DD145274A5 - Verfahren zur darstellung neuer verbindungen des muramylpeptidtyps - Google Patents
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Description
213 401
Die Erfindung betrifft die Darstellung neuer Verbindungen des 2-(2-Azetamido-2-desoxy-3-0-D-glukopy:cianosyl)--alkanylpeptidtyps, Verbindungen, die biologische und phainiakologische Eigenschaften von hohem Wert aufweisen,
Insbesondere betrifft die Erfindung die Darstellung von zwei dieser Verbindungen, die immunoregulatorische Eigenschaften von unspezifischen immunologischen Adjuvanzien besitzen, wobei diese Verbindungen fähig sind, unter anderem die immune Schutzwirkung von Immunisierungsmitteln Öeder Art, d. h. natürlichen oder synthetischen, zu erhöhen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen.
lis ist bekannt, daß seit langem Bemühungen unternommen v/erden, um Mittel darzustellen, welche Adjuvanseigenschaften des oben angeführten Typs aufweisen. Diese Forschungsbemühungen richteten sich lange Zeit auf natürliche Stoffe, wie sie aus Bakterien, vor allem Mykrobakterien gewonnen v/erden können. Obwohl man so hochwirksame Produkte mit einem hohen Reinigungsgrad erhalten konnte, wurde durch die Herstellung kleinerer Molekülreihen, die von nun an mittels chemischer-Synthese erhalten v/erden können, ein entscheidender Fortschritt erzielt. Eine der typischsten Verbindungen dieser Reihen besteht aus 2~(2-Azetamido-2-desoxy-3~0~D-glykopyranosyl)~D~propionyl-L-alanyl-D-isoglutamiru welches noch die einfachere Bezeichnung N-Azetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin hat, mit der Formel
4© 1 - 3 -
CiI2OH
HoC -CH - CO - NH - CH - CO - NH - CH - COFH9
CH.
So war es möglich, Reihen von Verbindungen zu erhalten, die nicht die bekannten toxischen Wirkungen der Immunostimulanzien aufwiesen, und deren zum Teil sehr starke immunologische Adjuvanswirkung auftritt, wenn diese Verbindungen einem Empfänger verabreicht werden, und das sogar ohne jede ölige Trägersubstanz, die sich vorher für die Manifestation der immunologischen Adjyvanseigenschaften der natürlichen, insbesondere aus Mykobakterien gewonnenen Stoffe erforderlich machte.
Auf Grund der an diesen Reihen von Verbindungen vorgenommenen Untersuchungen wurde festgestellt, daß die Modifikation oder Substitution bestimmter funktioneller Gruppen, die zu verschiedenen Teilen des Moleküls gehören, ZeB* Austausch des ersten AminosäureEestes der Peptidkette im N-Azetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin, durchgeführt werden können, ohne daß däe Adjuvanswirkung der Ausgangsverbindung verlorengeht.
Somit kann die Adjuvanswirkung beim Austausch der Propiony!gruppe erhalten bleiben, wobei die Stellung 2 des GIukopyranosylrestes durch eine andere Gruppe des Alkanyl-
4© 1 - 4 -
typs an der entsprechenden Stelle des Moleküls substituiert wird. Weiterhin kann der erste Aminoacylrest, nämlich L-Alanyl, durch andere Aminoacylreste, wie GIycyl oder vorzugsweise L~Seryl ersetzt werden» Man kann ihn auch durch einen anderen Aminoacylrest, wie beispielsweise L-Propylj L-Threonyl oder L-Valyl ersetzen.
Dagegen können andere Teile des Moleküls nicht stark modifiziert werden, ohne daß zumindest in einem großen Maße die Adjuvanswirkung des gesamten Moleküls verlorengeht. In dieser Hinsicht ist in der Peptidkette das Vorhandensein einer von der Glutaminsäure abgeleiteten Gruppe als zweiter Aminoacylrest der Kette bis heute für die Aufrechterhaltung der Adjuvanswirkung kritisch. Außerdem wird angenommen, daß die als Adjuvanzien sehr aktiven Verbindungen diejenigen sind, bei denen die oC -Karboxylgruppe de3 Glutaminrestes in eine Amidgruppe umgewandelt wird, wenn sie in Form einer Y/asser-in-Öl-Emulsion ver-r wendet werden. Die Bedeutung der Karboxainidkonfiguration der o£ «Karborrylgruppe des Glutaminrestes wurde von verschiedenen Autoren herausgestellt. In diesem Zusammenhang kann man beispielsweise auf die Beobachtungen von Arlette ADAlU und KoIl. (Biochemical & Biophysical Research Communications, Bdo 72, Ir. 1, 1976) verweisen, welche zeigen, daß die Adjuvanswirkung des Dimethylesters der IT-Azetylmuramyl-L-almyl-D-glutaminsäurc (die übrigens noch weitere biologische Eigenschaften von größtem Interesse aufweist) in Öl weniger stark ist, als die des Y -Methylesters von IJ-Azetylmuramyl-L-alanyl-D~isoglutamin.
Ähnliche Beobachtungen wurden von einer Gruppe japanischer Wissernschaftler gemacht, wie es aus der Veröffentlichung von Shozo KOTAETI und KoIl, hervorgeht (Biken Journal, Bd. 19, 9-13, 1976).
Die im Stand der Technik schon beschriebenen Verbindungen, darunter diejenigen, deren Glutaminrest tC -karboxamidhaltig ist, können indessen eine gewisse· pyrogene Wirkung in vivo aufweisen, vor allem, wenn sie in hohen Dosierungen verabreicht werden. Von unterschiedlichen Gruppen auf diesem Gebiet durchgeführte Untersuchungen haben gezeigt, daß eine offensichtliche Korrelation zwischen der Adjuvanswirkung der aktivsten Substanzen und ihrer möglichen Pyrogenizität unter bestimmten Versuchsbedingungen besteht, Shozo KOTANI und KoIl. haben die Hypothese aufgestellt, daß diese Pyrogenzität möglicherweise der Verwandtschaft dieser untersuchten Verbindungen mit den Peptidoglykanfragmenten, die von grampositiven Bakterien erhalten werden können, zuzuschrieben ist (in der schon erwähnten Veröffentlichung).
Diese Autoren stellen die Hypothese auf, daß eine mögliche Beziehung zwischen den Machsnismen bestehen konnte, die bei der Immunantwort der Säugetiere unter Einwirkung einer Antigenstimulation eine Rolle spielen, und denen, die bei der Temperaturregelung de3 Körpers oder dem Pieberverhalten .auftreten. Sie äußern auch die Ansicht, daß bestimmte Proben der IJ-Azety!muramylpeptide mit den beiden Mechanismen in Zusammenhang stehen. So haben diese Autoren festgestellt, daß die Verbindungen mit der höchsten Adjuvanswirkung auch die größte pyrogene Wirkung aufwiesen, und umgekehrt zeigten die mit der niedrigsten Ad-Juvanswirkung auch die niedrigste pyrogene Wirkung.
Diese Regel ist tatsächlich bis heute nicht widerlegt worden, wenn auch einige schon beschriebene Produkte eine sehr niedrige Pyrogenizität bei den Dosierungen und unter den Bedingungen der Versuche aufweisen. Das ist z.B„ der Fall beim Diamid der N-Azetylmuramyl-L-alanyl-D-glutaminsäure. Dieses Produkt, falls es einen besonders günstigen therapeutischen Index besitzt, ist jedoch weniger aktiv als das IJ-Azetylmuraniyl-L-alanyl-D-isoglutamin.
3
Die Weiterentwicklung der Untersuchungen auf diesem besonderen Gebiet der Technik hat zur Darstellung neuer Verbindungen - Gegenstand der vorliegenden Anmeldung geführt, womit sich eine Reihe überraschender Schlußfolgerungen ergeben« So kann man Verbindungen mit sehr hoher Adjuvanswirkung erhalten, die eine einzige Amidfunktion aufweisen, welche die / -!Carboxylgruppe des Glutaminrestes der in Frage kommenden Derivate substituieren, allerdings unter der Bedingung, daß die Y -!Carboxylgruppe des Glutaminrestes. ebenfalls substituiert wird, wobei die Adjuvanswirkung sowohl in wäßriger Lösung als auch in einer Wasser-in-öl-Einulsion erscheint. Dieses Ergebnis ist umso überraschender, weil bekannt ist, daß N-Azetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin (mit einer Amidfunktion an der Y -!Carboxylgruppe der GIutamy!gruppe ) nut eine sehr geringe Adjuvanswirkung in vivo aufweist, wenn es in Form einer V/asser-.in-Öl-Bmulsion verabreicht wird«
Ebenso scheint die offensichtliche Korrelation zwischen der Adjuvanswirkung und der pyrogenen Wirkung der bekannten Verbindungen von nun an auf Grund der im Rahmen der vorliegenden Erfindung erhaltenen Versuchsergebnisse ernsthaft in Frage gestellt zu sein. Das trifft insbesondere für die erfindung&gemäß dargestellten Verbindungen zu, von denen einige dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen bis jetzt unerreichten Aplyrogenizitätsgrad aufweisen«
Diese Feststellungen beziehen sich auf die erfindungsgemäß dargestellten Produkte, welche ebenos wie die im Stan d der Technik beschriebenen aus einer Verbindung des 2-(2-Amino- oder Azylamido-2-desoxy-3-JD-D-glukopyranosyl)-alkanylpeptidtyps bestehen, die gegebenenfalls die oben erwähnten Substitutionen aufweisen, wobei diese Produkte durch das gleichzeitige Vorhandensein einer Amidfunktion (-COlffl^) an' der ^ -!Carboxylgruppe und einer Esterfunktion .an der <=L -!Carboxylgruppe des Glutaminrestes gekennzeichnet sind,,
— 7 -
~ 7 —
des Wesen^ der Erfindung^
Die Erfindung betrifft vor allem die Darstellung neuer Verbindungen mit der allgemeinen Formel
R-CH- CO
H, R^ 4L oder
R2
CH - CO
CHn
CH,
(D
CO-EH
in der die Substituenten R, R^, R2, R^, Rg> Ry der nachfolgenden Bedeutungen haben:
, X eine
R ist entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R^ ist entweder -HH2 oder OH, oder ein Radikal als Ergebnis der Substitution eines Y/asserstoffes der einen oder anderen dieser Punktionen durch ein Alkyl- oder Aryl- oder Alley 1-Ary!radikal, welches höchstens 10 Kohlenstoffatome haben und funktionelle Gruppen, insbesondere Aminophenyl aufweisen können,
R2 ist ein Wasserstoffatom oder ein Azylradiakl, welches funktionelle Gruppen aufweisen kann und
höchstens 22 Ko.hlenstoffatome und vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, iL ist ein Hydroxyl oder die Gruppe als Ergebnis
der Substitution des Wasserstoffes des Hydroxyls durch ein Azyl- oder Alkylradikal mit höchstens
4 Kohlenstoffatomen, Rg ist entweder -IffiU 0^r -OH, oder die Gruppe als
Ergebnis der Substitution eines Wasserstoffes
der einen dieser Punktionen durch ein gesättigtes oder ungesättigtes, eventuell verzweigtes, sub-
j.
stitüiertes oder nicht substituiertes Azyl- oder Alkylradikal, welches 1 bis etwa 90 Kohlenstoffatome enthält und außerdem funktioneile Gruppen$ wie Hydroxyl-, Karboxyl-, Karbonyl-, Amino-,Zyklopropan-, Methoxygruppen aufweisen kann,
X ist einer der Aminoazylrestes L-Alanyl, L-Arginyl, L-Lysyl, L-Asparagyl, L-Aspartyl, L-Zx'steinyl, L- Glutaminyl, L-Glutamyl, Glyzyl, L-Histidyl, L-Hydroxyprolyl, L-Isoleuzyl, L-Leuzyl, L-Methionyl, L-Phenylalanyl, L-PrοIyI, L-Seryl, L-Threonylj L-Tryptophanyl und L-Valyl,
Rj ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrestm der funktioneile Gruppen, einen eventuell substituierten Aryl- oder Alkylrest aufweisen kann und höchstens 10 Kohlenstoffatome enthält. .
Unter den Verbindungen mit der allgemeinen Formel I gibt es besonders vorteilhafte. lachfolgend sind die verschiedenen Bedeutungen der variablen Elemente der Formel I, die den bevorzugten Strukturen entsprechen, angegeben.
In dieser Pormel ist die an den Muramylrest gebundene zweite Aminoazy!gruppe der Peptidkette der D-Glutamylrest. Dagegen läßt sich die erste Aminoazy!gruppe (mit X bezeichnet) unter den verschiedenen nachfolgend erwähnten Aminoazylreoten auswählen» Von den Verbindungen mit. der Formol I
werden diejenigen bevorzugt, bei denen der erste Aminoazylrest L-Alanyl ist. Ein zweiter Typ von bevorzugten Verbindungen ist der, bei dem dieser Aminoazylrest L-Seryl ist. Ein v/eiterer Typ von bevorzugten Verbindungen ist der, bei dem dieser Aminoazylrest Glyzyl ist.
Vorteilhaft sind ebenfalls die Verbindungen, in denen der erste Aminoazylrest L-Prolyl, L-Threonyl oder L-Valyl ist.
Die tC -Gruppe des D-Glutamylrestes ist vorzugsweise ein Ester, dessen Kohlenstoffkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Eine bevorzugte Form bildet der Fall, wo R7 entweder -CHoj oder -CgHc oder CoHy ist.
Eine andere bevorzugte Form bilden die Verbindungen, in denen das Radikal R7 4 Kohlenstoffatome aufweist*
Bei der gebräuchlichsten bevorzugten Form, d.h. bei der die Struktur der Muraminsäure anzutreffen ist, ist R gleich -CHo. Bei einer anderen bevorzugten Form ist die R-Gruppe ein Wasserstoff, dabeo handelt es sich um eine homologe Struktur mit der Bezeichnung Norrnuraminsäure. Bei einer v/eiteren bevorzugten Form ist R gleich -CgHc; dieser Form entspricht die sogenannte Homomuraminstruktur.
Die Glykosidbindung des Saccharidteiles in den erfindungsgemäßen Produkten kann in den Anomerformen <// oder j3 dargestellt werden. Der Oxidrest kann ebenfalls verschiedene Substituenten erhalten, von denen in der älteren Fachliteratur zu den Adjuvansmitteln des·Muramylpeptidtyps eine Anzahl von Beispielen über seine Hydroxylfunktionen zu finden sind, die verestert oder veräthert werden kön~ nen, sowie über die Aminfunktion in Stellung 2, die azyliert werden kann,
-in _
In der allgemeinen Formel der erfindungsgemäßen Produkte v/erden die Substituenten des Glukopyranosidringes mit R-j, R2, R* und Rg bezeichnet* Die verschiedenen Stellungen weisen nicht die gleichen Substitutionsmöglichkeiten aufj wobei die Stellung 6.den breitesten Spielraum bietet.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen einer oder mehrere der Substituenten R-^, R, und Rg unabhängig von.einander oder gleichzeitig ein Hydroxyl sind.
Vorteilhafte Verbindungen sind auch diejenigen, .bei denen R, Monosukzinsäure- oder Essigsäureäthylestern entspricht,
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei den Rg eine Aminfunktion ist, oder auch ein Ester, dessen Azylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere die Essigsäureäthyl- oder Monosukzinsäureester. Bei einer anderen vorteilhaften Verbindung kann Rg auch der Ester der Mykölsäure (etwa GQq bis Gq0) oder der Korynomykolsäure (C^2) sein. ·
Bei den.bevorzugten Verbindungen ist Rp eine Azetylgruppe CH2) oder ein Wasserstoff.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl- und Dezylester des N-Azetylmuramyl-I-alanyl-D-glutamins. Sine besonders bevorzugte Verbindung ist der Butylester des N-Azety!muramyl-L-alanyl-D-Glutamins.
V/eitere bevorzugte Verbindungen sind die der Formel.I, in der die verschiedenen Substituenten denen entsprechen, die in nachfolgender Tabelle angegeben sind.
— 11 —
| "1 | R2 | R4 | H | R | X | R7 |
| HO | GOCH3 | OH | OH | CH3 | L-AIa | C2H5 |
| do. | do. | do. | do. | d.o. | GIy | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | 0A |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C6Hl3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C10H21 |
| do. do. | do. do. | do. do. | do, do. | do. do. | L-Ser do. | CH3 0A |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | |
| do. do. | do, do. | do«, do. | do. do. | do. do. | do. 0-YaI | G10H21 CH3 |
| do. | do» | do. | do. | do. | do. | |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C6H13 |
| do. | do. | •do. | do. | do. | do. | C10H21 |
| do. | do. | do. | do. | do. | Ir-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C4H9 |
| do, do. | do, do. | do, do. | do, do. | do. do. | do. GIy | C10H21 CH3 |
| do. | do.. | do. | do. | do. | do. | C4H9 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | °10H21 |
| do. | do. | do. | do. | do. | Sei- | CH3 |
| do, do. | do. do. | do. do. | do» do. | do, do. | do. do. | C4H9 0IO1^l |
| do. | do. | do. | do. | do. | YaI | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do.* | do. | C4H9 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | Kj-, /-νΠ.Οτ |
- 12 -
if
| Rl | R2 | E4 | % | R | X | E7 |
| HO | COCH3 | OH | OH C | 2H5 | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | °4H9 |
| do. do. do. | do, do, do. | do. do. do. | do, Corynomy- c ο IyI do, ' | do, CH3 do. | do. do. do. | 0IO^l CH3 C4H9 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | G10H21 |
| do. | do. | do. | do. | do. | Ser | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | °4H9 |
| do» | do. | do. | do. | do. | do. | O10H21 |
| do. | do. | do. | do. | Hr- | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do* | do. | do. | do. | C4H9 |
| do. | do. | do. | do. | do« | do. | G10H21 |
| do. | do. | do. | Mycolyl | CH3 | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | °4H9 |
| do» | do. | do. | do. | do. | do. | G10n21 |
| do. | do. | do. | do. | do. | Ser | CH3 |
| do.. | do* | do» | do. | do. | do. | C4H9 |
| do, | do. | do. | do. | do. | do. | °10H21 |
| do. | do. | do. | do. | H | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | G4H9 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | 0I(Al |
| λΗ,-Ϊ | IH2 do. | d.O. | OH | CH3 | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C4H9 |
| do. | do. | do. | do* | do. | do. | °10H21 |
| do. | do. | do. | do. | 11, | do. | CH3 |
| do. | do. | do» | do. | do. | do. | C H |
| «1 | R2 | R4 | OH | R | X | R7 |
| OH | COCH3 | OH | . do. | C2H5 | L-AIa | C10H21 |
| do. | do. | do. | OH | do. | do* | C10H21 |
| do. | do. | OCH3 | do. | CH3 | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C4§9 |
| do. | do. | do. | do. | do. | L-Ser | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C4H9 |
| do. | do. | do. | OCH3 | do. | do. | C10H21 |
| do. | do. | OH | do. | do. | L-AIa | OH, |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C4H9 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C10H21 |
| do« | do. | do. | do. | do. | L-Ser | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | °4.HQ |
| do. | do. | do. | OCH3 | do. | do. | ι «/ "1 (γ" *~) *| |
| do. | do. | OCH3 | do. | do. | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C3H9 |
| do. | do. | . do, | do. | do. | do. | °10H21 |
| do. | do. | do. | do. | do. | L-Ser | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C4H9 ' |
| do. | do. | do. | OCH3 | do. | do. | C10»2i |
| do. | do. | '0H | do. | do. | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C4H9 |
| doo | do. | do. | OC10H21 | do. | do'. | C10H2l |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | CH3 |
| dp.. | do. | do. | do. | do. | do. | C4H9 |
| do c | do. | do. | do. | do. | On λΗλι | |
- 14 -
| R1 | *2 | R4 | R6 | R | X | R7 |
| OH | COOH3 | OCH3 | OH | CH3 | L-AIa | C10H21 |
| do. | do. | do. | do. | do. | L-Ser | CH3 |
| do«. | do. | do. | do. | do. | do« | O4H9 |
| do» | do. | doe | do. | do. | do. | G10H21 |
| do. | do. | do. | C4H5°4 | do. | L-AIa | CH3 |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | °4H9 |
| oii | COGHo | OH | C4H5°4 | CH3 | L-AIa | G10H21 |
| do. | do. | do. | do. | do. | L-Ser | CH3 |
| do. | dOe | do ', | do. | do. | do. | |
| do. | do. | do. | do. | do. | do. | C10H21 |
Gemäß der Erfindung v/erden die oben definierten Produkte durch Synthese dargestellt,- Einige der bei diesen Synthesen verwendeten Verbindungen können von natürlichen Produkten stammeα*
Erfindungsgemäß besteht die Synthese dieser Produkte aus einer Reihe aufeinanderfolgender Reaktionen, die zu dem "Zusammenfügen" der Fragmente führen, die die Grundstruktur der Endverbindung bilden, nämlich der Muraminteil, die erste und die zweite Aminosäure, Erfindungsgemäß sind unterschied-
liehe Folgen möglich, um diese Produkte zu erreichen. Sie unterscheiden sich hauptsächlich durch die Reihenfolge, in der diese Fragmente untereinnader zusammengefügt werden.
Nach einer ersten erfindungsgemäßen Darstellungsart wird die aufeinanderfolgende Kopplung eines Derivates der Muraminsäure oder auch einer analogen Muraminsäure (Normur.amin, Homomuramin) mit einem Derivat der ersten Aminosäure, dann der zweiten Aminosäure durchgeführt.
Bei einer zweiten erfindungsgemäßen Darstellungsart wird die Kopplung der beiden Aminosäuren vorgenommen, um ein Dipeptidfragment zu bilden, welches dann mit dem Derivat der Muraminsäure oder ihrer Analogie gekoppelt wird.
Bei diesen beiden Darstellungsarten kann die zweite Aminosäure, d.h. diejenige mit der Glutaminstruktur, in der oC -Stellung (der der Rest Rj in der allgemeinen Formel entspricht) verestert werden, bevor man die verschiedenen Kopplungen durchführt, aber die Veresterung kann auch an der Dipeptidkette oder an der Muramyldipeptidverbindung vorgenommen werden.
Gründe der Bequemlichkeit und Ausbeute, sowie die Bemühung, homogene Produkte, vor allem in stereochemischer Hinsicht, zu erhalten, schreiben die Wahl der Synthesefolge bei den oben angegebenen erfindungsgemäßen Darstellungsarten vor.
Bei der erfindungsgemäßen Darstellung ist das Derivat der verwendeten Muraminsäure die Muraminsäure, deren Punktionen, die bei den Kopplungsoperationen zur Reaktion kommen können, mit Ausnahme der Karboxy!funktion, entweder substituiert oder durch Blockierungsgruppen geschützt werden. Ebenso werden die Aminosäuredrivate oder das Dipeptidfragment während dieser Kopplungen geschützt, so daß nur die funktioneilen Gruppen, die diese Kopplung gewährleisten, zur Reaktion kommen können.
Der Schutz der funktioneilen Gruppen, die nicht zur Reaktion kommen sollen, wird in herkömmlicher Weise durchgeführt.
Um die !Carboxylgruppen zu schützen« werden vorzugsweise Ester gebildet, insbesondere Benzylester, die durch Hydrogenolyse eliminiert werden können, ohne daß die Peptidbindung beschädigt wird« Außerdem ist durch die Hydrogenolyse die gleichzeitige Eliminierung anderer Gruppen, wie die N-Karboxygruppen möglich«
Der Schutz der Aminogruppen wird vorzugsweise mit Alkyl- oder Äryl-oxy-Karbony!gruppen, insbesondere der Benzyloxy~karbonylgruppe durchgeführt» Diese Gruppe wird auch durch vorsichtige katalytische Hydrierung (in Gegenwart von Palladium) eliminiert»
Eine v/eitere vorteilhafte Blockierungsgruppe ist die "Tosyl"-Gruppe (Toluol-Sulfonyl)« Diese Gruppe wird durch Einwirkung des Chlorids der p-Toluolsulfonsäure auf eine alkalische Lösung der zu schützenden Aminosäure eingeführt. ·
Die Kopplungen werden nach herkömmlichen Techniken durchgeführt, So kann man die sogenannte Technik der gemischten Anhydride einsetzen. Bei dieser Technik wird das Anhydrid gebildet, indem die Aminosäure oder das Peptid, dessen Amin ge schützt ist, mit einem Alkylchlorformiat (Cl-CO-O-R), beispielsweise in -dem Toluol in Gegenwart eines tertiären Amins (insbesondere von N-Methylmorpholin) zur Reaktion gebracht wird. Das gebildete gemischte Anhydrid kondensiert leicht mit der zusätzlichen Aminosäure.
Die Kondensation wird auch vorzugsweise direkt mit Ν,ΙΤ1-
Diszyklohexylkarbodiimid ausgeführt*
Bei einer weiteren vorteilhaften Kondensationsart wird die sogenannte Methode der aktivierten Ester eingesetzt. Bei dieser Methode bildet man den Ester der Karboxy!funktion, die gekoppelt werden soll. Ein bevorzugter Ester ist der Sukzinimidester.
Diese Kondensationsreaktionen werden immer unter gemäßigten Arbeitsbedingungen vorgenommen, wobei nach Möglichkeit die Gefahren der Razemisierung der Produkte vermieden werden« So arbeit man vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder bei Temperaturen, die niedriger sind als die Umgebungstemperatur. Die pH-Bindungen liegen ebenfalls nach herkömmlicher Weise in ITähe der Neutralität.
- 17 -
Die Wahl der Lösungsmittel ist auch von Bedeutung. Für einen guten Verlauf dieser Kopplungsreaktionen wird vorzugsweise ein Lösungsmittel mit polarer Eigenschaft eingesetzt. Um unter zufriedenstellenden Konzentrationsbedingungen arbeiten zu können, mußdas eingesetzte Lösungsmittel eine gute Löslichkeit der liophilen Produkte gestatten. Ein bevorzugtes Lösungsmittel, das diesen Forderungen gerecht wird, ist das Dimethylformamid.
Es folgen Angaben zu den verschiedenen Operationen, die eingesetzt werden können, um die Produkte, die der Formel I entsprechen, zu synthetisieren, wobei zunächst jede Phase getrennt, dann einige bevorzugte Reaktionsfolgen behandelt werden.
1. Darstellung der Muraminsäure, ihrer Analogien oder deren Derivate
Die Darstellung solcher Produkte kann mit Verbindungen, die in früheren Veröffentlichungen beschrieben wurden, vorgenommen werden. Die Produkte, deren Darstellung nicht in der Fachliteratur zu finden ist, können eventuelle nach den Verfahren zum Erhalt der entsprechenden Derivate, die in der Oligosaccharidchemie Verwendung finden, erhalten werden.
a) Darstellung der Muraminsäure oder ihrer Analogien
Um die Analogien der H-AzetyImuraminsäure mit der Formel
/I
HO
COCH.
T? _ rm _ nnna
MW 1 - 18 -
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, ist es möglich, von einem Derivat des N-Azetylglukosamins auszugehen, dessen Hydroxyle in Stellung 1, 4 und G in herkömmlicher Weise blockiert sind. Die Darstellungsweise eines solchen Derivates, dem Benzyl-2-azetamido-456-0-benzyliden-2~deoxy-D--glukopyranosid, wird insbesondere von P0H4GROSS und B.W. JEAHLOZ beschrieben (J. Org« Ghem. 196?,
Die Bildung der N-AzetyImuraminsäure (R = CHo) oder einer ihrer Analogien kann nach der Beschreibung in den französischen Patentanmeldungen Nr« 74 22909 oder ?6 19236 (wobei R = GHo bzw. R=H ist), in denen die von OZAWA und JEAITLOZ beschriebene Methode (J. Org. Chem., I965, ^, 448) übernommen 'wird, durchgeführt werden.
Diese Bildung umfaßt beispielsweise die Darstellung eines Natriumsalzes des HydroxyIs in Stellung 3 und die spätere Kondensation des Natriumderivates mit dem Salz oder dem Ester einer <L -Halogensäure, wie die Chlor~2-propionsäure oder die Chloressigsäure, um auf den Fall der beiden oben angegebenen Patentanmeldungen zurückzukommen« Die verwendete Halogenverbindung der L-Form kann nach der von SIlJAY und KoIl. beschriebenen Methode (J. Biol. Chem. 1972, j2££, 391) dargestellt werden· Unter Verwendung der geeigneten Halogensäuren ist es möglich alle Derivate darzustellen, die den verschiedenen Bedeutungen von R entsprechen* So kann, man die Salze oder Ester der Chlor-2-butyrilsäure verwenden, um eine Gruppe R mit 2 Kohlenstoffatomen einzuführen»
Wird ein Halogensäureester verwendet, um die spätere Peptidkondensation vornhemen zu können, kann die Karboxylfunktion durch eine geeignete Hydrolyse freigesetzt werden.
b) Substitution am Saccharidrest
OH2OR6
R-CH-
H5ORn
00R,
C.
Ausgehend von den in den Stellungen 1, 4, 6 blockierten F-Azetylmuraminderivaten, die wie unter a) erhalten werden, ist es möglich, die verschiedenen analogen Verbindunger darzustellen, in denen die am Stickstoff in Stellung 2 fixierte Azetylgruppe durch die Substituenten ersetzt wird, deren Beschaffenheit in der allgemeinen Definition angegeben ist* d.h. eine Azylgruppe mit höchstens 22 Kohlenstoffatomen. Pur diese Modifikation kann nach bekannter Y/eise eine Hydrolyse des A.zetyls durch eine starke Base durchgeführt werden, wie es beispielsweise in der 'oben erwähnten Veröffentlichung von P.H. GROSS und R.W. JEAlJLOZ beschrieben wird.
Die erhaltene Verbindung, in der sich eine Aminogruppe in Stellung 2 'des Glukopyranosidringes befindet, kann nun erneut unter herkömmlichen Bedingungen einer Acylierung unterzogen werden, und zwar mit einem geeigneten Azylierungsmittel, welches der Gruppe R2, die eingeführt werden soll, entspricht. Als Azylierungsmittel können vor allem die Anhydride oder die Chloride von Säuren verwendet werden«
Die Substitutionen in Stellung 1, 4 und 6 können mit den echon beschriebenen-, in der Saccharidchemie herkömmlichen
Methoden durchgeführt v/erden. Wenn die vorgesehenen Substituenten unterschiedlich sind, führt man so viel aufeinanderfolgende Substitutionsreaktionen durch, wie e3 unterschiedliche Substituenten gibt. Während dieser Reaktionen sind die Stellungen, die nicht substituiert werden sollen, oder diejenigen, die später einer anderen Substitution unterzogen werden sollen, zeitweilig durch Blockierungsgruppen nach den herkömmlichen Verfahren geschützt.
In dem Pail, wo man, wie oben angegeben, von Benzyl-2~ azetamido-4? 6-0~benzyliden-2-deoxy~D~glukopyranosid ausgeht, werden die anfangs vorhandenen Blockierungsgruppen eliminiert, und zwar durch Einwirkung von Essigsäure (mit 60 % eine Stunde im Rückfluß) und katalytische Hydrierung, wie Z0B. von MERSER.und KoIl. beschrieben (Biochem. Biophys. Res. Commun., 1974? ,466» 1316), oder durch'katalytisch© Hydrierung, wie z.B. von LEPRiUTCIER und KoIl. beschrieben (Int. J. Peptide Protein Res., 1977, % 249).
Es werden die herkömmlichen Substitutionsarten eingesetzt. Um die Azylderivate zu erhalten, arbeitet man mit einem Azylieruzigsmittel, welches dem Substituenten, der eingeführt werden soll, entspricht (Anhydrid, Azylchlorid, usw.)
Hinsichtlich ihrer Reaktionsfähigkeit sind die Stellungen 1, 4j β nicht äquivalent. Die C -Stellung ist am leichtesten zu substituieren, wenn nur diese Stellung zu substituieren ist j kann ohne Blockierung der anderen Stellungen vorgegangen werden, und zwar mit einer Menge an Substitutionsmitteln, die der für die Substitution einer einzigen Stellung erforderlichen entspricht.
Ein besonderes' Beispiel für die Darstellungsweise der in Stellung β substituierten Derivate enthält der Artikel von KUSUKOTO und KoIl. (Tetrahedron Letters, 1976, ££, 4237).
. - 21 ~
Die Substitutionen am Osidrest können vor oder nach Pixierung der Peptidkette oder deren Fragmente vorgenommen v/erden.
2) Darstellung der Peptidkette
Die Synthese des Dipeptidrestes wird nach herkömmlichen Methoden der Peptidsynthese durchgeführt. So kann man z.B. die Aktivierungsmethoden der Katboxyle wie die sogenannte Methode der gemischten Anhydride einsetzen. Vorteilhafterweise wird die Peptidsyntheae mit Hilfe einer Verbindung des Karbodiimidtyps, wie H,N!-Pizyklohexylkarbodiimid oder äquivalente Karboimide, durchgeführt. Sine zusammenfassende Darstellung der Peptidsynthesearten gibt J.H. JOUES, Chemitry and Industry, 723 (1974). Es kann auch auf die schon genannten französischen Patentanmeldungen Bezug genommen werden, oder auch auf die folgenden Anmeldungen: 75 29624, 76 06819, 76 06821, 76 21889 77 02646 und auf den Artikel von LSPILiNCIER und KoIl. (Int. J. Peptide Protein Res., 1977, g, 249).
Die Substitutionen der Karboxylfunktion des D-Glutaminylrestes durch' eine Estergruppe (Ry) werden vorzugsweise an einem D-Glutaminderivat vor seiner Kopplung mit einem 1-Alaninderivat vorgenommen. Es kann aber auch vorteilhaft sein, diese Substitution an einem Dipeptidderivat vorzunehmen. In beiden Fällen wird die Reaktion beispielsweise nach der von WAlIG und KoIl, (J. Org. Chei»,, 12 (1977), 1286)) beschriebenen Technik durchgeführt.
Synthesefolgen von Glykopeptiden der Formel I
Das Ausgangsprodukt ist ein Derivat (l), wobei R-, ein Glykosidbenzylradikal ist, dargestellt nach der Beschreibung von GROSS und JEAlILOZ (J. Org. Chem., I967, 2£, 2759)
Um eine ähnliche Verbindung zu erhalten, in der R1 nicht die Benzyl- sondern eine andere Gruppe ist, kann man die im gleichen Artikel beschriebene Methode zur Darstellung der oder ~Glukoside verwenden, oder jede andere in der Oligosaccharidehemie bekannte Methode für solche Darstellungen*
Um die Beschaffenheit der H-Azy!gruppe in Stellung 2 zu verändern, kann die ΪΤ-Aze ty !gruppe nach der Beschreibung von GROSS und JEHALOZ (J. Org. Chem., 1967, ^s 2759) hydrolysiert werden, um die Derivate der Formel (2) zu erhalten«. Diese Derivate können einer selektiven H-Azy~ lierung unterzogen v/erden, insbesondere durcb£inwirkung des Anhydrids einer Karboxy!säure, um die Derivate der Formel (3) zu erhalten» Bei einer bevorzugten Variante läßt sich die neu eingeführte Azylgruppe (z.B. die Benzyloxybarbonylgruppe) in der Endphase der Synthese selektiv eliminieren, wodurch die Aminfunktion freigesetzt wird. Die Derivate der Formel (4) können nach der von OZAWA und JEAlTLOZ beschriebenen Methode (J. Org. Chem., 19^5, J30, 448) aus den vorhergehenden erhalten v/erden, und zwar mit Hilfe einer Chloressigsäure oder einer L-cC -Chloralkansäure,
Die Derivate der Formel (4) können mit einem Dipeptidderivat der allgemeinen Formel H-X-D-GIuXlJH2) Chlorhydrat gekoppelt werden»
Diese verschiedenen Peptidderivate werden nach den von LSFRAiICIER und KoIl.. beschriebenen Methoden dargestellt (Int. Je Peptide Protein Res., 1977, % 249; 1978, JLl» 289 und 19799 zur Veröffentlichung vorgelegt). Die Kopplungsmethoden, die eingesetzt werden, um die Glykopeptidderivate der Formel (5) zu erhalten, sind ebenfalls in den oben angegebenen Artikeln beschrieben. Allerdings kann bei der Synthese der Dipeptidderivate sowie der De-
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rivate der !Formel (5) jede andere Kopplungsmethode verwendet werden. ·. .
Die katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel (5) wird wie gewohnt ÄLBFRAttCIER und KoIl., 1977, schon erwähnte Angaben) durchgeführt, um.die Verbindungen der Formel (6) zu erhalten.
Bei einer Variante werden die Derivate der Formel (5) einer selektiven Debenzylidenierung nach der Beschreibung von 'MERSER und KoIl, (Biochem. Biophys. Res. Comrnun,, 1975, ,§,§,5 1316) unterzogen, um die Derivate der Formel (7) zu erhalten« Die selektive Azylierung des primären Hydroxyls in Stellung 6 des Saccharidrestes kann nun direkt vorgenommen werden, insbesondere durch Einwirkung eines schwachen Überschusses des Anhydrids einer Karboxy!säure. Man erhält Derivate der Formel (8).
Die Derivate der Formel (8) können nach einer vollständig unterschiedlichen Folge (Schema II) synthetisiert werden, wobei die Formel (4) ähnlich, der von KUSUMOTO und KoIl. (Tetrahedron Letters, 1976, £7, 4237) hergestellten ist, und zwar ausgehend von der spezifischen Tosylierung des primären Alkohols des Saccharidrestes.
Bei einer anderen Variante werden die Derivate der Formel (7). an den beiden Hydroxylen in Stellung 4 und 6 des Saccharidrestes dazyliert, insbesondere durch Einwirkung eines Überschusses des Anhydrids einer Karboxylsäure, um Verbindungen der Formel (9) zu erhalten.
Bei einer Variante, wo die !Carboxy!funktion des D-Gluta-. minrestes (R7 = OH) in den Derivaten der Formel (5), (7) frei ist, wird eine Estergruppe (Ry) nach der Technik von WAIG und KoIl. (J. Org. Chera., 42, 1977, 1286) a posteriorid eingeführt, urn die Derivate der Formeln (6), (8), (9)
- 24
zu erhalten (Schema I). Dieselbe Reaktionsfolge kann verwendet werden, um Derivate der Formel (4) zu erhalten (Schema II).
OCH
OH
I MGOCH3
OCiL
R-GH-G O-X-EH-CH-G0-
-0
OK
(2)
CO-IvIL
CH2OH
(3)
* 2
CO-Mi
OCH
(4)
R-CIi-COOH
IiH-
11,R1 (5) R2 Schema ,(I)
Synthesefolgen von Verbindungen, die der Variante entsprechen, wo Z ein -OH oder -MH2 ist
H, R1
(8)
R-CH-C O-X-MH-CH-C 0- 0-
(CH2)2
CO-IiH
CH2OH
-H,R-, (G)
IiH-R9.
R-CH-C 0-X-SH-CH-C 0-0-R7 R-CH-C 0-X-Mi-CH-C 0- 0-R7 (CH2) (CH2) '
TOS-O-CH
J>VtT
I1IH-R2 R-CH-CO-CH-(Ph)2
R6-CH2
/^"Vh,
IiH-R,
R-CH-COOH
Synthesefolge von Glykopeptidderivaten, die der allgemeinen Formel entsprechen, und deren Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 6 des Saccharidrestes durch eine langkettige Fettsäure azyliert wird«
(4)
HH-R,
R-CH- C O-X-HH-CH-C 0- 0-,
CO-HH,
Die Verbindung betrifft auch Verwendungsarten der den vorangegangenen Definitionen entsprechenden Verbindungen als Reagens oder als v/irksame Substanz in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft biologische Reagenzien, z.B'. irnmunologische Standardadjuvanzien, die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können, um insbesondere die möglichen Adjuvanseigenschaften von Substanzen zu untersuchen, und zwar durch Vergleich mit solchen Standardadjuvanzien oder aber als Mittel, welches sich bestimmten auf die Verabreichung von immunosuppressiven Substanzen zurückzuführenden Wirkungen widersetzen kann.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Darstellung von Medikamenten, die als wirksamen Bestandteil mindestens eine der erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen ausweisen, wobei, dieses Medikament als Regulator der Immunantwort des Empfängers, dem es verabreicht wird, verwendbar ist.
Diese Medikamente sind vor allern anwendbar, wenn die Immunantwort auf jegliches Immunisierungsmittel erhöht werden soll. Dabei kann es sich um natürliche oder synthetische Immunisierungsmittel handeln, welche die Verwendung eines Mittels zur Stimulierung des Immunitätssystems erforderlich machen, entweder weil das Immunisierungsmittel von Natur aus zu schwach ist, oder weil e3 zu stark ist und nur in sehr kleinen Dosen verwendet werden kann, oder auch weil die immunisierende Eigenschaft beispielsweise während der vorangegangenen Modifikationen oder Läuterungen vermindert worden ist. Jedenfalls ist die Verwendung der imraunoregulatorischen Verbindungen gemäß der Erfindung dann von Nutzen, wenn das immunisierende Mittel zu keiner befriedigenden Immunantwort führt.
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Die in Präge stehenden Verbindungen werden vor allem eingesetzt, um die immunisierende Wirkung von aktiven Impfbestandteilen, die einem tierischen oder menschlichen Empfänger verabreicht werden, zu verstärken, insbesondere dann, wenn diese Impfbestandteile zu den oben genannten Gruppen von immunisierenden Mitteln gehören. Die Erfindung betrifft also ebenfalls die Darstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, deren wirksames Prinzip von mindestens einer dieser Verbindungen gebildet wird, und zwar zusammen mit der pharmazeutischen Trägersubstanz, die für die gewünschte Verabreichungsart geeignet ist oder unter Berücksichtigung der Beschaffenheit des verwendeten Impfprinzips eingesetzt werden kann.
Die Erfindung findet vor allem auf die Impfmittel Anwendung, die eine starke immunisierende Wirkung aufweisen, deren Einsatz jedoch unter normalen Bedingungen erschwert wird, und zwar auf Grund einer zu hohen Toxizität oder unerwünschter Nebenwirkungen, Es hat sich gezeigt, daß durch die erfindungsgemäßen Adjuvansmittel eine wirksame Kompensation des Verlustes der immunisierenden Wirkung möglich ist, der normalerweise bei einer Verdünnung oder einer Verringerung der eingesetzten Dosierungen auftritt, insbesondere mit dem Ziel, die Toxizität oder die erwähnten Nebenwirkungen in einem entsprechenden Verhältnis zu reduzieren, ohne daß dabei die letztgenannten Erscheinungen ungünstig beeinflußt werden.
Dieselben Wirkungen lassen sich im Fall von starken Impfstoffen feststellen* deren immunisierende Eigenschaft insbesondere durch hochgradige Reinigungen, soweit sich diese, für die entsprechende Verringerung ihrer toxischen oder schädlichen Nebenwirkungen erforderlich machen, reduziert wurde. Das ist vor allem der Fall bei den Impfbestand teilen, die von Bakterien- oder Virenanatoxinen gebildet werden, oder allgemein bei den Impfbestandteilen,
die nur von einem Teil der zu Beginn in den Bakterien oder Viren, gegen die eine Schutzwirkung gesucht wird, enthaltenden Bestandteilen gebildet werden.
Allgemein findet die Erfindung für alle Antigene Anwendung, die chemischen oder physikalischen Umwandlungen unterzogen wurden, um die Teile des Antigene, die für seine schädlichen Nebenwirkungen verantwortlich sind, zu eliminieren oder zu modifizieren, wobei die Teile, die für ihre immunisierenden Eigenschaften verantwortlich sind, erhalten bleiben. Zu diesem Typ schwacher Immunisierungsmittel gehören beispielsweise die Bestandteile, die von den vom Virus der Grippe abgeleiteten "Untereinheiten" gebildet werden, und die von jenen nur die Hämagglutinine und die ITeuraminidasen abhalten, mit Ausnahme der ITukleoproteine und anderer ITukleotidbestandteile der Viren, von denen sie abgeleitet sind. Das betrifft ebenfalls bestimmte Anatoxine, vwie beispielsweise die von Diphterie oder Tetanus, welche von löslichen Substanzen gebildet werden können", die man durch gleichzeitige. Einwirkung von Formel und Wärme auf Baktericntoxine, die von den entsprechenden Bakterien stammen, erhält.
Die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen, insbesondere die, bei denen R-/ 4 und mehr Kohlenstoffe enthält, werden auch für die Herstellung von Zusammensetzungen verwendet, die für die Behandlung von Infektionen bestimmt sind». Hierbei ist zu bemerken, daß sich die erfindungsgemäßen Produkte deutlich von den gewöhnlich verwendeten Antibiotika unterscheiden. Im Gegensatz zu den Antibiotika haben diese Produkte keine bakterizide oder bakteriostatische Wirkung in vitro. Dagegen können sie die Maler ophagcn in vitro aktivieren, und ihre Wirkung in vivo ist offensichtlich, wie es an den Beispielen pharmakologischer Versuche zu sehen ist. Im Gegensatz zu den Anitbiotika bleibt die Wirkung nicht auf einige Varietäten
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von Mikroorganismen beschränkt. Das läßt sich dadurch erklären, daß ihre Y/irksamkeit nicht direkt ist, sondern die unspezifischen Abwehrmechanismen des Empfängers entwickelt werden, wobei diese Mechanismen durch ihre Verabreichung stimuliert und verstärkt werden. Auf Grund dieser von den Antibiotika unterschiedlichen .Wirkung sind diese Produkte von größtem Interesse, denn sie können gegen pathogene Keime, die gegen Antibiotika resistent geworden sind, eingesetzt werden.
Auf Grund ihrer Wirkungsweise lassen sich diese Produkte mit'den bekannten infektionshemmenden Verbindungen, wie BCG oder die Lipopolysaccharide vergleichen und können wie diese erfolgreich für die Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, ohne die Nachteile aufzuweisen, insbesondere die Toxizität, die die Anwendung von LPS oder BCG begrenzt oder untersagt»
Die erfindungsgemäß dargestellten Produkte können vor allem für die"unspezifische Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, die durch Mikroorganismen, wie Kleb» eiellaj Pseudomones, Staphylokokken, usw, verursacht werden.
Die als Beispiele erwähnten Anwendungen schließen weitere Anwendungen, bei den^n die immunoregulatorischen Eigenschaften eingesetzt werden, nicht aus. So kann noch als Beispiel ihre verstärkende Auswirkung auf die spezifische Immunisierung des Empfängers gegenüber parasitären Antige- nen erwähnt werden, sowie die Widerhersteilung der Immunokompetenz des S'mpfängers, wenn diese unter dem normalen Wert liegt, vor allem, wenn sie durch die Antigene oder Parasiten selbst beeinträchtigt worden ist, oder durch die Einwirkung einer Chemo-.oder Radiotherapie, oder irgendeiner anderen Behandlung mit einer immunosuppressiven
Wirkung*
Die erfindungsgemäß dargestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich allgemein für die Behandlung . oder Verhütung von Infektionen bakteriellen oder parasitären Ursprungs oder für die Hemmung von Tumorerkrankungen
Die erfindungsgemäß dargestellten Adjuvantien können dem Empfänger in jeder für die gewünschte Wirkung geeigneten Art verabreicht werden. Der immunoregulatorische Bestandteil, insbesondere das Adjuvans, und das immunisierende Mittel, insbesondere das Impfantigen, können gleichzeitig oder getrennt verabreicht werden; im letzteren Pail eventuell auch mit zeitlicher Verschiebung, eventuell auch auf gleichem oder unterschiedlichem Verabreichungswege (z.B. parental und oral, bzw. umgekehrt).
Bei der Darstellung der in Frage kommendeη verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen wirksamen Substanzen verbunden werden. So v/erden vorzugsweise die Verbindungen I mit immunisierenden Mitteln zusammengebracht, wobei es sich beispielsweise um immunisierende Mittel,.zu sehr niedrigen Dosierungen oder um schwache immunisierende Mittel handeln'kann.
Vorteilhafte pharmazeutische Zusammensetzungen sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen oder lipοsame Formen, die eine wirksame Dosis von mindestens einem erfindungsgemäß dargestellten Produkt aufweisen. Vorzugsweise werden diese lösungen oder Suspensionen in einer isotonische; sterilisierten wäßrigen Phase, vorzugsweise Salz- oder Gluko s ephase, ausgefuhrt.
Dabei handelt es sich vor allein um solche Suspensionen oder Lösungen oder liposome Formen, die mittels intrakutaner, intramuskulärer oder subkutaner Injektionen oder auch mittels Skarifikationen verabreicht werden.
Andere erfindungsgemäß dargestellte pharmazeutische Zusammensetzungen können auf anderem Wege, insbesondere oral oder rektal verabreicht werden, oder auch in Form von Aerosolen, die mit der Schleimhaut, insbesondere der Augen-, lasen-, Lungen- oder Vaginaschleimhaut in Kontakt gebracht werden.
Bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird mindestens eine der erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren'festen oder flüssigen Exzipienten zusammengebracht, die der oralen, okularen oder nasalen Verabreichungsform angepaßt sind, oder mit Exzipienten, die der rektalen Veräbreichungsform angepaßt sind, oder auch mit gelatinösen Exzipienten für die vaginale Verabreichung, Es gibt auch, isotonische flüssige Zusammensetzungen,.die mindestens eines der erfindungsgemäßen Produkte enthalten, die .der Verabreichung auf der Schleimhaut, insbesondere der Augen- oder Hasenschleimhaut angepaßt sind« Schließlich gibt es pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen in Form von verflüssigtem Gas vom Typ "Treibgas", in denen die erfindungsgemäßen Produkte gelöst oder suspendiert sind, und deren Entspannung die Dispersion zu einem Aerosol bewirkte
Um die immunologische Abwehr des Empfängers zu erhöhen, betragen die wirksamen Dosen der erfindungsgemäß dargestellten Produkte bei einer der oben erwähnten Verabreichungsarten vorzugsweise 10 bis 1000/Ug pro kg Körpergewicht, z.B. 50 /Ug, wenn die Verabreichung parenteral erfolgt, oder auch eine Dosierung von 200 bis 20000 /Ug pro kg Körpergewicht, z.B. 1000 /Ug, bei anderen Verabreichungsarten, wie beispielsweise der oralen Verabreichung»
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Aus f uhr un^ sb_e isrc i e 1 e;
Weitere Eigenschaften der Erfindung ergeben sich im Laufe der Beschreibung von Beispielen der erfiiidungsgemäßen Darstellung, sowie von Versuchen, die die Eigenschaften der so dargestellten Produkte herausstellen.
Die im Laufe der Beschreibung verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutung:
| Ala J | Alanin | : Benzyl oxy !carbonyl |
| Gin J | Glutamin | |
| Mur-NAcι | IT-Azetylmuraminsäure | |
| BOÖ | t-Butyloxykarbonyl | |
| OMe i | Methylester | |
| OBu | Butylester | |
| OSu s | s Sukzinimidester | |
| BzI | Benzyl | |
| Bzi . / Benzyliden | ||
| Z |
1) Synthese des Methylesters von Itf-Azetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin
a) t-Butyloxykarbonyl des Ivlethylesters von D-Glutamin BOC-D-GIn-Oivie (I)
1)5 g (6,1 mltlol) t-Butyloxykarbonyl-D-glutamin (BOC-D-GIn] dargestellt nach der von SCHNABEL beschriebenen Methode (Liebigs, Ann. Chenu (1977) 102, 188-196), werden in 60 m! absolutem Methanol gelöst« Bei O0C setzt man so lange tro] fenweise eine Ätherlösung von Diazomethan zu, bis anhaltende Gelbfärbung erreicht ist. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang bei O0C, dann 10 Minuten lang bei normale: Temperatur gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird durch
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~ 34 ~
Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel in den Gemischen der Lösungsmittel IJ-Butanol-Essigsäure-Wasser (4:1:5 obere Phase), H-Butanol-Pyridin-Essigsäure-Wasser (30:20:6:24) und Chloroform-Methanol (5:1) geprüfte Der Überschuß an Diazomethan wird durch Zusatz von eiskalter Essigsäure zerstört, und das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene verdampft. Der Rest wird mit einer kleinen Menge Äthylazetat verdünnt und mit Petroläther ausgefällt, Sein Schmelzpunkt beträgt 86-900G und sein Rotationsvermögen flOJ ψ = + 24,7° (Methanol).
Man erhält 1,417 g BOO-D-GIn-OMe, das ist eine Ausbeute von 89,7 fo.
Die Elementaranalyse dieses Produktes ist für C11H20II2O5 (260,29) CH H
Errechnet: Erhalten:
.b) Chlorhydrat des Methylesters von D-Glutamin HCL, D-GIn-OMo (II)
1>4 g (5,4 DiHoI) von (I) werden mit 15 ml einer normalen Salzsäurelösung in eiskalter Essigsäure behandelt. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur v/ird.das Reaktionsgemisch bis zur Trockne verdampft, und das erhaltene öl wird unter Vakumm in Gegenwart von KOH getrocknet.
c) Methylester von t-Butyloxykarbonyl-L-alanyl-D-glutamin BOO-L-Ala-D-Gln-OHe (III)
1,86 g (6,5 mMol) des Sukzinimidesters von t~Butyloxykarbonylalanin (BOC-AIa-OSu), dargestellt nach AMDERSOIT und. Kollo (J- Am. Chem. Soc. (1964) 86, 1839-1842) werden einer Lösung aus 1,2 g (5,4 mMol) von (II) und 0,6 ml (5,4 mMol) H-Methylmorpholin in 25 ml Dimethylformamid
~ 3-S —
| 50, | 76 | 7 | »75 | 10, | 76 |
| 50s | 62 | 7 | »75 | 10, | 82 |
| 50, | 74 | 7, | 60 | 12 | ,68 |
| 50, | 79 | 7, | 40 | 12 | ,42 |
zugesetzt. Nach einer Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne verdampft und mit einer Kieselgelsäure (27 x 3 cm), die mit dem Gemisch Chloroform-Isopropanol-Bssigsä'ure (100:0,5:0,2) vorher ins Gleichgewicht gebracht wurde, chromatographiert und mit dem Gemisch Chloroform-Isopropanol-Essigsäure (100:5:2) eluiert. Durch Kristallisation in dem GemischIsopropanyl-Isopropyläther erhält man 1,035g von (HX). Der Schmelzpunkt beträgt 115-1160G und das Rotationsvermögen C^J j)^- "~9° (Methanol).
Die Elementaranalyse dieses Produktes ist
für C14H25N3O6 (331,37) C H N
Errechnet: Erhalten:
d) Chlorhydrat-des Methylesters von L-Alanyl-D~glutamin HCL, L-Ala-D-Gln-OMe (IV)
332 mg (1 mMol) von. (III) werden mit 3 ml einer Normallösung von Salzsäure in eiskalter Essigsäure behandelt. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionagernisch bis zur Trockne verdampft, und das erhaltene Öl wird unter Vakuum in Gegenwart von KOH getrocknet.
e) Kopplung des Peptidderivates (IV) mit dem geschützten Derivat des Muramylrestes (1- oö -Bzl-4,6-Bzi)~Mur-!!IAc-L-AIa-D-Gin-OMe (V)
471,5 mg (1 mMol) (l- 0O -Bzl-4,6-Bzi)-Mur-Nac, dargestellt nach OSAWA und JEANLOZ (J. Org» Chem. (I965) J30, 488), werden in 5 ml Dimethylformamid, welches 0,11 ml (1 mMol) N-Methylmorpholin enthält, gelöst. Dieser auf -15 C abgekühlten Lösung werden 0,13 ml (1 mMol) Isobutylchloroforraiat hinzugefügte Nach 3 bis 5 Minuten wird eino auf --150G abgekühlte Lösung von 268 mg (1 mMol) von
(IV) und von 0,11 ml (1 ml/to 1) H-Methylmorpholin in .5 ml Dimethylformamid der vorhergehenden Lösung zugesetzt, Nach einer Sacht bei ~15°C setzt man 1 ml einer 2,5 M-Kaliumbikarbonatlösung zu. !lach 30 Minuten bei 0 C wird das Produkt durch Zugabe von V/asser zum Reaktionsgemisch ausgefällt, gefiltert, über dem Filter mit einer Molar« lösung von Kaliurnbikarbonat gewaschen und unter Vakuum in Gegenwart von ?2°5 δΘΪΙ<00^ηβΐ. Man erhält 620 mg (90,5 %) des Produktes (V). Sein Schmelzpunkt beträgt 215-2200G und das Rotationsvermegen C^'J ~ +92,6° (Dimehtylformaraid).
f) Methylester von U-Azetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin Mur-M)o-L~Ala~D«Gln-0Me (VI)
587,6 mg (0,86 mMol) von (V), in 35 ml eiskalter Essigsäure gelöst, werden 60 Stunden-lang in Gegenwart von 450 mg Palladiumkohle mit 5 % Pd hydriert, lach Filtration des Katalysators wird die Essigsäure unter Vakuum eliminierte Das Produkt wird in einer 0,1 M-Lösung Essigsäure verdünnt, an einer Säule (10 χ 1 cm) mit einem Ionenaustauscherharz, welches unter der Bezeichnung "Amberlit" AG 50 W-X 2" im Handel ist, abgesetzt, und mit derselben Essigsäurelösung eluiert, Nach Gefriertrocknung des Eluats, welches das Produkt enthält,.wird der gleiche Vorgang einer Chromatographie mit dem Harz "Amberlite AG 1 X-2" für das Produkt wiederholt. Man erhält schließlich 290 mg gefriergetrocknetes Produkt*
Dieses produkt wird mit einer Kieselgelsäule, die vorher in dem Gemisch n-Butnal-Sssigsäure-Wasser (65:10:25) ins Gleichgewicht gebracht wurde, chromatographiert. Dasselbe Gemisch wird für die Elution des Produktes verwendet. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthalten, werden gesammelt, mit Wasser extrahiert5 und die erhaltene wäßrige Phase wird gefriergetrocknet« Man erhält 234,4 mg Produkt. Der Schmelzpunkt beträgt 108~112°0 und sein Rotationsvermögen /Jk/J ρ " +34,3° (eiskalte Essigsäure)*
~ 37
Die Elementaranalyse des Produktes ist wie folgt für C20H34H4On - 1,25 H2O (529,02) C H N
Errechnet: ' 45,40 6,95 10,59
Erhalten: 45,46 6,76 10,56
2) Synthese des n-Butylesters von N-Azetylmuramyl~L~ alanyl-D-gl.utamin
a) Z-Ala-D-Gln (I) ·
2,4 g (l6,4.mM) D-Glutamin werden in 35 ml Wasser warm löslich gemacht. Bei Umgebungstemperatur setzt man 2,3 ml (16,4 mM) Triäthylamin und 4,62 g (14,4 mM) Z-I)-AIa-OSu als Lösung in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THP) zu. Die Reaktion findet 48 Stunden lang bei 40C statt. Es werden 0,5 ml (3,85 mM) Dirnethylaminopropylamin zugesetzt,
!fach einer Stunde bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 65 ml Wasser verdünnt, dann bei O0C mit 4n-Salzsäure auf einen pH-Wert 2,2-3 angesäuert. Das THF wird unter Vakuum eliminiert.
Das Produkt setzt sich ab. Nach einer Nacht bei 40C wird es gefiltert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen. Es wird in. Äthanol zwischen warin und kalt kristallisiert.
Man erhält 2,87 g Produkt, das ist eine Ausbeute von 62 %,
unl mögen fcüj 2\ = -13,3° (Methanol).
Der Schmelzpunkt beträgt 179-1820C und das Rotationsver
Die Elementaranalyse davon ist wie folgt:
für C16H21H3O6 (351S37) C H . IT
Errechnet ι 54,69 6,02 11,96
Erhalten: 54,18 .5,8 11,77
\® 1 - 38 -
b) Z-Ala-D-Gln-0-n-Bu (II) .
350 mg (1 mil) von (I), in 15 ml TH'J? und 5 ml H2O gelöst, werden durch Zusatz einer wäßrigen Lösung mit 20 % CS2COn (l mM) in Zäsiumsalz umgewandelt. Nach dem Verdampfen bis zur Trockne, dann mehrmaligem Verdampfungstrocknen mit Dimethylformamid und Vakuumtrocknen (Trocken-. apparat mit P2O1-), wird der trockene Rest in 30 ml Di~ methy!formamid gelöst und man setzt 0,12 ml (1,1 mM) 1-Brom-n-butan-zu,
Nach 20 Stunden wird mittels Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel in dem Gemisch Azetat~Pyridin~Essig3äure-Wasser (6:2:0,6:1) geprüft, ob die Reaktion beendet ist. Wenn nicht, werden erneut 0,06 ml (O5 55 EiM) 1-Broin-n-butan zugesetzt, und man läßt noch einmal 20 Stunden lang zur Reaktion kommen. Das Reaktionsgemisch wird nun verdampft, und das Produkt wird mit Y/asser ausgefällt.
Man erhält 332 mg Produkt, das ist eine Ausbeute von 81 j 5 %. Sein Schmelzpunkt beträgt 148-15O0C.
Die Elementaranalyse ist:
für C20H29H3O6 (407,47) C H 3Γ
Errechnet: 58,95 7,17 10,31
Erhalten: 58,91 7,12 10,26
c) L-Ala-D-Gln-O-n-Bu (III)
330 mg (0,8 mM) von (II), in 30 ml eiskalter Essigsäure gelöstm werden 4 Stunden lang in Gegenwart von 330 mg Palladiumkohle (5 % Pd) und 1 ml (l mM) n-HCL hydriert. Mittels Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel in dem Gemisch Äthylazetat~Pyridin~Essigsäure~Wasser (6:2:0,6:1) wird geprüft j ob die Hydrierung beendet ist, dann filtert
man den Katalysator, und das Lösungsmittel wird verdampft. Das restliche Öl wird sorgfältig unter Vakuum getrocknet (Trockenapparat, mit ϊ^^Ο und s0 w^e in der vorangegangenen Etappe verv/endet.
Man erhält 254 mg Produkt, das ist eine Ausbeute von 100 %, d) Mur~l\TAc(l-bzl~4,6-0-Bzi)-L-Ala-D-Gln-0Bu (IV)
Die Darstellung dieses Derivates wird in herkömmlicher Weise nach der Methode -mit den gemischten Anhydriden durchgeführt.
Aus 0,9 mM Mur-NAc(l-bzl-4,6-O-Bzi) und 0,8 mlvl von (III) erhält man eine Ausbeute von 81,2 %, Der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 22O-235°C und sein Rotationsvermögen C^J 2\ ~ + 82»6° (Dimethylformamid)»
Die 131ementara,nalyse des Produktes ist:
für C37Ii50IT4O11 (726,84) C HN
Errechnet: 6l,14 6,93 7,71
Erhalten: . 61,77 7,03 7,03
e)' Mur-NAc-L-Ala-Gln-O-n-Bu (V)
472 mg (0,6 mil) von (IV), in 30 ml eiskalter Essigsäure gelöst, werden 40 Stunden lang in Gegenwart von 470 mg Palladiumkohle (5 % Pd) hydriert« Nach chromatographischer Kontrolle mit Kieselgel in dem Gemisch CHCl3MeOH (50-15) wird der Katalysator gefiltert, und das Piltrat wird verdampft.
Der ölige Rest wird in CHCl3-MeOII (50/15) verdünnt und mit einer Kieselgelsäure 60 (33 g) mit CHCl3-HeOH (5O;15) chro rnatographiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthalten·,
- 40 ~
werden bis zur Trockne verdampft; der Rest wird in Was ser verdünnt, dann nach Ultrafiltration gefriergetrock net.
Man erhält 157 mg Produkt, das ist eine Ausbeute von Das Rotationsvermögen beträgt /"«0.7 ρ = +34,8- (Essigsäure)«
Die Elementaranalyse des Produktes ist; für C23H40IT4O11
Errechnet: Erhalten:
48-, 24 7,50 9,78 48,26 7,08 9,74
3) Synthese des n~Dezylesters von IT-Azetylmuramyl-L-· alanyl-glutamin
a) Dieses Produkt v/ird nach der oben für den n-Butylester von IT-Azetylmuramyl-L-alanyl-D-glutamin beschriebenen Methode dargestellt.
Das unter diesen Bedingungen erhaltene Produkt weist ein Rotationsvermögen von f~cOjJ -n = +30° auf (eiskalte Essigsäure).
Seine Elementaranalyse ist:
für C29H52H4°11 "* °>15 Errechnet: . Erhalten:
,64)
| C | 81 | H | 08 | 8 | Ή |
| 53, | 97 | 8, | 06 | ,61 | |
| 53, | 8, | ,47 | |||
das gleiche Produkt wurde nach einer zweiten Methode synthetisiert.
492,5 mg (ImS) Ivlur-HAc-L-Ala-D-Gln, in 15 ml THP und 5 ml HgO gelöst, werden durch Zusatz einer wäßrigen Lösung mit 20 % Ca2GO3 6 1 mM) in Zäsiumsalz umgewandelt. Nach dem
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3 1 /41
Verdampfen bis zur Trockne, dann mehrmaligem Trocknen durch. Verdampfen mit Dimethylformamid und durch Trocknung im Trockenapparat wird der Rest in 30 ml Dimethylformamid gelöst, und man setzt 0,12 ml (1,1 mM) 1-Bromn-dekan zu. lach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne verdampft. Nach Chromatographie mit Kieselgelsäure in dem Gemisch Chloroform-Methan (50:15) erhält man das Produkt durch Ausfällung in Methanäther.
Das Rotationsvermögen beträgt /~&>J7 tj = +29 (eiskalte Essigsäure).
Die Elementaranalyse des Produktes ist:
für C29H521T4°11 ~ O}25 CHG13 (661,9) C H I
Errechnet: 53,08 7,96 8,47
Erhalten: 53,2 8,0 _,50
4) Synthese des n-Propylesters von H-Azetylmuramyl-L-alanyl-D-glutainin · .
Das Produkt wird nach der für den n-Butylester von !T-Az etylmuramyl-1-alanyl-D-glutamin beschriebenen Methode dargestellt.
Das Rotationsvermögen des erhaltenen Produktes beträgt 1'eCj/ -Q = + 32,3 (eiskalte Essigsäure).
| Die Elementaranalyse ist: | D1 0,6 OECL-, | C | H | K |
| für C22Ho3I1T/( | (664,65) | |||
| 44,4 | 6,4 | 8,4 | ||
| Errechnet: | 44,5 | 6,3 | 8,4 | |
| Erhalten: |
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5) Synthese des n-Hexylesters von N~Azetylmuramyl~L·- alanyl~D-glutamin '
Das Produkt wird nach der für den n-Butylester von Έ-Azetylmuramvl-L-alanyl-D-glutamin beschriebenen Methode dargestellt.
Das Rotationsverinögen des erhaltenen Produktes beträgt C0^JJ 5 = + 29,5 (eiskalte Essigsäure).
Die Lelementaranalvse ist:
für C25II44H4O11 0,3 CHKL3 C II Ή
(612,47)
Errechnet: 49,6' 7,3 9,1
Erhalten: 49,4 7,4 9,1
Pharmakologische Eigenschaften '
Durch parenterale Verabreichung, insbesondere an Kaninchen vorgenommen, ^urde die Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte untersucht. Es wurde festgestellt, daß die toxischen Dosen wiet über den Dosen liegen, bei denen diese Produkte wirksam werden. So werden diese Produkte von Kaninchen bei Dosen von gleich oder mehr als 5 mg/kg Körpergewicht gut vertragene
Bei den Versuchen an Kaninchen wurden die maximalen TemperaturSohwankungen innerhalb von drei Stunden nach der Verabreichung verfolgt« Bei Dosierungen des Produktes von 5 mg/kg oder mehr wird keine signifikante Temperaturveränderung festgestellt. Bei der an Kaninchen vorgenommenen Verabreichung ist die durchschnittliche Temperaturerhöhung
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bei verschiedenen Estern von Mur-lTAc-L-Ala-D-Gln wie folgt:
| ~ Hethylestei1 | bei | 5 | mg/kg | o, | 53°C |
| - Buty!ester | bei | 10 | mg/kg | o, | 300C |
| - Dezylester | bei | 10 | mg/kg | o, | 230C |
Man kann also annehmen, daß dieses Produkt bei solchen wirksamen. Dosen, wie sie mit den nachfolgenden Versuchen herausgestellt werden, vollkommen apyrogen ist,
3) Adjuvjifn.sieijp;enschafti Jn1 wäßriger. Phase
In einer Reihe von Versuchen, deren Ergebnisse nachfolgend angegeben sind, wurde der Einfluß des erfindungsgemäßen wirksamen Bestandteils auf den Gehalt der Antikörper Anti-Albumin unter den folgenden Bedingungen untersuchte
Gruppen von jeweils 8 zwei Monate alten Schweizer Mäusen erhalten mittels subkutaner Injektion 0,5 rag Antigen, bestehend aus dem Rinderserumalbumin (BSA) mit oder ohne die in einer isotonischen Salzlösung getesteten Substanz. Diese hohe Dosis an Antigen, die an der Grenze der die Immunantwort paralysierenden Dosis liegt, ruft also bei den Vergleichstieren mit dem Antigen allein keine oder eine schwache Antwort hervor. Sie stellt also ein strenges Kriterium dar, um die Wirksamkeit einer Adjuvanssubstanz herauszustellen. Dreißig Tage später erhalten die Mäuse auf dem gleichen Verabreichungswege erneut 0,1 mg desselben Antigens„
Vergleichsweise wurde gleichzeitig die Adjuvanswirkung von 2-(2-A3etamido~2-deoxy~3-0-D-glukopyranosyl)-D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamin (MDP), welches wegen seiner Adjuvan3eigenschaften bekannt ist, untersucht.
- /U
Der Gehalt an Antikörpern wird durch passive Häfflagglutination bestimmt, wobei rote Blutkörperchen vorn Schaf verwendet werden, die mit Formalin behandelt und mit dem nach der von A.A. HIRATA und.M9Y/. BRAIIDISS (J*·-Immunol., jLOO, 641-648, 1968) beschriebenen Methode untersuchten Antigen bedeckt werden. Probenahmen werden nach der ersten Antigeninjektion und nach der Zweitinjektion vorgenommen, um die primäre und sekundäre Antwort zu bestimmen.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die Antikörpertiter drücken die maximale Verdünnung von Seren aus, bei der eine gegebene Menge roter Blutkörperchen vom Schaf agglutinieren.
Antikörpertiter
| + + (IiH | Primär antwort | Sekundär- antwort | |
| + | <3 | 16 ί 16 | |
| (MI | 50 100 | 300 ί 100 500 ί 15ο | |
| Vergleichstiere BSA | + | ||
| BSA BSA | (im | 12 | 600 ί 200 |
| BSA | Ι,ΦΡ 100/Ug Mur-IJAc-L-AIa-D- ' 2J-OGH3 100 ur | ||
| GIu | Mur-Mc-L-Ala-D- | 25 | 200 ± 90 |
| BSA | 2)-OG4Ii9 100/Ug | ||
| Mur-lTAc-L-Ala-D- | |||
| 2) . 100^Ug |
Diese Ergebnisse zeigen, daß die als isotonische Salzlösung verabreichten Methyl- und Butylester eine starke Erhöhung der Antikörperbildung hervorruft. Dabei scheint die Wirkung sogar stärker zu sein als die, welche bei Behandlungen mit ICDP beobachtet wird,
4) Adjuvanseigenschaften in Gegenwart einer öligen
Bei diesen Versuchen wird die Erhöhung des Gehaltes an spezifischen Antikörpern eines gegebenen Antigens verfolgt, wenn letzteres mit oder ohne die erfindungsgemäße Adjuvansverbindung in einer Wasser-in-Öl-Emulsion injiziert wird*
Die Versuche werden an Gruppen von 6 weiblichen Hartley-Meerschweinchen von 35Ö g vorgenommen. Die Verabreichung erfolgt als intrakutane Injektion in den Schienwulst jeder Hinterpfote. Das (das Antigen bildende) Ovalbumin mit einer Menge von 1 rag wird in 0,1 ml einer Emulsion von isotorischer Salzlösung in einer öligen Phase, die von dem inkompletten Freundschen Adjuvanα gebildet wird, dargestellt. Die Erfindungsgemäße Verbindung wird mit einer Menge von 0,1 mg, die der das inkomplette-Freundsche Adjuvans enthaltenden Emulsion zugesetzt wird, verabreicht.
Wie oben wird vergleichsweise ein Versuch mit LIDP anstelle des erfindungsgemäßen Produktes vorgenommen.
Achtzehn Tage nach dieser Immunisierung werden eventuelle Reaktionen verspäteter Überempfindlichkeit gegenüber dem Antigen untersucht, indem 0,01 mg Ovalbumin den Tieren an den Flanken intrakutan verabreicht wird, und 48 Stunden später wird die Reaktion an der Injektionsstelle beobachtet. Der Durchmesser der damit bewirkten Reaktionwird gemessen.
21 Tage nach der Injektion wird den Tieren Blut entnommen, An dem gesammelten Serum wird der Gehalt an spezifischen Antikörpern des Ovalbumins durch Precipitation des Antikörper-Antigen-Komplexes im Äquivalenzbereich gemessen. Die !,!enge an Proteinstickstoff, die in diesem Präzipitat enthalten ist, wird nach eier Folinschen Methode bestimmt,
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Die mittleren Werte-des Gehaltes an Antikörpern sind in der Tabelle mit den Ergebnissen enthalten. Diese Werte sind die in Mikrogramm ausgedrückte Menge an Stickstoff, der pro Milliliter Serum von dem Antigen ausgefällt werden kann, " ' '
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zu finden»
Zusammensetzung der das Antigen enthaltenden Emulsion
Serumantikörper
Kutanprobe (0 in mm)
PIA + MDP (100/Ug)
PIA + Mur-lTAc-Ii-Ala-D-GIu(M^)-OCH3 (l00/Ug) PIA + Mur-HAc-L-Ala-D-GIu (M-I9 )-OC<HQ
800
5 000
6 000 2 000
15
17 8
Diese Ergebnicse zeigen, daß die in einer ölemulsion verabreichten Methyl- und Butylester eine starke Erhöhung des Gehaltes an Antikörpern hervorrufen, die als Antwort auf die Antigeninjektion gebildet werden, und daß eine Reaktion verspäteter Überempfindlichkeit gegenüber diesem Antigen induziert wird, wobei diese beiden Reaktionen mindestens gleich denen, welche mit MDP erhalten werden, sind.
WirIcUn^1 f-e^enüber Klebaiella
Das Protokoll der Versuche wird in dem Artikel von CHEDID L. und KoIl., Proc. Uatl, Adad/Sci. USA, 1977, H:2Ö89 be~ schrieben.
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Somit hat man ein Versuchsverfahren, um die antiinfektiöse Wirkung eier Produkte herauszustellen. Es wurde gezeigt, daß eine Dosis von 1 bis 2.10 Klebsiella pneumonioe, die Mäusen intramuskulär injiziert wurde, in der Woche nach der Impfung zum allmählichen Sterben eines großen Teiles, wenn nicht sogar der Gesamtheit der Tiere führt. Nach acht Tagen steht das Überleben der Tiere endgültig fest.
Das Überleben von Gruppen von Mäusen, die unter den oben genannten Bedingungen geimpft und mit den erfindungsgemäßen Produkten behandelt wurden, wurde verfolgt.
Für diese Versuche verwendete man hybride Mäuse (C57B1/6 χ AKR)Pl, die am INSTITUT PASTSUR aus Stämmen der Züchtung des C.IT,R.S. in Orleans gezüchtet worden sind.
Die Infektion mit Klebsiella pneumonise, Gattung der kapselbildenden Stäbchen 2, Biotyp d, wird mit einer 16 Stunden alten Kultur im Nährboden für Pneumokoken (Nr. 53515» INSTITUT PASTEUR) ausgeführt. Die infizierende.Dosis'beträgt 2,10 Klebsiella; sie wird intramuskulär verabreicht
Das Versuchsprodukt wird in 0,2 ml apyrogener physiologischer Lösung intravenös verabreicht, wobei die Ver-' gleichstiere die Lösung alleine erhalten. Die Verabreichung wird 24 Stunden vor der Impfung vorgenommen.
Unter diesen Versuchsbedingungen weisen die Butyl- und Dezylester von Mur-NAc-L-Ala-D-Glu eine antiinfektiöse Wirkung auf, was durch einen höheren Prozentsatz an überlebenden Tieren gegenüber den Vergleichstieren zum Ausdruck kommt.
Produkt
Anzahl
der
Mäuse
0 3
Überlebende Tiere %
Tage
Schutz
Vergleichstiere
Mur-Mc-L-Ala-D-GIu (Mi2)-OG
24 29 12,5 12,5
92 75
63
6) Fehlen des Einflusses gegenüber den Koagulations» mechani_amen _
Aus kürzlich durchgeführten Untersuchungen gehr hervor, daß Verbindungen, die Adjuvanseigenschaften aufweisen, wie die IPS, Nebenwirkungen hervorrufen können. So hat man beim Kaninchen festgestellt, daß die Verabreichung vonLPS zu einer Verkürzung der Koagulationszeit führen kann. Die Ursachen dieser Erscheinung sind nicht vollständig bekannt. Trotzdem schien es angebracht, die.Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf die Koagulation unter den gleichen Bedingungen zu bestimmen.
Pur diese Versuche verwendet man den Test nach der Beschreibung von LERiJER und KoIl. in Thrombosis Research, Bd, 11, S. 253.261, 1977s "Endotoxin induced disseminated intravascular 'clottings evidence that it ία mediated by neutrophile production of tissue factor"..
Man teilt die entnommene Gesamtblutmenge in zwei Teile, wovon ein Teil zentrifugiert wird, um Plasma mit aufgelösten Plättchen (PDP) zu erhalten«
1 ml Gesamtblut wird zur Inkubation in Gegenwart von /Ug des zu testenden Produktes in ein Reagensglas aus
- 49 -
1 3 40 I - 49 -
Kunststoff geben*
Es werden Reagensgläser vorbereitet, die 0,2 ml PDP enthalten, und denen innerhalb von 5 Stunden stündlich 0,1 ml des Inkubationsgemisches zugesetzt v/erden, dann wird 0,1 ml 0,025 m-Kalziumchlorid zugesetzt.
Die Koagulationszeit wird notiert, und man leitet die Koagulationswirkung von der Verkürzung der Koagulationszeit gegenüber der Vergleichslösung, physiologischem Waeser ab. Das Ergebnis wird mit dem eines Sichprodukte3 mit hoher Koagulationswirkung, dem LPS, verglichen.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zu finden. Die Koagulationszeiten sind in Sekunden ausgedrückt.
Ss ist festzustellen, daß die Butyl-, Methylester von Mur-MAc-L-AIa-D-GIu im Gegensatz zu LPS die Koagulation nicht beschleunigen'«
| Tabelle 4 | 3 | Wasser | LPS | Methyl | Butyl- |
| Inkubation | 4 | ester | ester | ||
| h | 5 | 131 | 129 | 125 | 129 |
| 0 | 129 | 118 | 118 | 120 | |
| 2 | 122 | 98 | 109 | 122 | |
| 119 | 88 | 110 | 114 | ||
| 113 | 77 | 104 | 108 | ||
Claims (11)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Darstellung von Verbindungen des Llurarrtvldipeptidtyps, eventuell am Saccharidrest substituiert, wobei das Ende der Peptidkette ein Glutamylrest ists dessen t& -Karboxy !funktion verestert und Y -Karboxvlfunktion amidiert sind, dadurch gekennzeichnet f daß ein geeignetes Derivat der Muraminsäure (oder der analogen Homo- oder ITormuraminsäure) aufeinanderfolgend mit einem.Derivat einer ersten Aminosäure, dann eines Derivates von Glutamin gekoppelt mrd, oder mit einem Dipeptidderivat, welches vorher durch Kopplung der Derivate der ersten Aminosäure und des Glutamins erhalten wurde.
- 2. Darstellungsverfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Glutaminderivat vor der Kopplung mit dem Derivat der ersten Aminosäure verestert wird.
- 3. Darstellungsv-erfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung des Karboxyls in c6 -Stellung des Glutamine an der Dipeptidkette vor Kopplung mit dem Derivat der Muraminsäure vorgenommen wird.
- 4. Darstellungsverfahren nach Punkt l:j- dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung des Glutamine nach den Kopp-lungen der Aminosäuren oder der Peptidkette mit dem Derivat der Muraminsäure durchgeführt wird«5· Verfahren nach einem der vorangegangenen Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß'die eventuellen Substitutionen des Glvkosidrestes der .Muraminsäure oder der verwendeten Entsprechung vor den Peptidkopplungen vorgenommen werden.6» Verfahren nach einem der vorangegangenen Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Darstellung einer Verbindung verwendet wird, die der allgemeinen Formel- 51 -OH2R6R-CH- CO - Σ -ού oder(I)O -entspricht, in der die Substituenten R, R-^, R2, R/> und Ry eine der nachfolgenden Bedeutungen habeniist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,ist entweder -HH2 oder -OH, oder ein Radikal als Ergebnis der Substitution eines Wasserstoffes dieser beiden durch ein Alkyl- oder Aryl- oder Alkyl-Arylradikal, welches höchstens 10 Kohlonstoffatme hat und funktionelle Gruppen aufweisen kann., ist ein Wacserstoffatom oder ein Azylradikal, welches funktionelle Gruppen aufweisen kann und höchstens 22 Kohlenstoffatome enthält,ist ein Hydroxyl oder die Gruppe als Ergebnis der Substitution des Wasserstoffs von Hydroxyl durch ein Azylradikal oder Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,ist entweder -Mi2 oder -OH, oder die Gruppe als Ergebnis der Substitution eines Wasserstoffes der beiden durch ein gesättigtes oder ungesättigtes, eventuell verzweigtes, substituiertes oder nicht substi-- 52 -1 % Aituiertes Azyl- oder Alky!radikal, welches 1 bio etwa 90 Kohlenstoffatome.enthält und außerdem funktioneile Gruppen, wie Hydroxyl-, Karboxyl-, !Carbonyl-, Amino-., Zykopropan-j Methorygruppen aufweisen kann,X - ist ein Aminoazylrest der Gruppe, die enthält:L-Alanyl, L-Arginyl, L-Asparagyl, L-Aspartyl, L-Zysteinyl, L-Glutaminyl, L-GIutamyl, GIyzyl, L-Histidyl, L-Hydroxyprolyl, L-Isoleuzyl, L-Leuzyl, L-LysyI, L-Methionyl, L~Phenylalanyl, L-Prolyl, L-Seryl, L-Threonyl, L-Tryptophanyl, L-Tyrosyl und L-Valyl.,'Rj ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, der funktioneile Gruppen, einen eventuell substituierten Aryl- oder Alkylrest aufweisen kann und höchstens 1Ö Kohlenstoffatome enthält«
- 7. Verfahrennach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß X ein L-Alanyl-, 'L-Seryl-· oder Glyzylrest ist,
- 8. Verfahren nacla Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Aminoazylrest der Gruppe ist, die L-PrοIyI, L-Threonyl und L-Valyl enthält.9t Verfahren nach einem der Punkte 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß H ein Wasserstoff, -CH-, oder ~C „ . .10, Verfahren nach einem der Punkte 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Rj ein -CHo-, -C2Hc- oder C^U-Radikal ist,
- 11. Verfahren nach einem der Punkte 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Rj ein Alkylradikal mit 4 Kohlenstoff-. atomen ist«,12« Verfahren nach einem der Punkte 6 bis'11, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein -COCH.,-Radikal ist.- 53 -1 8 4ll 1 - 53 -13« Verfahren nach einem der Punkte 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß R^ -OH igt.14» Verfahren nach einem der Punkte 6 bis 13, dadurch ge~ kennzeichnet, daß R4--OH, -0-COGH3 oder -0-C0-(CH2)2-CO2H ist*
- 15. Verfahren nach einem der Punkte 6 bis 14» dadurch gekennzeichnet,' daß Rg ~0H istj oder der Rest als Ergebnis der Veresetung dieses Hydroxyl3 durch ein Azylradikal mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen,ist«,
- 16. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß. R-,, R,, Rg -OH Bind, R -CH3 ist, R2 -COOH3 ist. X L~Alanyl ißt, R7 -CH3, -C2H5 oder C3H7 ist.
- 17. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß R-,, ΚΔ, Rg -OH sind, R H ist, R2 -COGIi3 ist, X L-Alanyl ist, R7 C4H9 iat.
- 18. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß R-,, R,, R6 -OH sind, R -CH3"ist, R2 -COCH3 ist, X 1-Alanyl ist, R7 -CgIL3 oder -C;lqH21 is""·
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