DD143522A1 - VERFAHREN ZUR TRENNUNG UND RUECKGEWINNUNG VON 2-DIAETHANOLAMINO-6-CHLOR-4,8-DIPIPERIDINO-PYRIMIDO ECKIGE KL&MMER AUF 5,4-D ECKIGE KLAMMER ZU PYRIMIDIN - Google Patents
VERFAHREN ZUR TRENNUNG UND RUECKGEWINNUNG VON 2-DIAETHANOLAMINO-6-CHLOR-4,8-DIPIPERIDINO-PYRIMIDO ECKIGE KL&MMER AUF 5,4-D ECKIGE KLAMMER ZU PYRIMIDIN Download PDFInfo
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Abstract
2-Diäthylarnino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido{ 5,4d]pyrimidin kann aus seinen Gemischen mit 2,6-Bis-(diäthanolamino)- 4,8-dipiperidino-pyrimido 5,4-d pyrimidin dadurch getrennt und zurückgewonnen werden, daß man diese Gemische mit verdünnten wäßrigen Lösungen von Ammonium- oder Alkalihydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 10 und 80 °C, vorzugsweise zwischen 20 und 50 °C, verrührt und das ungelöst bleibende 2-Diäthanolaminc-δ -chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido[ 5,4- d] pyrimidin abtrennt.
Description
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Titel der Erfindung
Verfahren zur Trennung und Rückgewinnung von 2-Diäthanolajnino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido2f~5,4-dJ7pyrimidin aus seinen Gemischen mit 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido/~5,4-d_7pyrimidin
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein- Verfahren zur Trennung und Rückgewinnung von 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/"5,4-d_7pyrimidin (I) aus seinen Gemischen mit 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino~pyrimido/"~5,4-d__7pyrimidin (II), bei dessen Herstellung es sowohl intermediäres Zwischenprodukt als auch Verunreinigung ist.
Von den verschiedenen Nebenprodukten, welche bei der Herstellung von II, einem wichtigen Vasodilatans (Dipyridamol), auftreten, ist I das einzige, welches bei einer einfachen Rückgewinnung wieder in den Prozeß zur Herstellung von II zurückgeführt werden könnte.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolamino).-4,8-dipiperidino-pyrimido/"~5,4-d_J7pyrimidin aus 2,6-
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Dichlor-4,8-dipiperidino-pyriinido/~"5,4-d_7pyrimidin Diäthanolamin erfolgt beim Erhitzen auf ca. 1500C in zwei ineinander übergehenden Stufen, wobei zuerst in einer exothermen Reaktion das 2-Diäthanolainino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimidoi/"5,4-d_7pyrimidin gebildet wird. Der Austausch des zweiten Chloratoms erfolgt wesentlich langsamer. In dieser Phase der Umsetzung kommt es jedoch bereits zu unerwünschten Umaminierungsreaktionen, die vor allem zur Bildung der chemisch ähnlich gebauten Verbindungen 2,4,6-Tris-(diäthanolamino)-8- piperidinopyrimido/5,4-d_J7pyrimidin (III) und 2-Diäthanolamino-4,6,8-tripiperidino-pyriraido/~5,4-d>_7pyrimidin (IV) führen, die sowohl die Ausbeute vermindern, als auch zusätzlichen Reinigungsaufwand erfordern (DD-PS 68 513, 92 458, 109 971 und 117 966).
Die maximale Umsetzung von 2-Diäthanolamino-6-chlor-4j8-dipiperidino-pyrimido/"5,4-d__7pyrimidin zu 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido£"~5,4-d_7py.rimidin durch entsprechend lange Reaktionszeiten erhöht zwangsläufig den Anteil der unerwünschten Umaminierungsprodukte III und IV, sodaß unter technischen Bedingungen die Reaktionszeit dann beendet wird, wenn die Reaktion einen aus ökonomischer Sicht optimalen Wert erreicht bzw. noch nicht überschritten hat. Dadurch enthält das anfallende 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido- ^~5,4-d#J7py^isidin neben den Umaminierungsprodukten III und IV immer Restmengen an 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyriinido/~5,4-dJ7pyrimidin.
Im Reinigungsprozeß des Hauptproduktea, z, B. gemäß DD-PS 117 966, wird das 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido^S^-d^Tpyrimidin zwar durch mehrmalige Kristallisation gemeinsam mit den Umairdnierungsprodukten in den Mutterlaugen der Kristalle-
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sation angereichert, kann aber infolge der gallertartigen Eigenschaft des nach dem destillativen Entfernen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstandes (DE-OS 2304 982) nicht/kristallin gewonnen werden.
Damit entfällt die Möglichkeit, das einzige Nebenprodukt, welches noch zu II umgesetzt v/erden kann, rein zurückzugewinnen und der Reaktion erneut zuzuführen.
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Ziel der Erfindung
Die Erfindung ermöglicht eine einfache Trennung und Rückgewinnung des 2-Diäthanolamino~6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido^5,4-d_7pyrimidin aus seinen Gemischen mit 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4j8-dipiperidinopyrimido/~5,4-d_7pyrimidin bei unterschiedlichen Mengenverhältnissen. .
Durch die Erfindung ist es z, B. möglich, den bisher im nicht kristallisationsfähigen Mutterlaugenrückstand verworfenen, nicht zum Hauptprodukt umgesetzten Anteil von 2-Diäthanolajnino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido-/"S^-d^y'pyi'imidin zu isolieren und erneut mit Diäthanolamin zum Dipyridamol umzusetzen·
Es ist nunmehr auch ökonomisch vertretbar, die Reaktionsbedingungen für die Einführung der zweiten Diäthanolaminogruppe so zu verändern, daß durch kürzere Reaktionszeiten und niedrigere Temperaturen zwangsläufig die Bildung der unerwünschten ümaminierungsprodukte III und IV verringert wird. Der dadurch bedingte im Reaktionsgemisch verbleibende höhere Anteil an 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/"~5}4-d_7pyrimidin kann nahezu verlustlos und technisch einfach isoliert und wieder zur Herstellung von Dipyridamol eingesetzt werden·
Durch die Erfindung kann der Gehalt des noch im rohen Dipyridamol verbleibenden 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/~5,4-d<_7pyrimidins auf ^ 0,2 % gesenkt werden, sodaß durch diese einfache und billige Trennoperation ein außerordentlich hoher Effekt erzielt wird.
Das Ergebnis des erfindungsgemäßen Verfahrens war nicht vorauszusehen, weil bei den großen physikalisch-chemischen und strukturellen Ähnlichkeiten dieser beiden Verbindungen selbst für reine Zweikomponentengemische erst nach mehrmaliger fraktionierter Kristallisation eine Auftrennung möglich ist, oder chromatographische Trennverfahren herangezogen werden müssen«
Es ist deshalb überraschend, daß durch diesen einfachen Löseprozeß, dem das Reaktionsgemisch unterworfen wird, auch dann ein gleich gutes Ergebnis vorliegt, wenn ein technisches Produkt eingesetzt wird, welches außer den beiden genannten Komponenten noch die bei der Dipyridamolsynthese auftretenden Umaminierungs- und thermischen Spaltprodukte enthält»
Außerdem war bei der schmierigen Beschaffenheit technischer Rohprodukte der Dipyridamolsynthese nicht zu erwarten, daß es gelingt, das Z-Diäthanolamino-S-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/"5,4-d__7pyrimidin kristallin ohne zusätzliche Salzbildung abzutrennen. Die Selektivität des Trennprozesses wird auch dadurch demonstriert, daß beide Verbinungen in verdünnter Schwefelsäure gut löslich sind, andererseits Alkalihydrogenphosphate für beide Verbindungen keinen Trenneffekt zeigen.
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Darlegung dee Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Trennung und Rückgewinnung von 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/"~5,4-dJ7-pyrimidin aus seinen Gemischen mit 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyriraidoi£35»4-d_J7pyrimidin bei unterschiedlichen Mengenverhältnissen zu entwickeln, wie sie beispielsweise bei der Umsetzung von 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido£~5,4-d_7pyrimidin mit Diäthanolamin zu 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-2T"5|4-d_J7pyriinidin anfallen.
Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man Gemische von 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimidoj£~5,4-dJ7pyriinidin mit 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyr imido/~"5,4-d__7pyrimidin, wie sie beispielsweise bei der Herstellung der Ietzteiaf/erbindung aus 2,6-Dichlor-4,8-«dipiperidino-pyrimido/~5,4-dJ7pyi>imidin und Diäthanolamin anfallen, mit verdünnten wäßrigen Lösungen von Ammonium- oder Alkalihydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 10 und 800C, vorzugsweise zwischen 20 und 500C, verrührt und das ungelöst bleibende 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido2f"5,4-di_7pyrimidin abtrennt ·
Zur Trennung dieser Gemische reichen pro Mol 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/"5,4-dJ7pyrimidin 0,8 bis 1j1 Hol Ammonium- bzw· Alkalihydrogensulfat aus, wobei das Ammonium- bzw. Alkalihydrogensulfat zweckmäßig als 1 bis 20%ige wäßrige Lösung eingesetzt wird·
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Die Abtrennung des 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/~5,4-d_7pyrimidin kann mit gleichem Erfolg auch dann durchgeführt werden, wenn außer diesen beiden Verbindungen noch weitere Verbindungen, wie sie bei der Herstellung des Dipyridamols anfallen, z. B. die oben genannten Nebenprodukte III und IV, im Reaktionsgemisch mit vorliegen.
Die v/eitere Reinigung des 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido^ij^-d^ypyrimidin von seinen weiteren Nebenprodukten III und IV kann anschließend in bekannter Weiae, z. B· über das Monohydrochlorid des 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido^~5,4-d__7-pyrimidin erfolgen.
Selbstverständlich kann das Ammonium- bzw. Alkalihydrogensulfat auch im Reaktionsgemische durch Zugabe von Schwefelsäure und Ammoniak bzw. Alkalilauge gebildet werden.
Äs
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Ausführungsbeiapiele
500 g eines Gemisches, welches aus 5 % 2-Diäthanolamino~ 6-chlor~4,8-dipiperidino-pyrimido/~5,4-d_7pyrimidin und 95 % ( 0,95 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido/~5,4-d__7pyrimidin besteht, werden in 1000 ml 10/öiger wäßriger liatriuinhydrogensulfatlösung (0,85 Mol) eingetragen und 15 Minuten bei 20 - 250C verrührt. Anschließend wird das ungelöste 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido</~5,4-d>J7pyriinidin vom gelösten 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-2f"5,4-d__7pyrimidin abfiltriert, getrocknet und gewogen. Ausbeute: 24,7 g 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido2f"5,4-<i_7pyriinidin.. Der Gehalt an dieser Verbindung im Filtrat beträgt nach densiometrischer Bestimmung 0,1 %.
500 g eines Gemisches, bestehend aus 50 % 2-Diäthanolamino-6-chlor-4, S-dipiperidino-pyrimido^S, 4-d<__7pyrimidin und 50 % 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyriiaido-/"5,4-d_7pyrimidin (0,5 Mol) werden in 1000 ml 7£>iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung (0,52 Mol) eingetragen und auf 700G erwärmt wobei das letztere in Lösung geht. Die Lösung wird nach 20 Hinuten auf -2§°C abgekühlt und der niederschlag abfiltriert, zwei mal 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und gewogen. Ausbeute: 248.g 2-Diäthanolarnino-b-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/""5 >4~d>J7-pyrimidin. Der Gehalt an dieser Verbindung im Piltrat beträgt nach densiometrischer Bestimmung 0,2 %.
x) mit
-3 -
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Beispiel 3: .
500 g eines Gemisches, welches aus 90 % 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido>/~5,4-dJ7pyrirnidin und 10 % 2t6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-Z~5»4-d_J7pyi'imidin (0,1 Mol) besteht, werden in 2500 ml einer 1%igen wäßrigen Lösung von Ammoniumhydrogensulfat (o,21 Mol) eingetragen und 60 Minuten bei 400G verrührt. Die Lösung wird anschließend auf 2O0C abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert· Ausbeute: 447 g 2-Diäthanolamino-6~chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/~5,4-d__7pyrimidin· Der Gehalt an dieser Verbindung im Filtrat beträgt nach densiometrischer Bestimmung 1C 0,2 %«
500 g eines technischen Rohproduktes der Dipyridamolsynthese, dessen Gehalt an 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/~"5,4-d_7pyrimidin nach densiometrischen Messungen 8,5 % beträgt, werden in 1500 ml Wasser suspendiert» Die durch Diäthanolaminreste schwach alkalische Suspension wird mit 2CfSiger Natriumhydrogensulfatlösung genau neutralisiert und auf 400C erwärmt. Anschließend werden 95 g
Uatriumhydrogensulfat in die Suspension eingetragen und die Mischung auf 60 C erwärmt. Uach 30 Minuten wird auf 25°C abgekühlt und der Niederschlag abgetrennt und getrocknet. Ausbeute: 44 g technisches 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimidoi^"5,4-d<J7pyrimidin. Der Gehalt an dieser Verbindung im Piltrat und in den daraus isolierten 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido/""5,4-d_7pyrimidin beträgt nach densiometrischen Messungen < 0,1 %9
-40 -
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500 g eines Gemisches, welches aus 5% 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/f"5,4-d_7pyi>iinidin und 95 % 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4s8-dipiperidino~pyrimido-/~5,4-d_7pyrimidin (0,95 Mol) besteht, werden in 1000 ml einer 9 folgen Schwefelsäure eingetragen und 15 Minuten bei 20 - 250C verrührt. Dabei entsteht eine dünnflüssige Suspension von ungelöstem 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8~ dipiperidino-pyrimido/"5,4-d.J7pyri.inidin, das jedoch anteilig in der verdünnten Schwefelsäure in Lösung gegangen ist. In diese Suspension wird eine Lösung von 40 g NaOH in 200 ml
. V/asser langsam zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Ausbeute: 24,8 g 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/~5,4-d~7-pyrimidin. Der Gehalt an dieser Verbindung im Piltrat beträgt nach densiometrischer Messung<"0,1 %,
500 g eines technischen Rohproduktes der Dipyridamolsynthese, dessen Gehalt an 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/f"5,.4-d37pyrimidin nach densiometrischen Messungen 8,5 % beträgt, v/erden in 1500 ml Y/asser suspendiert» Die durch Diäthanolaminreste schwach alkalische Suspension wird mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert 6,5 - 7,0 eingestellt und auf 400C erwärmt. Anschließend werden 95 g Hatriumhydrogensulfat in die Suspension eingetragen und die Mischung auf 500C erwärmt* lach 30 Minuten wird auf 25°C abgekühlt und der Niederschlag abgetrennt und getrocknet. Ausbeute: 43,5 g technisches 2-Diäthanolamino-6-chlor~4,8-dipiperidinopyrimido/^5 s 4-dJ7pyrimidin .
1 O 7
Das Filtrat wird mit 200 ml verdünnter Salzsäure (36,5 g 100 %ig, 1 Mol) versetzt, Nach 60 - 90 Minuten beginnt das 2,6-Bis-(diäthanolajnino)-4,8-dipiperidino-pyrimido- £"5,4-d_J7pyrimidin-iiionohydrochlorid auszukristallisieren. Die Kristallinasse wird von der sauren Mutterlauge abgetrennt, mit zwei mal 50 ml V/asser gewaschen und getrocknet. Es werden 472 gi2,6-Bis-(diäthanolaraino)-4»8-dipiperidinopyrimidoil^f"5»4-dii_7pyriinidin-monohydrochlorid erhalten mit einem Gehalt von weniger als 0,1 % an 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyriraido/"5,4-di_7pyrimidin (densiometrisch bestimmt).
Claims (5)
1. Verfahren zur Trennung und Rückgewinnung von 2-i>iäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido- £~5,4-dJ7pyJCiniidin aus seinen Gemischen mit 2,6-Bis-(diäthanolamino )-4 ,S-dipiperidino-pyriraido/^S, 4--d_J7-pyrimidin dadurch gekennzeichnet, daß man die Gemische mit verdünnten wäßrigen Lösungen von Ammonium- oder Alkalihydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 10 und 800C, vorzugsweise zwischen 20 und 5O0C, und das ungelöst bleibende 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/~5,4-dJ7pyrimidin abtrennt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekenzeichnet, daß man 0,8 bis 1,1 Mol Ammonium- bzw. Alkalihydrogensulfat pro Mol 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido~ /~5,4-d_7pyrimidin einsetzt.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine 1 bis 20%ige wäßrige Lösung der genannten Hydrogensulfate verwendet wird.
4· Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Dipyridamolsynthese anfallende Reaktionsgemische aus 2-Diäthanolamino-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido/^S^-d^JZpyrimidin und 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino~pyrimido/~5,4-d__7-pyrimidin getrennt werden, die gegebenenfalls noch weitere Nebenprodukte wie 2,4,6-Tri8-(diäthanolamino)-S-piperidino-pyrimido^S^-dJT'pyi'iiaidiii und 2-Diäthanolamino-4,6,8-tripiperidino-pyrimido/~5}4-d__7-pyrimidin enthalten«
x) verrührt
-« - 2127 2 0
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß daa Ammonium- bzw, Alkalihydrogensulfat im Reaktionsgemisch aus Schwefelsäure und Ammoniak bzv/. Alkalilauge gebildet wird·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD21272079A DD143522A1 (de) | 1979-05-08 | 1979-05-08 | VERFAHREN ZUR TRENNUNG UND RUECKGEWINNUNG VON 2-DIAETHANOLAMINO-6-CHLOR-4,8-DIPIPERIDINO-PYRIMIDO ECKIGE KL&MMER AUF 5,4-D ECKIGE KLAMMER ZU PYRIMIDIN |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD21272079A DD143522A1 (de) | 1979-05-08 | 1979-05-08 | VERFAHREN ZUR TRENNUNG UND RUECKGEWINNUNG VON 2-DIAETHANOLAMINO-6-CHLOR-4,8-DIPIPERIDINO-PYRIMIDO ECKIGE KL&MMER AUF 5,4-D ECKIGE KLAMMER ZU PYRIMIDIN |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD143522A1 true DD143522A1 (de) | 1980-08-27 |
Family
ID=5518023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD21272079A DD143522A1 (de) | 1979-05-08 | 1979-05-08 | VERFAHREN ZUR TRENNUNG UND RUECKGEWINNUNG VON 2-DIAETHANOLAMINO-6-CHLOR-4,8-DIPIPERIDINO-PYRIMIDO ECKIGE KL&MMER AUF 5,4-D ECKIGE KLAMMER ZU PYRIMIDIN |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD143522A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4110607C1 (en) * | 1991-04-02 | 1992-11-26 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh, O-8122 Radebeul, De | Treatment of highly viscous mixt. from dipyridamole prodn. - involves heating and mixing with methyl urea, adding hydrochloric acid, further heating etc. to recover valuable intermediates |
-
1979
- 1979-05-08 DD DD21272079A patent/DD143522A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4110607C1 (en) * | 1991-04-02 | 1992-11-26 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh, O-8122 Radebeul, De | Treatment of highly viscous mixt. from dipyridamole prodn. - involves heating and mixing with methyl urea, adding hydrochloric acid, further heating etc. to recover valuable intermediates |
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