DD143730A5 - Verfahren zur herstellung eines mittels zur verringerung des phenylalaningehaltes - Google Patents
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Description
21 2783-1-
Mittel zur Verringerung des Phenylalaningehalts im Blut
Die Erfindung betrifft ein Mittel, das imstande ist, den Gehalt an Phenylalanin im Blut zu verringern oder die Phenylalanin-Konzentration in einem phenylalaninhaltigen Medium zu verringern.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß Phenylalanin eine essentielle Aminosäure ist· Diese Aminosäure spielt jedoch nicht nur eine Rolle bei der Synthese von Proteinen, sondern sie ist auch zusammen mit Tyrosin die Grundsubstanz für die Synthese von Brenzcatechinaminen, Adrenalin, ScMlddrüsenliormonen (Trijod- und Tetrajodthyrosin) und dem physiologischen Pigment Melanin·
Die erste Stufe für die Bildung dieser Substanzen ist die Oxidation von Phenylalanin und Tyrosin, die in der Leber durch die Einwirkung von Phenylalanin hydroxylase stattfindet.
Die Blockierung dieser enzymatischem Reaktion führt zu einer Ansammlung von Phenylalanin im Blut, Dadurch wird ein alternativer katabolischer Weg eingeschlagen, der nach Transaminierung von Phenylalanin zu Phenylbrenztraubensäure zu Phenylessigsäure führt, die durch die Harnwege ausgeschie-
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den wird.
Eine derartige metaboIisehe Blockierung ist in der Medizin als Phenylketonurie oder Phenylbrenztraubensäurekrankheit oder auch als Pöllingsche Krankheit bekannt« Dabei handelt es sich um eine angeborene, erbliche Krankheit, die einfach rezessiv vererbt wird und die ohne Unterschied beide Geschlechter befällt, insbesondere in nordeuropäischen Ländern« Sie führt zu einer Verzögerung der geistigen Entwicklung, zu Krämpfen, Ekzemen und fehlerhafter Hauptpigmentierung.
Ein zu hoher Gehalt an Phenylalanin verändert andererseits den Metabolismus sowohl von Tryptophan als auch Tyrosin«
Die Oxidation von Tryptophan wird gehindert unter gleichzeitiger Aufspaltung des Indolringes und Bildung von Formylkynurein bzw« Hydroxylierung zu 5-Hydroxytryptophan und Decarboxylierung dieser Verbindung zu 5-Hydroxytryptamin«
Tryptophan muß so einen weiteren metabolischen Weg zur Verfugung haben, der die Ausscheidung von Indolbrenztraubensäure, Indo!milchsäure und Indolessigsäure durch die Harnwege in Mengen umfaßt, die zwanzigmal höher liegen als bei gesunden Personen«
Ein Überschuß an Phenylalanin hemmt die Tyrosinase und damit die Bildung von Melanin«
Phenylbrenztraubensäure hemmt andererseits mindestens teilweise die Oxidation von Tyrosin zu Gentisinsäure und
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die Bildung von Brenzkatechinaminen aufgrund der Hemmung der Dopa-decarboxylase.
Die Pathogenese der geistigen Störungen ist vermutlich weniger einer direkten toxischen Wirkung von Phenylalanin auf den zerebralen Metabolismus zuzuschreiben, als der verminderten Produktion von neurohumoralen Substanzen, die für eine normale Entwicklung der Hirnfuktionen wichtig sind, wie Serotonin und Brenzcatechinamine.
Die bisherige Behandlung besteht lediglich in einer Diät. Es wird eine phenylalaninarme Diät angewandt, bei der der Gehalt an Phenylalanin im allgemeinen unter 10 bis 30 mg/kg und Tag gehalten werden muß. Zu diesem Zwecke werden Proteinhydrolisate mit einem geringen prozentualen Phenylalaningehalt angewandt ·
Einige Autoren vermuten, daß die Ausschaltung von Phenylalanin die Entwicklung von LeukämiezeIlen verringern kann. Es wäre theoretisch möglich, den Phenylalaningehalt im Blut zu verringern. Tatsächlich gibt es ein Enzym, die Phenylalaninaramoniaklyase, die Phenylalanin zu Zimtsäure und Ammoniak umwandelt. Es ist jedoch leider nicht möglich, ein derartiges Enzym direkt in den Blutkreislauf einzuführen, da dieses Enzym einen stark antigenen Charakter besitzt, der nach ein oder zwei Verabreichungen zu einer schnellen Ausschaltung des Enzyms führt (s, z.B. R„R. !Fritz, D.S. Hodgins und C.W. Abell in J. of Biol. Chenu Bd. 251, S. 4646, 1976). Diese Autoren haben das Enzym an Versuchstiere verabreicht und es hat sich gezeigt, daß die bei der ersten Verabreichung erzielten Halbwertzeiten (22 Stunden) bei anschließenden Verabreichungen wesentlich kürzer werden. Gleichzeitig wird das Vorhandensein
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eines Antikörpers, der für dieses Enzym spezifisch ist, beobachtet.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels, mit Hilfe dessen der Phenylalaningehalt im Blut oder anderen Medien auf einfache Weise verringert v/erden kann«
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Phenylalaninammoniaklyase bzw. -aminolyase in geeigneter Porm in den Blutkreislauf einzuführen»
Erfindungsgemäß ist Phenylalaninammoniaklyase in porösen Pasern aus Cellulosetriacetat eingeschlossen, die biologisch verträglich gemacht worden sind, wobei die Pasern durch Zugabe eines die Plättchenaggregation verhindernden Mittels biologisch verträglich gemacht worden sind·
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Verringerung des Phenylalaningehaltes im Blut oder einem anderen Phenylalanin enthaltenden Medium, derart, daß man das Blut oder das Medium mit einem Mittel zusammenbringt, bestehend aus dem Enzym Phenylalaninaminolyase, das in porösen Pasern aus Cellulosetriacetat eingeschlossen ist, die biologisch verträglich gemacht worden sind·
Es hat sich nun gezeigt, daß es möglich ist, das Enzym im Blutkreislauf von Patienten auszunutzen, die an Phenylketonurie leiden, ohne daß das Enzym-Abstoßungs-Phänomen beobachtet wird aufgrund einer langen Verweildauer des Enzyms im Blutkreislauf,
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Das Enzym wurde entsprechend dem in der IT-PS 836 462 angegebenen Verfahren in porösen Pasern aus Cellulosetriacetat immobilisiert, die durch Zusatz eines die Plättchenaggregation verhindernden Mittels wie 4,5-Diphenyl-2-bis(2-hydroxyäthyl) aminoaxazol zu der polymeren Phase biologisch verträglich gemacht worden sind· Auf diese Weise erhält man ein Mittel, das es erlaubt, die Konzentration an Phenylalanin, die im Blut vorhanden ist zu regulieren, ohne den Proteinkatalysator (in freier Form) in direkten Kontakt mit dem Blut zu bringen.
Außerdem werden durch das hohe Verhältnis von Oberfläche zu Volumen die Diffusionswirkungen weitgehend verringert, d.h.· die Schnelligkeit, mit der das Substrat an die Katalysatorsteilen gelangt (erhöht)·
Das so hergestellte Material ist biologisch verträglich, d.h.· es kann angewandt werden, ohne daß Probleme wie eine Plättchenadhäsion, Bildung von Thromben o.a. auftreten.
Schließlich kann das Produkt zur Behandlung von Proteinhydrolysaten angewandt werden, die als nahrungsmittel verwendet werden, um den Phenylalaningehalt auf einen Bereich zu verringern, wie er bei Patienten mit Phenylketonurie toleriert werden kann.
Bisher umfaßte die Herstellung von Nahrungsmitteln, die für Patienten mit Phenylketonurie geeignet sind, mühsame chromatographische Trennungsstufen von Proteinhydrolysaten und die anschließende Rekonstituierung eines entsprechenden proportionalen Gemisches, von dem das Phenylalanin ausgeschlossen ist. Im Gegensatz dazu ist es erfindungsgemäß möglich, Phenylalanin von Proteinhydrolysaten durch einfache Behandlung dieser Hydrolysate mit den oben erwähnten Pasern zu entfernen.
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Die Erfindung Wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Zu einer Lösung aus 20 g Cellulosetriacetat und 7g 4t5-Diphenyl-2-bis(2~hydroxyäthyl)ajninooxazol in 930 ml Hethylenchlorid wurden bei 2 0C 140 ml einer Lösung von Phenylalaninaramoniaklyase in einem Trispuffer (0,05 m HGl, pH 1,5) enthaltend 30 % Glycerin, gegeben. Die Enzymlösung war erhalten worden durch Extraktion des Enzyms von Rhodotorula glutinis und Reinigung durch Ausfällen mit Protaminsulfat, Ammoniumsulfat und Natriumeitrat bis auf eine spezifische Aktivität von 2,1 fuMol/min mg Protein·
Die Aktivität der Lösung betrug 113 Einheiten/ml.
Durch Rühren wurde eine Emulsion erhalten, die dann unter Stickstoffdruck durch eine Spinndüse in ein Koagulationsbad aus Toluol exdrudiert wurde. In dem Toluolbad entstand durch Koagulation des Polymers eine Faser, die auf Trommeln aufgenommen und zur Entfernung des Lösungsmittels mit Stickstoff behandelt wurde»
2 g der Paser wurden dann als Wickel in ein Uylonrohr mit einem Innendurchmesser von 7 mm und einer Länge von 500 mm eingebracht. Die Wände des IJylpnrohrs waren vorher, nach dem in der DE-OS 28'33 072 beschriebenen Verfahren behandelt worden, um sie nicht-thrombogen zu machen·
Claims (2)
- Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Verringerung des Phenylalaningehalts im Blut oder anderen phenylalaninhaltigen Medien, gekennzeichnet dadurch, daß Phenylaininammoniaklyase in porösen Fasern aus Cellulosetriacetat eingeschlossen wird,, die biologisch verträglich gemacht worden sind.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Pasern durch Zugabe eines die Plattchenaggregation verhindernden Mittels biologisch verträglich gemacht worden sind.
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