DD146749A3 - Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Phenoxyalkanolamin-Derivate der allgemeinen Formel und ihre Saeureaddtionssalze mit physiologisch vertraeglichen anorganischen oder organischen Saeuren, worin dieReste R&ind1!,R&ind2! und r&ind3!, die gleiche oder verschieden sein koennen und Wasserstoff, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, Methoxygruppen, Halogen, Amino- oder Acylaminogruppen oder jeweil 2 der Reste R&ind1!, R&ind2! und R&ind3! eine Nitrogruppe bedeuten koennen, und wenn einer derReste R&ind1!, R&ind2! oderR&ind3! eine Amino- oder Aclaminogruppe bedeutet, dann kann ein anderer der Reste R&ind1!, R&ind2! oder R&ind3! auch eine Nitrogruppe bedeutet, koennen beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechd substituierten Phenylaminoaethylamins mit Glycidphenylaether. Weitere Synthesewege werden beschrieben. DieVerbindungen der Formel I sind hochwirksame Beta&ind1!-spezifische Sympathikomimetika mit einer partiellen antagonistischen Komponente, die als Kardiotonika zur Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizenz eingesetzt werden koennen.
Description
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkanolamin-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herateilung von Phen oxyalkanolaminderivaten der allgemeinen Formel
R2
-0-CH2-CH-CH2-HH-CH2TCH2-IiIH-OH
und ihren Salzen, worin die Reste R^, R2 und R^, die gleich oder verschieden aein können und Yiaaserstoff, niederea Alkyl mit 1 bia 2 C-Atomen, Methoxy, Halogen, Amino- oder Acylaminogruppen oder jeweils 2 der Reate R1, R2 und Ro eine Uitrogruppe bedeuten können, und wenn einer der Reate R^, R2 oder R^ eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet, dann kann ein anderer der Reate R^, R2 oder Ro1 auch eine Uitrogruppe bedeuten.
Die erfindungagemäß hergeatellten Verbindungen sind hochwirksame β-,-apezifiache Sympathikomimetika mit einer partiellen antagoniatiachen Komponente,
Dieae Verbindungen aind bisher nicht in der Literatur beschrieben worden·
-2. 202331
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der BED-OLS 19 57 706 wird die Herateilung strukturverwandter Phenoxyalkanolamin~Derivate beschrieben· Die bevorzugten Verbindungen dieser OLS betreffen 3-Phenoxy-1-phenoxyalkylamino~propanol-(2)-Derivate, bei denen die Phenylgruppe der 1-ständigen Phenoxyalkylaminogruppe einen Elektronen entziehenden, polaren Substituenten trägt und die im 3-ständigen Phenoxyrest vorzugsweise durch Alkylreste substituiert sind«, Von diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen ganz besonders wirksam, bei denen der polare Substituent eine Garbamoylgruppe darstellt« Die Auswahl der bevorzugten Verbindungen wurde von der Wirkungsstärke der 3-Phenoxy~1-phenoxyalkylaminoprοpanol~(2)-Derivate bestimmt, wobei die Blockerwirkung auf ß-adrenergische Rezeptoren und die Abschwächung der Wirkung der XTerveneystem-Katecholamine gemessen wurde. Die in der BRD-OLS 19 57 706 beschriebenen und hervorgehobenen Verbindungen sind also ß-Rezeptorenblocker·
Wie von M. J· Davey in Arch· Pharmacol. V79 (1973), R 13 berichtet wird, ist eine der bevorzugten Verbindungen der BRD-OLS 19 57 706 das 1-^"2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthy1-amino7-3-(2-methylphenoxy)~prοpan-2-öl (Tolamolol), ein kardioselektiver ß-Rezeptorenblocker mit etwa gleich starker Wirkung wie propranolol, der aber keine "intrinsic sympathicomimetic activity" besitzt«
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich also von den in der BRD-OLS 19 57 706 beschriebenen Verbindungen eindeutig durch ihre konträre Wirkung.
- 3 - 2 0 2331
Die vielen bisher bekannt gewordenen aympathikomimetisch wirkenden Amine lassen sich einteilen in Phenyläthylamin-Derivate wie Adrenalin, Noradrenalin oder Doparain und in Phenylisopropylaminderivate wie Pholedrinsulfat und Oxyfedrinhydrochloride Alle diese Verbindungen weisen eine c<und/oder ß-adrenerge Wirkungskoinponente auf·
Der Einsatz der bekannten Sympathikomimetika bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere beim kardiogenen Schock, ist stark begrenzt, denn durch die periphere Gefäßwirkung treten Nebenwirkungen auf· Darliberhinaus besitzen die bekannten Sympathikomimetika kardiotoxische Eigenschaften. Infolge ihrer starken Frequenzsteigerung kommt es zur Erhöhung des Sauerstoff- und Substratverbrauches und zum Auftreten von Herzmuskelnekrosen sowie tachykarden Rhythmusstörungen.
Kardioselektive (ß^-Rezeptoren wirksame) Sympathikomimetika sind bisher nicht bekannt·
Ziel der Erfindung
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dieser Erfindung sind hochwirksame ß^-spezifische Sympathikomimetika mit partieller antagonistischer Komponente. Damit weichen diese Verbindungen im pharmakologischen Wirkungsprofil sowohl von den bekannten Sympathikomimetika als auch von den in der BRD-OLS 19 57 706 beschriebenen ß-j-Rezeptorenblockern deutlich abo Im Vordergrund steht bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im pharmakologischen in vivo-Experiment eine Inotropiesteigerung, welche ohne wesentliche Frequenzerhöhung imyug/kg Bereich eintritt (Tabelle 1). Diese Wirkung fehlt den Verbindungen der BRD-OLS 19 57 706, welche negativ inotrop und negativ chronotrop wirken.
-4- 202331
Die in der allgemeinen Formel I dieser Erfindung genannten Verbindungen weisen neuartige kardiale Wirkungen auf, die ausführlicher in Tabelle 2 dargestellt sind, im Vordergrund steht die Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens« Diese ist dosisabhängigsund es werden in Abhängigkeit von den Versuchsbedingungen und den eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I höchste Werte erreicht, Die Herzfrequenz wird erst in höherer Dosierung signifikant gesteigert, und die maximale Frequenzzunahme liegt weit unter der erreichbaren Inotropiesteigerung· Der arterielle Blutdruck wird nicht beeinflußt, das Herzzeitvolumen wird nur gering gesteigert, so daß auch nur eine geringe Abnahme des peripheren Gesamtwiderstandes resultiert.
Dagegen bewirken die bekannten ß-Sympathikomimetika wie d,l-0:£yfedrinhydrochlorid und Isoprenalin eine etwa parallel verlaufende Zunahme von Kontraktilität, Herzfrequenz und Herzzeitvolumen sowie eine Erweiterung des peripheren Gefäßsystems. Durch diese sehr starke Zunahme von Frequenz und Volumenarbeit wird der Sauerstoffbedarf des Herzens libermäßig stark erhöht« Dobutaminhydrochlorid bewirkt ebenfalls eine starke Inotropiesteigerung, die aber in höherer Dosierung mit einer starken Frequenzzunahme und Gefäßerweiterung einhergeht. Dabei entspricht die Wirkungsdauer des DοbutaminhydroChlorids der sehr kurzen Wirkungsdauer des Isoprenalins. Dieser kardiotoxische Effekt fehlt den Verbindungen der vorliegenden Erfindung·
Im in vitro-Versuch am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweinchens läßt sich die ß-adrenerge Blockade nachweisen (Tabelle 1), wobei eine Anzahl der Verbindungen die Wirkungsstärke des Propranolols um ein mehrfaches übertrifft. Diese ß-adrenerge Blockade besitzt eine hohe
-s- 2 0 2331
ß^-Speaifität, denn an der iaolierten Trachea iat erat in 1000-fach höherer Dosierung eine Blockade der ß2-Rezeptoren festzustellen·
Die entsprechend dieaer Erfindung erhältlichen ß-j-spezifiachen Sympathikomimetika mit partieller antagonistiacher Komponente erhöhen den Blutapiegel der freien Fettsäuren, hemmen aber auch gleichzeitig den durch Iaoprenalin induzierten Anatieg doaiaabhängig·
Die selektive Wirkung auf daa Myokard mit der geringeren Beeinfluaaung der Chronotropie wird auf das unterschiedliche Gleichgewicht zwischen aympathikomimetiacher Aktivität und ß-adrenerger Blockade an den Rezeptoren des Herzens zurückgeführt. Aufgrund der antagonistiachen Komponente bewirken diese Verbindungen eine Glykolysehemmung im Herzmuskel und führen damit zum Anatieg des Herzmuskelglykogens. Im Vergleich zum Isoprenalin führen hohe Dosen nicht zur Bildung von Herzmuakelnekrosen. Ea fehlt ebenfalla die arrhythmogene Y/irkung der Katecholamine und die Rhythmusstörungen durch g-Strophanthin werden antagonistisch beeinflußt.
Bedingt durch die bisher nicht bekannte Kombination von spezifiacher ß--mimetischer Wirkung einerseits und von antagonistischer ß-j-blockierender Wirkung gegenüber bestimmten kardiotoxiachen Eigenschaften der Sympathikomimetika andereraeita werden durch die Erfindung Verbindungen mit einer großen therapeutischen Breite erhalten· Solche Wirkstoffe können als Kardiotonika zur Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt werden· Die erfindungsgemäße Lösung ist überraschend, da die Verbindungen der allgemeinen Formel I bisher nur für ß-Rezeptoren blockierende Verbindungen strukturspezifiach und derartige selektive Y/irkungen völlig unbekannt waren·
202331
-0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-Nh-OH
| Verbindung | Salz | A | VorhoS ED1-O | ß-mimetische Wirkung | HR | dp/dt | LD50 |
| genüge!spiel | HCl | 2-Cl | mole10~ö | D | +11 | +59 | 21 |
| 1 | HCl | 2,6-CH^ | 5,49 | 0,01 | +14 | +104 | 32 |
| 7 | HCl | 3-M2 | 4,28 | 0,01 | +19 | +84 | 66 |
| 14 | HCl | - | 23,7 | 0,01 | -8 | -8 | 27 |
| propranolol | HCl | - | 14,5 | 0,10 | +2 | +38 | 26 |
| d,l-Oxyfedrin | HCl | - - | 100 | 0,50 | -10 | -17 | 133 |
| Tolamolol | 5,52 | 0,10 |
02331
ß-Adrenerge Blockade am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweinchens, ß~mimetische Wirkung auf Kontraktilität und Herzfrequenz der narkotisierten Katze und akute Toxizität nach ί·νβ Injektion an der Ratte
—8 Spalte 1: ED^0 in mol.10"" am isolierten spontan schlagenden Vorhofpräparat des Meerschweinchens gegenüber der positiv inotropen Wirkung von 0,015 yug/ml Isoprenalin
Spalte 2: ß-mimetische Wirkung an der mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katze D = Dosis in mg/kg i.v,
HR = % Änderung der Herzfrequenz vom Ausgangswert dp/dt =.% Änderung des Maximums der links-
ventrikulären Druckanstiegsgeschwindigkeit
(dp/dt max) vom Ausgangswert
Spalte 3:
= Akute Toxizität in mg/kg der Ratte bei i.Vo Injektion
| Verbegenu Beispiel | 1 | 2 | X | 3 | 3028-5326 | ED30= 11,0 | 4 . | 80-107 | ED30=2O,O | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1 | 1,00 | 30,0 | % | + 76 | Max= +91 % bei 50 | + 34 | Max= +37 % bei 60 | 115-195 | 111-113 | 7 | |||
| 0,25 | 15,0 | P | 0,001 | ED30= 5,0 | 0,02 | ED30= 15,0 | + 69 | + 2 | |||||
| 7 | X | 3834-6590 | Max= +72 % | 72-93 | Max= +30 % | 0,001 | ns | 4 | |||||
| 1,00 | 20,0 | % | + 72 | bei 15 | + 30 | bei 15 | 138-185 | 114-110 | |||||
| P | 0,01 | ED30 = 5,5 | ns | ED30 = 16,0 | + 35 | - 3 | |||||||
| 14 | X | 3071-5663 | Max= +93 % | 85-113 | Max= +49 % | ns | na | ||||||
| % | + 84 | bei 40 | + 33 | bei 50 | 138-198 | 103-104 | |||||||
| P | 0,01 | 0,005 | + 44 | + 1 | |||||||||
| 0,025 | 0,45 |
nochTabelle 2
| Verb.gem· Beiapiel | 1 | 2 | X | 3 | 3088-5410 | ED30= 7,5 Max= +191 % bei 50 | 4 | 78-84 | ED30= 23,0 Max= +56 % bei 50 | VJI | 6 | 7 |
| Dobutamin- hydrοchlorid | 12,5 | - | % | + 75 | ED30= 130 Hax= +89 % bei 500 | + 8 | ED30=130 Max= +104 % bei 600 | 152-186 | 101-103 | 4 | ||
| d,l-Oxy- fedrin- hydro- chlorid | 10,0 | 200 | P | 0,005 | ED30= 0,038 Max= +116 % bei 0,1875 | 0,15 | ED30= 0,06 Max= +75 % bei 0,1875 | + 23 | + 3 | 8 | ||
| lso- prenalin- aulfat | 0,125 | - | X | 3072-4600 | 75-117 | 0,025 | 0,15 | 9 | ||||
| % | + 50 | + 56 | 112-186 | 106-93 | ||||||||
| P | 0,01 | 0,001 | + 65 | - 13 | ||||||||
| X | 3136-5140 | 76-115 | 0,01 | 0,02 | ||||||||
| % | + 64 | + 51 | 130-253 | 116-113 | ||||||||
| P | 0,0005 | 0,0005 | + 94 | - 3 | ||||||||
| 0,0005 | na |
AO
Legende zu Tabelle 2
Wirkung auf den Kreislauf des Hundea bei i.v. Dauerinfusion
Ea bedeutet:
Spalte 1 j Infusionageachwindigkeit in xig/kg/min Spalte 2: Kumulative Dosis in yug/kg
Spalte 3: Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel
(dp/dt max) in mm Hg · s
ED^Q = Doaia der 30%igen Inotropiesteigerung in Mg/kg
Max = maximale Inotropiesteigerung in % bei
Dosis yug/kg Spalte 4: Herzfrequenz in η · min*"
EDoq = Dosis der 30%igen Frequenzsteigerung in jag/kg Max = maximale Prequenzsteigerung in % bei
Dosis «g/kg .
Spalte 5i Herzzeitvolumen ml · min" <, kg" Spalte 6: Diastolischer Blutdruck mm Hg Spalte 7i Anzahl der Versuchstiere
X = Mittelwerte (Ausgangswert und nach kumulativer Dosis)
% = prozentuale Änderung zum Ausgangswert
ρ = Signifikanz-Werte
na = nicht signifikant (ρ,> 0,05)
Die Versuchsverbindungen wurden als Hydrochloride appliziert.
-£- 2 0 2331
Darlegung des Y/esens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, hochwirksame ß^-spezifische Sympathikomimetika mit partieller antagonistischer Komponente und großer therapeutischer Breite herzustellen·
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf verschiedenen Wegen hergestellt werden.
So kann man
a) die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man ein Diamin der allgemeinen Formel
H1*
.:£>
NH-CH2- CH2 - UH2 II
worin R-, , R2 und R^ entweder die gleiche Bedeutung wie R1, R2 und Ro besitzen oder eine mit einer Schutz gruppe versehene Aminogruppe bedeuten, mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
O - - ν
- O - CH2 - CH - CH2 II]C
20233
/""Ye-
CH9 - CH - CH9 - E- IV A
worin R- ein Halog'enatom wie Brom oder Chlor oder den Rest einer Sulfonsäure, zum Beispiel der Benzolsulfonsäure oder der Toluolsulfonsäure, darstellt oder ein Gemisch von Verbindungen der Formeln III und IV bei) Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert·
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden· Eine bevorzugte Arbeitsweise ist die in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel eignen sich besonders solche mit polaren Gruppen wie niedere Alkohole, von denen Isopropanol bevorzugt ist·
AIa Schutzgruppen für die Aminogruppen eignen sich sowohl hydrolytisch als auch hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen· Als Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen seien aliphatische oder aromatische Acylreste wie der Acetyl- oder Benzoylrest oder Halbester der Kohlensäure, wie der Alkoxycarbonylrest genannt« AIa Beispiel für eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe sei der Benzylrest genannt·
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Diamine der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem entweder .Verbindungen der allgemeinen Formel
- HH - CH2 - CH2 -
worin R , R2 und R-, die oben genannte Bedeutung besitzen und Rr eine austauschbare Gruppe wie ein'Halogenatom oder den Rest einer SuIfonsäure, zum Beispiel der Benzolsulf onsäure oder der Toluolsulfonsäure bedeutet, mit Ammoniak oder solchen Verbindungen zur Reaktion gebracht Werden, die eine Umwandlung in eine primäre Aminogruppe erlauben, wie zum Beispiel Phthalimidkalium, oder indem die entsprechenden substituierten Aniline mit Äthylenimin umgesetzt werden·
Man kann aber auch
b) die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch heretellen, daß man 1-Phenoxy-2,3-dibrompropan der Formel
r\-o-
CH0 - CH - CH, 2I I ' Br Br
VI
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Triäthylamin, umsetzt und das so erhaltene Aziridin-Derivat der allgemeinen Formel
—CH-CH \ / N-CH
2-CH2-NH-
202331
ι t t
worin R1 , R2 und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen, durch Erhitzen in verdünnten Mineralsäuren hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünsehtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalia vorhandene Aminogruppen acyliert.
Das als AusgangsproduKt eingesetzte 1-Phenoxy-2,3-dibrompropan der Formel VI erhält man in an sich bekannter Weise durch Bromierung von Phenylallyläther«
Man kann aber auch
c) die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man 2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamin der Formel
- CH2 - CH - CH2 - HH2 VIII
OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R1 ,
ti ·
R2 , Ro und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen, zur Reaktion bringt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalia vorhandene Aminogruppen acyliert0
Man kann aber auch
d) die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
- O - CH0 - CH - uCHo - Rr IX
C.
,
C.
Ό
OH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-N-
-E7
t t 1
worin die Reste R.. , R2 und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen, einer der Reste R,- oder R- eine Aminogruppe und der andere der Reste Rg oder R7 eine Aziridingruppe bedeutet, die über das IT-Atom an die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX oder X gebunden ist, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Säure oder eines anderen Katalysators wie Ammonchlorid oder AlCIo reagieren läßt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert«
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und X können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden·
Sofern die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine oder mehrere Nitrogruppen enthalten, können diese in an sich bekannter Weise zu Aminogruppen reduziert werden·
Wenn erwünscht, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I in die" freien Basen überführt werden·» .
Ausfuhrungsbeispiele: Beiapiel 1:
Eine Lösung von 11,2 Ν-(2-Chlorphenyl)-ethylendiamin und 9,9 g Glycidphenyläther in 50 ml Isopropanol wurde 5 Stunden zum Sieden erhitzte Das nach dem Erkalten auskristallisierende Produkt wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiertβ Es wurden 8,2 g (39 % der Theorie) 3-/"*ß-(2-Chlorphenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan vom Schmelzpunkt 88 bis 91 0C erhalten»
In eine Lösung dieser Substanz in 25 ml Äthanol wurde Chlorwasserstoff eingeleitet und das Hydrochlorid durch Zugabe von 200 ml Äther ausgefällt· Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurde 3-/~ß-(2-Chlorphenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 126 bis 129 0C gewonnen·
Analog Beispiel 1 erhält man aus 12,5 g N-(4-Chlorphenyl)~ äthylendiamin und 11g Glycidphenyläther in 50 ml Isopropanol 9,7 g (41,2 % der Theorie) 3-/"~ß-(4-Chlorphenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan vom Schmelzpunkt 102 bis 104 0Cβ
Das analog Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 178 bis 180 °C«
2 0 2 3 3 1
Ein Gemisch von 30 g U-(2,6-Dichlorphenyl)~äthylendiamin und 4,5 g Glycidphenyläther wurde 10 Stunden auf 120 0C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das Gemisch mit 2n Salzsäure versetzt 9 bis ein pH-Wert von 2 erreicht war, der farblose niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert· Es wurden 7,5 g (64 % der Theorie bezogen auf Glycidphenyläther) 3-/~ß-(2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propanhydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 149 bis 153 0C erhaltene
Das im Überschuß eingesetzte U-(2,6-Dichlorphenyl)~äthylendiamin kann durch Alkalisieren des salzsauren wäßrigen Filtrates und Extraktion mit Äther zurückgewonnen werden.
Analog Beispiel 1 wurden 14,1 g N-(o-Toluyl)-äthylendiamin mit 14,1 g Glycidphenyläther in 50 ml Isopropanol umgesetzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der nach mehrtägigem Stehen kristallisierende Rückstand mit Äther gewaschen. Das so erhaltene 3-/~ß-(o-Toluylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan schmilzt bei 69 bis 73 0C.
Das analog Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 143 bis 144 °C.
7,3 g N-(m-Toluyl)-äthylendiamin und 7,3 g Glycidphenyläther wurden in 25 ml Isopropanol 5 Stunden zum Sieden erhitzt und die Lösung anschließend zur Trockne eingeengt. ' Der zähflüssige Rückstand wurde in 20 ml Äthanol gelöst und in die Lösung Chlorwasserstoff bis zur vollständigen
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Fällung eingeleitet, lach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 6,2 g (37,6 % der Theorie) 3-/~ß-(m-Toluylamino)-äthyl7~amino-2~hydroxy-1-phenoxy-propan-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 153 bis 157 0C isoliert·
Analog Beispiel 5 wurden aus 8,2 g U-(2,5-Dimethylphenyl)-äthylendiamin und 7,5 g Glycidphenylather 8,7 g (45 % der Theorie) 3-/""ß-(2,5-Dimethylphenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan-dihydrochlorid.gewonnen· Die Reinigung erfolgt durch Lösen in Äthanol, Kochen mit Aktivkohle, Filtrieren und Fällung mit Äther, Schmelzpunkt: 138 bis 147 °C#
Analog Beispiel 5 wurden 16,4 g N~(2,6-Dimethylphenyl)-äthylendiamin mit 15 g Glycidphenyläther in 100 ml Isopropanol umgesetzt und zur Trockne eingeengt· Zur Fällung des Hydrochlorids wurde der zähflüssige Rückstand in 100 ml Äther gelöst und in diese Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet· Das nach mehrstündigem Stehen kristallisierende 3-jT"ß~(2 ,6-Dimethylphenylamino)-äthyl7-amino-2~ hydroxy-1-phenoxy-propan-hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert· Ausbeute: 11,5 g (32,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168 bis 171 0C.
Analog Beispiel 1 wurden 10,2 g U-(2,4-Dichlorphenyl)-äthylendiamin mit 7,5 g Glycidphenyläther umgesetzt. Das auskristallisierte Produkt wurde in Äthanol gelöst und in die Lösung Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion eingeleitet, wobei 5,7 g (29,2 % der Theorie) 3-/~ß-(2,4-Dichlorphenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan-hydrοchlorid vom Schmelzpunkt 137 bis 142 0C auskristallisierteno
/3
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Analog Beispiel 5 wurden aus 9,2 g N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-äthylendiamin und 7,5 g Glycidphenyläther 6 g (32,4 % der Theorie) 3-/~ß-(2-Methyl-3-chlorphenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 180 0C erhalten·
Analog Beispiel 1 wurden aus 12 g U-(2,4,6-Trichlorphenyl)-äthylendiamin und 7,5 g Glycidphenyläther 8,9 g (45,6 % der Theorie) 3-/~ß-(2,4,6-Trichlorphenylamino)-äthyl7~amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan mit dem Schmelzpunkt 86 bis 89 0C hergestellt. Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 164 bis 166 0C0
Eine Lösung von 3,7 g H-(2-Brom-4-methylphenyl)-äthylendiamin und 2,5 g Glycidphenyläther in 20 ml Isopropanol wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Nach dem Abdestillieren des Isopropanols blieb ein farbloses Öl zurück, das in 50 ml Chloroform gelöst wurde. In diese Lösung wurde bis zum Erreichen des pH-Wertes 6 Chlorwasserstoff eingeleitet, Hach mehrtägigem Stehen wurde das ausgefallene 3-/~"ß-(2-Brom-4-methylphenylamino)-äthyl7üamino-2-hydroxy-1-phenoxypropan-hydrοchlorid abgesaugt und aus 100 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (37,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 132 bis 137 0C.
Λ fi Α ^_ ,gSJ. M
- η - ζ
Eine Lösung von 11 g U-(4-Bromphenyl)-ethylendiamin und 7,5 g Glycidphenyläther in 55 ml Isopropanol wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen* Das nach Aninipfen auskristallisierende farblose Produkt wurde abgesaugt und mit Isopropanol gewaschene Es wurden 9,8 g (53,7 % der Theorie) 3-£"ß-(4-Bromphenylamino)-äthyl7-amino~2-hydroxy-1»phenoxy-propan mit dem Schmelzpunkt 106 bis 110 0C gewonnen·
Das Hydrochlorid, hergestellt analog Beispiel 5, besitzt einen Schmelzpunkt von 185 bis 187 °C·
Analog Beispiel 12 wurden aus 10g N-(3-Fluorphenyl)-äthylendiamin und 9,7 g Glycidphenyläther 12,2 g (61,7 % der Theorie) 3-^~ß-(3-Fluorphenylamino)-äthyl7~amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan mit dem Schmelzpunkt 107 bis 108 0C erhalten·
Das Hydrochlorid, hergestellt analog Beispiel 5, besitzt einen Schmelzpunkt von 151,5 bis 153 0C.
4 g 3~^"ß-(3-Hitrophenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan in 60 ml Methanol wurden mit aus 5 g Raney-Hickel hergestelltem Katalysator im Autoklaven bei einem Wasserstoffdruck von 60 at 16 Stunden auf 80 C erhitzt· Danach wurde der Katalysator durch Filtration der Lösung entfernt, das Filtrat bis auf 20 ml eingeengt mit 20 ml Aceton verdünnt und Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Fällung eingeleitet· Nach dem Absaugen und
ίΑ
-*>- 202331
Waschen mit Aceton wurde die Substanz bei Raumtemperatur getrocknet. Es wurden 2,68 g (53,6 % der Theorie) 3-^~ß-(3-Aminophenylamino) -äthy^-amino^-hydroxy-iphenoxy-propan-trihydrοChlorid erhalten, das sich zwischen 16O und 170 0C zersetzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-^~ß-(3-Nitrophenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan kann wie folgt hergestellt werden:
3,6 g U-(3-Hitrophenyl)-äthylendiamin, 3 g Glycidphenyläther und 15 ml Isopropanol wurden bei Raumtemperatur zusammengegeben· Uach ca» einstündigem Stehen entstand unter Erwärmung eine klare Lösung, aus der sich nach dem Stehen über Hacht ein gelbes Produkt abschied. Das so entstandene 3-/~ß-(3-Nitrophenylamino)-äthyl^-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan schmolz nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 121 bis 123 0C. Ausbeute: 4,1 g (62,9 % der Theorie)·
Analog Beispiel 12 wurden aus 8,3 g N-(4-Methoxyphenyl)-äthylendiamin und 7,5 g Glycidphenyläther 7,8 g (49,4 % der Theorie) 3-£"ß-(4-Methoxyphenylamino)-athyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan mit dem Schmelzpunkt 112 bis 114 °C gewonnen. Das Hydrochlorid, hergestellt nach dem Beispiel 5, besitzt einen Schmelzpunkt von 183 bis 185 0C*
- 2% -Beispiel 16:
Analog Beiapiel 1 wurden aua 11,1 g N-Phenyl-äthylendiamin und 12,2 g Glycidphenyläther in 70 ml Isopropanol 9,3 g (39,8 % der Theorie) 3-(ß-Phenylaminoäthyl)-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan vom Schmelzpunkt 109 bis 113 0C gewonnen· Das durch Lösen dieser Substanz in Äthanol und Einleiten von Chlorwasserstoff erhaltene 3-(ß-Phenylaminoäthyl)-ajnino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan~dihydrochlorid besitzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 145 bis 153 °C·
Ein Gemisch von 30 g N-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylendiamin und 9,3 g 3-Chlor-2-hydroxy-1-phenoxy-propan wurde 10 Stunden auf 120 0C erhitzt* Nach dem Abkühlen wurden dem Gemisch 50 ml 2n Salzsäure zugefügt, abgesaugt und das erhaltene Produkt mit V/asser und Äthanol gewaschen· Nach dem Trocknen wurden 13,6 g 3-^~ß-(2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan-hydrochlorid (§ 69,4 % der Theorie bezogen auf 3-Chlor-2-hydroxy-1~ phenoxy-propan) mit dem Schmelzpunkt 145 bis 148 0C erhalten·
Die Rückgewinnung des im Überschuß eingesetzten U-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylendiamins ist auf dem im Beispiel 3 beschriebenen Wege möglich·
Ein Gemisch von 5 g 3~Amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan und 6,7 g N-(ß-Chloräthyl)-2,6-dichloranilin wurde 8 Stunden auf 120 bis 140 0C erhitzt. Anschließend wurde zu der noch warmen Schmelze 25 ml 2n Salzsäure zugefügt. Der sich
abacheidende Niederschlag wurde abgetrennt und aus Äthanol umkristalliaiert. Ea wurden 3,4 g (28,9 % der Theorie) ß-(2,6-Diehlorphenylamino) -äthylj-amino^-hydroxy-
1-phenoxy-propan-hydrοChlorid mit dem Schmelzpunkt 139 bia 148 0C gewonnen·
Beispiel 19: .
Zu einer Aufschlämmung von 12,6 g 4-Bromanilin und 9,7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 35 ml Toluol wurde bei 90 0C eine Lösung von 14 g 1-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl)-aziridin in 20 ml Toluol getropft. Anschließend wurde weitere 90 Minuten bei 90 0C gerührt. Nach dem Erkalten wurden dem Gemisch 90 ml 30 %ige Natronlauge zugetropft, das erkaltete Gemisch durch eine Pritte gesaugt und der Rückstand mit Wasser und Toluol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol wurden 4,9 g (18,4 % der Theorie) 3-/~ß-(4-Bromphenylamino)-äthyl7~amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan mit dem Schmelzpunkt 106 bis 110 0C erhalten.
Eine Aufschlämmung von 5,6 g N-(3-Acetylaminophenyl)-äthylendiamin-hydrοchlorid in 60 ml Isopropanol wurde mit einer Lösung von 1,25 g Natriummethylat in 5 ml Methanol versetzt und das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das abgeschiedene Natriumchlorid abgesaugt, zum Filtrat 4 g Glycidphenyläther gegeben und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wurde auf die Hälfte eingeengt und 4 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol zugefügt, wobei der pH-Wert 5 erreicht wurde. Nach 24 stündigem Stehen wurden 3,3 g 3~^""ß-(3-Acetylaminophenylamino)-
äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan-hydroChlorid durch Absaugen gewonnen und au3 95 ml Äthanol umkristallisiert· Auabeute: 2,6 g (28,1 % der Theorie). Schmelzpunkt: 184 bis 186 0C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-(3-Acetylaminophenyl)· äthylendiamin-hydrochlorid wurde durch Umsetzung von N-Acetyl-m-phenylendiamin mit Äthylenimin in Toluol in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid, versetzen des Gemisches mit Wasser und natronlauge unter Kühlung, Extraktion mit Isoamylalkohol und Neutralisation des Isoamylalkohol-Extraktes mit Chlorwasserstoff gewonnen« Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Äthanol: 234 bis 237 0C.
Eine Aufschlämmung von 1 g 3-^~*ß-(3-Acetylaminophenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan-hydrochlorid in 10 ml 20 %iger Salzsäure wurde 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen ungelöster Substanz wurde das Piltrat zur Trockne eingeengt« Aus dem Rücket and wurden 0,6 g 3-^~ß-(3-Aminophenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-pro pan-1rihydro chlorid isoliert· Schmelzbereich: 158 bis 173 0C (Zersetzung)·
Die Substanz erwies sich 'im Dünnschichtchromatogramm als identisch mit der durch Hydrierung von 3-^"ß-(3-Nitrophenylamino)-äthyl7-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan nach Beispiel 14 erhaltenen Verbindung·
Claims (2)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel-0-CH2-Ch-CH2-IIH-CH2-CH2-HH-OHund ihren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin die Reste R-, R2 und Ro, die gleich oder verschieden eein können und Wasserstoff, niedere Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, Methoxygruppen, Halogen, Amino- oder Acylaminogruppen oder jeweils 2 der Reste R.,, R2 und Ro eine Kitrogruppe bedeuten können, und wenn einer der Reste R-j, R2, oder Ro eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet, dann kann ein anderer der Reste R-, R2 oder Ro auch eine Hitrogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entwedera) ein Diamin der allgemeinen Formel 1- HH - CH2 - CH2 -IIworin R1*, R2 1 und Ry entweder die gleiche Bedeutung wie R^, R2 und R^ besitzen oder eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelO- CHQ - CH - CHoIII2 0 2331oderv=/- CH2 - CH - CH2 - R4 IVworin R, ein Halogenatom wie Brom oder Chlor oder den Rest einer Sulfonsäure darstellt oder mit einem Gemisch von Verbindungen der Formeln III und IV bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches in Abwesenheit oder in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen, umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutz-. gruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene nitrogruppen reduziert und/oder erwünsentenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert^ oder daß manb) 1-Phenoxy-2,3-dibrompropan der Formel- 0 - CH0 - CH - CH0 VI
- 2 , |2Br Brmit einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Triäthylamin, umsetzt und das so erhaltene Aziridin-Derivat der allgemeinen Formel-0-CH0-CH-CH0 2 \/ *N- CH2-CH2-NH- (J _ \> VII202331ti tworin R- , R2 und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen, durch Erhitzen in verdünnten Mineralaäuren hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünscht enf alls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert, oder daß manc) 2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamin der Formel O-N=/ OHCH2 - CH - CH2 - NH2 VIIImit einer Verbindung der allgemeinen Formel E2 Tr \ - BH - OH2 - OH2 -worin R., , R2 und R-, die oben genannte Bedeutung besitzen und R1- eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder den Rest einer SuIfonsäure, zum Beispiel der Benzolsulfonsäure oder der Toluolsulfonsäure, bedeutet, zur Reaktion bringt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert, oder daß mand) eine Verbindung der allgemeinen Formel /"Yo-CH0 - CH - CH0 - R, IXOH .202331mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ιt t tworin die Reste R^ , R2 und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen, einer der Reste Rg oder R~ eine Aminogruppe.und der andere der Reste R^ oder IU eine Aziridingruppe bedeutet, die Über das N-Atom an die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX oder X gebunden ist, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Säure oder-eines anderen Katalysators wie KH^Cl oder AlCIo reagieren läßt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert,und erwunschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt oder erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I in die freien Basen überführt.
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