DD146457A5

DD146457A5 - Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencephamsulfoxiden

Info

Publication number: DD146457A5
Application number: DD79216204A
Authority: DD
Inventors: Ta-Sen Chou
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-11-13
Filing date: 1979-10-12
Publication date: 1981-02-11
Also published as: GR73094B; IL58406A0; OA06355A; IE48964B1; ZA795242B; FI793094A7; ES8101608A1; MA18605A1; PL117584B1; CA1150240A; PL218930A1; MW2979A1; BG30628A3; BE879210A; ZM8379A1; KR830001292A; IS2515A7; KR830001591B1; ES484917A0; IS1041B6

Abstract

Beispielsweise werden Toluol, Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzol und p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamindo-2,2-dimethylpenam-3-carboxalat-1-oxid und N-Chlorphthalimid miteinander umgesetzt, um p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetmido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid zu erhalten.Die nach dem erfindungsgemaeszen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte fuer die Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporinen.

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxiden

Ziel deJ Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencephamsulfoxidestern, insbesondere ein derartiges Verfahren, wobei von einem 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on ausgegangen wird

Darlegung des Wesena der Erfindung;

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 2-Chlorsulfinylazetidinon in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Stannichlorid in Gegenwart einer Oxo-Ligandenverbindung unter Bildung einer Komplexverbindung aus dem Chlorsulfinylazetidinon, Stannichlorid und der Qxo-Ligandenverbindung umgesetzt. Die Cyclisierung des 2-Chlorsulfinylacetidinons tritt unter heterogenen Bedingungen ein, und sie kann offenbar im Festzustand bei gewöhnlichen Temperaturen erfolgen. Nach der Zersetzung des Komplexes mit einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung scheidet sich der 3-Exomethylencephamsulfoxidester aus dem Komplex in ausgezeichneter Ausbeute ab. Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensverbesserung werden bestimmte Oxo-Liganden bildende Verbindungen, wie Ether und Ketone, bei der Cyclisierung eines 2-Chlorsulfinylazetidinons

ίο τ η ..-.. UI ^l*V i\⁽l --''

216 20 4

mit dem Friedel-Crafts-Katalysator Stannichlorid eingesetzt, Die Oxo-Ligandenverbindungen führen zur Bildung eines sehr stabilen Komplexes mit dem Stannichlorid und dem 2-Chlorsulfinylazetidinon.

Das erfindüngsgemäße Verfahren wird mit Vorteil in Verbindung mit der Herstellung eines 2-Chlorsulfinylazetidinons aus einem Penicillinsulfoxidester ohne Isolierung des 2-Chlorsulfinylazetidinons durchgeführt, indem die Umsetzung direkt zur Bildung des Stannichloridkomplexes bei der Cyclisierung zu einem 3-Exomethylencephamsulfoxidester fortgeführt wird.

Die Cyclisierung von 2-Chlorsulfinylazetidinonen mit einem Priedel-Crafts-Katalysator vom Lewissäure-Typ oder vom Bronsted-Proton-Säuretyp oder einem Kationen bildenden ümlagerungsmittel ist in US-PS 4 052 387 beschrieben. Die Cyclisierung führt zur Bildung eines 3-Exomethylencephamsulfoxidesters. Das Verfahren eignet sich sehr gut zur Anwendung in einem Zweistufenverfahren zur Überführung von Penicillinsulfoxidestern in die 3-Exomethylencephamestersulfoxide über 2-Chlorsulfinylazetidinone als Zwischenprodukte. Das Zweistufenverfahren wird durch das folgende verallgemeinerte Reaktionsschema erläutert.

216 20 4

O H Il I

R-C-N-

ο t

/He

C00Ri

CH₃

:.^; \, , ^N~^chl°rhalogenierungsmittel

O H it ι

R-C-N-

:oori

- Friedel-Crafts-Katalysator

O H" Il I R-C-N-

0 t

:00Ri

Die Herstellung von 2-Chlorsulfinylazetidinonen und ihre Verwendung bei dem Zweistufenverfahren ist in US-PS 4 075 beschrieben. In der Anmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag mit dem internen Aktenzeichen X-487 5A und in der in den Vereinigten Staaten von Amerika am 18. Juni 1979 eingereichten Patentanmeldung Serial No. 49 266 ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der 2-Chlorsulfinylazetidinon-Zwischenprodukte beschrieben, wobei ein unlösliches vernetztes Polyvinylpyridincopolymerisat als Chlorwasserstoff bindendes Mittel anstelle eines Epoxids oder einer Epoxid-Calciumoxid-Kombination gemäß US-PS 4 075 203 verwendet wird.

Das 2-Chlorsulfinylazetidinon wird als Ausgangsmaterial für die Friedel-Craft-katalysierte Cyclisierung zu dem 3-Exomethylencephamsulfoxid, wie oben dargestellt, verwendet.

Das oben beschriebene Zweistufenverfahren stellt somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung vom Cephalosporintyp aus einer Verbindung vom Penicillintyp dar, das sich von dem Verfahren gemäß US-PS 3 275 626 unterscheidet, wonach eine säurekatalysierte Umlagerung eines Penicillinsulfoxidesters in der Wärme zu einem Desacetoxycephalosporinester durchgeführt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on der folgenden Strukturformel 1

OH t Il I

R-C-N-?-

• COOR1

21620 4

R den Rest einer Carbonsäure und

R₁eine Carbonsäureschutzgruppe

bedeuten, in einem inerten organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen'mit Stannichlorid in Gegenwart einer Oxo-Ligandenverbindung umgesetzt, wodurch ein unlöslicher Komplex aus dem 2-Chlorsulf inylazetidinon, Stannichlorid und der Oxo-Ligandenverbindung gebildet wird. Der Komplex kann dann 3 bis Stunden gerührt werden, und während dieser Zeit erfolgt die Cyclisierung von 2-Chlorsulfinylazetidinon zu dem 3-Exomethylencephamsulfoxidester in festem Zustand

Der Komplex wird dann von dem organischen Lösungsmittel abgetrennt, beispielsweise durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren, und wird dann mit einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung, wie einem niederen Alkohol, behandelt, wodurch er abgebaut und der 'S-Exomethylencephamsulfoxidester der folgenden Strukturformel 2

0 H il I R-C-N-

:00Ri

erhalten wird.

-«- 216 20

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Oxo-Liganden bildende Verbindung während der Herstellung des Stannichlorid-2-Chlorsulfinylazetidinon-Komplexes verwendet. Die Oxo-Verbindung dient als Donor eines Elektronenpaars zur Bildung einer covalenten Koordinationsbindung mit einem Zinnatom und bildet somit Teil des Komplexes. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Oxo-Verbindungen sind die niederen Alkylether, Cycloalkylether, niederen Alkylketone, Cycloalkylketone, Trialky!phosphinoxide, Tricycloalky!phosphinoxide und Triary!phosphinoxide. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Oxoverbindungen entsprechen den folgenden Strukturformeln:

ι "" . .. .. ... niedere Alkylether	2 2	a
Cycloalkylether ^;	0	a
' "· '. L - . · '. ·.. niedere Alkylketone	0 ti 2 2	b
	0 II
Cycloalk~ylketone ;	0	b
	0
Phosphinoxide ' _;...	R'-P-R' s , β	C
	R'

216 20

In diesen Formeln stehen die

Reste R,

Reste R' ,

die untereinander gleich oder verschieden sein können, für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen , die

die untereinander gleich oder verschieden sein können, für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituierte Phenylgruppen,

hat die Bedeutung (CH,

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- oder -( (m =4 oder 5) und

hat die Bedeutung

worin jeder Rest R„ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt.

Beispiele für die niederen Alkylether der Formel a sind Dimethylether, Diethylether, Di-n-propylether, Di-iso-propylether, Di-n-butylether, Methylethylether, Methyl-n-propylether und Methyl-sek-butylether. Beispiele für die Cycloalkylether a¹ sind Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1,4-Dioxan und 1,3-Dioxan. Beispiele für die niederen Alkylketone der Formel

b sind Aceton, Methyl-ethylketon, Diethylketon, Di-npropylketon, Di-isopropylketon, Methyl-iso-propylketon, Di-n-butylketon, Di-sek-butylketon und Methyl-iso-butylketon. Beispiele für die Cycloalkylketone der Formel b¹ sind Cyclobutanon, Cyclohexanon, Cycloheptanone 3-Methylcyclohexanon, 3,4-Diethylcyclopentanon, 3,5-Dimethylcyclohexanon und 4-t-Butylcyclohexanon. Beispiele für die niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- und substituierten Phenylphosphinoxide der Formel c sind Trimethylphosphinoxid, Triethylphosphinoxid, Tri-n-butylphosphinoxid, Tri-npropylphosphinoxid, Tricyclohexylphosphinoxid, Triphenylphosphinoxid, Tri-(p-tolyl)phosphinoxid, Tri-(p-chlorphenyl) phosphinoxid und Tri-(p-bromphenyl)phosphinoxid.

Die oben beschriebenen Oxoverbindungen erfüllen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren offenbar zwei Funktionen. Als erstes bewirken sie über das Elektronenpaar an dem Sauerstoffatom eine Koordination mit dem Zinnatom des Stannichlorids unter Erniedrigung des Reaktionsvermögens des Zinnhalogenids gegenüber dem 2-Chlorsulfinylazetidinon und zum zweiten bilden sie einen Liganden mit dem Stannichlorid-2-Chlorsulfinylazetidinon-Komplex, wodurch dieser Komplex beständiger gemacht wird. Die Koordination des Oxo-Liganden mit dem zentralen Zinnatom des Komplexes erfolgt offenbar über eine covalente Koordinationsbindung und verhindert somit die nachteilige Wirkung von Spuren von Feuchtigkeit im Reaktionsmedium, die zu einem Abbau des Komplexes vor der Cyclisierung führen kann. Die Oxoverbindungen ermöglichen also die Bildung eines Komplexes höherer Beständigkeit, worin die Cyclisierung des 2-Chlorsulfinylazetidinons zu dem 3-Exomethylencephamsulfoxid erfolgt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Oxoverbindung vor Zugabe des Stannichlorids zu der Lösung des 2-Chlorsulfinylazetidinons gegeben "oder das Stannichlorid und die Oxoverbindungen können in dem inerten

- 9 - 21Λ 20

organischen Lösungsmittel miteinander vermischt und gemeinsam zu der 2-Chlorazetidinonlösung gegeben werden. Vorzugsweise wird die Oxoverbindung vor Zugabe des Stannichlorids zu der 2-ChlorsulfinylazetidinonlÖsung gegeben.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt verwendete Oxoverbindungen sind Diethylether, Aceton.und Diethylketon.

Die Struktur des Stannichlorid-2-Chlorsulfinylazetidinon-Oxoligandenkomplexes ist bis jetzt noch nicht ermittelt worden. Alle Anzeichen deuten jedoch darauf hin, daß das Stannichlorid und das Sauerstoffatom der SuIfinylchloridgruppe des Azetidinons über eine Koordinationsbindung covalent gebunden sind und daß eine 1-Oxoverbindung eine einzige covalente Koordinationsbindung mit dem zentralen Zinnatom ausbildet. Es gibt jedoch auch noch andere Bindungsmöglichkeiten, beispielsweise kann das Sauerstoffatom der Acylamidogruppe in der 3-Stellung des Azetidinons gleichfalls eine covalente Koordinationsbindung mit dem Zinnatom ausbilden. Ferner kann das Sauerstoffatom der Estergruppe möglicherweise eine covalente Koordinationsbindung mit einem Zinnatom eingehen.

Bei der Cyclisierungsreaktion gemäß, der Erfindung verwendbare inerte organische Lösungsmittel sind solche, in denen das 2-Chlorsulfinylazetidinon und die Oxoverbindung löslich und das Stannichlorid wenigstens teilweise löslich sind. Die inerten organischen Lösungsmittel sind praktisch nicht polar und sind vorzugsweise aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Chlorbenzol, Anisol, Toluol, Chlortoluol, die Xylole und Tetrahydronaphthalin, sowie Cycloalkylkohlenwasserstofflösungsmittel, wie Cyclopentan und Cyclohexan. Bei seiner Verwendung bei dem erfindungs-

gemäßen Verfahren wird das Lösungsmittel in üblicher Weise getrocknet, beispielsweise durch azeotrope Destillation (binäre Destillation) oder durch Trocknen mit einem Molekularsieb oder einem der herkömmlichen Trocknungsmittel, wie Calciumchlorid, Calciumsulfat und Natriumsulfat. Vorzugsweise werden reagenzreine Lösungsmittel verwendet.

Die Bildung der beschriebenen Komplexverbindung kann bei einer Temperatur zwischen -15 und 45 ⁰C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird der Komplex bei einer Temperatur von 0 bis 20 ⁰C ausgebildet.

Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zu einer Lösung des 2-Chlorsulfinylazetidinons in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, unter Rühren 1 bis 1,5 Mol Oxoverbindung je Mol Sulfinylchlorid gegeben. Danach werden 2 bis 3 Mol Stannichlorid je Mol Sulfinylchlorid zu der Mischung gegeben. Die Bildung des Komplexes erfolgt in der Regel rasch. Im allgemeinen sind die Komplexverbindungen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildet werden, gefärbt, und zwar zwischen hellorange über rotorange bis braun. Die gefällte Komplexverbindung wird dann 3 bis 24 Stunden im Reaktionsge-

fäß gerührt, und in dieser Zeit ist die Cyclisierungsreak-"tion vollständig abgelaufen. Wenn die Cyclisierung auch in etwa 3 Stunden weitgehend vollständig ist, so wird das Rühren der Komplexverbindung doch noch längere Zeit fortgesetzt, da dadurch erhöhte Ausbeuten erzielt werden können. Während der Cyclisierungsreaktion tritt keine merkliche Veränderung der Komplexverbindung ein. Nach dem Rühren kann die Komplexverbindung von dem Lösungsmittel beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt oder das Lösungsmittel kann von dem Komplex abgegossen werden, worauf der Komplex vorzugsweise mit einem Lösungsmittel, wie Petrolether, Cyclohexan, Toluol, Diethylether oder Aceton, gewaschen wird. Der gewaschene Komplex kann in einem geeigneten

21620

Behälter aufbewahrt werden, wird aber vorzugsweise zur Erzielung des 3-Exomethylencephamestersulfoxidprodukts zersetzt.

Die Zersetzung des bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Komplexes erfolgt durch Zugabe des Komplexes zu einer Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindung, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methylalkohol oder Ethylalkohol. Der Komplex kann auch mit Wasser oder einer Säure, wie Essigsäure oder verdünnter Salzsäure, zersetzt werden. Bei Verwendung dieser Mittel führt die Zersetzung jedoch zur Bildung von Chlorwasserstoff, der mit dem Produkt in nachteiliger Weise reagieren kann. Vorzugsweise wird der Komplex zu einem niederen Alkohol, wie Methylalkohol, gegeben. Der Komplex zersetzt sich rasch, was zur Bildung einer weiß oder weißlich gefärbten Aufschlämmung oder Suspension des 3-Exomethylencephamestersulfoxids führt.

Die 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on-Verbindungen der oben angegebenen Strukturformel sind bekannt und können nach den Arbeitsweisen der US-PS 4 081 440 und 4 075 203 hergestellt werden.

Wie bereits erwähnt, ist R in der obigen Formel 1 der Rest einer Carbonsäure. Für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Ausgangsmaterialien entsprechen der obigen Formel 1, worin R Wasserstoff, C.-C₃-Alkyl, Cyanomethyl, Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, t-Butyloxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, 4-Methoxybenzyloxy oder die Gruppe R¹, bei der es sich um eine Phenyl- oder durch ein oder zwei Halogenatome, geschützte Hydroxylgruppen, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl- oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppen handelt, oder eine Gruppe der Formel R⁵I-(O)_1n-CH₃-, worin R¹¹ die für R¹ angegebenen Bedeutungen hat, oder eine 1,4-Cyclohexadienyl-,

-12- 216 20

2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe bedeutet und m den Wert 0 oder 1 hat, bedeutet, wobei, wenn m den Wert 1 hat, R¹¹ die gleichen Bedeutungen wie R¹ hat; R kann auch eine Gruppe der Formel R¹'-CH(W)- sein, worin R¹¹ die oben abgegebenen Bedeutungen hat und W eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet.

Die Verbindungen der obigen Formel 1 werden hierin aus Zweckmäßigkeitsgründen als 2-Chlorsulfinylazetidin-4-one bezeichnet. In formaler Hinsicht werden sie jedoch als Ester einer 1-azetidinsubstituierten Butensäure bezeichnet. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel 1, worin R die Benzylgruppe und R₁ die t-Butylgruppe bedeutet, als t-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl~4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat bezeichnet.

Beispiele für bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Ausgangsmaterialien der Formel 1 sind:

t-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

t-Butyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlOrsulfinyl-4-oxo-3-formamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Methoxybenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyanoacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

2 1 6 20

Benzhydryl-S-methyl-^- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-butyramido-· 1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl~3-methyl-2-/_2-chlörsulfinyl-4-oxo-3-(4-chlorphenoxyacetamido) -1 -azetidiny_l/-3-butenoat,

2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-/2---chlorsulf inyl-4-oxo-3-(2 ' -thieny!acetamido) -1 -azetidinyl/-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienylacetamido)-1-azetidiny_l/-3-butenoat,

Benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Nitrophenyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

Phenacyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(p-chlorbenzamido) -1 -azetidiny_l/-3-butenoat,

Phthalimidomethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyi-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfiny1-4-oxo-3-(p-nitrophenylacetamido) -1 -azetidiny^-S-butenoat,

2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat,

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-_J/2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (alphabenzhydryloxyphenylacetamido) -1 -azetidinyl^Z-S-butenoat und

p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(alphat-butyloxycarbonylamidophenylacetamido)-1-azetidiny^Z-3-butenoat.

21 €20

Eine bevorzugte Gruppe von 2-Chlorsulfinylazetidinonen, die sich für die praktische Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignen, entspricht der.Formel 1, worin R die 2-Thienylmethyl-, Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet. Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind Ester der 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butensäure, 3-Methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2'-thienylacetamido)-i-azetidinyV-3-butensäure und 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butensäure. Diese stellen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugte Ausgangsmaterialien dar, weil sie zu 3-Exomethylencepahmsulfoxidestern führen, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von antibiotisch wirksamen Verbindungen besonders gut geeignet sind.

Die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onester können nach dem Verfahren der US-PS 4 075 203 oder vorzugsweise nach dem verbesserten Verfahren der Anmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag mit dem internen Aktenzeichen X-4875A oder, der am 18. Juni 1979 in den Vereinigten Staaten, von Amerika eingereichten Anmeldung Serial No. 49· 266" hergestellt werden. Das verbesserte Verfahren gemäß der Erfindung wird mit Vorteil als die zweite Stufe des Zweistufenverfahrens durchgeführt, durch welches ein Penicillinsulfoxidester zunächst in ein 2-Chlorsulf inylazetidinon übergeführt wird, das ohne Isolierung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie beschrieben, eingesetzt wird und einen 3-Exomethylencephamsulfoxidester bildet. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht daher darin, daß die Cyclisierung mit nichtisoliertem 2-Chlorsulfinylazetidinon durchgeführt wird, das aus einem Penicillinsulfoxidester und einem tJ-Chlorierungsmittel in Gegenwart eines vernetzten Polyvinyl- - · pyridins., wie in den oben erwähnten Anmeldungen beschrieben, hergestellt worden ist.

216 2ö4

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid in wasserfreiem Toluol mit etwa 1,1 Moläquivalenten N-Chlorphthalimid in Gegenwart von etwa 1 bis 3 g von bis zu einem Ausmaß von 2 bis 5 % vernetzten! Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzoi je g Penicillinsulfoxid umgesetzt. Die Umsetzung wird bei der Rückflußtemperatur in etwa 100 Minuten durchgeführt, die erhaltene Suspension wird zur Entfernung des unlöslichen Copolymerisats und von Pthalimid filtriert, und das das p-Nitrobenzyl-S-methyl^-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-azetidinyi)-3-butenoat enthaltende Filtrat wird auf eine Temperatur von 0 bis 10 ⁰C abgekühlt. Zu dem kalten Filtrat werden etwa 1 Moläquivalent Diethylether und dann 2 bis 2,5 Moläquivaiente Stannichlorid gegeben. Bei der Zugabe des Stannichlorids fällt der SuIfinylchlorid-Stannichlorid-Oxoligandenkomplex aus dem kalten Filtrat aus und wird etwa 3 bis 24 Stunden in dem Lösungsmittel gerührt, um die vollständige Bildung des Komplexes zu gewährleisten. Danach wird der Komplex abfiltriert, auf dem Filter mit einem Lösungsmittel, z. B. einem Konlenwasserstofflösungsmittel, wie Pentan oder Hexan, gewaschen und dann langsam zu Methylalkohol gegeben, wodurch die Zersetzung des Komplexes unter Bildung von p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham^- carboxylat-1-oxid bewirkt wird. Die Suspension des Produkts wird 2 bis 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Produkt wird zweckmäßigerweise auf dem Filter gewaschen und dann getrocknet. · ' .

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Produkt fällt im allgemeinen in solcher Qualität an, daß es keiner weiteren Reinigung vor seiner Verwendung zur Herstellung antibiotisch wirksamer Verbindungen bedarf. Es

216204

kann aber auch", falls erforderlich, zur Erhöhung seiner Reinheit aus einem Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Die vorstehend beschriebene bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das folgende Reaktionsschema weiter erläutert.

21620

OH

I-

CC0CH2-·

N-Chlorphthalimid Toluol

PVP-DVB 2%'

H

>-0-CH2-C-N-?

ο f

^S-Cl

O)

C2H5OC2H5

SnCU Toluol

Complex

CH₃OH

H

coochs-·:

1/Poly(4-vinylpyridin)-diviny!benzol mit etwa 2 % Vernetzung

21 620

In der folgenden Tabelle I sind die Ausbeuten an 3-Exomethylencephamsulfoxid aufgeführt, die bei Gegenwart von Oxoverbindungen bei der stannichloridkatalysierten Cyclisierung eines bevorzugten 2-Chlorsulfinylazetidinons erhalten werden. In jedem Fall werden 50 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid mit N-Chlorphthalimid in Toluol bei der Rückflußtemperatur in Gegenwart von Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzol mit etwa 2 % Vernetzung in den entsprechenden 2-Chlorsulfinylazetidinon-p-nitrobenzylester übergeführt. Als Produkt dieser Umsetzung wird 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat erhalten. Unlösliches Polymerisat und Phthalimid werden vom Reaktionsmedium abfiltriert, und der 2-Chlorsulfinylazetidinonester (45,4 g) wird mit Stannichlorid in Gegenwart von etwa 1. Mol der Oxoverbindung je Mol 2-Chlorsulfinylverbindung cyclisiert. In jedem Fall wird der gebildete Komplex abgetrennt, gewaschen und mit Methylalkohol zersetzt. In Spalte 4 der Tabelle I ist die Beschaffenheit des in jedem einzelnen Fall erhaltenen Komplexes angegeben. Der Schmelzpunkt des Produkts p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham^-carboxylat-1-oxid erscheint in Spalte 5 der Tabelle.

Tabelle Oxoverbindungen bei der Cyclisierung

Oxoverbindung Ether	Ausbeute, %
Diethylether .	71,1 .
Di-n-butylether	65,8
Tetrahydrofuran	61,9

Tetrahydropyran

Ketone

Aceton

Methylethylketon

Diethylketon

Me thy1-n-propylketon

60,9

68,9 66,0 68,0 63,7

Methy1-iso-propy!keton 64,6

Ausbeute, %

Beschaffenheit des Komplexes

F. CC)

freifließendes Pulver

196,5

klebriger Feststoff 196,5-197

freifließendes 193,5-194 Pulver

etwas gummiartiger Feststoff

196 - 197

96,3 -	freifließendes Pulver .	192	- 193
96,6	freifließendes Pulver .	196	- 197
96,1	freifließendes Pulver	195	- 196
96,8	etwas klebriger Feststoff	196,	5-197
96,2	freifließendes Pulver	194,	5-196

Tabelle (Fortsetzung)

Ketone

M e thy1-iso-buty1-keton

Cyclohexanon

Pho sphinoxide

Triphenylphosphinoxid

Ausbeute, % 63,O

61,9 99,0

Ausbeute, %

HPLC

95,1

58,8 Beschaffenheit des Komplexes

freifließende Pulver

freifließende' Pulver

freifließende Pulver

bezogen auf das Gewicht an p-Nitrobenzyl-^-phenoxyacetamido-S-exomethylencephamr4-carboxylat-l-oxid aus dem Penamsulfoxid;

I ' '

Hochdruckflüssigchromatographie-Prüfung des cyclisierten Produkts;

Säule: Merck RPl8, 25 cm χ 4 mm Innendurchmesser

Lösungsmittel: 530 ml HO, 3OO ml THF, 150 ml Methanol

und 20 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 1,1 g Octansulfonsäure-• ' Natrium je Liter ' .

Geschwindigkeit: 2 ml/Minute

Umfang der Probe: 8 mg/25 ml wasserfreie Essigsäure oder Ameisensäure

F. (⁰C)

195 -

196 -

192 -

21420

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 3-Exoinethylencephamsulfoxidester sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von antibiotisch wirksamen Cephalosporinen. Beispielsweise kann das Produkt mit Ozon zu einem 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxidester umgesetzt werden, der in bekannter Weise zum Sulfid reduziert werden kann. Der erhaltene 3-Hydroxy-3-cephemester kann mit Diazomethan oder mit Phosphortrichlorid in Gegenwart von Dimethylformamid zu einem 3-Methoxy-3-cephemester bzw. einem 3-Chlor-3-cephamester umgesetzt werden. Die Esterspaltung dieser Ester führt zu dem. in US-PS 3 917 587 und 3 917 588 angegebenen S-Methoxy-S-cephemantibiotikum bzw. zu dem in US-PS 3 925 372 und 3 962 227 angegebenen 3-Chlor-3-cephemantibiotikum.

Ausführungsbeispiele

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter

erläutert.

Das Folgende ist ein Beispiel für die Herstellung eines 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onesters in Gegenwart von vernetztem Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzol und die Cycli- sierung desselben mit Stannichlorid ohne Zugabe einer Oxoverbindung gemäß der Erfindung.

Beispiel 1

2 Liter reagenzreines Toluol werden 2 Stünden mit einer Dean-Stark-Wasserfalle zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, bis 200 ml Flüssigkeit durch die Falle aufgefangen sind und verworfen werden. Die Wärmezufuhr wird abgebrochen, und 25 .g Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzol (etwa 2-% Vernetzung)., 50,2 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimechylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 20 g N-Chlorphthalimid werden züge-

gegeben. Die Suspension wird rasch wieder auf die Rückflußtemperatur erwärmt, und das Rückflußsieden wird unter Rühren etwa 100 Minuten fortgesetzt. Nach Abkühlen auf 10 ⁰C wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten gerührt. Die Suspension wird zur Entfernung des Copolymerisats und von Phthalimid filtriert, und das kalte Filtrat, das 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat (39 g) enthält, wird zu einer kalten Lösung von 25 ml Stannichlorid und 25 ml Toluol gegeben; Der gebildete hellorangfarbene Komplex wird bei Eisbadtemperatur 1 Stunde und dann bei Zimmertemperatur etwa 16 Stunden gerührt. Die Farbe des Komplexes verändert sich nach hellbraun. Der Komplex wird abfiltriert und mit 200 ml Pentan gewaschen und getrocknet,. Dann wird er langsam zu 300 ml Methylalkohol gegeben, wobei sich eine Suspension des Produkts p-Nitrobenzy1-7-phenoxyacetamido-3-exömethylencepham-4-carboxylat-1-oxid bildet. Die Suspension wird 7 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt und filtriert. Das Produkt wird mit 50 ml Methylalkohol und 50 ml Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 29,7 g (59,5 % Ausbeute) Substanz vom F. =187 bis 188,5 ⁰C erhalten werden.

Im folgenden Beispiel wird das vorangegangene Beispiel wiederholt mit der Ausnahme, daß das Penicillinsulfoxid in der doppelten Konzentration verwendet wird.

Beispiel 2

2 Liter reagenzreines Toluol werden durch Sieden unter Rückfluß an einer Dean-Stark-Wasserfalle bis zum Auffangen von 200 ml Flüssigkeit in der Wasserfalle, die verworfen werden, getrocknet. Die Wärmezufuhr wird abgebrochen, und 50 g Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzolcopolymerisat (etwa 2 % Vernetzung), 38,4 g N-Chlorphthalimid und 100,3 g

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p-Nitrobenzyl-e-phenoxyacetamido^,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid werden zu dem warmen Toluol gegeben. Die Suspension wird 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf 10 ⁰C abgekühlt. Nach 10 Minuten langem Rühren wird die Suspension (die 69 g 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-äzetidinyl)-3-butenoat enthält) in eine kalte Lösung von 50 ml Stannichlorid in 50 ml Toluol filtriert. Der gebildete hellorangefarbene Komplex wird 1 Stunde bei Eisbadtemperatur und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird der Komplex abfiltriert/ mit Pentan gewaschen und auf dem Filter teilweise getrocknet. Der Komplex wird langsam zu 600 ml Methylalkohol gegeben, wobei sich eine Suspension des Produkts p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid bildet. Die Suspension wird 7 Stunden lang bei Eisbadtemperatur gerührt und dann filtriert, wodurch 54,0 g (Ausbeute 54,1 %) des Produkts vom F.= 193,5 bis 194 °.C erhalten werden.

Beispiel 3

Dieses Beispiel veranschaulicht die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei der gleichen Konzentration des Ausgangsmaterials wie in Beispiel 2(1 g/ 18 ml Toluol), wobei Diethylether als Oxoverbindung in der Cyclisxerungsstufe verwendet wird.

1800 ml reagenzreines Toluol werden, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, getrocknet und in der Wärme .mit 100,3 g p-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylperiam-3-carboxylat-1-oxid, 50 g Poly(4-vinylpyridin)-

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divinylbenzol-Copolymerisat (2 % Vernetzung) und 38,4 g N-Chlorphthalimid versetzt. Die gebildete Suspension wird 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf 10 ⁰C abgekühlt, worauf weitere 10 Minuten gerührt wird. Der Reaktionsverlauf wird durch NMR verfolgt, die die Bildung des Sulfinylchlorids in einer Ausbeute von etwa 90 % anzeigt. Die Suspension wird filtriert, und das das SuI-finylchlorid enthaltende Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt.

Das Vorliegen des Sulfinylchlorids p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat wird durch die NMR-Werte bestätigt".

NMR (CDCl₃): ίΓΐ,93 (s, 3H, Vinylmethyl)

£4,33 (s, 2H, Seitenketten-CH₂~) <5"5,O3 - 5,13 (m, 3Η, CH₀=C-CH-) <f5,3O (s, 2H Estermethylen) <55,57 (d, 1H, J=4,5 cps, C-2H

am ß-Lactam) d6,3O (q, 1H, J=4,5 cps und 9,0

cps, C-3H am ß-Lactam)

£6,8 - 7,0 (m, 5H, seitenkettenaromatisch) al,20 - 8,23 (2d, 4H, J=9,0 cps, esteraromatisch) ' (J7,82 (bs, 1H, NH)

Die kalte Suspension wird zur Entfernung des Copolymerisats und von Phthalimid filtriert, und das den 2-Chlorsulfinylazetidin-4-onester enthaltende Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 18,28 ml Diethylether zu dem kalten Filtrat werden 50 ml Stannichlorid zugegeben.

S16 204

Der gebildete hellorangerotfarbene Komplex wird 30 Minuten bei Eisbadtemperatur und dann etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dabei erfährt der Komplex kaum eine Farbänderung. .

Der Komplex wird abfiltriert, auf dem Filter mit 400 ml Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Er wird langsam unter Rühren zu 600 ml Methylalkohol gegeben,' wobei sich eine Suspension von p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-exomethylencepham-4-carboxylat-i-oxid bildet.

Die Suspension wird 4 Stunden bei 0 ⁰C gerührt und abfiltriert, das so erhaltene Produkt wird mit 100 ml Methylalkohol gewaschen und im Vakuuum getrocknet, wodurch 76,15 g (Ausbeute 76,2 %) Substanz vom F. = 194,5 bis 195 ⁰C erhalten werden.

Beispiel 4

Unter Verwendung der gleichen Mengen des gleichen Penicillinsulf oxidesters, Chlorierungsmxttels und Copolymerisats und des gleichen Volumens Toluol, wie im vorhergehenden Beispiel, werden anstelle des dort verwendeten Diethylether s 12,9 ml Aceton eingesetzt. Dadurch werden 72,63 g (Ausbeute 72,7 %) p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-i-oxid vom F. = 195 ⁰C erhalten.

Beispiel 5

p-Nitrobenzyl^-phenylacetamido-S-exomethylencepham^-car- " boxy la t-1 -oxid ' ' '

300 ml reagenzreines Toluol werden an einer Dean-Stark-Wasserfalle destilliert, und nach Entfernung von 30 ml Flüssigkeit aus der Falle wird das Erwärmen abgebrochen und 2,5 g

Poly(4-vinylpyridin)-divinylbenzol (etwa 2 % Vernetzung) werden zugegeben. ,

Die Suspension wird einige Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, wodurch Wasser, das möglicherweise mit dem Polymerisat eingeführt worden ist, entfernt wird. Nach Abbrechen der Wärmezufuhr werden 7,28 g p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid und 2,88 g N-Chlorphthalimid zu der noch warmen Suspension gegeben. Dann wird die Mischung 100 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die dunkle Suspension wird auf 10 ⁰C abgekühlt und zur Entfernung des unlöslichen Polymerisats und Phthalimid filtriert. Das Produkt dieser Umsetzung, p-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, wird in einer Ausbeute von 78 % erhalten. Die Identität des SuIfinylchlorids wird durch NMR-Werte ermittelt.

NMR (CDCl₃): S 1,80 (s, 3H, Vinylmethyl)

<f3,57 (s, 2H, Seitenketten-CH-) . ό5,0 - 5,13 (m, 3H, CH₂=C-CH-) £5,20 (s, 2H, Ester-CH₂) <55,43 (d, 1H, J=4,5 cps C-2H am

ß-Lactam) ei 6,42 (q, 1H, J=4,5 und 9 cps

C-3H am ß-Lactam)

5 7,13 (s, 5H, seitenkettenaromatisch) ^7,4 und 8,18 (2d, 4H, J=8 cps,

esteraromatisch)

Durch Zugabe von 1,37 ml (0,013 Mol) Diethylether und 3,75 ml (0,032 Mol) Stannichlorid zu dem Reaktionsgemisch wird ein brauner unlöslicher Komplex gebildet. Dieser Komplex wird 30 Minuten bei Eisbadtemperatur und dann etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der schokoladebraune Komplex wird abfiltriert, mit 60* ml Hexan gewaschen

SM 6

und dann langsam zu 45 ml Methylalkohol gegeben, wodurch eine Suspension des Produkts p-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1-oxid gebildet wird. Die Suspension des Produkts wird 4 Stunden bei 'Eisbadtemperatur gerührt, abfiltriert, mit 15 ml Methylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 4,3 g (Ausbeute 59,3 % ) des getrockneten Produkts erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 208 bis 208,5 ⁰C schmilzt. .

Beispiel 6

2_/2,2-Trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham- - 4-carboxylat-1-oxid -

800 ml Toluol werden an einer Dean-Stark-Wasserfalle binär destilliert, wodiarch 80 ml Flüssigkeit entfernt werden. Nach Abbrechen der Wärmezufuhr werden 6,68 g Poly(4-vinylpyridin) divinylbenzol mit etwa 2 % Vernetzung, 20 g 2,2,2-Trichlorethyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3~carboxylat-1-oxid und 7,74 g N-Chlorphthalimid zu dem warmen Toluol gegeben. Die Suspension wird 100 Minuten zum Siedenunter Rückfluß erwärmt und dann etv/a 20 Minuten in einem Eisbad gekühlt. Die kalte Suspension wird zur Entfernung des Copolymerisats und Phthalimid filtriert, und das FiItrat wird in einem Eisbad gekühlt. Die Bildung des SuIfinylchlorids, 2,2,2-Trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, in einer Ausbeute von etwa 83 % ergibt sich aus den NMR-Werten.

NMR (CDCl₃): £1,95 (s, 3H, Vinylmethyl) • (54,52 (s, 2H, 0OCH₂-)

«54,66 (d, 2H, J=2 cps, -CH₀CCl,.)

<$5,O7 - 5,33 (m, 3H, CH₀=C-CH-)

($5,53 (d, 1H, J=4,5 cps, C-2H am ß-Lactam)

<&6,28 (q, 1H, J=4,5 und 10 cps, C-3H am ß-Lactam)

66,83 - 7,47 (m, 5H, CgH₅-O-) (58,06 (1H, d, J=10 cps NH)

Zu dem kalten Filtrat werden 3,66 ml Diethylether und unter Rühren 10 ml Stannichlorid gegeben. Nach etwa 1-stündigem . Rühren beginnt der Komplex auszufallen. Die Suspension des dunklen Komplexes wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und abfiltriert, und der Rückstand wird mit 80 ml Hexan gewaschen. Der erhaltene bräunliche sandartige Komplex wird zu 120 ml Methylalkohol gegeben, und die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt. Wenn nach etwa 4-stündigem Rühren kein Produkt ausfällt, wird das Volumen des Methylalkohols durch Verdampfen auf ein Drittel seines anfänglichen Volumens vermindert. Das Konzentrat wird in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird zweimal mit 5-prozentigem wäßrigem Natriumbxcarbonat und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Trockne eingedampft, wodurch 15,62 g 2,2,2-Trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-i-oxid als brauner Schaum erhalten werden.

Das Produkt wird in 60 ml Methylalkohol suspendiert, und die Suspension wird auf etwa 50 ⁰C erwärmt, wodurch eine Lösung erhalten wird. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur

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kristallisiert das Produkt aus. Der kristalline Niederschlag wird äbfiltriert und getrocknet, und man erhält 1,9 g Produkt vom F. = 143,5 bis 144 ⁰C.

NMR (CDCl₃): 3,75 (q, 2H, J = 4 und 18 cps, C₃H)

4,.58 (s, 2H, Seitenketten-CH₂) 4,83 (d, 2HJ= 1,5 cps, Trichlorethyl-

ester-CH₂)

4,95 (d, 1H, J = 4,5 cps, CgH) 6,06 (q, 1H, J = 4,5 und 11 cps, C₇H) 5,53 (s, 1H, C₄H)

5,42 und 5,87 (2s, =CH₂) · "'_

8,16 (d, 1H, J = 11 cps, NH) und 6,83 -.7,50 (m, 5H, aromatischer H) delta,

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines 3-Exomethylencephamsulfoxidesters der Formel

R-C-N-?-

0Ri

R den Rest einer Carbonsäure und R₁ eine Carbonsäureschutzgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß

(a) unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organische^ Lösungsmittel ein 2-Chlorsulfinylazetidin-4-on der Formel

R-ON-1

iORi

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mit Stannichlorid in Gegenwart einer Oxoverbindung der
Formeln -

a'

2 2

R -C-R

2 2

0
Il

worxn

R'-P-R'

2 , β

R'

die Reste

die untereinander gleich oder verschieden
sein können, für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ,

die Reste Ri

die untereinander gleich oder verschieden
sein können, für gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis, 4 Kohlenstoffatomen oder

Halogen substituierte Phenylgruppen

_für

-CH₀-CH₀-O-CH₀-CH₀- oder -CH₀-O-CH₀-CH₀-CH₀ J. λ ί JL JL J. ·· Δ J.

(m = 4 oder 5) und

Z¹ für

worin jeder Rest R? Wasserstoff oder einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt,

stehen,

vermischt wird und

(b) der gebildete Komplex abgetrennt und unter Bildung einer Verbindung der Formel 2 zersetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt -j; dadurch ge

kennzeichnet, · daß als Oxoverbindung eine Verbindung der Formel

It .

R₂-O-R₂ oder R₃-C-R₃

verwendet wird.
3. " Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxoverbindung Diethylether verwendet wird. · · .
4. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß als Oxoverbxndung Aceton oder Dxethylketon verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet/ daß als inertes organisches Lösungsmittel Toluol verwendet wird.