DD143777A5 - Verfahren zur herstellung von 6-cyclopropyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2-oxo-2h-thieno-eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu-diazepin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Cyclopropyl-'i, 3-dihydro-5-phenyl-2-oxo-2H~thieno-{ 2, 3-e] -diazepin der allgemeinen Formel, die ein wertvolles Zwischenprodukt bei der
Description
Verfahren zur Herstellung von 6-Cyclopropyl-i,3-dihydro-5~ ^-^?, 3-e7-diazepin
Anwendungsgebiet der Erfindung ·
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Cyclbpropyl-i, 3-d.ihydro-5-piienyl~2-oxo-2H-thieno-/Sf, 3-e7-diazepin der allgemeinen Formel
VI
die ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von 6-Cyclopropyl-i, 3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl~2--oxo--2H--thieno-Z^»3~£7~diazepin darstellt, das wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweist, insbesondere besitzt es eine gute Schutzwirkung auf den Magen-Darm-Trakt.
Oharalcteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist eine Reihe von Verbindungen bekannt, die Schutzwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt besitzen, insbesondere bei der Anwendung von Phenylbutazon* Solche !Präparate sind meistens Aatazida (liatriumhydrcgencarbonat u.äft)e
i 1 ζΛ9 - 2 ~ Berlin, d._3.4.1979
55.199 18
Diese Präparate haben aber alle Nachteile bei der Anwendung, meistens reicht der therapeutische Effekt nicht aus, um alle Nebenwirkungen.des Phenylbutazon auf den Magen-Darm-Trakt auszuschließen·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, durch die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 6-Cyclopropyl-1,3~ dihydro~5~phenyl-2-oxo-2H-thieno~^,3~e7-diazepin die Herstellung von 6-Cyclopropyl-1,3-dihydro-'1-methyl~5-phenyl~2~ oxo-2H-thieno-^2f, 3-e7-diazepin zu ermöglichen und damit die pharmazeutische Palette.von Schutzstoffen für den Magen-Darm-Trakt zu erweitern.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein "Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes aufzuzeigen, um durch weitere Umsetzung desselben einen Stoff mit guter Schutzwirkung für den Magen-Darm-Trakt zu erhalten, der sich in der Humanmedizin für die Behandlung gastroduodenaler Affektionen· oder Ulcerationen eignet.
Erfindungsgemäß wird das 6-Cyclopropyl-i,3-dihydro-5~pke&yl~ 2-oxo~2H~thieno-/^,3-e7~diazepin wie folgt hergestellt:
(a) Umsetzung von Cyclopropylmethylketon mit Benzoylacetonitril in Benzol in Gegenwart von Essigsäure zu 2-Benzoyl-3-cyclopropylcrotonitril (II), von dem die Cis-Form, bei der die Methyl- und die Nitrilgruppe zur Doppelbindung cis-ständig sind, von der trans-Form durch Chromatographie an basischen Aluminiumoxid und Elution mit Diäthylaether abgetrennt und allein für den folgenden Syntheseschritt eingesetzt wird;
-3- ' Berlin, d.3.4.1979
18
(b) Umsetzung der cis-Form des Crotonitrils (II) mit Schwefel in Äthanol in Gegenwart von Triethylamin zu 2~Aminö-3-benzoyl-4-cyclopropylthiophen (III);
(c) Umsetzung dieser Verbindung mit Bromessigsäurebromid in Äther in Gegenwart von lyridin bei Raumtemperatur zu 3-Benzoyl-2-(dG -bromacetamido)-zi-~cyclopropylthiophen (3V)}
(d) Aminierung dieser Verbindung mit Ammoniak in Tetrahydrofuran zu 2-(cC-Aminoacetamido )-3~t)enzoyl-zl--cyclopropylthiophen (J) und
(e) Cyclisierung dieser Verbindung durch Erhitzen in Toluol am Rückfluß in Gegenwart von Essigsäure zu 6-Cyolopropyl-1,3~dihydro-5~phenyl-2-oxo~2H-thieno-/^,3-e7~
pin (VI), das abgetrennt wird.
Re akt ions s chema Nachfolgend wird das Reaktionsschema dargestellt«
5
— zj. —
Berlin, (3^3.4· 1979 199 18
C = O +
CH
-CO-C6H5-
CN
(ID
CO-C6H5
^ Br-CO-CHpBr^ ^ M-CO-CH0Br < - ^S
CO-C6H5
IiH2 (III)
°°-°6Η5
CHoCOOH BH-OO-OH2-KH2 . ί :—>\s.
IT
- CO
,CH2
(VI)
Berlin,d,3.4.1979 55 -I99
Die Herstellung der Verbindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1 2-Benzoyl-3-cyclopropylcrotonitril (II)
Ein Gemisch bon 1,52 mol Cyclopropylmethylketon, 1,22 mol Benzoylacetonitril, 122 ml Essigsäure, 12 g ß-Alanin und 600 ml wasserfreiem Benzol wird 12 h am Rückfluß erhitzt, wobei das entstehende V/asser mit einem Dean-Stark-Aufsatz abgetrennt wird. Das erhaltene Gemisch wird erkalten gelassen, danach mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Benzol im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird mit einer möglichst geringen Menge Äther wieder aufgenommen, v/onach die erhaltene Lösung auf eine Säule mit 1200 g basischem Aluminiumoxid aufgegeben und mit 5 1 Äther eluiert wird; im Anschluß.daran wird das Lösungsmittel des Eluats im Vakuum abgedampft*
Es werden 15Og eines hellgelben Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung für die anschließende umsetzung eingesetzt wird.
Beispiel 2 2-Amino-3~benzoyl-4--cyclopropylthiophen (III) Ein Gemisch aus
150 g 2-Benzoyl-3~cyclopropylcrotonitril (aus Beispiel 1),
23 g Schwefel, 160 ml Triethylamin und 300 ml reinem Äthyläther
wird 8 h gerührt.
-6- Berlin,d.3.4.1979 I 3 569 55 199 18
Danach, werden tropfenweise -unter Rühren 200 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch'1 h gerührt wird. Anschließend wird abgenutscht oder zentrifugiert, mit einem Alkohol-Wasser-Gemisch (50 : 50) gewaschen und getrocknet.
Es werden 107 S äes angestrebten Produkts erhalten; F. 132 0C.
3-Benzoyl-2-(o£ -bromacetamido)~4-cyclopropylthiopen (IV)
gu einer Lösung von 90 g 2-Amino-3-benzoyl-4-cyclopropylthiophen (aus Beispiel 2) und 32 ml Pyridin in 1000 ml Äther werden tropfenweise unter Rühren 39 ml BromessigsäurebroDiid zugegeben, so daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wird. Danach wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen, dekantiert und mit Wasser gewaschen; nach dem Trocknen der organischen Phase.über Magnesiumsulfat wird der Ither im Vakuum abgedampft» Der Verdampfungsrückstand wird mit 3OO ml Petroläther und 60 ml Äther wieder aufgenommen und verrieben, worauf der erhaltene Feststoff abgenutscht oder zentrifugiert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet wird; es werden 100 g des angestrebten Produkts erhalten; Pe 82 bis 84 0C.
2-(o6-Aminoacetaiaido)-3-benzoyl~4-cyclopropylthiophen (V)
90 g 3~Benzoyl-2-(<^-biOmacetamido)-4-cyclopropylthiophen (aus Beispiel 3) v/erden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 2 h Ammoniak in die so erhaltene Lösung eingeleitet wird; anschließend wird 24 h stehengelassen. Danach wird
" 7 " Berlin,d.J3.4.1979
das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 250 ml Chloroform wiederaufgenommen; nach, dem Waschen mit Wasser und Trocknen der Chloroformlösung über Magnesiumsulfat wird das Chloroform im Vakuum abgedampft, worauf 74 g des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten werden, das ohne v/eitere Reinigung für die anschließende Umsetzung eingesetzt wird.
e-Cyclopropyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2-oxo-2H-thieno~/?,3-e7-diazepin (VI)
Ein Gemisch aus
71 e 2-(o£-Aminoacetamido)-3~"benzoyl-4«cyclopropyl-
thiophen (aus Beispiel 4), 1000 ml Toluol und 2 ml Essigsäure
wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Danach wird das Toluol im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Chloroform wiederaufgenommen; anschließend wird mit verdünntem Ammoniak sowie danach mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet; im Anschluß wird das Chloroform im Vakuum abgedampft, Nach dem Losen des Rückstandes in 200 ml Aceton wird der Lösung unter Rühren Chlorwasserstoffsäure in Äther bis zu pH = 1 zugesetzt und 2 h stehengelassen. Danach wird filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, worauf 55 g des Hydrochlorids des angestrebten Produkts erhalten werden; J1, 264 0C.
4 ^ X4A -8- .Berlin,d,3.4.1979
1 3 5-0 9 55 199 18
Zur Herstellung der Base werden 55 g des HydroChlorids in 200 ml Wasser unter Rühren suspendiert und durch langsamen Zusatz von Ammoniak alkalisch gemacht, worauf 1h gerührt und anschließend abgenutscht oder zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird; es werden 44 g des angestrebten Produkts erhalten; F. 160 0C.
6-Cyclopropyl-i t'3~dibyd.ro-1 -methyl-~5-phenyl-2-o:go--2H-thieno~ /2,3~e7-diazepin (I)
Zu einer Lösung von 42 g des in Beispiel 5 hergestellten 6-Cyclopropyl-i,3-dihydro-5-phenyl--2-oxo-2H-thieno-£2,3-e7-diazepins in einem Gemisch von 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 200 ml wasserfreiem Benzol v/erden unter Rühren in kleinen Portionen 9 g 50 %-iges Natriumhydrid in Pflanzenöl eingetragen, worauf 4 h bei Raumtemperatur gerührt wird.
Anschließend werden langsam tropfenweise unter kräftigem Rühren 30 g Methyljodid zugegeben; nach Abklingen der Wärmeentwicklung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das erhaltene Gemisch auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach der Äther im Vakuum abgedampft wird« Der Verdampfungsrückstand wird mit 250 ml Aceton wiederaufgenommen; unter Rühren v/ird Chlorwasserstoffsäure in Äther bis auf pH = 1 zugesetzt und 1 h gerührt, worauf filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird; es werden 37»5 g <3.es angestrebten Hydrochloride erhalten; E» 238 0C.
., -^0 -9- Berlin,dA3.4.1979 I <3 OUw 55 199 18
Die pharmakologischen Eigenschaften des 6-Cyclopropyl-1,3"" dihydro-1-methyl-5--phenyl-2-oxo--2H-thieno-/^)3~e7-diazepinhydrochlorids gehen aus den nachstehenden Versuchsergebnissen hervor:
I. Schutzwirkung gegen durch Phenylbutazon hervorgerufene Ulcera
Methode
Männliche_Ratten (Stamm OFA) mit einem Körpergewicht von 160 bis 180 g werden 24 h vor der oralen Verabreichung der . untersuchten Verbindung (1 ml/100 g) auf Wasserdiät gesetzt. 30 min danach erhalten die Ratten oral I50 mg/kg Phenylbutazon (1 ml/100 g).
6 h nach der letzten Behandlung werden den Vieren die Mägen entnommen. Jeder Magen wird aufgrund folgender Bewertungsskala bewertet:
0 : kein Ulcus
1 : 1 bis 2 Ulcera
2 : 3 bis 4- Ulcera
3 ί mehr als 4 Ulcera.
Der Mittelwert der Ergebnisse einer Gruppe liefert nach Multiplikation mit dem Prozentsatz der von Ulcera befallenen Ratten in dieser Gruppe einen Ulcera.tionsindex, dessen Maximalwert 300 beträgt«,
In der nachstehenden Tabelle I sind die Ulcerationsindices sowie die 50-^—Schutzdosis (DPt-,-0» die dem Index I50 entspricht, angegeben.
- 10 - Berlin,d.3.4.1979 21 3 569
Verbindung von Beispiel 6 . Ulcerationsindex (mg/kg) p.ol
16 240
32 179
64 62
128 29
50- 39
(mg/kg p.o*)
II ♦ Wirkung auf den Shay-Olcus
Methode ' .
Männliche Ratten (Stamm OFA) mit einem Körpergewicht von 190 bis 210 g erhalten 3 Tage lang als einzige.Nahrung eine Lösung mit 20 % Glucose und 9 % Natriumchlorid.
Unter Anästhesie mit Äther wird der.Magenpförtner abgebunden, wobei darauf geachtet wird, dabei keine Blutgefäße einzubeziehen. Die untersuchte Verbindung wird intraperitoneal verabreicht, worauf der Magen 2 h nach dem Abbinden entnommen wird* Am entnommenen Magensaft werden folgende Größen gemessen: Volumen pH-Wert
freie Acidität (potentiometrisch) Gesamtaciditat (potentiometrisch)
peptische Aktivität (Hydrolyse von Rinderalbumin und.Bestimmung des freigesetzten Tyrosins).
-11- Berlin,d.3.4.1979 55 199
Bei der.Auswertung wird die Anzahl' der Ulcera des Rumens gezählt.
In der nachstehenden Tabelle II sind die erhaltenen Meßergebnisse angegeben·
• tabelle II
" '
Verbindung pH- Sekretions- Acidität Pepsin " Ulcera
von Beisp»6' Wert volumen frei gesamt . " mäq/ml mg nach (mg/kg) i,O· ml mäq/1 mäq/1 nach, mäq/1 mäq/1 nach Sekretion
Sekretion Sekretion
32 1,67 1,7 56,5· 145 80. : 189 0,64 1,14_ 4= 0,23 = 0,33 =t 13,3 ± 55 t 11 φ J? ± 0,04 ά 0,18
£ P<0,05
* ί ρ<0,01
| 0 | 1,14 | 5, | 6. | 6 | 97 | 534 | 114 | 630 | 0, | 68 | 3 | ,70 | 0 |
| =fc 0,02 | ± | ο, | h 4 | * 53 | t 4 | 4 61 | * | 0,04 | -t | 0,35 | |||
| 8 | 1,19 > | 4, | 0- | 3 | 91 | 388 | 109 | 459 . | o, | 67 | 2 | ,66 | 0 |
| ± 0,05 | ο, | i 9 | ± 53 | i 8 | 4 56 | 0,04 | 0,26 | ||||||
| ns | k | ns | ns | ns | ns | ns | |||||||
| 16 | 1,21. | 2, | 7 | 52 | 82 | 275 | 102 | 335 | o, | 67 | 1 | ,83 | 0 |
| * 0,05 | ± | ο, | ± 9 | ± 54 | * 9 | ± 65 | 0,05 | ± | 0,39 | ||||
| ns | ns | ** | ns | ** | ns | * | |||||||
vji W
VJl CD
VO H·VO t3
ρ < 0,001 ω Γ
VO
- 13 - Berlin,d.3.4*1979 55 199 18
III. Akute Toxizität · . ;
Die Letaldosis DL™ wurde bei oraler Verabreichung an Ratten für die Verbindung von Beispiel 6 bestimmt und beträgt 915 mg/kg.
Die 50 %-Schutzdosis DPc0 beträgt 39 mg/kg (vgl· Tabelle I), wobei das Verhältnis Toxizität/Wirksamkeit (therapeutischer Index) etwa 23 beträgt, weshalb die erfindungsgemäße Verbindung aus therapeutischer Sicht außerordentliches Interesse . genießt. ί "
Zusammengefaßt besitzt die Verbindung von Beispiel 6 Schutzeigenschaften fürdden Magen-Darm-Ürakt und kann in der Humanmedizin zur Behandlung gastroduodenaler .Affektionen oder Ulcerationen in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Darreichungsform, insbesondere in Form von Gelatinekapseln zu 100 mg, herangezogen werden, wobei die zu verabreichende Tagesdosis 100 bis 300 mg beträgt.
Claims (2)
- Erfindungsanspruch 'Verfahren zur .Herstellung.von 6-Cyclopropyl-1,3~äihydro-5-phenyl~2-oxo-2H-thieno-£2~,3~e7~diazepin, gekennzeichnet durch folgende Schritte:(a) Umsetzung von Cyclopropylmethylketon mit Benzoylacetonitril in Benzol in Gegenwart von Essigsäure zu
- 2-Benzoyl-3-cyclopropylcrotonitril, von dem die cis-Form, bei der die Methyl- und die Hitrilgruppe zur Doppelbindung cis-ständig sind von der trans-form durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid und Elution mit Diaethylaether abgetrennt und allein für den folgenden Syntheseschritt eingesetzt wird;(b) Ifoisetzung der cis-Porm des Crotonitrils mit Schwefel in Äthanol in Gegenwart von Triäthylamin zu 2~Amino-3~benzoyl~4~cyclopropylthiophen}(c) ISasetzung dieser Verbindung mit Bromessigsäurebromidin Äther in Gegenwart von iyridin bei Raumtemperatur zu 3~Benzoyl-2-( <C -bromace tamido )-4--cyclopropylthiophen j(d) Aminierung dieser Verbindung mit Ammoniak in Tetrahydrofuran zu 2-(oC-Aminoacetamido)-3-benzoyl-4-cyclopropylthiophen und(e) Cyclisierung dieser Verbindung durch Erhitzen in Toluol am Rückfluß in Gegenwart von Essigsäzre zu 6-Cyclopropyl-1,3-dihydro-5~phenyl-2-oxo-2H-thieno-£2> 3~und Abtrennung dieser Verbindung*
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