 4-(1-Tetradec-4-enylamino)-phenylessigsäure in 100 ml Dioxan wird mit 4,0 g tert.Butylazidoformiat und 10 ml Pyridin behandelt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wird die geschützte Amido säure aus der Lösung durch Zugabe von I50 ml V/asser ausgefällt. Der Feststoff wird aufgefangen, sorgfältig getrocknet und in 200 ml eines Gemisches aus Methylenchlorid /Dimethoxyethan /Pyridin (1 : 4 : 1 ) gelöst. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel werden verdampft und ergeben 1-[4-(N-tert«Butyloxycarbonyl)-1-tetradec-4-enylaminojphenylacetylimidazol als ein orangefarbenes Öl.
Beispiel 5014 : Diethyl-4-(1-t"etradec-4-enylamino)--benzoylmalonat
Eine Lösung von 26,6 g Diethylmalonat und 10 ml 1., 2-Diinetho: ethan wird zu einer Suspension von 4,0 g Natriumhydrid in .1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 17,3 g 4-(1-Tetradec-4-enylamino)benzoylchloridhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4 1/2 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen, angesäuert und mit Ether extrahiert. Die = Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Sulfat getrocknet und zx Trockene konzentriert. Durch Zugabe einer kleinen Menge Ethanol zu dem Rückstand wird ein !Feststoff erhalten, der abfiltriert und verworfen wird. Das Ethanolfiltrat wird konzentriert und der Rückstand wird aus Ether zum Diethyl-4-(1-tetradec-4-enylamino)benzoylmalonat umkristallsiert. Beispiel 3015 : tert.Butylethyl-4-(1-pentadeca-4,14-dienyl amino ) benz oylmal onat
Eine Lösung von 28,0 g tert.Butylethylmalonat in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 4,0 g Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 17,3 S 4-(1-Pentadeca-4,14-dienylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt. Das Reaktionsgeiaisch wird 5 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rücksta wird dann aus Ether zum tert.Butylethyl-^4-(1-pentadeca-4,14-dienylamino)benzoylmalonat umkristallisiert.
• Beispiel 3OI6 : Ethyl-2-[4-(1-allylamino)benzoylacetoacetat
Eine Lösung von 21,6 g Ethylacetat und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 4,0 g Natriumhydrid in
-460- 210:. 791
1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 17,3 S 4-(1-Allylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser'und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Durch Umkristallisieren aus Ether wird 2-[4-(1-Allylamino)benzoyl]acetoacetat in Form eines weißen Feststoffes erhalten. " ' . .
Beispiel 3017 : Ethyl-4~(1-tetradec~4-enylamino)-benzoylacetat
Eine Lösung von 3*0 g tert.Butylethyl-4---('1-tetradec--4-~ enylamino)benzoylmalonat in 10 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren 3 h erwärmt. Die Lösung wird auf Eis gegossen und mit Kaiiumhydroxid neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man Ethyl-4-(1-tetradec-4~enylamino)benzoylacetat .
Beispiel 3018 : 4— (1-Tetradec—4— enylamino)benzoylessigsäure
2 g Ethyl-4-(1-Tetradec-4—enylamino)benzoylacetat werden zu einer Lösung von Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser/Ethanol (1:9) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch vorsichtige Neutralisation mit Schwefelsäure erhält man einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu 4— (1-Tetradec-4~ enylamino)benzoyl-essigsäure getrocknet wird.
Beispiel 3019:4-'-<1~Allylamino)-2-(methylsulfinyl)-acetophenon
Zu einer Lösung von 5»8 g über Molekularsieb getrocknetem Dimethylsulfoxid und 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam 28 ml n-Butyllithium ( 2,4 Il in Hexan) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 10 g Methyl-4~(1-allylamino)benzoat in 200 ml
210 79 t
Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch.mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren wird ein Feststoff erhalten, der mit 500 ml heißem Hexan gewaschen, noch heiß abfiltriert und dann mit Hexan gesaschen wird. Der weiße Feststoff wird im Vakuum getrocknet und ergibt 4-'-Cl-'. Allylamino)-2-(iaethylsulfinyl) acetophenon.
Beispiel 3020 : .Eine Lösung von 864 mg Natriumhydrid 5j3 g Methylphenylsulfon in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan
wird 1 h unter Argon bei 6° C gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 5»0 g Methyl-(1-allylamino)-benzoat in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei 60° C gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden getrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene konzentriert. Der rohe Feststoff wird an Silicagel chromatographiert und mit Methylenchlorid zu 4l-(1-Allylamino)-2-(phenylsulfonyl)-acetophenon eluiert. Beispiel 3021 : 4'-(1-Cyclopentylethylamino)-2-(phenylsulfinyl)acetophenon
Zu einer Lösung von 6,2 g über Molekularsieb getrocknetem Methylphenylsulfoxid und 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam 28 ml n-Butyllithium ( 2,4 M in Hexan) zugesetzt. Zu diesem Gemisch werden 10 g einer Lösung von Methyl-4-(1-allylamino)-benzoat -in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und rasch mit Chloroform extrahiert.
— α, ι ν / w ι ^ iu ru
Die Chloroformphase wird mit Wasser und gesättiger NaGl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren erhält man einen Feststoff, der mit 500 ml heißem Hexan gewaschen, noch heiß filtriert und dann mit 50 ml Hexan gewaschen wird. Der weiße Feststoff wird im Vakuum zu 4'-(1-AIlylamino)-2-(phenylsulfinyl)acetophenon getrocknet.
Beispiel 3022: Herstellung von 3-[4'-(1-Allylamino)-
benzoyl]-2,4-pentandion
Eine Lösung von 28,4 g 2,4-Pentandion und 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wird zu einer Suspension von 13,6 g Natriumhydrid in 220 ml 1,2-Dimethoxyethan unter Argon zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 28,7 S 4-(1-Allylamino)benzoylchlorid-hydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird dann an Silikagel chromatographiert und führt zu 3-C4l-(1-Allylamino)-benzoyl]2,4—pentandion..
Beispiel 3023: Herstellung von Methyl-3-[4-(1-allyl-
amino)benzoyl]propionat
Ein Gemisch aus 35 g 3-(4-Acetamidobenzoylpropionsäure, 700 ml Methanol und 1,4 ml konz. Schwefelsäure wird 76 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf 35 0C abgekühlt und auf 7 g wasserfreies Natriumacetat unter Rühren aufgegossen. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad gerührt. Der Feststoff wird abgetrennt und mit kaltem Methanol gewaschen und.ergibt 3-(4-Aminobenzoyl)propionat in Form eines weißen Feststoffes. EineGemisch aus diesem Feststoff, 9,2 g 1-Allylbro.mid und 4,2 g Kaliumcarbonat wird 20 h bei 125 °C unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird dann auf 25 °G abgekühlt und 30 ml Wasser werden zugesetzt. Nach dem Rühren wird das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol wird 3-C4-(1-Allylamino)benzoyl]propionat in Form eines weißen Feststoffes erhalten.
Beispiel 3024: Herstellung von 3-[4~(1-AlIyIamino)-
benzoyl!propionsäure
Eine Lösung von 5»4 g Methyl-3-[4--(1-allylamino)benzoyl]-propionat wird mit 5Λ g Kaliumhydroxid in 100 ml 95 %igem Ethanol 3 h am Rückfluß gerührt. Das Realrtionsgemisch wird abgekühlt, mit 50 ml Ethanol und 100 ml Wasser verdünnt und mit HCl neutralisiert. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der weiße Feststoff wird mit 50 %igem wässerigem Ethanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Ethanol zu 3-[4—(1-Allylaniino)benzoylJpropionsäure. umkristallisiert. .
Tabelle LXZVI
Die folgenden Acetophenone werden nach den angegebenen Methoden aus den Carbonsäuren der Tabelle LXV oder LXVI oder den geeigneten Derivaten hievon, die nach den Methoden der Beispiele 3010 bis 3013 zugänglich sind, hergestellt.
Beispiel Methode gemäß 4-(subst.-Amino)aceto-No. . Beispiel Nr. phenone
Diethyl 4-[(i-tetradec-4-enyl)amino]-. benzoylmalonate
tert-Butyl ethyl 4-(1-allylamino)-benzoylmalonate
Ethyl 2-[4-(1-pentadec-ii,i4-dienylamino)benzoyl]acetoacetate
Ethyl 4-C1-(3,7,1i-trimethyldodeca-2,· 6, -10-trieny Jl) amino] benzoyl acetate
4-(2,3-Methanoheptylamino3benzoylacetic acid
4-[ 1-(6-Decylhept-6-enyl)ainino3-2-(methylsulfonyl)acetophenone
3025 30 η
3026 3015
3027 3016
3028 3017
3029 3018
3030 · 3019
3031 302
3032 302
3033, 302
303*1 302
3035 302
Beispiel Methode gemäß 4~(subst.-Amino)acetophenone Nr. Beispiel Nr.
H1 -(Allylamino)-2-(phenylsulfonyl)-acetophenone . .
41-(Pr oparygyl amino)-2-(phenylsulfinyl)acetophenone
3»_[it_(2T3-Methanoheptylamino)benzoyl3-2,4-pentanedione ^
Methyl 3-[i4-(allylamino)benzoyl]- propionate
3_[4_( 1-Pentadec-4-enylamino)benzoyl]-propionic acid
Beispiel 3036: Herstellung von 4-[1-r(2l3--Methanoheptyl)-
amino]benzonitril
11,8 g 4—Aminobenzonitril land 16,3 g 1-Jod-2,3-methanoheptan werden in 100 ml Hexamethylphosphoramid gelöst und unter Stickstoff 22. h in einem auf 120' 0C gehaltenen Ölbad erhitzt.· Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 100 ml Wasser werden nach und nach zugesetzt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Niederschlag wird dann wiederholt mit Hexan gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Ether/Hexan wird 4~[1-(2,3-Methanoheptyl)aminoIbenzonitril in.Form blaßgelber Kristalle erhalten.
Beispiel 3037: Herstellung von 4~(AlIyIamino)-
benzaldehyd
54- ml Diisobutylaluminiumhydrid (25 %ige Lösung in Toluol) werden unter Rühren zu einer Lösung von 12,1 g 4-(Allylamino)-benzonitril unter Stickstoff zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 1 h gerührt. Dann werden 50 ml einer Lö-^ sung von Methanol in Toluol (1:1) innerhalb 30 min zugesetzt und das Gemisch wird in 500 ml heftig gerührte eiskalte 50 %ige wässerige Schwefelsäure eingegossen. Das Gemisch wird filtriert und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässerige Lösung wird zweimal mit 100 ml Toluol extrahiert und die vereinigten
organischen Schichten werden mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt filtriert und im Vakuum zu einem hellgelben kristallinen Feststoff eingedampft. Das Produkt wird aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert und führt zu farblosen Nadeln.
Tabelle LXXVII
Die nachfolgenden 4~(subst.-Amino)benzonitrile werden nach der Methode von Beispiel 3036 erhalten.
Beispiel 4~(subst.-Amino)benzonitrile
Hr. .
3038 M-.(Allylamino)benzonitrile '
3039 M-(1-0ctadec-9-enylamino)benzonitrile
3040 M-(1-Pentadec-4-enylainino)benzonitrile
3041 M-(1-Tetradec-4-enylasino)benzonitrile
3042 M-(1-Pentadeca-4,i4-dienylamino)benzonitrile
3043 4-[1-(3,7,1l-Trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)-amino]benzonitr-ile
3-044 M-[ i-C.o-Decylhept-ö-enyDaminolbenzonitrile
3045 4-[4-(2,3-Methancheptyl)amino]benzonitrile
Tabelle LXXVIII
Die folgenden 4-(subst.-Amino)benzaldehyde werden aus den entsprechenden Benzonitrilen gemäß Tabelle LXXVII nach der Methode von Beispiel 3037 erhalten. /
Beispiel 4-(subst.-Amino)benzaldehyde
3046 4-(Allylamino)benzaldehyde
3047 4-(1-Octadec-9-enylamino)benzaldehyde
3048 M-(1-Pentadec-4-enylamino)benzaldehyde
3049 4-(1-Tetradec-4-enylamino)benzaldehyde
3050 4-(1-Pentadeca-4,i4-dienylamino)benzaldehyde
3051 M-[I-(3,7,1l-Trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)-amino]benzaldehyde
Fortsetzung der Tabelle LXXVIII:
3052 4-[ 1-(6-Decylhept-6-enyl)amino]benzalde*hyde
3053 1J-[^-(S,3-Methanoheptyl)aminojbenzaldehyde
Beispiel 3054-: Herstellung von 2,3-Dihydroxypropyl-
4~(allylamino)phenylacetat
Eine Lösung von 7,3^g 4~(Allylaminophenylessigsäure, 4,80 g 25 %igem wässerigem NaOH und 12,6 g 3-Jod-1,2-propandiol in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 24- h bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Ether verdünnt und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser behandelt und mit Ether extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und ergeben 2,3-Dihydroxypropyl-4—(allylamine)phenylacetat.
B ei s ρ i e 1 3055: Herstellung von Methyl-4~(allylamino)-
phenylacetat
Eine Lösung von 20,7 S 4-(Allylaminophenylessigsäure in 25 ml Hexamethylphosphoramid wird zu einem gerührten Gemisch aus 0,800 g Matriumhydrid (57 %ig in Mineralöl) und 25 ml Hexamethylphosphoramid zugegeben. Die nach 1 h sich bildende Lösung wird mit 11,0 g Methyljodid behandelt und dann 18 h bei 25 C gerührt. Durch Verdünnen mit V/asser und anschließendes Filtrieren wird ein weißer Feststoff erhalten, der aus Ethanol zum Methyl-4-(alIyIamino)phenylacetat kristallisiert wird.
Beispiel 3056 '· Herstellung von 3-Hydroxypropyl—
(allylamino)phenylacetat
Ein Gemisch aus 2,25 g Methyl-4-(allylamino)phenylacetat, 280 mg 1,3-Propandiol und 1,37 g p-Toluolsulfonsäure wird 18 h auf 180 0C erhitzt und dann zwischen Ether und 3 %iger wässerige: Natriumcarbonatlösung verteilt. Die Etherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt 3-Hydroxypropyl—ii~(allylamino)phenylacetat.
Beispiel 3057: Herstellung von 2-Ethoxyethyl-4-
(alIyIamino)phenylacetat
Eine Lösung von 11,8 g 4-(Allylaminophenylessigsäure, 1,00 g 2-Ethoxyethanol und 5,35 ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Toluol wird 48 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wire mit weiteren 5»35 ml Bortrifluoridetherat "behandelt und weite 120 h zum Rückfluß erhitzt. Durch Verdünnen mit Wasser und Methylenchlorid und anschließendes Filtrieren wird 2-Ethoxyethyl-4—(allylamino)phenylacetat erhalten.
Beispiel 3058: Herstellung von Methyl-4-(allylamir
hydrocinnamat
Eine Lösung von 50»5 g 4—(AlIyIamino)hydrozimtsäure und 34,4- ml Bortrifluoridetherat in 200 ml Methanol wird 44 h unt Rückfluß gerührt, abkühlen gelassen und in 1,20 1 eiskalte, 5 %ige wässerige Natriumcarbonatlösung eingegossen« Der weiße Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen und aus Benzol/Ethan zu Methyl-4-(allylamino)hydrocinnamat umkristallisiert·
Beispiel 3059: Herstellung von 1-(Methoxycarbonyl)-
propyl-4-(allylamino)hydrocinnamat
Zu einer Lösung von 10,0 g 4-(Allylamino)hydrociniiamoyl chlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid wird tropfenweise eine Lösung von 3 g Methyl-2-hydroxybutyrat und 5 S Tri ethylamin in 100 ml Ether zugesetzt. Nach 17 h Rühren bei Rau temperatur wird der niederschlag abgetrennt und mit mehreren Anteilen Ether gewaschen. Die Etherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 1-(Methoxycarbonyl)propyl-4-(allyl amino)hydrοcinnamat in Form eines weißen Feststoffes eingedampft.
Beispiel 3060: Herstellung von i-(Ethoxycarbonyl)-
ethyl-4-(allylamino)-phenylac et at
Zu einem warmen Gemisch aus 7 S Natrium-4~(allylamino)-phenylacetat in 100 ml Ethanol werden 4,7 g Ethyl-2-tosyloxypropionat zugegeben. Nach 17 h. Rückflußkochen wird die gekühli Lösung mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und der ge-
ν ι ν
bildete Niederschlag wird abfiltriert. Nach Waschen mit kaltem Ethanol und Trocknen wird das Produkt aus Acetonitril zu 1-(Ethoxycarbonyl)ethyl-4-(allylamino)phenylacetat in Form farbloser Kristalle umkristallisiert.
Beispiel 3061: . Herstellung von 1-Carboxyethyl—4-
(allylamino)phenylacetat
^™-"'""~~-Uin 10,0 g~"4—"(Allylamino)phenylessigsäure, 3,3 g Milch-· säure, 500 mg Toluolsulfonsäure und 500 ml Toluol enthaltender Kolben wird mit einem Soxhlet-Extraktor ausgerüstet, der mit aktivierten 4A-Linde Molekularsieben gefüllt ist* Die Lösung wird 24 h zum Rückfluß erhitzt; innerhalb welcher Zeit der Soxhlet-Extraktor zweimal mit frischen Molekularsieben gefüllt wird. Die heiße Lösung wird abfiltriert und abkühlen gelassen, worauf 1-Carboxyethyl-4—(allylamino)phenylacetat in Form weißlicher Kristalle ausfällt.
Beispiel 3062: Herstellung von Diethyl-O-[4-(allyl-
amino)phenylacetyl]tartrat
Ein Gemisch aus 4-[N-Trifluoracetyl-(allylamino)]phenylacetylchlorid und 1,2 g Triethylamin in 100 ml warmem Ether wird mit 2,5 g Diethyltartrat behandelt und 24 h zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, der Rückstand wird mit heißem Ether gewaschen und die Lösung wird eingedampft. Nach Behandlung mit wässerig-methanolischem Kaliumcarbonat wird das Produkt durch Ansäuern ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Das Umkristallisieren aus Aceton ergibt Diethyl-0-[4-(allylamino)phenylacetyl3tartrat in Form eines weißen kristallinen Peststoffes.
Beispiel 3063: Herstellung von 0-C4— (AlIyIamino)-
phenylacetyl3apfelsäure
Eine warme Lösung aus 4-[N-Carbobenzyloxy-(allylamino)-phenylacetylChlorid und 1,3 g Triethylamin in 100 ml Ether wird mit 2 g Apfelsäure behandelt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag aus, doch wird das Gemisch 1 h lang am Rückfluß erhitzt und noch heiß filtriert. Der Feststoff wird wiederholt mit heißem Ether gewaschen, dann wird der Ether eingedampft und ergibt einen weißen Feststoff. Das Produkt wird in 100 ml TIiF
gelöst und über 600 mg 10 %igem Palladium-auf-Kohle, bei etwa 0,4- bar hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und die. Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert und ergibt 0-[4-(Allylamino)phenylacetyl] apfelsäure.
Beispiel 3064: Herstellung von 2-(Ethoxycarbonyl)-
vinyl-4-(alIyIamino)phenylacetat
Zu einem Gemisch aus 4,3 g 1-[4-(N-tert.Butyloxycarbonyl· allylamino)phenylacetyl]imidazol und 50 ml 5 N NaOH werden 3 g Ethyl-2-formylacetat zugegeben. Die Lösung wird 24 h lang heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die Chloroformlösung wird einmal mit 50 ml 1 N NaOH gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird 30 min lang in 50 ml wasserfreier Trifluoressigsäure auf 40 0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird wiederum abgedampft und das Öl wird aus Aceton zu hellgelben Kristallen von 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-4-(allylamino)phenylacetat kristallisiert. '
Tabelle LIXIX
Die folgenden Ester werden nach den angegebenen Methoden aus den Carbonsäuren der Tabellen LXV, LXVI, LXVIII, LXX, LXXII und LXXIV oder den entsprechenden Derivaten hievon, aie nach den Methoden der Beispiele 3009 bis 3013 erhältlich sind, hergestellt.
Ester
2,3-DihydrOxypropyl 4-(allylamino) phenylacetate
2,3-Dihyd'roxypropyl 4-( 1-octadee-9-enylamino)hydrocinnamate
2,3-Dihydroxypropyl 4-( 1-pentadec-4-enylainino)cinnamate
2,3-Dihydroxypropyl 4-(1-pentadec-4,i4-dienylamino)phenylpropiolate
Beispiel Kr. Methode gemäß Beispiel Nr.
3045 3054
.. 3066 3054
3067 3054
3068 3054
Tabelle LXXIX (Fortsetzung)
Beispiel Methode des
No. Beispiels Ester
3069 " 3054 2,3-Dihydroxypropyl 4-[i-(3,7,11-tri·
methyldodeca-2,6,10-trienylamino]-
-.'..·. ',-.. butyrate . ' . -
Methyl 4-[1-(6~decylhept-6~enyl)-arnino]phenylacetate
Methyl 4-[4-(2,3,methanoheptyl)-aminolhydrocinnamate
Methyl *!-(i-pentadeca-4,1*l-dienyl~ amino)cinnamate
Methyl 4-(l-octadec-9-enylamino)-phenylpropiolate
Methyl 4-[4-(allylamino)phenyi]-butyrate
2-Hydroxypropyl 4-(allylamino)-phenylacetate
iJ-Hydroxybutyl i»-[.1-(6-decylhept-6-enyl)aminojhydrocinnamate
2-Hydroxypropyl 4-C1-C3,7,11-trime thy ldodeca-2, 6, 10-1rienyl)amino]-cinnamate
3-Hydroxypropyl 4-[^-(2,3-methanoheptyDamino) Iphenylpropiolate
2-Hydroxyethyl 4-[1-(6-decylhept-6-enyl)amino]butyrate
2-Methoxyethyl 4-(propargylamino)-phenylacetate
2-Ethoxyethyl 4-(1-cycloDropylmethylamino)propiolate
Methyl 4-(allylamino)hydrocinnamate
Methyl 4-(S-cyclopropylpropylamino)cinnamate
3084 3059 1-Methoxycarbonylpropyl 4-(1-penta-
-1!, i4-dienylamino)hydrocinnamate
3070 3055
3071 3055
3072 3055
3073 3055
307M 3055
3075 3056
3076 3056
3077 3056
3078 3056
3079 3056
3080 3057
3081 3057
3082 3058
3083 3058
51048
Tabelle LXXIX (Portsetzung)
Beispiel No. Methode des Beispiels Ester
3085 „ 3059 1-Ethoxycarbonylpropyl 4-[ 1-(6-decyl- hept-6-enyl)amino]phenylpropiolate
3086 3060 1-Ethoxycarbonylethyl 4-(1-pentadec- 4-enylamino)phenylpropiolate
3087 . 3061 1-Carboxyethyl 4-(1-octadec- 9-enylamino)phenylacetäte
3088 3061 1-Carboxyethyl 4-[2-(2-methylcyclo- propylethylaminojcinnamate
3089 3061 1-Carboxybutyl 4-(allylamine») phenyl - propiolate
3090 3061 1-Carboxyethyl 4-[4-(1-pentadec- . 4-enylamino)phenyl]butyrate
3091 3062 0-[4-(1-pentadec-4,14-dienylamino)- · phenylacetyl]tarträte
3092 3063 0-[4-(AlIyIamino)benzoyl]malic acid
3093 3063 0-[4-(4-cyclopropylmethylbenzoyl]- malic acid
3094 3064 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(but- 2-enylamino)hydrocinnamate
3095 · 3064 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(alIyI- amino)cinnamate
3096 3064 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl 4-(tetradec- 4-amino)propiolate
3097 3064 2-(Ethoxycarbonvl)vinvl 4-Γ4-
(1-octadec-9-enylamino)butyrate

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminobenzoesäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel
    χ _— ν —g_ Q _3_ ζ j (j)
    worin .
    Q für Z=V ^Y^m
    Τ Niederalkyl, ITi ed er alkoxy, Hydroxy, Nitro, Acyloxy oder Halogen bedeutet und m eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 4· darstellt,oder einen 5- oder'6-gliedrigen Heteroarylring symbolisiert, der 1 oder mehrere Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatome enthält, und der gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituiert sein kann; · · ·
    E stellt Wasserstoff oder eine in vivo in Wasserstoff umwandelbare Gruppe dar,
    ;Z bedeutet n
    υ τ
    ti
    a) -C-J » worin J Hydroxy, Niederalkoxy, ITieder-
    'alkoxy-niederalkyloxy, Di-niederalkylamino-niederalkoxy, Wasserstoff, Niederalkyl, (Mono- oder Polyhydroxy)nieder-alkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)-hydroxyniederalkoxy, Allyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, substituiertes oder unsubstituiertes (Phenoxy, Benzyloxy oder J-TjTiaji- °xy)i Pyridylmethoxy, Tetrahydropyranyloxy,*(Mono- oder PoIycarboxy)niederalkylamino, (Mono- oder Polycarboalkoxy)niederalkylamino, Allylamino, Propargylamino, 2-Sulfοethylamino (substituiertes oder unsubstituiertes Aroylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkansulfonylamino, (substituiertes oder unsubstituiertes Aren)sulfonylamino, Niederalkanoylhydrazino, Hydroxylamino, Polymethylenimino, (4—Carboxy- oder 4-Carbethoxy)-thiazolidine oder Niederalkyl, das ein oder mehrere Carboxy-, Carboniederalkoxy-, Carbamoyl-, Acyl-, SuIfinyi- oder *(Mono- oder Polyhydroxy)niederalkylamino>
    Sulfonylreste enthält,symboIisiert oder
    -B-C-OK , worin B für eine gesättigte oder ungesätt: teNiederalkylengruppe steht und K Wasserstoff, Niederalk;; Niederalkoxyethyl, Di-niederalkylaminoethyl, (Mono- oder PoI^ hydroxy) nieder alkyl, (-Mono- oder Polycarboxy)ni ederalkyl, (Hc no- oder Polycarboxy)hydroxylniederalkyl, Allyl, 2,3-Epoxypropyl, substituiertes oder unsubstituiertes (Phenyl, Benzyl er 3-Pyridyl) oder Pyridylmethyl oder Tetrahydropyranyl bed'
    •up
    'worin Q, Y, m und X wie folgt definiert sind:
    Formel I-A) Q bedeutet _/ <£— m ; m steht für O,
    X symbolisiert s a-^a- , worin S& C^-C^g-Cycloalkyl oder
    darstellt und entweder unsubstituiert
    oder durch wenigstens einen CL-CL-,-Alkyl-, C.-Co-Cycloalkyl-, cahydronaphthyl-, Methylen-, Ethyliden- oder Isopropylidenresi: substituiert ist; T steht für" eine Bindung oder einen zweiv/ertigen Rest aus der Gruppe unverzweigtes oder verzweigtes C^,-CL,-Alkylen oder -Alkenylen und ist entvreder unsubstituiei oder durch wenigstens eine C,-C^-Alkylgruppe substituiert mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der C-Atome in den Resten S und T 20 nicht überschreiten soll und mit der weiteren Mai
    gäbe, daß, falls T nicht eine Bindung darstellt,.S weder
    a a
    ein unsubstituiertes Cyclopropyl noch ein Cyclopropyl, das mit wenigstens einer C^-C^-Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet;
    Formel I-B) Ύ\
    Q bedeutet __/ ^<L \ m ist Null,
    X steht für S,-, worin S, eine verzvieigte oder unverzweigte D ' D D
    mono- oder polyungesättigte oder cyclopropylierte C^-
    gruppe ist und durch die Formel
    ι. I M I * « 51048
    '2 E*\/V
    B —G — oder y- ^ W ,
    repräsentiert werden kann, worin Rp und E, gleich oder verschieden sind und V/asserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte C,j-Cg-Alkylgruppe bedeuten; Rx. "bedeutet in-
    Formel I-B&) eine C2-C2^-E- oder -Z-AIkenylgruppe, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Hiederalkylgruppe substituiert ist;
    Formel I-Bj^) eine C2-C20~Alkinylgruppe, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist; '
    Formel 1-B0) eine C^-Cp^-Alkylgruppe, die wenigstens 2 nicht-kumulative Doppelbindungen enthält, wobei die Gruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methyl— oder 'Ethylgruppe substituiert ist;
    Formel I-B..) eine C^-CL2-AIlenylgruppe, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist;
    Formel I-B ) eine Vinyl- oder C^-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe, wobei diese Vinyl-oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist und wobei in dieser Formel I-B Rp eine Vinyl- oder C^-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe darstellt, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist;
    Formel 1-B^.) eine Allyl- oder C^-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe, wobei diese Allyl- oder Alkenylgruppe durch wenigstens eine Exo-(methylen-, ethyliden- oder isopropyliden)gruppe substituiert ist und · entweder im übrigen unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist;
    Formel I-B ) eine Vinyl- oder C5-Cg-E- oder -Z-Alkenylgruppe, die zwischen dem Stickstoff und der Doppelbindung durch wenigstens eine Ui ed er alkenyl gruppe substituiert ist, wobei diese Vinyl- oder Alkenylgruppe entweder im übrigen unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist;
    Formel 1-Bj1) eine Vinyl- oder C^-Cg-E- oder -Z-Alkenyl gruppe, wobei diese Vinyl- oder Alkenylgruppe unsubstituiert oder durch wenigstens ein Methyl substituiert ist und-in die· sem Falle bedeutet Rp eine Cp-Cq-Alkinylgruppe, die unsub^ stituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituie: ist; ' .' ·
    Formel I-Bi) eine C^-C2Q-Alkylgruppe, die wenigstens eine C-C-Doppelbindung und wenigstens eine C-C-Dreifachbind.ung enthält, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder durch wenigstens eine Niederalkylgruppe substituiert ist,oder worin S, -^
    * A
    Formel I-B.) eine -Gruppe der' allgemeinen Formel .. . W-
    u /
    ist, worin R^, Wasserstoff oder eine ' E1-Cj-C^tr-Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist, Ec für Wasserstoff oder Methyl steht und W eine Bindung oder eine C^-Cx. c- verzweigte oder unverzweigte Alkyl engruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder durch wenigstens eine Methylgruppe substituiert ist;
    Formel I-C)
    Q bedeutet —/ -^. m ; m steht für Null, X symbolisiert S-T- , worin S Mercapto, Niederalkyl-'
    CQ C
    thio, Aralkylthio, Arylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkyl sulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylamino, Acylamino, Niederalkylsulfonylamino Arylsulfonylamino, Azido, Oxo, Oximino, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei der Substituent S q C-Atome enthalten kam wobei q eine ganze Zahl von Null bis 8 einschließlich bedei tet, T eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl engruppe darstellt, die gegebenenfalls gesättigt oder (mono- oder poly)-t gesättigt ist und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe enthä'
    die durch die Formel c n H2n(n-p) repräsentiert ist j in der η eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 18 und.ρ eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 5 bedeutet, wobei beide in solcher V/eise ausgewählt werden, daß die Summe von η und q. mehr als 6 aber weniger als 19 beträgt, mit der Maßgabe, daß, falls Sc Halogen bedeutet, 0?c eine gesättigte Alkylengruppe bedeuten muß; J nicht Niederalkyl sein kann, das eine oder mehrere Carboxy-* Carboniederalkoxy-, Carbamoyl-, Acyl-, SuIfinyl- oder SuIfonylgruppen trägt, und Z nicht für -B-C-OK stehen "kann
    Formel I-D) ^γ·ν . °
    Q bedeutet -/~^CT m. ; m ist Null,
    X steht für Sj-T,, worin S-, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl bedeutet, T, eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 18 C-Atomen darstellt, die verzweigt oder unverzweigt sein kann, derart, daß die Gesamtzahl von C-Atomen in den Resten S, und T, 24- nicht über-
    α d
    schreiten soll, mit der Maßgabe, daß J nicht Hydroxyl, •Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkyloxy, Di-niederalkylaminoniederalkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy sein kann;
    Formel I-E) Q bedeutet ~(^\Z m ; m steht für
    1 bis einschließlich 4-, X symbolisiert einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 7 "bis 19 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt sein können, und die einen oder mehrere Reste aus der Gruppe gesättigtes oder ungesättigtes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl und substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl enthalten können, Y steht für Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Nitro, Acyloxy oder Halogen;
    Formel 1-F) Q stellt einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring dar, der ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 Fluoratom substituiert ist, X steht für S^-T^.- , worin Sf aus der Gruppe Wasserstoff, C,-CQ-Cycloalkyl und substi- . tuiertes oder unsubstituiertes Aryl ausgewählt ist, T^ einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe verzweigtes oder unverzweigtes
    -Alkjlen, -Alkenylen -und -Alkinylen bedeutet;
    Formel I-G) Q bedeutet _/ ft— 5 m steht Tür Nu3
    X ist S-T- , worin S Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aryl oxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Carbamyl, Mono- oder Diniederalkylcarbamyl, Cyano, SuIfο, Monoalkyl- oder Monoarylsulfamyl bedeutet, Q? eine unverzweigte oder verzweigte AIk^ gruppe ist, die gegebenenfalls gesättigt oder mono- oder polj ungesättigt ist und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe eni hält, die durch die Formel ^ JHp/- ) Repräsentiert wird, wc "bei r eine ganze Zahl von.1 bis einschließlich 18 bedeutet und ρ eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 5 ^i*
    der Maßgabe, daß, falls S eine Carbamyl-, Cyano- oder SuIfc gruppe bedeutet, S und das Stickstoffatom in Formell nicht an das gleiche C-Atom der Gruppe T gebunden sein können,,..is
    Formel I-H) /γΝ .
    Q bedeutet -/^f- m . ; . m steht für Null,
    X ist ein gesättigter oder ungesättigter KohlenwasserStoffrest mit 7 his 19 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt
    sein können und die eine gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylgruppe -enthalten können, wobei dieser Rest ein oder sieh] perfluorierte (-CFp- oder -CF^) C-Atome, ausgenommen das C-Ai das benachbart zum Stickstoffatom steht, enthält, .
    und den pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze: und kationischen Salzen davon,
    dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    D-E
    worin D die oben für X angegebene Bedeutung hat oder eil in X überführbare Gruppe symbolisiert,
    E für Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Tr: fluormethansulfonyloxy oder 0
    Il
    -C-G
    steht, worin G Wasserstoff, Halogen, Acyloxy, 1-Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest oder eine Kohlenwasserstoffgruppi
    mit der Maßgabe bedeutet, daß, falls G eine Kohlenwasserstoff gruppe darstellt, die Reste D und G zusätzlich direkt
    so gebunden sein können^ daß „
    D-C-G
    ein- cyclisches Keton bildet,und mit der weiteren Maßgabe, daß 0
    It
    D-C-G das Kohlenstoffskelettenes gewünschten X enthält, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    .· L ^- Q-3— M. (H)- '
    umgesetzt wird, worin Q die oben angegebene Bedeutung hat, L für -NHR, -HHV, -NXR oder -KXV oder eine Gruppe steht, die in situ in diese umwandelbar ist, worin X und R die oben angegebene Bedeutung haben und V eine Aminschutzgruppe, wie Benzyl, Trifluoracetyl, Carbo-tert.butoxy, Carbobenzyloxy, Trialkylsilyl und dgl. symbolisiert$ -
    M hat die oben für Z angegebene Bedeutung oder symbolisiert eine Gruppe, die in Z umwandelbar ist, mit der Maßgabe, daß, falls E ein Bromatom ist, das. an ein gesättigtes C-Atom gebunden ist, und L für -NHp steht, E und L vertauscht .sein können, mit der weiteren Maßgabe, daß, falls L für -NXR oder -IiXV steht, M .Wasserstoff bedeutet und man' die Verbindung (II) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einer Lewis-Säure, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel J1- K1
    umsetzt, worin J eine geeignete austretende Gruppe, wie Halogen,.. -Sulfonyloxy und dgl., ist, und K für Z oder eine Gruppe steht, die in Z umwandelbar ist, und daß man erforderlichenfalls, entweder vor oder nach ihrer Bildung eineAmidcarbonyl-oder eine Imino-C=H-Gruppe unter Bildung der -HX-Gruppe reduziert und in irgendeiner Reihenfolge oder zu irgendeinem Zeitpunkt vor oder nach der Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung J-K1 oder D-E die,Schutzgruppe V einführt oder entfernt·, oder eine spezielle M%Jruppe in irgendeine andere nfiiruppe umwandelt und/oder die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditions- oder kationischen Salze davon bildet.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von 4~(monosubst. Amino)fluorphenylverbindungen der allgemeinen Formel H
    \ Il
    C λ— c-z
    » (Ia'
    worin R^. eine unverzweigte oder verzweigte Alkylkette, die gegebenenfalls mono- oder polyungesättigt ist, und gegebenenfalls gesättigte oder ungesättigte Cycloalkyl- und/oder substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen aufweist, mit der Formel
    CnH2n-(2p-1)
    "bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 7 t>is einschließlich 19 und. ρ eine ganze Zahl bis 6 symbolisiert, m für eine · ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 steht, und Z Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyalkoxy, Di—niederalkylaminoalkoxy, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkoxy, Allyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, (subst. oder unsubst.)Benz oxy, (subst. oder unsubst.)Phenoxy und 3-Pyridyloxy, Pyridylmethoxy, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkoxy, (Mono- oder Pol carboalkoxy)niederalkoxy, Tetrahydropyranyloxy, (Mono- oder Polyhydroxy)alkylamino, Allylamino, Propargylamino, 2-Sulfoethylamino, (Mono- oder Polycarboxyl)niederalkylamino, (Mono- oder Polycarboalkoxy)niederalkylamino, Niederalkanoylamino, (subst. oder unsubst.)Aroylamino, Niederalkansulfonylamino, (subst. oder unsubst.)Arensulfonylamino, Niederalkanoylhydrazino, Hydroxylamino, Polymethylenimino, 4—Carboethoxy- oder 4—Carboxythiazolidino, Niederalkyl, enthaltend eine, oder mehrere Carboxy-, Carboalkoxy-, Carbamoyl-, Acyl-, SuIfinyl-
    *oder Sulfonylgruppen, darstellt, und worin „ durch
    -C-Z
    Carboxyniederalkyl, Carboxyniederalkenyl, Carboxyniederalkinyl Carboalkoxyniederalkyl, Carboalkoxyniederalkenyl oder Carboalkoxyniederalkinyl ersetzt sein kann, dadurch gekennzeichnetr daß man eine Verbindung der Formel
    Cn-1H2(n-1)+1-M . '^
    &» ι ν e & ö
    worin η die oben angegebene Bedeutung hat und M für
    steht, wobei A Halogen, Alkansulfonyloxy oder Arensulfonyl oxy ist und B für Halogen, Acyloxy, 1-Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest, Wasserstoff oder R steht, worin R eine Alkylgruppe der Formel
    darstellt, worin q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4 ist, derart, daß die Summe von η + q 18 nicht überschreitet, mit einer Verbindung der Formel
    (III)
    worin Ro
    X HN- oder H0N- bzw. eine in situ in diese Gruppen
    umwandelbare GruOpe darstellt, und
    ti
    Y für -C-Z steht, oder einen Precursor dafür aus der Methyl, Hydroxymethyl, Dialkoxymethyl, Cyano oder Tralkoxymethyl umfassenden Gruppe, mit der Maßgabe umsetzt, daß, falls A Brom bedeutet und X für -NHp steht, A und X vertauscht sein können, und mit der zweiten Maßgabe, daß X
    durch -fy ' • ?2
    ^ ersetzt werden kann, falls Y durch Wasserstoff ersetzt ist, > in welchem Falle die Verbindung III in die Verbindung I nicht durch Umsetzung mit der Verbindung II, sondern mit einem Alkylhalogenid oder einer Carbonsäure, einem Säurehalogenid oder -anhydrid umgesetzt wird, und daß man erforderlichenfalls nach der Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung III das Produkt in die gewünschte Verbindung I durch Oxidation und/oder Reduktion von entsprechenden funktioneilen"Gruppen in dem Produkt umwandelt, oder in beliebiger Reihenfolge oder zu irgendeinem
    gewünschten Zeitpunkt vor oder nach der Umsetzung der Verbindu II mit der Verbindung III irgendeine der Gruppen E^ oder
    0
    -C-Z in irgendeine andere der definierten Gruppe oder Gruppen
    R. bzw. -C-Z überführt, oder daß man die Verbindung I in die 'entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säure· additions- oder kationischen Salze davon5 umwandelt.
  3. 5. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    E^ 0 X A N ^_Jl·0 Z
    worin . .
    X Mercapto, Niederalkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylamino, Acylamino, Niederalkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Azido, Oxo, Oximino, Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
    worin der Substituent X q C-Atome enthalten kann und q eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 8 ist, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe, die gegebenenfalls gesättigt oder (mono- oder poly)ungesättigt sein kann, und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe enthält, die durch die Formel
    CnH2(n-p)
    repräsentiert wird, wobei η eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 18 ist und ρ eine ganze Zahl von Null bis einschließlich 5 symbolisiert, wobei beide derart ausgewählt werden, daß die Summe von η und q mehr als
    6, jedoch weniger als 19 beträgt, mit der Maßgabe, daß, falls X Halogen bedeutet, A eine gesättigte Alkylengruppe sein muß, darstellt und worin
    Z für Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederaikoxy-
    niederalkoxy, Mniederalkylaminoniederalkoxy, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkoxy, Allyioxy, 2,3-Epoxypropoxy, subst.- oder unsubst.( Benzyl oxy , Phenoxy oder Pyridylmethoxy ) ,3-Pyridyloxy, Mono- oder Polycarboxy(niederalkoxy oder -hydroxyniederalkoxy), Tetrahydropyranyloxy, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkylamino, Allylamino, Propargylamino, 2-Sulfοethylamino, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkylainino, Niederalkanoylamino, (subst.- oder unsubst.-Aroylamino, Niederalkansulfonylamino, (subst. oder unsubst. Aren)sulfonylamino, ITiederalkanoylhydrazino, Hydroxylamino, Polymethylenimino oder 4-Carboethoxy- bzw. 4-Carboxythiazolidino darstellt, worin
    Ex, Wasserstoff oder eine in vivo in. diesen iimwandelbaren Eest, wie insbesondere Methyl, Ethyl, Carboxymethyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Succinyl, 1-(HatriTimsulfo)niederal}cyl, 1-(Katriumsulfo)polyhydroxyalkyl oder 1,3-Bis(natriTimsulfo)aralkyl bedeutet, und der pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditions- und kationischen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X-tCn-I^Ca-p)^-11 · CIIa)
    worin" X und η die obeu angegebene Bedeutung haben und M für RO
    -CHK Oder -C-B
    steht, worin K Halogen, Alkansulfonyloxy oder Arensulfonyloxy ist und B Halogen, Acyloxy, 1-Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest, Wasserstoff oder B darstellt, wobei E eine Alkylgruppe der Formel c
    CmHm+1 · .
    ist, in der m eine positive Zahl von 1 bis einschließlich A-darstellt, derart, daß die Summe von m + η 18 nicht überschreitet, mit einer Verbindung der Formel
    (HIa)
    I V / / ι 51048
    worin W KH-, ~^·ρ 0<^er eine in situ in einen solchen Hes1 tunwandelbare Gruppe darstellt und Y für -C-Z oder einen
    ir
    Precursor dafür aus der Methyl, Hydroxymethyl, Dialkoxymethyl, Cyano und Trialkoxymethyl umfassenden Gruppe mit der Maßgabe •bedeutet, daß, falls K Brom und W -SHp ist, K und U vertauscht sein können, umsetzt und daß man erforderlichenfalls nach der Umsetzung der Verbindung (Ha) mit der Verbindung (lila) das Produkt der gewünschten Verbindung (Ia) durch Oxidation und/oder Reduktion der entsprechenden funktionellen Gruppen in dem Produkt umwandelt oder in beliebiger Reihenfolg und zu beliebiger Zeit vor, oder nach, der Umsetzung der Verbindung (Ha) mit der Verbindung (lila) irgendeine der Gruppen X, A, Rx, oder -C-Z in irgendeine andere definierte Gruppe
    I it
    0 0
    Il
    oder Gruppen X, A, R^, bzw. -C-Z umwandelt, oder die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) in das entsprechende pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditions- oder metallische kationische Salz davon umwandelt.
  4. 4. Verfahren nach . Punkt ι zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel . ~
    worin Z einen Rest der Formeln
    0 0 R2 0-R.
    -C-O-R1 , -C-IT , -C=N-
    E '
    bedeutet, worin R Wasserstoff, C--Cg-Alkyl, Kiederalkoxyniederalkyl, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkyl, Allyl, 2,3-Epoxypropyl, sub st.- oder unsubst.· (Phenyl, Benzyl oder 3-Pyridyl), Pyridylmethyl, Mono- oder Po lyearboxy(niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl) oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
    R2 für Wasserstoff, Carboxyniederalkyl, Carboalkoxyniederalky] Niederalkanoyl, Niederalkansulfonyl, Benzolsulfonyl, ITatriumsulfonied er alkyl, SuI foni ed er alkyl, Mederalkenyl, ITiederalkin^ oder Phenylniederalkyl steht,
    R, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogenniederalkoxy, Phenyl, Carboxyphenyl, Chlorphenyl, Natriumsulfophenyl, 3-Pyridyl, Pyridylniederalkyl, (Mono- und Polyhydroxy)niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Di(niederalkyl)aminoniederalkyl, Piperidinoniederalkyl, Pyrrolidinoniederalkyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkansulfonylamino, N-Piperidyl, Benzolsuli'onylamino, p-Toluolsulfonylamino oder 4--Ni ed er alkyl piperazino symbolisiert- oder ·
    Rp und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexaiaethylenimino, Niederalkylpiperidino, 4-Niederalkyl-1-piperazino,
    4-Phenylpiperazino, 3-Pyrrolinyl, Δ -Piperidino, 4-(Carbo-
    ethoxy- oder Carboxy)-3-thiazolidinyl oder 4—(Carboethoxy)-3-oxazolidinyl bedeuten,
    R^ und Rc- gleich oder verschieden sind und Mederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Polyhydroxyniedesalkyl, Carboxyniederalkyl, Sulfoniederalkyl, Natriumsulfoniederalkyl odeij zusammengenommen, Niederalkylen darstellen,
    R Wasserstoff oder eine in vivo in diesen umwandelbare Gruppe, wie Methyl, Carboxymethyl, Acetyl, Succinyl, 1-(Natriumsulfo)niederalkyl, 1-(Natriumsulfο)polyhydroxyalkyl oder 1,3-Bis-(natriumsulfo)aralkyl ist,
    η Null oder 1 darstellt, .
    Y einen zweiwertigen Rest aus der unverzweigtes oder verzweigtes CL-CL^-Alkylen oder -Alkenylen umfassenden Gruppe symbolisiert und entweder" unsubstituiert ist oder durch wenigstens eine G^-C^-Alkylgruppe substituiert ist, und
    D C^-CL^--Cycloalkyl oder C^,-CLn-Cycloalkenyl ist und entweder unsubstituiert oder durch wenigstens eine C^-C ^- C^-Cg-Cycloalkyl-, Decahydronaphthalyl-, Methylen-, Ethyliden- oder Isopropyliden-Gruppe substituiert ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der C-Atome in den Resten D und Y 20 nicht überschreiten soll, und mit der weiteren Maßgabe, daß, falls η für 1 steht, D nicht ein unsubstituiertes Cyclopropyl ist noch ein Cyclopropyl, das durch wenigstens einen C^-C.^-Alkylrest substituiert ist,
    -^ 85- Z 10 791 51048
    und der pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditions- und kationischen Salze davon, dadurch gekennzeich net» daß man eine Verbindung der Formel
    D-(Y)n-M , (Hb)
    worin M für A oder -C-B steht und A Halogen, Alkansulfonyloxy oder Arensulfonyloxy darstellt und B Halogen, Acyloxy, 1-Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest^ V/asserstoff oder eine Alkylgruppe der Formel
    bedeutet, worin q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich ^ ist, die derart ausgewählt ist, daß die Gesamtzahl der C-Atom< in den Resten D, Y und CH+ 20 nicht übersehreitet, mil
    einer Verbindung der Formel
    (HIb)
    worin X für H-IT- oder -KH oder eine Gruppe steht, die in situ in diese Beste umwandelbar ist, und worin W für Z steht, oder einen Precursor dafür aus der Methyl, Hydroxymethyl, Cyano oder Trialkyloxymethyl umfassenden Gruppe, mit der Maßgabe, daß, falls A Brom ist und X für -IiHp steht, A und X vertauscht sein können, und daß man erforderlichenfalls nach der" Reaktion der Verbindung (lib) mit der Verbindung (IHb) das Produkt in die gewünschte Verbindung (Ib) durch Oxidation und/oder Reduktion entsprechender funktionelle Gruppen in dem Produkt umwandelt, oder in irgendeiner Reihenfolge und zu irgendeinem gewünschten Zeitpunkt vor oder nach der Umwandlung irgendeiner Gruppe oder irgendeiner der Grupper D, W, R oder Z in irgendeine andere definierte Gruppe oder irgendwelche Gruppen D, V/, R bzw. Z umwandelt, oder die Verbi dung (Ib) in die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditions- oder kationischen Salze davon
  5. 5. VerfahrenVzur Herstellung von .neuen Aminobenzoesäurederivaten, die in 4—Stellung ungesättigte oder cyclopropylierte 4-Alkylaminobenzoesäuren und deren Derivate sind und die durch die folgende Strukturformel repräsentiert werden können:
    , (Ic)
    worin E1 eine verzweigte oder unverzweigte mono- oder poly ungesättigte oder cyclopropylierte C^-Cpp-Alkylgruppe ist, Z einen Rest der Formeln
    . OE
    oder -C=
    repräsentiert, worin R^ Wasserstoff, Niederalkyl, das unsubstituiert ist oder d\irch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert ist: Hydroxy; Carboxyl, Carboniederalkoxy,· Carboxamido, Ν,Ν-Diniederalkylcarboxamido, Cyano, Diniederalkylamino, oder eine Piperazino- oder eine Polymethylenimino-(Ringgröße· 5 bis 8)-Gruppe, eine Benzylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch wenigstens ein Halogenatom oder eine Carboxygruppe substituiert ist, einen Phenylrest, der unsubstituiert ist oder durch wenigstens ein Halogenatom, eine Carboxyl-, Carboniederalkoxy-, Niederalkyl-, Carboxamido-,
    unified er alkoxy- öder Cyanogruppe/substituiert ist, oder eine 3-Pyridylgruppe bedeutet, die substituiert oder durch Niederalkyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carboniederalkoxy, Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert ist,
    R^, für Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Carboalkoxyniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkansulfonyl, Arylsulfonyl, Natriumsulfoniederalkyl, Sulfoniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl oder 4>-Hydroxyniederalkyl steht, . ' -
    Rc- Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy^ Halogenniederalkyl, Phenyl, Carboxyphenyl, Chlorphenyl, Natriumsulfophenyl, Pyridyl, Pyridylniederalkyl, (Mono- und Polyhydroxy)-
    niederalkyl,a -Niederalkoxyniederalkyl, &>-Di(niederalkyl)-aminoniederalkyl, «-Piperidinoniederalkyl, «?-Pyrrolidinohydroxyniederalkyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkansulfonylamino, N-Piperidyl, Arylsulfonylamino oder 4~Niederalkyl-1-piperazino bedeutet oder
    R^ und Rc zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Hexamethylert imino, 4-(Niederalkyl)piperidino, 4~Niederalkyl-1-piperazino, 4-Phenylpiperazino, 3-Pyi'rolinyl, Δ -Piperidino, 4~(Carbo- _. ethoxy- oder Carboxy)-3-thiazolidinyl oder .4—(Carboethoxy)-3-oxazolidinyl darstellen, ·
    R^ und Ro gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe Mederalkyl (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkyl, Carboxynieder alkyl, Natriumsulfoniederalkyl, Sulfoniederalkyl und» wenn zusammengenommen, Niederalkylen bedeuten, · · .
    R Wasserstoff oder eine in diesen in vivo umwandelbare Gruppe, wie Methyl, Carboxymethyl, Acetyl, Succinyl, 1-(Natriu sulfo)niederalkyl, 1-(Natriumsulfο)polyhydroxyalkyl und to-Ar-[1,3-bis-(natriumsulfo)]niederalkyl, darstellt, und die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditions- und kationischen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    A-M , (lic)
    worin A = R1 ist und die· oben angegebene Bedeutung hat oder
    R"-C- bedeutet, worin R" eine verzweigte
    oder unverzweigte mono- oder polyungesättigte oder cyclopropylierte 02"-Cp^-Al]CyIgruppe darstellt und M für Halogen, (Alkyl- oder Aryl-)sulfenyloxy und, ausgenommen, daß A=R1 ist, auch Acyloxy, 1-Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest oder Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    (IHc)
    umsetzt, worin E
    ι ' . ·
    B für -HN" oder NxL-, steht oder eine Gruppe, die in situ in diese Reste umwandelbar ist, und
    X * für Z steht oder einen Precursor dafür aus der Methyl, Hydroxymethyl, Cyano und Trialkoxymethyl umfassenden Gruppe darstel mit der Maßgabe, daß, falls (lic) für E1Br steht und (HIc) ,
    bedeutet, das Brom in (lic) und die Amino gruppe in (IHc) vertauscht sein können, und erforderlichenfalls nach der Umsetzung von (lic) mit (HIc) das Produkt zur gewünschten Verbindung (Ic) durch Oxidation und/oder Reduktion der entsprechenden funktioneilen Gruppen in diesem Produkt umwandelt oder in irgendeiner Reihenfolge und zu irgendeinem gewünschten Zeitpunkt vor oder nach der Umsetzung von (lic) mit (HIc) irgendeine Gruppe oder Gruppen E, R', R" oder Z zu irgendeiner anderen definierten Gruppe oder Gruppen E, R1, R" bzw. Z umwandelt oder die Verbindung (Ic) in die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditions- oder kationischen Salze davon umwandelt.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von einer Verbindung der allgemeinen Formel
    \N /A" J · (Id)
    worin .
    R. ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 19 C-Atomen ist, der verzweigt oder unverzweigt sein kann und der eine gesättigte oder ungesättigte Cycioalkylgruppe enthalten kann, wobei der Rest eine oder mehrere perfluorierte (-CF2- oder CF^)C-Atome, ausgenommen den Kohlenstoff, der zum Stickstoff benachbart ist, enthält,
    Rp Wasserstoff oder eine in Wasserstoff umwandelbare Gruppe, wie Methyl, Carboxymethyl, Acetyl, Succinyl^, i-^llatriumsulfo)-niederalkyl, 1-(Natriumsulfο)polyhydroxyalkyl oder 3-Aryl-1,3-
    ά 1 U
    bis(natriumsulfo)alkyl bedeutet und
    a) J für 0
    -C-Z steht,
    wobei Z Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Diniederalkylaminoniederalkoxy, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkoxy, Allyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, subst. oder unsubst. Benzyloxy, subst. oder unsubst. Phenoxy oder 3-Pyridyloxy, Pyridylmethoxy, (Mono- oder PoIycarboxy)niederalkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)hydroxynieder~ alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, (Mono- oder Polyhydroxy)alkylamino, Allylamino, Propargylamino, 2-Sulfοethylamino, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkylamino, (Mono- oder Polycarbοalkoxy niederalkylamino, Niederalkanoylamino, (subst. oder unsubst.) Aroylamino, Niederalkansulfonylanri.no, (subst. oder unsubst.) Arensulfonylamino, Niederalkanoylhydrazino, Hydroxylamino, Polymethylenimino, *(4—Carboethoxy- oder 4-Carboxy)thiazolidine Niederalkyl, das eine oder mehrere Carboxy-, Carbοalkoxy-, Carbamoyl-, Acyl-, SuIfinyl- oder Sulfonylgruppen trägt, oder
    b) J für Carboxyniederalkyl, Carboxyniederalkenyl, Carboxyniederalkinyl, Carbοalkoxyniederalkyl, Carboalkoxyniederalken^ Carbοalkoxyniederalkinyl steht,
    und von pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditions- und kationischen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    R$-M , (lld)
    worin R^ einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 6 bis 18 C-Atomen bedeutet, der verzweigt oder unverzweigt sein kann und der eine gesättigte oder ungesättigt Cycloalkylgruppe enthalten kann, wobei der Rest ein oder mehre perfluorierte (-CF2- oder -CF7, -) C-Atome enthält, und R O
    I -It
    M für -CHA oder -C-B steht, wobei A für Halogen, Alkansulfonyloxy oder Arensulfonyloxy steht und B Halogen, Acyloxy, 1-Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest, Wasserstoff oder R symbolisiert, worin R eine Niederalkylgruppe bedeutet, derart, daß die Gesamtkohlenstoffanzahl von R und B
    18 nicht überschreitet, mit einer Verbindung der Formel (IHb) umsetzt, worin X für p
    HN- oder -KH2
    oder eine Gruppe steht, die in situ in diese Reste umwandelbar ist, und
    W für J steht oder einen Precursor dafür aus der Methyl, Hydroxymethyl, Dialkoxymethyl, Cyano und Trialkoxymethyl umfassenden Gruppe»mit der Maßgabe, daß, falls A Brom bedeutet und X für NHp steht, A und X vertauscht sein können, und mit der zweiten Maßgabe, daß X durch
    ersetzt sein kann, falls V durch Wasserstoff ersetzt ist, in \tfelchem Falle die Verbindung (HIb) in die Verbindung (Id) nicht durch Umsetzung mit der Verbindung (Hd), sondern durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder einer Carbonsäure, einem Säurehaiοgenid oder -anhydrid umgewandelt· wird, und erforderlichenfalls nach Umsetzung von (Hd) mit (HIb) das Produkt in die gex-rünsehte Verbindung (Id) durch Oxidation und/ oder Reduktion von entsprechenden funktionellen Gruppen in dem Produkt umwandelt, oder in irgendeiner Reihenfolge und zu irgendeinem gewünschten Zeitpunkt vor oder nach der Umsetzung von (Hd) mit (HIb) irgendeine Gruppe oder Gruppen R., R~ bzw. J in irgendeine andere der definierten Gruppe oder Gruppen R^., Rp bzw. J umwandelt,, oder die Verbindung (Id) in die entsprechenden pharmazeutisch anwendbaren, nichttoxischen Säureadditions- oder kationischen Salze davon umwandelt.
    7· Verfahren nach ' punkt 1 zur Herstellung der monosubst. Aminoheteroarylcarbonsäuren und Analoga der Formel
    H 0
    X-A-N-Y-S-Z , (Ie)
    worin ·
    X Wasserstoff, C71-Co-CyCIoalkyl oder subst. oder unsubst. Aryl bedeutet, ·
    A einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe verzweigtes oder
    unverzweigtes Cg-C^g-Alkylen, -alkenyien und -alkinylen bedeutet,
    Y für einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring steht, der ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält, und. gegebenenfalls unsubstituiert oder durch ein Flue substituiert ist, und
    Z Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Diniederalkylaminoniederalkoxy,-(Mono- oder Polyhydro^ niederalkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkoxy, (Mono- ode Polycarboxy)hydroxyniederalkoxy, Allyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, subst. oder unsubst.(Phenoxy, Benzyloxy oder 3-Pyridyloxy), Pyridylmethoxy, Tetrahydropyranyloxy, (Mono- oder Polyhydroxy) alkylamino, Allylamino, Propargylamino, 2-Sulfοethylamino, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkylamino, Niederalkanoylamino, (subst. oder unsubst.)Aroylamino, Hiederalkansulfonylamino, (subst. oder unsubstOArensulfonylamino, Niederalkanoylhydrazir Hydroxylamino, Polymethylenimino oder (4-Carboxy- oder 4-Carbc ethoxy)thiazolidino bedeutet, und der pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalze und kationischen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel . .
    CnH2m+TM * CIIe)
    worin
    η eine ganze Zahl von 6 bis einschließlich 19 ist, m für eine ganze Zahl aus der Gruppe n, n-1, n-2 und n-3 st
    und RO
    I ti
    M für -CHK oder -C-G steht, wobei K Halogen, Alkylthio, Alkansulfonyloxy und Arensulfonyloxy bedeutet und G Halogen, Acyloxy, 1-Imidazolyl, einen aktivierten Esterrest, Wasserstoff oder R bedeutet, worin R ein Alkylrest der Formel
    ist, worin q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 14-ist, derart, daß die Summe von η + q 19 nicht überschreitet, mit einer Verbindung der Formel
    E-Y-W , (HIe)
    umsetzt, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, E - oder eine diese ^n situ umwandelbare Gruppe ist und W füi
    79
    Il *
    -C-Z oder einen Precursor davon steht, der aus der Gruppe Methyl, Hyd.roxym ethyl, Dialkoxymethyl, Cyano und Trialkoxymethyl ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß, falls K für Halogen oder Alkylthio steht und E -IiHp bedeutet, K und E, falls notwendig, vertauscht sein können, und erforderlichenfalls vor oder nach der Reaktion von (lie) mit (HIe) irgendwelche Gruppen X, A, E und V oder deren Precursoren zu irgendeiner anderen definierten Gruppe X, A, E bzw. W umwandelt , oder die Verbindung (Ie) in ein pharmazeutisch verwendbares, nichttoxisches Säureadditionssalz oder kationisches Salz davon umwandelt.
  7. 8. Verfahren nach Punkt Λ zur Herst ellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin ·
    A eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit i bis 18 C-Atomen bedeutet, die verzweigt oder unverzweigt
    sein kann,
    Y aus der Gruppe substituierter oder unsubstituierter Aryl- und Heteroarylgruppen gewählt sein kann, derart, daß die Gesamtzahl der C-Atome in Y und A 24· nicht überschreiten
    soll und
    Z für 0
    It
    a) -C-J steht, worin J Wasserstoff, Fiederalkyl, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)-niederalkoxy, (Mono- oder Polycarboxy)hydroxyniederalkoxy, Allyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, subst. oder unsubst.Phenoxy und 3-Pyridyloxy, Pyridylmethoxy, Tetrahydropyranyloxy, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkylamino, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkylamino, (Mono- oder Polycarboalkoxy)niederalkylamino, Allylamino,- Propargylamino, 2-Sulfοethylamino, subst. oder unsubst.Aroylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkansulfonylamino subst. oder unsubst.Arensulfonylamino, Niederalkanoylhydrazino, Hydroxylamino, Polymethylenimino, (4-Carboxy- oder 4-Carbo-
    210 791 51048
    ethoxy)thiazolidino oder Niederalkyl, das eine oder mehrere Carboxy-, Carboniederalkoxy-, Carbaiaoyl-, Acyl-, SuIfinyl-
    oder Sulfonylgruppen trägt, steht, oder O
    I!
    b) -B-C-OK bedeutet, worin B eine gesättigte oder ungesättigte Niederalkylengruppe ist und K aus der Gruppe Wasserstoff, Niederalkyl, ITiederalkoxyethyl, Diniederalkylaminoethyl, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkyl, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkyl, (Mono- oder Polycarboxy)hydroxyniedei alkyl,- Allyl, 2,3-Epoxypropyl, subst. oder unsubst.Phenyl, Benzyl oder 3-Ί?γτ1άγ1, Pyridylmethyl oder Tetrahydropyranyl ausgewählt ist,
    mit der Maßgabe, daß, falls A eine C-C-Dreifachbindung bedeutet, J auch für Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyethoxy, Diniederalkylaminoethoxy oder Benzyloxy stehen kann, und der pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säur.eadditions- und kationischen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Y-E-M , (Hf)
    worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und E eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 17 C-Atomeij bedeutet, die verzweigt oder unverzweigt sein kann, und M füz
    R 0
    -CH-L oder -C-G steht, worbei L aus der Halogen, Alkansulfonyloxy und Arensulfonyloxy umfassenden Gruppe gewählt ist, und G für Halogen, Acyloxy, 1-Imidazolyl einen aktivierten Esterrest, V/asserstoff oder R steht, wobei E eine Alkylgruppe der allgemeinen Formel
    ist, worin q eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 4- darstellt, die derart gewählt ist, daß die Summe der C-Atome in d Resten R und E 17 nicht überschreitet, mit einer Verbindung der Formel
    -umsetzt, worin ¥ für -IiHp oder eine Gruppe steht, die in situ in diese umwandelbar ist., und U für Z oder einen Precursor davon steht, der aus der Gruppe Hethyl, Hydroxymethyl, Dialkoxymethyl, Cyano und Trialkoxymethyl gewählt ist, mit der Maßgabe, daß, falls L Brom bedeutet und V für -KH2 steht, L und V vertauscht sein können, und erforderlichenfalls nach der. Reaktion von (Hf) mit (HIf) das Produkt der-Formel (If) durch Oxidation und/oder Reduktion entsprechender
    umwandelt ->
    funktioneller Gruppen in dem Produkt oder in beliebiger Reihenfolge und zu einem beliebigen Zeitpiinkt vor oder nach der Reaktion von (Hf) mit (Ulf) irgendwelche Gruppen Y, A oder Z zu irgendwelchen anderen definierten'Gruppen Y, A bzw. Z umwandelt, oder die Verbindung (If) in die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionsoder kationischen Salze davon umwandelt.
  8. 9. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von [( carboxy- und sulfamoylsubstituiert en Alky3)aminojbenzoesäuren und Analoga davon der Formel
    , (ig)
    worin . .
    X für Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Carbamyl, Mono- oder Diniederalkylcarbamyl,
    Cyano, SuIfο, .Monoalkyl- oder Monoarylsulfamyl steht,
    A ein"e unverzweigte oder verzweigte Alkyl en gruppe, die gegebenenfalls gesättigt oder mono- oder polyungesättigt sein kann -und gegebenenfalls eine Cycloalkylgruppe enthält, die
    durch die Formel
    CnH2(n-p)
    symbolisiert wird, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 18 ist und ρ eine ganze Zahl von Full bis ein-
    21 O 791' 51048
    schließlich 5 bedeutet, und Z für Wasserstoff, Hydroxy, Ni ederalkoxy,.Niederalkoxyalkoxy, Diniederalkylaminoalkyl, (Mono- oder Polyhydroxy)niederalkoxy, Allyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, subst. oder unsub st. (Benzyl oxy, Phenoxy oder Pyridylmethoxy)," 3-Pyridyloxy,' Mono- oder Poly(carboxyniederalkoxy oder Carboxyhydroxyniederalkoxy), Tetrahydropyranyloxy, (Mono- oder Polyhydroxy)alkylamino, Allylamino, Propargylamino, 2-Sulfοethylamino, (Mono- oder Polycarboxy)niederalkylamino, (Mono- oder Polycarbalkoxy)niederalkylamino, Niederalkanoylamino, (subst. oder unsubst.Aroyl)amino, Niederalkansulfonylamino, (subst. oder unsubst.Aren)sulfonylamino, Niederalkanoy] hydrazino, Hydroxylamino, Polymethylenimino oder ^--Carboethoxj oder 4-Carboxythiazolidino steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der formel
    X-A-M , (Hg)
    worin X und A die oben angegebene Bedeutung haben und M für Halogen, Alkansulfonyloxy oder Arensulfonyloxy steht,
    mit einer Verbindung der Formel
    (mg)
    worm
    W für -NH2 oder eine in diese in situ umwandelbare Gruppe
    steht und 0
    Il
    Y -C-Z oder einen Precursor dafür bedeutet, der aus der Gruppe Methyl, Hydroxymethyl, Dialkoxymethyl, Cyano und Trialkoxymethyl gewählt ist, mit der Maßgabe, daß, falls M für Brom und W für NH0 steht, M und W vertauscht sein können, und daß man erforderlichenfalls nach der Umsetzung von (Hg) mit (HIg) das Produkt zur gewünschten Verbindung (Ig) durch Oxidation und/oder Reduktion entsprechender funktioneile Gruppen in dem Produkt- umwandeIt oder in irgendeiner fieihenfolge und zu irgendeinem gewünschten Zeitpunkt vor oder nach dieser Umsetzung von (Hg) mit (HIg) irgendwelche Gruppe oder irgendwelche Gruppen X, A oder -C-Z in irgendeine and
    ti
    ' 0
    210 7w t 51048
    definierte Gruppe oder in irgendwelche andere definierten Gruppen X, A bzw. 0
    It
    -C-Z
    umwandelt, oder eine Verbindung (Ig) in die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionsoder kationischen Salze davon umwandelt.
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