DD144266A1 - Verfahren zur herstellung von delta hoch 15-17-ketosteroiden der oestran-und androstanreihe - Google Patents

Abstract

Es wird die Herstellung von Λ15-17-Ketosteroiden der östranund Androstanreihe der allgemeinen Teilformel I beschrieben. Die Verbindungen v/erden als Zwischenprodukte zur Totalsynthese biologische Wirkstoffe, insbesondere herzaktiver Steroide eingesetzt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind bekannt, das Verfahren zu ihrer Herstellung ist neu. Das Verfahren geht von 17,17-Ethylendioxy-16ξ-brom-steroiden der östran- und Ändrostanreihe aus, die man in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsv/eise DimethylsulfoxidDimethylformamid, Triglykol oder Diglykol, in Gegenwart eines Alkoholats, das auch durch Zugabe äquivalenter Mengen Alkohol und Alkalihydroxid erzeugt werden kann, erwärmt und die dabei entstehenden A^5-Ketale IV durch Ketalspaltung in Al5-Ketone I überführt. ~ Formel I -

Description

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Titel der Erfindung ' '

Verfahren zur Herstellung von Δ «-ly-Ketosteroiden der Östran- und Androstanreihe '

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die .Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Δ 17"Ketosteroiden der Östran— und Androstanreihe mit der allgemeinen Teilformel I, g ο

worin F. eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, die zwischenprodukte zur Totalsynthese biologisch hochaktiver Wirkstoffe, insbe« sondere herzaktiver Steroide sind«

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen sind bekannt, Bei den bisher bekannten Verfahren zu ihrer Herstellung geht man allgemein von Bromketonen oder Bromketalen der allgemeinen Teilformeln II und III aus«

II

III

Bei der Behandlung von Bromketonen der allgemeinen Teilformel II mit Lithiumbromid und Calciumcarbonat in Dimethylacetamid ent~ stehen 14ß~ Δ ^17-Ketone mit Ausbeuten von 25 bis 38 Prozent. Die geringen Ausbeuten und vor allem der Nachteil₃ daß bei der

Bromwasserst offabspaltung das Produkt mit der unnatürlichen Konfiguration in 14~Stellung entsteht, haben dazu geführt, daß diese Synthese nur noch selten praktiziert wird (J.Pataki, G.Siade, J.prg.Chem. 37, (1972), 2127; Rassmusson, Steroids'22 (1973), 107 J Α_β Segal off, R.B, Gabbard, Ger; Offen., 21 19 708; D.K.Phillips, J-;med;Cliem. JM (1968), 924) _β

Bromketale der allgemeinen Teilformel III lassen sich beim Erhitzen in Diazabicyclo/4,5,0/und ec-5«en mit 64prozentiger Ausbeute in Δ ^«Ketale IV überführen (R.Emiliozzi, R.Condom, M* Audinot, Bull.Socchim. I'ranoe 0971/1), 131).

IV

Aufgrund der geringen Ausbeute und der Verwendung eines relativ teuren Reagenzes ist hier eine technische Nutzung kaum möglich.

"15

Eine weitere Möglichkeit zur Darstellung von Δ «-17-Ketosteroiden besteht darin, daß man die Bromketale III in Toluol, Xylol oder Dimethylsulfoxid mit Kalium—tertiär—butylat unter Erwärmen behandelte (W.S«Johnson, W.F«Johns, JeAmer. ehem. see.2,9, (1957)» 2005; E _c. W, Cant rail, R.Littel, S_eBernstein, J.org.Chem. ,23 (1964) 214,· D.Teller, US 3,577_?41O, ref.C.A. IJX (1971) 49448 g). Führt man diese Reaktion bei Temperaturen ζ v/i sehen 40 und 60 C durch, so entstehen ά ~i7~Ketale IV in einer Ausbeute von etwa 80 Prozente Die ^ —17-Eetale IV können dann durch Ketalspaltung mit Aceton, Wasser und p-Toluolsulfonsäure in ^ -17»-Ketone I über« führt werden. .

Ein Fachteil bei den zuletzt genannten Verfahren besteht, darin, daß die Reaktionen nur mit 'Kalium—tertiär—butylat durchführbar sind, das einerseits teuer und andererseits bei seiner Herstellung kostenintensive Sicherheitsvorkehrungen erfordert.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von ä * —i7-*Ketoste:roiden der Östran— und Androstanreihe der allgemeinen Teilformel I nach

21357,

einem ökonomisch günstigen Verfahren.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Δ —17—Ketosteroiden der Östran— und Androstanreihe der allgemeinen Teilformel I anzugeben, das wesentliche Rachteile der bekannten Verfahren vermeidet und bei gleicher oder verbesserter Ausbeute insbesondere die Verwendung der? teuren Kalium—tertiär-butylats umgeht.

Der e.jf iiidungsgemäßen Xösung dieser Aufgabe liegt die überra- sehende Feststellung zugrunde, daß man Bromketale der Östran- und Androstanreihe der allgemeinen Teilformel III,

III

worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und Br sowohl oi «~ als auch ß—Konfiguration einnehmen kann, in einem geeigneten lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Diine thylac et amid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Trigly-» kol oder Diglykol, in Gegenwart eines Alkoholats eines primären oder sekundären Alkohols, das auch durch Zugabe äquivalenter Mengen Alkohol und Alkalihydroxid erzeugt v/erden kann_} ^; vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 80 ⁰C umsetzt und das

/15 dabei entstehende ^Δ -Ketal IV in an sich bekannter leise durch

15

Ketalapaltung in /i -Keton I überführt. Das folgende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahren:

KVt at - ^v η, a· Ct n, η. Q

III IV

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt s

Die für das Verfahren u_e a. als Ausgangsstoffe dienenden Broinketale III gehören zum Stand der Technik.

Die Bromwasserstoff abspaltung wird vorzugsweise in Dimethylsulf— oxid in Gegenwart von Kaliumhydroxid'und Methanol bei etwa 80 ⁰C durchgeführt. ' . .

Es ist auch möglich, daß man in Dimethylacetamid,- Dimethylfor— mamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in·Gegenwart von Natriurmnetliylat arbeitet«

Die Spaltung der Δ **^-Ketale IV zu den Δ ^-17-Ke tonen I erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Wasser, Isopropanol und Aceton und gegebenenfalls Benzol mittels p—To-· luolsulfonsäure«

Die glatte Abspaltung von Bromwasserstoff aus den Bromketalen III ist überraschend, da insbesondere mit kleinen Alkoholatre— st en wie Methylat, Ethylat oder Isopropylat oder Hydroxy!ionen eine Enter- oder Alkohölbildung begünstigt sein sollte (s*Eouben Weyl 6/3 S. 2S),

Ausführungsbeispiele

Die naciifolgenden Ausführungsbeispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern, ohne es in irgendeiner Weise einzuschränken«

1; 3-Methoxy-ö stra-1,3,5(10) ,.15-t etraen-17~on

Stufe A 3-Methoxy-i7_ii7-ethylendioxy-östra-i_f3j5(i0)j15-

tetraen ¹ a) 50 g 3—Methoxy—16 «brom-17_ii7-ethylendioxy-östra-1,3,-5 ,(1ö)-trien werden in 300 ml Dimethylsulfoxid (einfach dest„) gelöst und mit 13 ml Methanol und 17_?75 g Kaliumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 7 Stunden bei 80 ⁰C gerührt und nach erfolgter Umsetzimg abgekühlt. Danach wird das Steroid durch Zugabe von Wasser ausgefällt und im Anschluß daran abgetrennt j mit Wasser gewaschen und danach getrocknet* Man erhält 24,02 g (99,5'$) an kristallinem 3-Methoxy-17_i17-ethylendiox_ty-östi'a-1j3_?5(iO)_li5-

tetraen vom Schmelzpunkt F.' 116 bis 122 ⁰C. Das Produkt besitzt aus Methanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt F. von 124 bis 125 ⁰C.

b) 50 g 3-Methoxy-16'_{ -

(lO)-trien werden in 500 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit ca, 50 g Natriummethylat ver« setzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 Stunden bei 70 ⁰C gerührt und nach erfolgter Umsetzung abgekühlt. Man erhält 39 g (97,5 #) 3-Methoxy~17,17-ethylendioxy-östra~ 1,3,5C"lO),15-tetraen vom Schmelzpunkt F. 116 bis 122 ⁰C. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste • Stufe eingesetzte

c) 5 g 3-Methoxy—16 ^-brom-.i7,17—ethylendioxy-östra—1,3,5 (10)—trien werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid. gelöst und anschließend mit ca· 5 g STatriummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 80 ⁰C bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Nach erfolgter Reaktion (ca;

3 Stunden) wird, wie oben angegeben, aufgearbeitet« Man erhält 3,9 g (97,5 #) 3-Methoxy-17_l17-ethylendioxy-östra~ 1,3j5(iO),15-tetraen vom Schmelzpunkt F. 116 bis 122 ⁰C.

Stufe B 3-Methoxy-östra~1,3,5(iO),i5~tetraen~17-on

a) 3,9 g 3~Methoxy-17,17-ethylendioxy~östra~1,3,5(iO),15-tetraen werden in 200 ml Aceton und 15 ml Wasser gelöst und mit 200 mg p—Toluolsulfonsäure versetzt. Man rührt

4 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert anschließend mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert das Steroid mit Methylenchlorid und erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels einen kristallinen Rückstand, der aus . Isopropanol/Ether umkristallisiert, 2,7 g (80 $) 3-Methoxyöstra-1,3,5(10),15-tetraen<r-17-on ergibt.

FV: 180 bis 181 ⁰C

b) 39 "g 3~Met-hoxy-17,i7-ethylendioxy-östra~1,3,5(10), 15-tetracn werden in einem Lösungsmi'ttelgemisch bestehend aus 500 ml Benzol, 500 ml Isopropanol, 200 ml Aceton und 80 ml. Wasser gelöst und mit 1₅71 g p-Toluolsulfonsäure versetzt; Man kocht ca_e 2 Stunden am Rückfluß. Im Anschluß daran wird

mit einer wäßrigen Natriumbeicarbonatlösung neutralisiert und das Steroid mit Benzol extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der Rückstand aus Isopropanol/Ether umkristallisiert _? wobei 30,3. g (90$) 3-Meth03cy-östra-1_>3,5 (10),15-tetraen—17-on erhalten werden« F* 180 bis 181 ⁰C

3ß--Hydroxy-5 d -androst«15~en.-.17-on

Stufe A 17,17-Bthylendioxy~5 <*-androst-15*-en«3ß-ol

100 mg i7,17-Ethylendioxy-.16oi ^brom«5^ androstan-213-ol-^aoe« tat werden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 100 mg Natriummethylat versetzte Das Reaktionsgemisch wird bei 80 ⁰CI bis zur vollständigen Umsetzung gerührt (ca; 3 Stunden), Nach erfolgter Reaktion läßt man abkühlen, und extrahiert das Steroid mit Methylenchlorid. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ehter/Hexan kristallisiert«, Man erhält 17,17-Ethylen-dioxy-5<* «androst-15-en~3ßol vom Schmelzpunkt F_e 157 bis 160 ⁰C,

Stufe B 3J3-Hydroxy-5<^-androst«.15-en-17-on

iOO mg 17,17~ethylendioxy~5 ci-androst~"i5-en-3i3~ol werden in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 3,2 ml Benaolj 3»2 ml Isopropanolj 1,3 ml Aceton und. 0,5 ml Wasser gelöst und mit;;11 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Anschließend kocht man ca₃ 2 Stunden am Rückfluß und neutralisiert nach erfolgter Ketalspaltung das erkaltete Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung« Man extrahiert das Steroid mit Ben-» sol, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Ether/Hexan« Man erhält 3ß—Eydroxy-5 ^-androst« 15~en«17-on vom Schmelzpunkt Fi 163 bis 164 ⁰C*

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch .

   Verfahren zur Herstellung von ΰ, ~i7~Ketosteroiden der Östran- und Androstanreihe der allgemeinen Teilfprmel I,

   P,

   worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Bromketale der Östran- und Aiidrostanreihe der allgemeinen Teilformel III,

   .π

   III

   worin R eine Methyl— oder Ethylgruppe bedeutet und Br sowohl

   d « als auch £U Konfiguration einnehmen kann, in einem geeigneten lösungsmittelj vorzugsweise DirnethyIsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Trigly« kol oder Diglykol in Gegenwart eines Alkoholats eines primären oder sekundären Alkohols, das auch durch Zugabe äquivalenter Mengen Alkohol und Alkalihydroxid erzeugt werden kann, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 80 ⁰C umsetzt und das dabei ent-

   i 5
   stehende Δ -\_Ketal IV in an sich bekannter Weise durch Ketalspaltung in Δ ^Keton I überführt.