DD144269A5 - Verfahren zur herstellung von steroidverbindungen - Google Patents
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Abstract
Diese Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel (I) in der Weise hergestellt, daß man (a) eine Verbindung der Formel
Description
Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindtangen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften· Sie werden angewandt als Arzneimittel.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Zahlreiche, wertvolle Steoridarzneimittel haben Substituenten in der 1706 -Stellung, die durch Addition an ein i7-*Keton eingeführt werden. Ein besonders wichtiges Steorid dieser Art ist 17 C^-Äthinyl-19-nortestosteron (HET), das ein wertvolles progestatisches Mittel ist» Das Vorlaufer-.17-ketosteorid, nämlich 19-Norandrost-4-en-3j)17-dion (NAD), ist auf verschiedene Weise hergestellt worden« Gewöhnlich erfolgt die Synthese dieser Verbindung aus bi- oder tricyclischen Zwischenprodukten unter Arbeiten mit Verbindungen, in welchen die spätere 17-Ketogruppe - gewöhnlich in reduziertem Oxidationszustand - z# B. als Ester oder Äther des 1.7£5-Alkohols geschützt ist»
Veröffentlichungen hierüber finden sich in den US-PS 3 686 215 und 3 763 229.
Il
12.11.1979
AP C 07 J/213 624
(55 585/18)
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftliehen Verfahrens, mit dem Steoridverbindungen in guter Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt v/erden können«
Darlegung des Wesens der Erfindung '
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Syntheseverfahren zur Bildung eines 17-Ketosteroids aufzufinden, bei welchem die Verwendung von Zwischenprodukten mit einem geschützten 17-Keton nicht nötig sind, sondern bei welchem diese Ketozwischenprodukte selbst verwendet werden könnten«
Erfindungsgemäß wird eine tricyclische Verbindung der Formel (I):
hergestellt aus der bicyclischen Verbindung (II)
(II)
CO2H
-3- 12.11.1979
AP C 07 J/213 (55 585/18)
Cyclisation zu hohen Ausbeuten an gewünschtem Produkt (I) um 80 % aus dem Ausgangsmaterial (II) führt. Weiterhin ist es überraschend, daß andere gemischte Anhydride einschließlich solcher von praktisch gehinderten Säuren, wie 2,4,6~ Trimethy!benzoesäure, keine vergleichbaren Ausbeuten an tricyclischer Verbindung der Formel (I) ergeben.
Wie bereits erwähnt, kann die tricyclische Verbindung der Formel (I) leicht in bekannte, wertvolle Steoridverbindungen, wie 19~iiorandrost-4-en-3»17-dion, umgewandelt werden» So kann die Verbindung der Formel (I) z. B, unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in Methanol in Anwesenheit von Triethylamin und anschließende Säurecyclisation, ζ«Be Cyclisation mit wäßriger Salzsäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkohollösungsmittels, wie Methanol, selektiv unter Bildung von 19-Iiorandrost-4-en-3»17-dion hydriert werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. In den Beispielen liegen alle Verbindungen in der natürlichen stereochemischen Konfiguration vor. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch in gleicher Weise anwendbar auf die optischen Antipoden sowie Mischungen derselben, ζ« Be recemische Mischungen«
Eine Lösung aus 5,00 g (+)-7aß-Methy1-2,3,3a o6 f4,5»6,7,7a^ octahydro-IH-inden-1,5-dion-4<&-(3-propionsäure) (F. 108-109 0C), 48 ecm trockenem Tetrahydrofuran und 2,12 g
-$- . 12.11.1979
AP G 07 J/213 624 (55 585/18)
Triethylamin wurde unter Stickstoff auf -30 0C abgekühlt· Nach 5 Minuten langem Rühren "bei -30 C wurden 2,56 g Trimethylacetylchlorid (99 %ig) mittels Spritze .eingeführt« Sofort begann sich ein weißer Niederschlag zu bilden. Die Mischung wurde sich auf -20 0C (+3 0C) erwärmen gelassen und bei dieser !Temperatur 30 Minuten gerührt· Ein Aliquot wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, gemischte (+)-7aß-Methyl-2,3»3a (^ ,4»5,6,7»7a-octahydro-1H-inden~1,5-dion-4 *^-(3-propionsäure)-pivalinsäure-anhydrid
Claims (7)
1· Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (D:
(D
gekennzeiciinet dadurch, daß man
(a) eine Verbindung der Formel (II)
(a) eine Verbindung der Formel (II)
(II)
mit Pivaloylchlorid in Anwesenheit eines tertiären Amins .zur Bildung eines gemischten Anhydrids der Formel (III):
behanaelt;
C-O-C-CCQH,),
tt t! JJ
0 0
12,11.1979
AP C 07 J/213
(55 585/13)
(III)
(b) das gemischte Anhydrid mit einem Grignard-Reagenz der Formeli
in v/elcher X für Chlor oder Brom steht, in einem Ätherlösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -55 und -80 C und anschließend mit Wasser behandelt 9 wodurch man eine Triketoketalverbindung der Formel (IV) erhält:
(c) die iriketoketalverbindung mit einer Base in einem wäßrigen Medium bei einer Temperatur zwischen etwa und 80 C zur Bildung der Verbindung von Formel (I) behandelte
12.11.1979
AP C 07 J/213
(55 585/18)
2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in Stufe (a) das tertiäre Amin Triäthylamin ist,
3. Verfahren nach Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß in Stufe (b) das Grignard-Reagenz:
r\
ist und das Ätherlösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
4» Verfahren nach Punkten 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß in Stufe (b) die Temperatur zwischen etwa -65 und -70 0C liegt.
5* Verfahren nach Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß in Stufe (c) die Base ein Alkalimetallhydroxid ist, das wäßrige Medium wäßriges Methanol ist und die Temperatur die Rückflußtemperatur des Mediums ist»
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindiuig der Formel (IV): 0
^ ι Jl
(IV)
gekennzeichnet dadurch, daß man ein gemischtes Anhydrid der Formel (III):
12,11.1979
AP C 07 J/213
(55 585/18)
(III)
G-O-C-C(CH0).
II tt J> J
0 0
mit einem Grignard-Reagenz der Formels
MgX
in v/elcher X für Chlor oder Brom steht, in einem Ätherlösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -55 und -»80 0C und anschließend mit Wasser behandelt.
7« Verfahren nach Punkt G9 gekennzeichnet dadurch, daß das Grignard-Reagenz
r\ ·
MgX ist und das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist*
e Verfahren nach Punkten 6 und 7? gekennzeichnet dadurch, daß die Temperatur zwischen etwa -65 und -70 C liegt«
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