DD145532A5 - Verfahren zur herstellung von 7,8-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7,S-DichIor-I ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, wobei ein N-Halogen- oder Hydroxyäfehyl-N-benzylamin in einer Alurainiumchloridschmelze auf Temperaturen von 160 bis 21Ö 0C erhitzt wird
Description
• κ &
TJ-fcel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von 7,8-Dichlor-1,2,3,4~tetrahydroisochinolin.
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel. Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung wirkt als Hemmstoff gegenüber Phenyläthanolaialn-N-methy !transferase.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
In der US-PS 3 939 164- sind 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline ' beschrieben, die als Hemmstoffe gegenüber Phenyläthanolamin-N.-methyltransferase wirken« Diese Verbindungen werden durch Hydrierung der entsprechenden Isochinoline hergestellt.
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 7iS-Dichlor-1,2,3*4-- tetrahydroisochinolin bereitzustellen. ' 35
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von r^^Q-DlohXoT:^^2^^1^— tetrahydroisochinolin bereit zustellen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7,8-Dichlor-1,2,3jz'~'fee*i>SLhydroisochinolin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man IT-Chloräthy 1-, N-Brοmäthy 1- oder N-Hy droxyäthy 1-2,3-dichlorbenzylamin als Base oder als Säureadditionssalz mit Aluminiumchlorid in Abwesenheit eines organisches Lösungsmittels auf Temperaturen von 160 bis 21O°C bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einer Aluminiumch-loridschmelze durchgeführt und verläuft nach folgendem Schema: .
&1C1-
In dem Reaktionsschesia bedeutet X eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom.
Zur Erzielung guter Ausbeuten wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der X vorzugsweise ein Chloratom oder eise Hydroxylgruppe bedeutet. Aufgrund der gesamten Herstellungskosten ist die Verbindung der allgemeinen Formel I besonders bevorzugt, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet.
Bas als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,3-Dichlorbenzylaiain der allgemeinen Formel I kann entweder als freie
£ ύ J - 3 -
Base oder als Säureadditionssalz eingesetzt werden. Die am Stickstoffatom angelagerte Säure verhindert weder die Bildung eines für die Ringbildung .notwendigen Aluminiumchloridkomplexes noch die Ringbildung selber. Bevorzugt wer- den als Ausgangsverbindung die Halogenwasserstoffadditions-?- salze, besonders bevorzugt ist das Chlorwasserstoffaddi-r . tionssalz. Beispiele für splche Salze sind das Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Methylsulfonat, Acetat, Maleat, M-trat, Format und Oxalat. '.·. ' ·:, ' -.' . " ; , i ' ... :.v>:-:i. .': .-,
Wird.'die freie Base als Ausgangaverbindung eingesetzt, so "bildet sich in situ in der Aluminiumchloridschmelze das Hydrochlorid aus der j. während der Umsetzung freiwerdeaden Chlorwasserstoffsäure. Auch andere SäureadditIonssalze können durch den freiwerdenden Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt'werden.
Du2*cli das Aluminiumcfelorid wird .die Cyclisierung über einen Friedel-Crafts—Komplex veranlaßt. Es können dabei stöchiometrische Mengen Aluminiumchlorld eingesetzt werden, Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit 2 bis 3 Moläquivalenten Aluminlmiichlorid. Überschüssige Mengen des Cyclisierungsmittels ;sind abgesehen von den zusätzli-25. chen Kosten nicht schädlich. Bei Verwendung der N-Hydroxyveiibindung (X = OH) ?st ein weiteres Moläquivalent Aluminiumchlorid nötig.
Das Aluminiumchlorid kann auch mit weiteren Salzen vermischt werden, um die Temperatur des erhaltenen eutektisclien Gemisches unter Kontrolle zu halten oder die Umsetzung zu beschleunigen. Solche Salze sind beispielsweise Alkalimetallhalogenide "'.;. oder Ammoniumhalogenide } wie Ammoniumchlorid, Natriumchlorid oder Kaliumchlorid. Diese Salze werden Im allgemeinen in katalytischen Mengen zugegeben, d.h. die Menge dieser Salze liegt in
weniger als der stöcliiometrischen Menge · bezogen aif das eingesetzte Aluminliischlorid vor. Bevorzugt ist eine
^i·.: Schmelze von Aluminiumchlorid und Ammoniumchlorid.
. . . ' ..- '"
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Umsetzen des entsprechenden Benz^iamins mit dem Aluminiumchlorid in " Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen durchgeführt, die eine innige Verbindung zwischen den Reaktionsteilnefemern gewährleisten. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung während 5 "bis 18 Stunden bei etwa 160 bis 21O°C. Abhängig von der Temperatur wird die Schmelze solange eriiltzt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist. Gute Ausbeuten werden bei einer 8- bis 12-stündigen Umsetzung bei einer Temperatur von etwa bis 2000C erzielt. Unter diesen Bedingungen betragen die Ausbeuten bei Einsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der X ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, etwa 80 bis 85%· Der sich bei der Umsetzung bildende Chlorwasserstoff muß aufgefangen bzw. durch einen Abzug abgeführt werden.
Das Reaktionsgemische wird in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Abkühlen des Reaktionsgemisches, Entfernen des Aluminiumsalzes und anschließende Extraktion und Reinigung des Re*Aktionsproduktes.
Die Ausgangsverbindnsg der allgemeinen Formel I wird durch K-Alkylieren von 2,3-Dichlorbenzaldehyd mit Äthanolamin unter Reduktionsbedingungen hergestellt; bei Behandlung mit Thionylchlorid wird das N-Chloräthylderivat der allgemeinen Formel I (X = Cl) erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, sind neue Verbindungen.
''ν" I
Es wurde gefunden, daB bei sorgfältiger Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit höheren Temperaturen bessere und. gleichmäßigere. Ausbeuten an ^»Ö-Dichlortetrahyaroisochinolin erhalten werden können, wobei das Verfaliren ohne weiteres an großtechnische Maßstäbe mit einem hohen Durchsatz angepaßt werden kann.
Überraschenderweise erfolgt bei Einsatz der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Ohlorätom bedeu-10. tet, kaum Dehalogenierung oder eine statistische Umverteilung der Halogen-Ringsubstituenten, - , Es wäre auch zu .erwarten gewesen, daß die Substitution«eines zweiten Halogenatoms am Ring des Benzylamins die Ringbildung
beim-erfindungsgemäßen Verfahren erschwert. 15
Besonders vorteilhaft Ist der Einsatz des Benzylamin-Derivats mit. einer endständigen,, nichtaktivierten Hydroxylgruppe als Ausgangsverbindung (allgemeine Formel 1,X= OH). In diesem Fall unterbleibt die Verfahrensstufe der Umsetzung zur N-Chloräthylverbindung. Trotzdem werden sehr gute Ausbeuten erhalten.
Ausführungsbeispiele:
B ei. spiel 1
1 kg (5,71 Mol) 2,3~Dichlorbenzaldehyd wird , unter Rühren und Erhitzen in 7 Litex Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 353,5 ml (5,85 Mol) Äthanolamin versetzt unä das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Anschließend werden langsam unter Kühlen innerhalb von 3 Stundesi 278,7 g (7,37 Mol) Natriumborhydrid zugegeben und das Reakfcionsgemisoh wird 36 Stunden gerührt» Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand achtmal mit je I Liter üiäthylather ex-
kj V i) - 6 -
trahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden sechsmal mit 35O ml einer 20px?ozentigen Salzsäure, gesättigt ; mit Natriumchlorid, gewaschen. Die vereinigten Säureextrakte werden auf O0C abgekühlt und mit festem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 12 gebracht. Anschließend wird mit Diäthyläthei' extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Nach Stehenlassen über Nacht bei 4°C wird der Rückstand in einem Gemisch von Isopropanol und Diäthylather aufgenommen, gekühlt und mit Chlorwasserstoffgas "behandelt. Es werden weiße Kristalle vom N-Hydroxyäthyl-2^3-dichlorbenzylamin-hydrochlorid erhalten.
Berechnet: C 42,13; H 4,71; N 5,46; Cl 41,46 gefunden: C 41,77; H 4,69; N 5,54; Cl 41,85-
5® B C.Ö.i18 Mol) N-Hyd.roxyäthyl-2,3-dichlorbenzylamin werden mit 63 g (0,47 Mol) Aluminiumchlorid und 7,5 g (0,4 HoI) Ammoniumchlorid vermischt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 195°C erhitzt, wobei sich bei etwa 1800C eine Schmelze bildete Nach Istündigem Erhitzen wird eine zweite Portion von 6J g Aluminiumchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 7 Stunden auf eine Temperatua? von 195 bis 2000G erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das ReaktionsgeMisch auf 8O0C abgekühlt und mit 75 ml Chlorbenzol versetzt, wobei die Schmelze in eine leicht bewegliche Flüssigkeit überführt wird. Nach weiterem Abkühlen auf 360C wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter lOprozentige Salzsäure gegossen. Die Lösung wird gekühlt und mit festem Ifatriumhydroxid auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Bie wäßrig-alkalische Lösung wird dreimal mit 700 ml Methylenchlorid extrahiert und die
werden vereinigten organischen Extrakte/getrocknet. Nach dem Konzentrieren auf die Hälfte des Volumens wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Methylenchloridlösung eingeleitet, wobei das Rohprodukt ausfällt. Ss werden 34,98 g C@O,58% d.Th.) .. 7,S~Dichlor-1,2„3,4-tetrahydroisochi"
nolin-hydrοChlorid in 90,15-prozentiger .. ' . , .:
Reinheit (bestimmt doxch Hochdruck-Plüssigchromatographie)
erhalten. ..
Beispiel 2 Eine Lösung von 14,1 g (0,004 Mol) N-Hydroxyäthyl-2,3-dichlorbenzylamin in 120 ml Chloroform wird langsam mit "1^*^g (0,118 Mol) GKiionylchlorid versetzt. Das Reakti- OBSgemisGh wird 3 Stiäaden unter Rückfluß und Rühren erhii;zt. Nach dem Abkühlen auf 00C wird ein weißes Produkt erhalten, das zu 88,i5& aus N-Chloräthyl-2,3-d.ichlor'benzylaiain-hy dr ο chi or i d b e s t eht
Berechnet: C 39,31; H 4,03; N 5,09; Cl 51,57
gefunden: C 38,80; H 3,92; N 5,05; Cl 51,83-15
4-,Q g (14,55 mMol) N-Chloräthyl-2,3-dichlorbenzylaminhydrochlorid, 0,3 g (5,7 m-Mol) Ammoniumchlorid und 4 g (30 mMol) Aluminiumclilorid werden vermischt und in ein zylindrisches Reaktionsgefäß mit von oben betätigtem Rührwerk verbracht und in einem ölbad auf 180 bis 185°C erhitzt. Bei langsamer Gasentwicklung bildet sich eine leicht bewegliche dunkle Lösung. Nach 1 1/2 Stunden werden 3 Z (22,5 mMol) Aluminiumchlorid zugegeben und die Umsetzung wird weitere 16 Stunden fortgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 9O0C abgekühlt und unter raschem Rühren ; * ; in eine kalte Lösung von 25 ml konzentrierter Salzsäure in 75 ml Eiswas- .ser eingegossen. Nach dem Rühren .bei Raiuntemperatur wird die Lösung nahezu kLar. Die Lösung wird wiederum abge-
^0 kü3alt und mit 10 g Annaoniumtarträt und . 50prozentiger Natronlauge ' behandelt. Dabei bildet sich vorübergehend ein Niederschlag von Aluminiumhydroxid, ' der sich bei vielter er Zugabe von Base bis zu einem pH-Wex.t von 12 v/ieder a-iiflöst. Das Reaktionsprodukt wird mit; Äthylacetat extrahiert und mit Lauge gewaschen.
.. . ...· Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und anschließendem
Eindampfen wird das zurückbleibende Öl (2,8 .g) in Diäthyläfcher gelöst land mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Nach dem Rühren des weißen Niederschlags bei 20 C wird abfiltriert und mit kaltem Isopropanol gewaschen. Es werden 2,82 g (11,83 mMol) 7,8-D !chlorig 2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom F. 221 bis 224 C in einer Ausbeute von 81% erhalten. Der Reinheitsgrad bei der Gaschroraatographie beträgt 99%.
B e i s ρ i e 1 3 (a<) 2,07 S (7>3 mMol) N-Chloräthyl-2,3-diclilort)enzylamin, .0,2 g (3,7 mMol) Ammoniumchlorid und 2 g (15 mMol) Aluminiumchlorid werden vermischt und wie in Beispiel 2 beschrieben auf 178 bis 1830C erhitzt. Dabei bildet das Gemisch unter Chlorwasserstoffentwicklung eine hellrote Schmelr ze. Nach 11/2 Stunden werden'1,5 g (11,25 mMol) Aluminiumchlorid zugegeben. Es erfolgt weitere Gasentwicklung. Das. . ;,. Reaktionsgesiisch wird weitere 16 Stunden gerührt. Anschließend wird der Inhalt des Reaktionsgefäßes als schwarze Schmelze rasch in eine eiskalte Lösung von 25 ml konzentrierter Salzsäure in 75 ml Eiswasser unter starkem Rühren gegossen. Das erhaltene Gemisch wird weiter gerührt, bis es Raumtemperatur erreicht hat. Anschließend werden 10 g Ammoniumt.artrat in der klaren, leicht olivgrünen Lösung gelöstiund mit festem Natriumhydroxid (80%) wird auf ^pfe-V/ert von 12 eingestellt. Das Reaktionsprodukt wird dreimal mit 15O ml Diäthylather extrahiert und
werd,en die hellgelben organischen Extrakte/über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen bis auf ein tiefgoldengefärbtes oder hellbraunes öl konstanten Gevd.chts wird dieses öl in einem Gemisch, von 15 ml Diäthyläther und 10 ml Isopropanoi aufgenommen, auf O0C abgekühlt, und unter starkem Rühren wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung bis zu einem pH-Wert von 2 eingeleitet. Dabei beginnt sich bei einem p"H-Wert von etwa 4 ein weißer Niederschlag zu bilden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 15 Minuten
d ι u ν j >' & - 9 -
bei O0C gerührt, abfiltriert und der filtrierte Niederschlag mit einem kalten Gemisch von Diäthyläther und Isopropanol gewaschen. ITach dem Trocknen über !facht' bei 260C und 760 Torr* werden 1,50 g 7,8-DiChIOr-I^,3,4--tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhalten. Die Dünnschicht Chromatographie zeigt das erhaltene TetrahydroiisDchinolin als ,Haupi;komponente mit nur einer Spur von schneller laufendem liaterial.
(b) In gleicher Weise werden 2,0 g (6,0 mMol) N-Hydroxyätliyl-2,3-dichlorbensylamin~hydrobromid in einer Schmelze mit 5 g (37,5 mMoI) Aluminiumch^orid, und, 0,3 g (5S6 mTiol) Ammoniumchlorid behandelt. Es werden 1,19 S (75,3% d. Th.) 7,8-Oichlor-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochIorid erhalten, dessen Reinheit aufgrund der Hochdruck-Flüssigcaromatographie 95,1% beträgt.
* "
(c> Ein Gemisch mit 2,9 g (7f8 mMol) des Hydrochlorids der Hydroxyverbindung ergibt 1,52 g (81,7% d. Th.) des Reaktionsprodukts mit einer Reinheit von 98,7%.
(d) Ein Gemisch von 4-,O g (11 mMol) N-Bromäthy 1-2,3-dichlorbenzylamin-hydxobromid (hergestellt durch Erhitzen von N-Hydro3qyäth;yl-2,3-dichlorbenzylamin mit 48prozentiger Bromwasserstoff säure unter Rückfluß während 12 Stunden), 9,6 g (72 mMol) Aluminiumchlorid und 0,5 S (5>1 mMol) Aminoniumbromid wird auf eine Temperatur von mehr als 1670C erhitzt, wobei 4 g des Aluminiumchlorids zu Beginn, 3 g nach 1 Stande und 2,6 g nach 3 Stunden zugegeben werden. Es werden O, 789 g (30,7% d. Th.) des Reaktionsprodukts als Hydrochlorid erhalten.
(e) Ein Gemisch von 2,9 g (7,8 mMol) N-Hydroxyäthyl-2,3~ dichlorbenzylamin-hydrochlorid, 5,0 g (37,5 mMol) Aluminiumchlorid und 0,i3 g (5,1 mMol) Natriumchlorid wird zur Umsetzung gebracht, wobei 2 g Aluminiumchlorid zu
Γ OiM Pi ^l t!
Beginn, 1 g nach 1/2 Stunde und 2 g nach 1 1/4 Stunden 'zugegeben werden. Es werden 1,57 g (81,7% d. Th.) des Reaktionsprodukts erkalten, das bei der Gas-Flüssig-C&romatographie eines Reinheitsgrad von 97,3% aufweist.
Ein Gemisch von 2.,O g (7,8 mMol) N-Hydroxyäthyl-2,3-dlchlorbenzylamin-hyarochlorid und 5 g (37,5 mMol) Aluin iniumchlorid wird wie vorstehend umgesetzt, wobei 2 g Älcraiiniumchlorid sofort, 1 g nach 1/2 Stunde und 2 g nach 1 1/4 Stunden.zugesetzt werden. Es werden 1,62 g (87,1% d. Th.) 7,8-Dichlor-l^2,3,4~tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhalten, das &ei der Gas-Flüssig-Chromatographie einen Reinheitsgrad von 97,93% aufweist.
Beisp-iel'4 Ca) 2,0 g (7,8 mMol) N-Hydroxyäthyl-2,3-diclilor"benzylaEd.n-hydrochlorid, ÖS3 g (5>6 mMol) Ammoniumchlorid und 5 S (37»5 mMol) AluiElnrumchlorid werden gemäß Beispiel 3 uiEgesetzt, wobei 2 g Aluminiumchiorid sofort^ .·.-· . . . .y 1 g nach 1/2 Stunde und 2 g nach T 1/4 Stunden zugegeben werden, und die Schmelze auf einer Temperatur von. 1600C gehalten wird. Es werden 1,6 g (86% d. Th.) des Reaktionsprodukts erhalten, das bei der Gas-Flüssig-Chromatographie eines. Reinheitsgrad von 58,4% aufweist.
(fol Erfolgt die Umsetzung gemäß (a) bei einer Temperatur von 1400C, so werden 1/54. g (82,8% d. Th.) an nichtumgesetzter Ausgangsverbiuadung erhalten.
L -\
Claims (5)
- J VErfindungsanspruch:' *1. Verfahren zur Herstellung von 75c-Dichlor-1,2,3i4-tetrahydroisochinolin, gekennzeichnet dadurch, daß
man N-Chioräthyl-, IT-Bromäthyl- oder N-Hydroxyätbyl-2,3-dichlorbenzylaain als Base oder als Säureadditionssalz mit AluminS-iimchlorid in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels auf Temperaturen von 160 bis 2100C bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. - 2. Verfahren nach Punkt 1., gekennzeichnet dadurch, daß man -N-Hydroxyäthyl—2,3-dichlorbenzyl3min oder eines
seiner Halogenwasserstoffsalze einsetzt. - 3. Verfahren nach Punkt 1. und 2., gekennzeichnet dadurch, 2^ daß man dem Aluminrumchlorid eine katalytische Menge eines AlkalimetaHlialogenids oder Ammoniumhalogenide sumischt.
- 4. Verfahren nach Punkt 1. bis 3·> gekennzeichnet dadurch, daß man dem Aluiainiumchlorid eine katalytische Menge Ammoniumchlorid zumischt.
- 5. Verfahren nach Punkt 1. bis 4-., gekennzeichnet dadurch, daß man gegebenenfalls dem Aluminiumchlorid eine .ka>talytische Menge Aisiaoniumchlorid zuaiischt und die Umsetzung während 8 "bis 12 Stunden bei Temperaturen
von 180 bis 2000C durchführt.
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