DD144774A5 - Verfahren zur herstellung von 1h-pyrazolo(3,4-b)pyridin-derivaten und ihren salzen mit saeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1h-pyrazolo(3,4-b)pyridin-derivaten und ihren salzen mit saeuren Download PDF

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DD144774A5
DD144774A5 DD79214181A DD21418179A DD144774A5 DD 144774 A5 DD144774 A5 DD 144774A5 DD 79214181 A DD79214181 A DD 79214181A DD 21418179 A DD21418179 A DD 21418179A DD 144774 A5 DD144774 A5 DD 144774A5
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1K-Pyrazolot3,4~b]pyridin-Derivaten der allgemeinen Fox-rael und ihren Salzen mit Säuren, in der die Reste R,, R

Description

Titel der Erfindung:
11 Verfahren zur Herstellung von 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridin-Derivaten und ihren Salzen mit Säuren "
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf. dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung von Pilzinfektionen in der Human- und Veterinärmedizin.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt .
L . J
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung von Pilzinfektionen' in der Human- und Veterinärmedizin bereitzustellen»
10 15
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ärzneistoffe zur Bekämpfung von pathogenen Pilzen in der Human- und Veterinärmedizin bereitzustellen, die sich leicht herstellen lasten und durch eine gute fungizide Wirkung auszeichnen.'
25
30
35
Die Erfindung betrifft somit ein .Verfahren zur Herstellung von 1H-Pyrazolo [-3 , 4-b] pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I
U)
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Aikylrest, eine Pheny!gruppe, eine Phenyl-nieder-alkylgruppe oder
2 L einen Cyclo-nieder-alkylrest, R , R
5 6 R und R jeweils
Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Pheny!gruppen, R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrestr einen niederen Alkylthiorest, eine Phen-
_J
oxygruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R*
-N
9 10 bedeuten, wobei R und R jeweils Wasserstoffatome r niedere Alkylreste, Phenylgruppen oder durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste, Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Cyano- oder
Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen darstellen, R
und R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylreste oder Nitrogruppen bedeuten, und ihren Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID
in der R1, R2, R3, R4.und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
N-
N-CiI2-C-OII
(III)
in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Die niederen Alkylreste können unverzweigte oder verzweig . te- Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele .· für diese Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und·niederen Alkylthioreste enthalten derartige niederen Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Ä'thoxy-, Propoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, Äthylthio, Propylthio-, Butylthio- und Isobutylthiogruppe. In den Phenylnieder-alkylresten ist der Benzolring an einen niederen Alkylrest der vorstehend beschriebenen Art gebunden. Bevorzi^: sind ,Alkylreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
20
Als Cyclo-nieder-alkylreste kommen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring in Frage, wie die Cyclopropyl-, Cyciobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Die Cyclopentyl- und Cyclohexy!gruppe sind be-
25 vorzugt.
Als Halogenatome kommen alle vier Halogenatome in Frage. Chlor- und Bromatome sind bevorzugt. Vorzugsweise sind alle Halogenatome in einer Verbindung gleich. Speziell bevorzugt sind Chioratome.
Die substituierten Phenylgruppen beziehen sich auf Benzol ringe, die einen der einfachen aufgeführten Substituenten tragen
35
L ' ..· J
Unter die Gruppe der allgemeinen Formel
fallen beispielsweise die Aminogruppe, niedere Alkylairtino gruppen, wie die Methylamino-, Äthylamino- und Propylarainogruppe, Di-(nieder-alkyl)-aminogruppen, wie Dimethyl' amino7 Diäthylamino-, Methyläthylamino-, Dipropylamino-
Ί0 und, Dibutylaminogruppe, Phenylamino- und Di'phenylaminogruppen, 2-, 3- oder 4-Chlorphenylamino-, 2-, 3- oder 4-Bromphenylamino-, Hydroxyphenylamino-, (nieder-Alkyloxyphenyl) -aminogruppen,väedie 2-, 3- oder 4~Methoxyphenylaiuinogruppe / (nieder-Alkylphenyl)-aminogruppen, wie die 2-, 3- oder 4-Methylphenylaminogruppe, die Mercaptophenyl aminogruppe, (nieder-Alkylmercaptophenyl)-aminogruppen, wie die JMethylthiophenylaminogruppe, Cyanophenylamino- und Nitrophenylamxnogruppen.
In den bevorzugt hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-,- Phenäthyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-
2 4 6 gruppe, R , R und R bedeuten Wasserstoffatome,
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen, R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
30 - N
9 10
wobex R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Hydroxyphenylgruppen, Halogenphenylgrupperi oder niedere Alkylphenylgruppen darstel-
9 10 len, wobei nur einer der Reste R oder R vorzugsweise
L J
Γ ·· ..
eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, und R und R bedeuten Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Bromatome.. ·
In den besonders bevorzugt hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, vor™ zugsweise ein Wasserstoffatom, eine Äthoxygruppe oder
4 5 6 ein Chloratom. R , R und R bedeuten Wasserstoffatome, Allcylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen, insbesondere Wasserstoffatome, Äthyl-, Butyl- oder Pheny!gruppen, und speziell Wasserstoffatome. Vorzugswei-
^ se hat einer der Reste R , R und R eine andere Bedeu-
7 R
tung als ein Wasserstoffatom. R und R bedeuten Wasserstoffoder Halogenatome, insbesondere Wasserstoff- oder Chloratome.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in einem mehrstufigen Verfahren ausgehend von einem 1H-Pyrazolo [3,4-b]pyridin-5-methanol der allgemeinen Formel IV
(IV)
—· 7 —
hergestellt. Diese Verbindung wird in das entsprechende Halogenid der allgemeinen Formel II
Ol R1 I
γ I
is
R
-CH
I5
R
'N
(II)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mittels eines anorganischen Säurehaiogenids, wie Thionyl
chlorid
oder Phosphoroxybromid, überführt.
Durch Umsetzung des Halogenids der allgemeinen Formel II mit einem substituierten 1 -(Phenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl) · äthanol der allgemeinen Formel III
20 R
L ,n-(
-CH2-C-OH . {III)
N-=V
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Die Reste in den Formeln IV, II und III haben die vor-' stehend angegebene Bedeutung. Der bei der Umsetzung entstehende. Halogenwasserstoff wird mit einem Säureacceptor, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, einem Amin, Alkoholat oder einer anderen geeigneten Base neutralisiert. ·
35
f^
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und ihre Herstellung sind in der US-PS 3 983 128 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach dem in J. Med. Chem., Bd. 12 (1969), S. 784, beschriebenen'allgemeinen Verfahren her-gestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Besonders bevorzugt sind ungiftige, physiologisch verträgliche Salze. Die Basen der allgemeinen Formel I bilden durch Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent der Säure Salze. Spezielle Beispiele für die zur Salzbiidung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Behzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure und Toluplsulfonsäure. Die Salzbildung wird häufig auch zur Isolierung oder Reinigung des Produkts verwendet, beispielsweise durch Herstellung und Ausfällung eines nicht notwendig ungiftigen Salzes in einem entsprechenden Medium, in dem das Salz unlöslich ist. Nac-h der Abtrennung des Salzes wird dieses mit einer Base, wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid, neutralisiert. Es wird die freie Base der allgemeinen Formel I erhalten. Aus der erhaltenen freien Base können sodann durch Umsetzung mit mindestens einem Äquivalent einer Säure mit dem gewünschten Anion andere Salze hergestellt werden.
30 .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze haben fungizide Wirkung. Sie können zur Bekämpfung von Pilzinfektionen in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere gegen Candida albicans sowie Trichomonas vaginalis und Trichophyton mentagrophytes» Beispielsweise kann eine Verbindung oder ein Gemisch von
L _J
er D ea. « a s m
Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salz oral/ lokal, beispielsweise intravaginal, gegeben werden.
Äusführungsbeispiele:
Beispiel 1
4~Chlor-5-[[1 -(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)- ' äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridinhydrochlorid
a) 4-Chlor-5-chlormethyl-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo [3,4-b]pyridin
(5 In einem mit einem Rührwerk, Rückflußkühler und Tropftrichter Ausgerüsteten Dreihalskolben werden 94,6 g (0,42 Moli 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-5-methanol (vgl. US-PS 3 983 128, Beispiel 2) vorgelegt. Innerhalb 45 Minuten werden unter Rühren 475 ml Thionylchlorid eingetropft. Sodann wird das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid in einem Drehverdampfer abdestilliert und der Rückstand in Benzol aufgenommen. Das* Benzol wird erneut abdestilliert und der feste Rückstand mit hochsiedendem Petroläther digeriert. Die Kristalle werden abfiltriert und bei 70 C getrocknet. Ausbeute 91 g der Titelverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan werden 83,5 g reine Verbindung vom F. 96 bis 97 C erhalten. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisiere-n des Rückstandes wird eine zweite Kristallausbeute von 5,7 g vom F. 95 bis 96°C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 89,2 g (87 % d. Th.).
b> 4-Chlor-5- [ [1 - (2 ,4-dichlorphenyi)J-2- (IH-imidazol-1 -yl) äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-iH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-hydrochlorid (1 :1) .
5 ·
In einem mit einem Rührwerk, Rückflußkühler und Gaseinlei tungsrohr ausgerüsteten 250 ml Dreihalskolben werden 24,4 g (0,61 Mol) Natriumhydroxid und 23 ml Wasser vorgelegt. In den Kolben wird Stickstoff eingeleitet, die Lö-
10 sung wird auf 45 C abgekühlt und sodann mit 6,43 g
(0,025 Mol) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)-. äthanol (hergestellt gemäß J. Med. Chem., Bd. 12 (1969), S.. 784), 0,43 g Benzyltrimethylamrnoniumchlorid und 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch, das
15 auf 50 CC erwärmt wird, mit einer Lösung von 6,1g
(0,025 Mol) 4-Chlor-5-chlormethyl-1~äthyl-3-methyl-1H~- pyrazolo[3,4-b]pyridin in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb 3 Minuten aus einem vorgewärmten Tropftrichter versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 60 C in einem Wasserbad erwärmt und kräftig gerührt. Sodann wird das warme Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, und die untere wäßrige Phase wird mit 10 ml Tetrahydrofuran extra hiert. Die Tetrahydrofuranphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit Diäthyläther extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die erhaltene Lösung der freien Base wird tropfenweise mit 5,S ml einer 30,9prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abfiltriert, in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet und aus1 Acetonitril um kristallisiert. Ausbeute 5,67 g (45 % d. Th.) vom F. 200 bis 2010C.
Ή. B ,(KSl H ί"\» Κ
Beispiel 2
4-Chlor-5-[[1- (4-chlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-1-äthy1-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-' hydrochlorid
Es wird nach dem Verfahren von Beispiel 1b) gearbeitet, jedoch werden 5,6 g (0:025 Mol) 1 -(4-Chlorphenyl)-2-(1H imidazol-1-yl)-äthanol anstelle des 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1Hrimidazol-1-yl)-äthanols verwendet. Im Gegensatz zum Beispiel 1b) kristallisiert das Endprodukt aus. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Kristallaufschläinmung auf einer Glasfilternutsche abgesaugt. Sodann wird der Feststoff!in 50 ml Wasser suspendiert, mit Essigsäure neutralisiert, erneut filtriert, mit Wasser gewaschen und bei
ο ' 70 C getrocknet. Durch Umkristallisation aus Acetonitril werden 5,6 g (52 % d. Th.) reine freie Base der Titelverbindung vom F. 176 bis.. 177°C erhalten.
5,4 g der erhaltenen freien Base der Titelverbindung werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol und 5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol (184 g HCl in 1 Liter), unter ψ gelindem Erwärmen gelöst. Sodann werden 120 ml Diäthyläther zugegeben. Nach etwa 15stündigem Stehen wird das auskristallisierte Hydrochlorid abfiltriert und mit einem Gemisch von Diäthyläther und Äthanol (5:1) gewaschen und getrocknet. Ausbeute 6,3 g (100 % d. Th.) vom F. 184 bis 185°C.
Beispiel 3
4-Chlor-5-[[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- hydrochlorid
a) 4-Chlor-5-chlormethyl-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
20 g (0,094 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-
γ ^i
5-methanol (vgl. US-PS 3 983 128, Beispiel 1) werden vorsichtig mit 150 ml Thionylchlorid versetzt, so daß gelinde Erwärmung und Gasentwicklung erfolgt. Danach wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Stunden stehengelassen. Hierauf wird überschüssiges Thionylchlorid in einem Drehverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Eis behandelt. Das erhaltene kristalline 4-Chlor-5-chlormethyl~1-äthyl- · 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin wird abgesaugt, mit Wasser gewasehen und in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 19,7 g (91 % d halten.
(91 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 73 bis 7 4°C er-
b) 4-Chlor-5- [ [ 1 - (2 , 4-dichlorphenyl) -2-,( 1 H-imidazoJ-1 -yl) -·' · äthoxy] -methyl] -1 -äthyl-1 H-pyrazolo [3 /4^b] pyridinhydrochlorid
7,71 g (0,03 Mol) 1-(2,4~Dichlorphenyl)-2-(IH-iraidazol-1- .
yl)-äthanol und 6,9 g (0,03 Mol) 4-Chlor~5~chlormethyl-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin werden gemäß Beispiel 1b) miteinander umgesetzt. Die Tetrahydrofuranschichten werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Zugabe von 250 ml Diäthyläther zur Tetrahydrofuranlösung
^S scheidet sich eine ölige Verunreinigung ab, die durch Dekantieren der Lösung abgetrennt wird. Sodann wird.die Lösung der freien Base mittels Diatomeenerde geklärt» Die Diatomeenerde wird abfiltriert und das Filtrat mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das auskristallisierte Hydrochlorid wird
2 Stunden stehengelassen.- sodann abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet. Ausbeute 8,3 g (61 % d. Th.). Das Produkt wird aus
3 η Salzsäure unter Zusatz von Aktivkohle umkristalli- °~ siert. Es wird die .Titelverbindung· erhalten, die 0,5 Mol
Wasser enthält; F., 166 bis 167°C.
1 . . ·.. .
Beispiel 4
5-[[1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(IH-imidazol-1-yl)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-iH~pyrazolo[3,4-b]pyridin-
5 hydrochlorid
a) 1~Äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbon-• säureäthylester
8O,3 g (0,3 Mol) 4-Chlor-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo [3#4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester .(hergestellt nach Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 9 (1972), S. 235 bis 25 3) werden in 270 ml Eisessig gelöst und mit 33,4 g (O,33 Mol) Triäthylamin sowie 7,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das Gemisch wird bei
^ . Raumtemperatur und einem Druck von 2,5 at hydriert. Nach etwa 19 Stunden ist die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende ölige 1-Äthyl-3-methyliH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäurearylester wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Kp. 144 bis 146°C/O,3 Torr. Nach kurzer Zeit erfolgt Kristallisation.
25 Ausbeute 64,5 g (92 % d. Th.).
b) i-Äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b]pyrldin-5-methanolhydrochlorid
49 g (0,21 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-5-carbonsäureäthylester werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Durch- den Kolben wird Stickstoff geleitet, und unter Rühren und- äußere? Kühlung mit Leitungswasser werden 6 g (0,16 Mol) Lithium-
aluminiumhydrid in kleinen Anteilen eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf 20°C einge-
Γ 9U 181·. · . . · "I.
stellt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 38Ο ml 3 η Salzsäure zugegeben, wobei der Kolben mit Eiswasser gekühlt wird. Die erhaltene trübe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 95 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung etwa •60 Stunden stehengelassen. Ein auskristallisiertes Produkt (8 g vom F. 207 bis 208 C) wird verworfen. Die wäßrige Mutterlauge wird dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein-' gedampft. Die erhaltene ölig-kristalline Masse wird auf einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Acetonitril gewa-
sehen und bei 70°C getrocknet. Ausbeute 10 g (21 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 169 bis 170 C. Eine aus Acetonitril umkristallisierte Probe schmilzt bei 170 bis 171°C
c) 5-Chlormethyl-i-äthyl-3-methyl-iH-pyrazolo[3,4-b]- . pyridin-hydrochlorid (1:1)
Eine Lösung von 11 g (0,057 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo [3 ,4-b] pyridin-5-methanol in 50 ml 'wasserfreiem Benzol wird tropfenweise mit 55 ml Thionylchlorid versetzt. Die entstandene weiße Suspension wird weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Aufschlämmung auf einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Benzol gewaschen und bei 70°C getrocknet. Ausbeute 6,6 g
30 der Titelverbindung vom F. 154 bis 157°C.
Die Mutterlauge wird eingedampft, der erhaltene Rückstand in Chloroform aufgenommen und wieder eingedampft. Es wird eine weitere Kristallausbeute von 7,4 g vom F. 152 bis 154°C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 14 g (10O % d. Th.) .
d) 5-[[1-(2,4-Dichlorphenyi)-2H-(1H-xmidazol"1-yl)-äthoxy]-methyl]-1-äthyl-3-methyl-IH-pyrazolo[3,4-bj pyridin-hydrochlorid · '
Gemäß Beispiel 1b) werden 7,71 g (0,03 Mol) 1-U^ phenyD^-dH-imidazol-i-yl)-äthanol mit 7,4 g (0,03 Mol) 5-Chlormethyl-1-äthyl-3-methyl-1H-pyrazolo{3,4-b]pyridinhydrochlorid umgesetzt. Die erhaltenen vereinigten Tetrahydrofuranschichten werden mit Aktivkohle behandelt, 'filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zusatz von 300 ml Diäthylather und Filtrieren über Aktivkohle wird das die freie Base enthaltende. Filtrat mit 8 ml (0,09 Mol) einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther (415 g HCl/Liter) versetzt. Die ausgefällte Titelver-'bindung (14,8 g) wird mit Diäthyläther behandelt, abfiltriert und in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 8,11 g (58 % d.Th.) der Titelverbindung vom F. 158 bis 159°C (Zers.) erhalten.
Folgende weitere Produkte der nachstehend angegebenen Formel C werden gemäß Beispiel 1b) durch Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten 2-(1H-Imidazol-1-yl)-äthanols der Formel A mit dem gegebenenfalls substituierten 5-Chlormethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin der Formel B hergestellt.
• B
ω cn
cn
Beispiel
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8
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11 " ·
12 ^ 13
14 15 16 17 18
.H
C2H5
C2H5
C2H5 C2H5
C2H5 C2H5 C2H5 C3H7
2 R 3 R 4 R
H. H' H
CH3 . . -OH ' 'C6H5
H -OC2H5 -CH3
C2H5 -OCH CH3-
CH3 Br H
CH3 H H
H Br H
H H CH3
H Cl . C2H5
CH3 . -°C2H5 - H
C3H7 . Cl H
H Cl C6H5
H -OH . H
H Cl " H .
R-. R
H H
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H H
H ' H
H H
H H
H H
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H H
H \ -CH
H H
H H
H H
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2-Cl ' H H' 2-Br 3-Br H H 2-CH H H .H 2- Cl
R' .H H
4-Cl 4-Cl 3-Br^ 4-Br 4-Br ; 4-Cl 2-Cl 4-CH3 4-OCH. 2-ÖCH. 3-Cl 4-Cl
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ω ο
cn
Beispiel
34 35 3δ
38
39
40.·
41
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5.
DH H
V-CH, H
OCH.
SH
R H
H H
H H H
H H
H H
H H
H H
2-Cl
4-Cl
4-Cl
4-rCl
2-Cl
4-NO,
CO I
cn
cn
Beispiel
42 43
44 45
46
C2H5
CH, H H
R -OH
OC4H9
-OC H
Cl
H H H H
CH
H H
H ' H
H H ·
H H
CH C6H5
3-OH H
2-Cl 2-Cl
5-OH. 4-Cl 4-Cl 4-Cl
4-Cl

Claims (1)

  1. Erfindungsans'pruch
    [3
    Verfahren zur Herstellung von 1H-Pyrazolo[_3*^-bjpyridin Derivaten der allgemeinen Formel I-
    - ' . ': -;;' ' r1
    ry
    CH0--C—r O CH X
    is
    20 1
    in der R. ein Wasserstoff atom,, einen niederen Alkylrest, eine Pheny!.gruppe, eine Phenyl-nieder-alkylgruppe oder einen Cyclo-nieder-alkyirest, R , R , R" und R 'jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Phenylgruppen,
    R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, eine Phenoxygruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxygruppe, ein Halogenatom. oder eine Gruppe der. allgemeinen Formel .
    9 10
    bedeuten, wobei R und R jeweils Wasserstoffatome, nie dere Alkylreste, Phenylgruppen oder durch Halogenatorce, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylreste
    - 21 - .
    Mercaptogruppen, niedere Alkylthiogruppen, Cyano- oder •Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen darstellen, R und .R Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylthioreste, niedere Älkylreste. oder Nitrogruppen bedeuten, und ihren Salzen mit Säuren, das. dadurch .· gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II ·
    (II)
    in der R1, R2, R3, R4,und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    N-
    N-CH2-C-OH
    (III)
    in der R , R und R die vorstehende Bedeutung haben, zur Umsetzung, bringt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
DD79214181A 1978-07-10 1979-07-06 Verfahren zur herstellung von 1h-pyrazolo(3,4-b)pyridin-derivaten und ihren salzen mit saeuren DD144774A5 (de)

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