DD147360A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 4,1-benzoxazepin-und 4,1-benzothiazepinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzoxazepin- und 4,1-Benzothiazepinderivaten der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe -A-B- und die Reste D, X, Y und Z die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Wirkung auf das zentrale Nervensystem auf.
Description
11 Verfahren zur Herstellung von neuen 4,1-Benz^oxazepin- und 4,1-Benzothiazepinderivaten "
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel, die als Sedativa, Hypnotika, Muskciirelaxantien,. Krampf mittel, die autonome Funktion beeinflussende Arzneistoffe usw. eingesetzt werden können.
Γ 217162 _ j _
Verschiedene 1 ,4-Benzodiazepine, wie Nitrazepam, Diazepam, Medazepam, Estazolam oder Triazolam haben bisher als Hypnotika, leichtere Tranquilizer oder psychotrope Arzneistoffe Verwendung gefunden.
Verbindungen mit 1,4-Benzodiazepinstruktur sind bekannt und einige '4,1-Benz oxazepinderivate oder 4,1-Benzothiaze-1^ pinderivate sind in den nachstehenden Druckschriften beschrieben: DE-PS 1 545 639, US-PS 3 346 638, Farmaco. Ed. Sei., 18, 815 (1963) und Ann. Chem.,1973, 1241.
in letzter Zeit zeigt sich bei psychischen Störungen eine rasch ansteigende Tendenz, die mit der steigenden Anzahl von Verwicklungen in der menschlichen Gesellschaft einhergeht.
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe mit einer er-
höhten ZNS-Wirksamkeit bereitzustellen, die einen breiteren Anwendungsbereich hinsichtlich psychischer Störungen aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe mit höherer ZNS-Wirksamkeit bereitzustellen, die in einem breiten Bereich psychischer Störungen eingesetzt wer-
30 ....
den können.
Die Erfindung betrifft somit ein
Γ π
Verfahren zur Herstellung neuer 4 f1-Benzoxazepin- oder 4,1-Benzothiazepinderivate der allgemeinen Formel I
(I)
in der die Gruppe -A-B- eine der nachstehenden allgemeinen Formeln hat
CHRH „!
20 oder
wobei in den allgemeinen Rormeln R ein Wasserstoffatom, einen Cj-C^-Alkylrest oder C^-bis Cg-Aralkylreste bedeutet, R einen Cj-C-^-Alkylrest oder C.-C3-Ot-Amino-Alkylrest, R einen C^-Cg-Dialkylaminorest, R^ einen • C2-Cfi-Dialkylaminorest oder C^-C^-Alkylpiperazinorest, R einen C.-C3-Alkylrest und Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, in der allgemeinen Formel (I) der Rest D weiterhin ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellt und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, einen C^-C^-Alkoxy- oder C^-Cg-Dialkylaminoalkoxyrest darstellt, wobei Z kein Wasserstoffatom bedeutet, sofern die Gruppe -A-B- den Rest der allgemeinen Formel
L . J
! 7ΐ<52
darstellt, in der die Reste R und Q die vorstehende bedeutung haben, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, das gekennzeichnet ist dadurch, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (A)
A-B-CK2E
(A (
in der die Reste X, Y, die Gruppe -A-B- und D die
1 vorstehende Bedeutung haben und E ein Halogenatom darstellt, dehydrohalogeniert und gegebenenfalls mit Phosphorpentasulfid umsetzt und/oder in einem inerten Lösungsmittel alkyliert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (B) oder (C)
H ,NNHCOCH0T
oder
(B)
(C)
in denen die Reste X, Y, R und D die vorstehende Bedeutung haben und T ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest darstellt, cyclisiert, und gegebenenfalls, mit N-Bromsuccinimid und Natriumazid imsetzt und das'Produkt anschließend in einem inerten Lösungs-
Γ 217162
mittel reduziert, oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (D)
(D)
in der die Reste X, Y und D die vorstehende Bedeutung haben, cyclisiert und man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in einem inerten Lösungsmittel einer Dialkylaminomethyliden- und Alkylpiperazinomethyliden-Bildung unterzieht, oder
15 (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (E)
,1
A-B-CH E
(E)
in der die Reste X, Y, die Gruppe -A-B- und der Rest E die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart von Kaliumjodid und einer Base in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkohol umsetzt, und man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt:
, ferner ein Verfahren nach Punkt 1 (a), kennzeichnet dadurch, man die Dehydrohalogenierung mit einer Base durchführte
"Ferner ein Verfahren nach Punkt 2, kennzeichnet dadurch, daß man als Base ein Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxid einsetztf
L J
21 7.1 6.2 - 6,-
Ferner ein Verfahren nach Punkt 1 (b), gekennzeichnet dadurch, daß man die Cyclisierung mit einer Säure durchführt;
Ferner ein Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säure Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure einsetzt; :
Ferner ein Verfahren nach Punkt 1(c), gekennzeichnet dadurch, daß man die Cyclisierung mit einem Kondensationsmittel durchführt;
Ferner ein Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid einsetzt;
Ferner ein Verfahren nach Punkt 1 (d), gekennzeichnet dadurch, daß man als Base metallisches Natrium oder Natriumhydrid einsetzt.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind:
1-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo-[4,3-a*l [4 ,1 ] -benzoxazepin; 1-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo-
[4,3-a][4,1]-benzothiazepin;
i-Oxo-2-(Ν,Ν-dimethylamino)-methyliden-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-imidazol-[1,2-a][4,1]benzoxazepin; 1-Oxo-2-methyl-7-(2-chlorphenyl)-9-chloro-1,12-dihydro-5H,7H-(1,2,4)-triazino-[4,3-a] [4 ,1].benzoxazepin; 2-(Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl)-6-äthoxy-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo-[2,3-a][4,1]-benzoxazepin.
Bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I kann es sich auch um deren Säureadditionssalze, vorzugsweise die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, handeln.
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Γ 21716 2 - 7 -
Spezielle Beispiele hierfür sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Kohlensäure usw., sowie Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Phthalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mandelsäure oder Ascorbinsäure.
• Als Halogenatome in den im Erfindungsanspruch angegebenen Substituenten kommen vorzugsweise die Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Frage. Als C1~C3-Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen bevorzugt. Als C-C,-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen bevorzugt. Als C_-Cq-Aralkylreste sind die Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenylpropylgruppen bevorzugt.
'^ Als Cp-Cp.-Dialkylaminoreste und Ct--C_-Alkylpiperazino~ reste kommen auch solche in Frage, die durch einen oder mehrere der vorstehend angegebenen Alkylreste substituiert sind.
^0 Als C-^-Cg-Dialkylaminoalkoxyreste kommen vorzugsweise die vorstehend angegebenen C.-C^-Alkoxyreste, die durch die vorstehend angegebenen C2-C,-Dialkylaminoreste substituiert sind. Bevorzugte C -C--α-Aminoalkylreste stellen die vorstehend angegebenen Alkylreste dar, bei denen das Wasser-
Stoffatom in der α-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen I geht aus dem Erfindungsanspruch hervor. Der genaue Herstellungsweg
ou hängt von der Art der Substituenten ab.
Im einzelnen erfolgt die erfindungsgemäße Herstellung der
Verbindungen I wie folgt:
1) Z=H, D=O und die Gruppe -A-B-
35 -
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171<S2
1 Reaktionsscheraa.A:
.1.'. Stufe
E1CH2COE2 [III]
2. Stufe / Reduktion,
X'
OH
3. Stufe
Dehydrohalogenierung
[la]
4. Stufe
Alkylierung
r ' ι
_ 9 —
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X und Y die vorstehende Bedeutung. R a bedeutet einen C1-C_-Alkylrest und
12 IJ
E und E sind gleich oder verschieden und bedeuten ein
Halogenatom
5
Erste Stufe
Diese Stufe kann durch Umsetzung der Ausgangsverbindung II mit dem Halogenacetylhalogenid III in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin und in einer zur Herstellung von Säureamiden an sich bekannten Weise erfolgen. Diese Verfahrensstufe wird vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt, wobei nahezu der Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels erreicht wird. Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte Halogenacetylhalogenide III sind Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid usw. Es ist bevorzugt eine äquivalente oder überschüssige Menge Halogenacetylhalogenid pro 1 Mol der Ausgangsverbindung II einzusetzen. Die Umsetzung kann durch Zugabe einer geeigneten Base, wie Triäthylamin, Chinolin, Pyridin oder ähnliches beschleunigt werden. Die Ausgangsverbindungen II sind in J. Org. Chem., 26, 4488 (1961) durch L.H.Sternbach et al. beschrieben.
Zweite Stufe
Diese Verfahrensstufe betrifft die Reduktion der Carbonylgruppen und kann mühelos in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung kann somit durch Reduktion der Verbindungen (IV) mit einem Reduktionsmittel in einem
inerten geeigneten/ Lösungsmittel unter Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Spezielle Beispiele für bevorzugt eingesetzte Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran.
Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendete inerte Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid (Hempa).
21716
- 10 -
Dritte Stufe
Diese Verfahrensstufe stellt eine Dehydrohalogenierungsreaktion dar. Sie kann ohne Schwierigkeiten in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Rückflußerhitzen durchgeführt werden.
Beispiele für bevorzugt verwendbare Basen sind Alkalimetall hydroxide, Erdalkalimetallhydroxide und Alkalimetallalkoholate. Beispiele für bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind Äthanol, Dioxan, Benzol oder Dimethylsulfoxid.
Vierte Stufe
Diese Verfahrensstufe kann durch Umsetzung der Verbindungen Ia mit Alkylierungsmitteln in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einer für die Alkylierung von Aminen oder Amiden üblichen Weise durchgeführt werden. Beispiele für bevorzugt verwendbare Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide oder Alkylester der Schwefelsäure. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter
20 Erhitzen durchgeführt.
Beispiele für bevorzugt verwendbare inerte Lösungsmittel sind Äthanol, Benzol, Dimethylformamid oder Dioxan.
2) Sofern Z=H,D=O und die Gruppe -A-B- =
Reaktionsschema B:
1\- Stufe- ^.
Alkylierung
[Id]
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y und R vorstehende Bedeutung.
1a
die
Erste Stufe
In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Umsetzung der Verbindungen 1(a) (hergestellt gemäß dem vorstehenden Reaktionsschema A) mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer Base
in einem geeigneten Lösungsmittel bei 60 bis 120°C, vorzugsweise bei etwa 100 C. Als Reaktionsbeschleuniger wird eine Base eingesetzt. Beispiele für bevorzugt verwendbare Basen sind Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme), Dioxan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran.
25 Zweite Stufe
Die Verfahrensstufe kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie die vierte Verfahrensstufe aus dem vorstehenden Reaktionsschema A«,
30 3) Sofern Z=H, D=S und die Gruppe
217162
- 12 -
Reaktionsschema C:
NH,
,0
1. Stufe χ
Reduktion
[υ]
[VI]
10 2. Stufe
CS.
3. Stufe
[VII] Ύ l) H2O2, KOH
2) Na„Sp0/,, KOH
NH,
4. .Stufe
[VIII]
1) E1CH2COE2
2) Dehydrohalogenierung
5. Stufe
Alkylierung
[Ig]
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y, Q, R ,E
und E die vorstehende Bedeutung.
Γ && & S 4 S η
1 Erste Stufe
Diese Reaktionsstufe kann gemäß der zweiten Reaktionsstufe aus dem vorstehenden Reaktionsschema A erfolgen.
5 Zweite Stufe
Diese Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Benzhydrolderivate VI mit Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem wäßrigen Alkohol und unter Rückflußerhitzen durchgeführt werden.
10. Vorzugsweise wird als Base ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, eingesetzt.
Dritte Stufe
Diese Reaktionsstufe besteht aus zwei Reaktionsschritten. pie Thiocarbonylderivate VII werden mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer alkoholischen Kaliumhydroxxdlösung in einen Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Raumtemperatur oder unter Kühlung oxidiert. Man erhält Derivate der allgemeinen
Formel VIIa 20
25 ^5^ [Vila]
in der X und Y die vorstehende Bedeutung haben.
Die letztere Verbindung wird dann mit Natriumdithionit unter
Rückf
VIII.
Rückflußerhitzen umgesetzt.Man erhält ein Mercaptanderivat
Vierte Stufe
Diese Reaktionsstufe besteht ebenfalls aus zwei Reaktionsschritten. Der eine besteht aus der Umsetzung mit einem Halogenacetylhalogenid und der andere Reaktionsschritt bein-
L . J
217162
- 14 -
haltet eine Cyclisierung mittels Dehydrohalogenierung. Diese zwei Reaktionsschritte können jeweils entsprechend der zweiten und der dritten Reaktionsstufe aus dem vorstehenden Reaktionsschema A ausgeführt werden.
Fünfte Stufe
Diese Reaktionsstufe beinhaltet eine N-Alkylierung und kann gemäß der vierten Stufe aus dem Reaktionsschema A erfolgen. Die Thioamidderivate If können durch Umsetzung der entsprechenden Amidderivate Ie mit Phosphorpentachlorid erhalten werden. '
R2 N. 4) Sofern Z=H, die Gruppe -A-B- = ^^
und R einen Alkylrest darstellt: S^~~ Reaktionsschema D:
1. Stufe
TCH CONHNH
NNHCOCH T
2. Stufe
Säure
TCH
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X# Y und D die vorstehende Bedeutung. Der Rest T stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar.
Erste Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Verbindungen IX (hergestellt gemäß Reaktionsschema B oder C) mit Alkanoylhydrazinen in einer bei der Bildung von Aminohydrazonen üblichen Weise erfolgen. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem geigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid oder ähnlichen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt.
Zweite Stufe
Die herzustellende Triazoloverbindung kann durch Erhitzen der Verbindung X in Gegenwart einer Säure erfolgen. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Säuren sind Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure.
5) Sofern Z=H, die Gruppe -A-B- = >γ Jß
2 V—\
und R einen a-Aminoalkylrest dar-/
stellt: Reaktionsschema E:
TCH
1. Stufe
NBS
2r- Stufe
1) NaN3
2) Reduktion
ί [Ii]
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y, D und T die vorstehende Bedeutung.
217162 _16_
j Erste Stufe
Die Durchführung dieser Stufe kann durch Umsetzung der Verbindungen 1h (hergestellt gemäß Reaktionsschema D) mit N-Bromsuccinimid (NBS) erfolgen. Vorzugsweise wird diese Umsetzung unter Rückflußerhitzen in Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Anstelle des NBS kann auch N-Bromacetamid eingesetzt werden. .
. Zweite Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Verbindungen XI mit Natriumazid erfolgen, wobei die entsprechenden Azide erhalten werden, die anschließend reduziert werden. Die Reduktion kann ohne Schwierigkeiten durch Umsetzung der zu reduzierenden Verbindungen mit Zinn (II)-Chlorid in Salzsäure oder Natronlauge durchgeführt werden.
Andererseits können die erwünschten Verbindungen Ii auch durch Umsetzung der Verbindungen XI mit Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak und unter Kühlung hergestellt werden.
6) Sofern Z=H, D=O und die Gruppe -A-B- =
L J
1 7162
- 17 -
Reaktionsschema F:
2» Stufe
1) E1CH COE2
2) Säure
[XIV]
3.Stufe
Dehydrohalogenierung
In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y, R und E jeweils die vorstehende Bedeutung.
Erste Stufe
Die Durchführung dieser Verfahrensstufe kann gemäß der zweiten Stufe aus Reaktionsschema A erfolgen. Die Ausgangsverbindungeri XII können gemäß der japanischen Offenlegungsschrift 148 078/1977 hergestellt werden.
21716 2
- 18 -
Zweite Stufe
Die Durchführung dieser Verfahrensstufe kann durch Umsetzung der Benzhydrolderivate XIII mit den Halogenacetylhalogeniden gemäß der ersten Stufe des Reaktionsschemas A durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, erfolgen.
Dritte Stufe .
Diese Reaktionsstufe beinhaltet eine Cyclisierung zum Oxazepinring und kann gemäß der dritten Stufe des Reaktionsschemas A erfolgen.
7) Sofern Z=H, die Gruppe -A-B- =
4 O
und der Rest R einen Di-
alkylaminorest darstellt:
CHR
Reaktionsschema G:
[IX]
[XVl]
1 . Stufe
Base
3.- Stufe
•D 2. Stufe,
4a ^NCH(OCH ).
[XVTl]
DCC
[Ik]
In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y und D jeweils die vorstehende Bedeutung, R stellt einen Alkylrest dar.
_19_ ...
1 Erste Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Thioamidderivate IX mit Glycin in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, in einer zur Amidinbildung üblichen Weise erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Chloroform oder Benzol bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen (auf Temperaturen unterhalb 100°C) durchgeführt.
10 Zweite Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der Verbindungen XV mit einem Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid (nachstehend als DCC bezeichnet) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur erfolgen. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chloroform.
Dritte Stufe
2Q Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Umsetzung der aktiven Methylenverbindungen XVI mit den Acetalderivaten XVII in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Triäthylamin, erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Diäthylenglykoldimethyläther oder Chloroform.
8) Sofern Z=H, die Gruppe -A-B-. 30 und R einen Alkylpiperazinorest darstellt:
21-7162
- 20 -
Reaktionsschema H:
.1. Stufe
RH -
In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y, D und R jeweils die vo: stellt einen Alkylrest dar.
Y, D und R jeweils die vorstehende Bedeutung und R
Der Verfahrensschritt des Reaktionsschemas H stellt eine Substituentenaustauschreaktion dar. Die Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindungen Ik (hergestellt gemäß Reaktionsschema G) mit einem 4-Alkylpiperazin in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erhitzen auf den Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chloroform, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran.
9) Sofern Z=H und die Gruppe -A-B- =
1 71 62
Reaktionsschema I
-1. Stufe
[XTIIl]
HOOC ^ \
2.Stufe-, R5COCOOH
:. 3.-Stufe
*) Esterbildung Li) Umsetzung mit Säure
[xiX-3
S,
In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y, D und R jeweils die vorstehende Bedeutung.
Erste Stufe
Diese Verfahrensstufe stellt eine übliche Airidrazonbildungsreaktion dar, die gemäß der ersten Reaktionsstufe aus Reaktionsschema D erfolgen kann.
Zweite Stufe
Die Durchführung dieser Reaktionsstufe kann durch Kondensation der Aimdra.zone XVIII und a-Ketosäuren in einem geeigne-
1 71 6 2
- 22 -
ten Lösungsmittel unter Erhitzen auf Temperaturen, die nahezu den Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels erreichen, erfolgen. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Äthanol, Dimethylforma-
5 mid oder Benzol.
Dritte Stufe
In dieser Stufe werden die Verbindungen XIX einer Esterbildungsreaktion unterzogen und die entstandenen Ester werden mit einer Säure cyclisiert. Bei der Esterbildung kommt eine Methylveresterung durch Zugabe von Diazomethan in Frage. Diese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Spezielle Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Benzol, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die eingesetzten Lösungsmitteln können einzeln oder in Form von Gemischen aus mindestens zwei der Lösungsmittel verwendet werden.
20* Die Cyclisierung kann durch Umsetzung der Ester der Verbindungen XIX mit einer Säure, wie Essigsäure, mittels Rückflußerhitzen erfolgen.
10) Sofern Z = Alkoxy oder Dialkylaminoalkoxy:
Reaktionsschema J:
-B-CH2-EJ
KJ:
-B
Base/Z E
1 - 23 -
' In den vorstehenden allgemeinen Formeln haben die Reste A,
1 1
B, X, Y und E die vorstehende Bedeutung. Z stellt einen
C, C -Alkoxy- oder C-,-Cg-Dialkylaminoalkoxyrest dar.
Die vorstehende Reaktion kann durch Umsetzung der Benzophenonderivate XX mit Alkoholen, wie Äthanol, in Gegenwart von Kaliumjodid und einer Base unter Rückflußerhitzen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird als Base metallisches Natrium oder Natriumhydrid eingesetzt. Die eingesetzten Ausgangsverbindungen XX werden in der japanischen Of fenlegungsschrift Nr. 83 469/1977 beschrieben.
In der nachstehenden Tabelle I sind die ED5 -Werte, die in dem bekannten Anti-Pentamethylentetrazol-Schocktest und in dem bekannten Drehstabtest erzielt wurden, zusammengefaßt. Die Tabelle enthält auch die akuten Toxizitätswerte
L J
cn
ro
αϊ
to ο
| -A-B- | D | X | Y | Miedazepani | Z | ED^*1^ (mg/kg) | •Drehstabtest | *3) LD 5o |
| CH K ¥> /N-K | 0 | Cl | Cl | D'.iazepam | II | Anti-Pentamethylen- tetrazolschocktest: *2 | 30.6 | >1000 |
| ¥CH V/\ Ύ ,N | Il | Il | Il (1 | 'OCoH- ^ 5 /2 succin | 0-7^ | 33-5 | >1000 | |
| Il | It | H | " (h | II ydrobromi | 1.14 ate) | 24.1 | >1000 | |
| \ /<ch3 \ 3 /Ν-< | It | It | Il | Il | de) 2Λ? | 73.5 | >1000 | |
| VÖ"CH3 ο=<;ν | I! | It | It | tt | 1.6 | J>100 | >1000 | |
| CH3 | It | It | It | ti | 3-28 | 24.5 | SlOOO | |
| 0.75 | 103-7 | J>1000 | ||||||
| 4.76 | 13-4 | SlOOO | ||||||
| 1.2 |
ro
21 7162
*1) Testtiere: SLC ddY männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 24 g
*2) Pentamethylentetrazol wurde zuvor in Dosen von 125 mg/ 1 mg Körpergewicht subkutan injiziert *3) Testtiere: DS männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 24 g.
Wie aus Tabelle I hervorgeht, weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I eine ausgezeichnete Wirksamen keit auf das zentrale Nervensystem und können vorteilhaft υ Anticonvulsiva
als Sedative/ Hypnotika, muskelrelaxierende Verbindungen, / und- autonome Funktionen beeinflussende Arzneistoffe eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I können oral oder parenteral und alleine oder in einer Kombination mit weiteren Wirkstoffen Verwendung finden. Die unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I erzeugten pharmazeutischen Zubereitungen können ein Gemisch von 0,01 bis 99 % der Verbindung I mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen darstellen. Bei den Trägerstoffen kann es sich um feste oder flüssige Substanzen handeln, in denen die Verbindungen I löslich, dispergiert oder suspendiert sein können. Die Verbindungen I können in Form
25 von Einzeldosen vorliegen.
Die unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I hergestellten Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär'oder intravenös. Bei der Verwendung der Arz-
neistoffe zur Herstellung 'von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden.
217162
- 26 -
"1
Bei den üblicherweise eingesetzten Injektionspräparaten/ die die erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen I enthalten, können die letzteren in Form einer wäßrigen oder öligen Lösung in Ampullen vorliegen.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I in einer Dosis von 1 bis 40 mg/Tag an erwachsene Menschen verabfolgt werden. Die Verabfolgung kann entweder einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei bis drei Dosen erfolgen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von i-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a][4,1]-benzoxazepin
COCH2Cl
Cl ClCH COCl
Cl
171 62
- 27 -
(5)
CH CONHNH2
(6)
AcOH
J5 (1) 5,4 g der Verbindung _1_ werden in einem Gemisch von 2,0 ml Chloracetylchlorid und 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die entstandene Lösung wird 4 Stunden über einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit η-Hexan gewaschen. Man erhält 6,8 g der Verbindung 2_ in Form von Rohkristallen in 97,8prozentiger Ausbeute. Das entstandene Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert: F. 160 bis 161,5°C.
(2) Eine Lösung von 4,0 g (11,67 mMol) der Verbindung _2 in 50 ml auf 00C abgekühltem Dimethylformamid wird mit 432 mg (11,7 mMol) Natriumborhydrid in einer Portion versetzt und gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und bei 0 bis 5 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in 500 ml Wasser eingebracht, worauf das Gemisch mit \1N-Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand (4,1 g) wird mit 30 ml Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,9 g der Verbindung 2_ in Form von reinen Kristallen. Aus der Ätherwaschflüssigkeit erhält man weitere
21 71 6 2 - 28 - .
639 mg der Verbindung _3_> die aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Gesamtausbeute: 88 % der Verbindung 3_
vom F. 154 bis 155°C.
(3) Eine Lösung von 540 mg (23 mMol) Natrium in 50 ml siedendem Isopropanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 2,9 g (8,4 mMol) der Verbindung J3 in 100 ml wasserfreiem Isopropanol versetzt. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf etwa 50 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 2,0 g der Verbindung £ in ,80,9prozentiger Ausbeute. Die Verbindung wird aus Aceton umkristallisiert: F. 236 bis 237°C
IR: ν Nu3o1 3200, 3050, 1670, 1580 cm"1.
IUcIX
(4) 914 mg (2,97 mMol) der Verbindung 4_, 1,516 g (6,82 mMol) Phosphorpentasulfid und 572 mg (6,8 mMol) Natriumhydrogencarbonat werden in 40 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst. Die entstandene Lösung wird auf einem Ölbad 2 Stunden auf 100 C erhitzt und gerührt. Anschließend wird die Lösung in 600 ml Wasser eingebracht und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die entstandenen blaßgelben Kristalle (1,762 g) werden chromatographisch unter Verwendung von Kieselgel und Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 926 mg (96,3 %) der Verbindung J5 vom F. 159 bis 160°C. .
Massenspektrum: m/e = 323
35 IR: v^U3O1 3180, 1580, 1530, 1120 cm"1
L J
1 7162
- 29
der
(5) 894 mg (2,8 mMol)' Verbindung 5_ und 600 mg (8,1 mMol) Acetylhydrazin werden in 30 ml Chloroform gelöst. Die entstandene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen. Man erhält 1,005 g der Verbindung 6.
(6) Eine Lösung von 1,5 g der Verbindung §_ in 20 ml Essigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 1N Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer geringen Menge Diäthyläther gewaschen. Man erhält 1,272 g der Verbindung T_ in 89, 2prozentiger
Ausbeute vom F. 22 9°C.
mn NMR:6 X3 2,3(s,3H); 4,47, 5,19(AB, J=13Hz,2H);
5,62(1,1H)
Alternativweg:
Cl
CH
Eine Lösung von 32 mg der Verbindung j>, sowie 53 mg Acetylhydrazin in 3 ml Pyridin wird unter Rückfluß in einem Ölbad 2 Stunden erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dünnschichtchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 24 mg (70,2 % Ausbeute) der Verbindung _7_·
217162
- 30 -
B e i s ρ i e 1 2
Herstellung von 1 -Aminoinethyl-6- (2-chlorphenyl) -8-chlor-4H/ 6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a1 [4,1]-benzoxazepin
(2)
NaN,
(1)
NBS
SnCl, NaOH'
(1) Eine Lösung von 2,0 g (5,8 mMol) der Verbindung 1_ in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 1,1 g (6,2 mMol) N-Bromsuccinimid und 2 mg AIBN versetzt und das entstandene Gemisch wird 20 Minuten über einem Ölbad erhitzt und gerührt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gemischt, geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird 'chromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 505 mg der Verbindung 8^ (20 % Ausbeute) .
NMR 5CDC13 4'78 (ABq' J=13Hz,2H), 4,80 (ABq, J=13Hz, 2H), 5,57 (s,1H).
Γ 217162
V (2) 146 mg (0,34 iriMol) der Verbindung £ und 44 mg (0,68 mMol) Natriumazid werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst. Die entstandene Lösung wird 8 Stunden über einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dunnschichtchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 41 mg der Verbindung _9.
10 IR: vCHC13 2090 cm"1 max
C1DOl 'NMR: 6 3 4,73 (ABq, J=12Hz, 2H) JΆ,83 (ABq, J=14Hz,2H);
5,6O(s, 1H) .
j5 (3) Eine Lösung von 40 mg der Verbindung Hn 2 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 50 mg Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 1 ml 1N-Natronlauge versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser verdünnt, mit Natriumchlorid^esa lj und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird dunnschichtchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat - Methanol (20 : 5)) gereinigt. Man erhält 38 mg der Verbindung K)
25 vom F. 198 bis 200°C.
NMR: 6d6"DMSO 4,12 (brs,2H); 4,52; 5,13 .(AB, J=14Hz, 2H),
5,58 (s,1H) Massenspektrum: m/e = 360 . '
L · J
21716
Alternativverfahren
-32-
10 15
C-H_CHo0C0NH 6 5 2 ι
CH
CHo0C0NHCHoC0NHNH
20 25
30
(1) Eine Lösung von 1,8 g (5,56 mMol) der Verbindung 5_ in 50 ml Chloroform wird mit 1,3 g (5,82 mMol) Benzyloxycarbonylaminoacetylhydrazin versetzt. Das entstandene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wird das Gemisch 10 Stunden über einem ölbad unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird das entstandene Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Diäthyläther gelöst und unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und das entstandene ölartige Produkt wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 2,0 g der Verbindung V\_ in Form eines schaumartigen Produktes (Ausbeute 73 %.). NMR:
ÖCDC13
5,00(S,2H); 5,6O(s,1H); 4,35+5,12 (ABq, J=12Hz, 2H), 4,57+4,90(ABq, J=14Hz,2H).
(2) Eine Lösung von 2,0 g der Verbindung _1J_ in 40 ml einer 30prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure
1 7U2
- 33 -
wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 200 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Ein Teil des erhaltenen Produktes (253 mg) wird mit einem Gemisch aus Chloroform und einer 5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt/ mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 1.89 mg der Verbindung JK) die aus einem Gemisch von Chloroform und Äther umkristallisiert wird.
Beispiel 3
Herstellung von 1-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)triazol[4,3-a][4,1]-benzothiazepin
(1)
NaBH,
(2)
CS.
(3)
i) ii)
, KOH 2O4, NaOH
ClCOCH2Cl
217162
- 34 -
NaHCO,
(6)
AcNHNH,
.NNHAc
AcOH
(1) Eine Lösung von 5 3,2 g der Verbindung _1_ in "· 1 5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 19,6 g Natriumborhydrid in einem Gemisch von 450 ml Tetrahydrofuran und 75 ml Wasser bei Raumtemperatur versetzt, wobei gerührt wird. Das entstandene Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend Wird überschüssiges Natriumborhydrid mit konzentrierter Salzsäure zersetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extra- . hiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus η-Hexan auskristallisiert. Man erhält 49,02 g der Verbindung 12 (Ausbeute 91,5 %). Die Verbindung wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält die Verbindung Yl_ vom F. 101 bis 1040C.
(2) Ein Gemisch aus 240 ml Äthanol, 30 ml Wasser, 30 ml Kohlenstoffdisulfid und 14,4 g (0,257 Mol) Kaliumhydroxid wird mit 40,2 g (0,15 Mol) der Verbindung _1_2 versetzt. Das entstandene Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf etwa 60 ml einge-
217162 -as-
engt. Das eingeengte Reaktionsgemisch wird in 600 ml Eiswasser eingebracht und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 bis 5 eingestellt. Der ausgefällte kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Man erhält 31,9 g der Verbindung _1_3 in 65prozentiger Ausbeute. Die erhaltene Verbindung wird aus Methylenchlorid umkristallisiert: F. 207 bis 211°C (u. Zers.).
(3) Eine Lösung von 31 g (0,095 Mol) der Verbindung 1_3_ in
einem Gemisch von 78 ml 5N Natronlauge und 600 ml Äthanol wird bei Temperaturen unterhalb 20 C tropfenweise mit 234 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Das entstandene Gemisch wird 1 Stunde bei 100C und anschließend weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird abgekühlt, und das Gemisch wird mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle v/erden abgetrennt.
Eine Lösung von 31 g der erhaltenen Kristalle und 2,1 g Natriumdithionit in 210 ml 20prozentiger wäßriger Kalilauge wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch {Kieselgel/Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 8,7 g (31 % Ausbeute)der Verbindung _1_4 in Form eines öligen Produktes.
NMR: 5CDC13 2,25(d, J=6Hz,1H); 5,74(d, J=6Hz, 1H);
3,85(br,2H).
(4) Eine Lösung von 8,7 g (0,0306 Mol) der Verbindung _1_4_ in 174 ml Diäthyläther wird nacheinander tropfenweise mit 4,5 ml Chloracetylchlorid und anschließend 50 ml : 2n Natronlauge versetzt. Aus dem entstandenen Gemisch wird
21716 2
.36-
. die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Methylenchlorid) gereinigt. Der Rückstand aus Fraktion Nr. 2 wird kristalli-
.5 siert und aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 2,65 g (27 % Ausbeute) der Verbindung _1_5_ in Form von farblosen Nadeln vom F. 214 bis 217°C.
(5) Eine Lösung von 1 ,7 44 g der Verbindung J_5 in 40 ml Diäthylenglykoldimethylather wird mit 1,29 g Phosphorpentasulfid und 0,924 g Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden bei 100 C gerührt und in 100 ml Wasser eingebracht. Das Gemisch wird sodann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 0,63 g (81 % Ausbeute) der Verbindung _1_6_ in :Fbrm farbloser Prismen vom F. 206 bis 2100C (u. Zers.).
(6) Eine Lösung von 0,57 g (1,68 mMol) der Verbindung J_6_ in 30 ml Chloroform wird mit 740 mg (10 mMol) Acetylhydrazin versetzt. Das entstandene Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält 608 mg der Verbindung
25 YJ_ in Form eines Rohproduktes. NMR: öDMS0 1,77(s,3H); 3,30(br,2H).
(7.) Eine Lösung von 0,4 g (1,05 mMol) der Verbindung 17 in 8 ml Essigsäure wird 2 Stunden Unter Rückfluß erhitzt
und sodann mit.Natronlauge unter Kühlung auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt. Anschließend wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet.und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristal-
lisiert. Man erhält 0,27 g (71 % Ausbeute) der Verbindung _1_8_. Die Verbindung _1_8_ wird aus Äthylacetat um-
L J
1 7t 62
— 3*7 —
kristallisiert und man erhält farblose Prismen vom F. 286 bis 288°C (u. Zers.).
Beispiel 4
Herstellung von 1-Oxo-2-(N,N-dimethylamino)-methyliden-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-imidazo[1,2-a][4,1] be.nzoxazepin
CH2COOH
(1)
Cl H2NCH2COOH
(3)
(CH3)2NCH(OCH
(2)
€1 Dicyclohexylcar- bodiimid
(1) Eine Lösung von 2,6 g (8mMol) der Verbindung ^,2,Og (26,6 mMol) Glycin und 1,5ml Triäthylamin in 25 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden bei 60 C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 4N Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Diäthyläther und Aceton umkristallisiert, Man erhält 2,0 g (68,3 % Ausbeute) der Verbindung J_9 vom F. 146 bis 148°C.
NMR: 6d6~DMSO 3,96(brs,2H); 4,23(ABq, J=12Hz, 2H); 5,40(S, 1H);
\- (2) Eine Lösung von 511 mg (1,4 mMol) der Verbindung 19, in 8 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 350 mg (1,68 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) versetzt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt. Anschließend wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene ölige Rückstand (1,5 g) wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 440 mg (90,6 % Ausbeute) der Verbindung 2C) in Form eines ölartigen Produktes.
IR: ν 3 1755, 1650cm . max
ρτίγί NMR: 5 3 4,5O(brs, 2H); 4,60 (ABq, J=14Hz,2H);
6,15(8,1H).
(3) Eine Lösung von 341 mg (0,98 mMol) der Verbindung 20, 0,5 ml Triäthylamin und 300 mg (2,5 mMol) N-Dimethoxymethyl-N,N-dimethylamin in 10 ml wasserfreiem Benzol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel/ Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 289 mg (73 % Ausbeute) der Verbindung 2J_ vom F. 247 bis 248°C. IR : v^01 1695, 1640 cm"1.
NMR:.6CDC13 3,25 (s, 3H); 3,6O(s, 3H); 4,60(AB, J=12Hz); 5,97 (s, 1H).
21 7t 6 2
- 39 -
Herstellung von i-Oxa-2-(4-methylpiperazino)-methyliden-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H/6H-imidazo[1, 2-a] [4 ,1]-benzoxazepin
(1) Eine Lösung von 380 mg (0,9 mMol) der Verbindung _2J_ und 1,5 ml N-Methylpiperazin in 18 ml wasserfreiem Toluol wird 5 Stunden über einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (475 mg) wird säulenchromatographisch (Kieselgel/Methanol) gereinigt. Man
erhält 342 mg (7 9 % Ausbeute) der Verbindung ^2_ vom
F. 233 bis 235°C. IR:
1689, 1630 cm
NMR: &DC13 2,47 (5,3H); 4,55(AB, J=12Hz, 2H); 5,92 (s, 1H).
o-SH^H-d ,2, 4)-triazino [4 ,3a] [4,1 ]-benzoxazepin
• .H
(D
(2)
CH C0C00H
,Cl
(3)
(1) Eine Suspension von 3,3 g der Verbindung 5_ in 80 ml Äthanol wird mit 1,5 ml Hydrazin-monohydrat versetzt und gerührt. Die entstandene durchsichtige Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann bei Temperaturen unterhalb 35°C unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen. Man erhält 2,4 g der Verbindung Z3_. Weitere 700 mg der Verbindung 2_3 werden aus der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute: 94,5 ϊ: F. 142 bis 150°C.
IR:
Nujol max
3350, 1650 cm
-1
(2) Eine Lösung von 1,6 g (5 mMol) der Verbindung j2_3_ und 6OO mg (6,8 mMol) Brenztraubensäure in 40 ml Äthanol wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen. Man erhält 1,613 g der Verbindung 2A_ in Form eines Äthanol-Additionsproduktes vom F. 131 bis
135°C. IR
Nujol
NMR: 5 6
max
d^-DMSO
3240, 1738, 1625, 1590, 1565 cm
-1
1,O7(t,J=7Hz,3H); 2,13(s,3H); 3,50(q,J=7Hz, 2H); 4,5O(brs,2H); 6,13(s,1H); 10,12(s
Γ 217162
(3) Eine Lösung von 1,6 g des Äthanol-Additionsproduktes der Verbindung _2_4 in einem Gemisch von 10 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach 10 Minuten wird " die überschüssige Menge des Diazomethans unter Atmosphärendruck abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt. Die ausgefällten Kristalle (1/48 g) werden abfiltriert und in 10 ml Essigsäure gelöst. Die entstandene Lösung wird 3 Stunden
10. über einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht. Anschließend wird die alkalische Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel/Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 728 mg (53,5 % Ausbeute) der Verbindung 25. vom F. 175 bis 177°C.
IR : vNu:>o1 1690, 1575, 1525 cm"*1, max
pnpi NMR: 6 3 2,13(s,3H); 4,27+4,93(AB, J=12Hz, 2H),
5,53(s,1H).
Beispie.1.7
Herstellung von 1 -Methyl^-oxo-S- (2-chlorphenyl) -1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin
NaH, CH I
L J
1 716 2 -42-
Eine Lösung von 3,0 g (10 mMol) der Verbindung _4 in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur mit 480 mg festem Natriumhydrid und bei 50°C mit 1,9 g Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und dann in das 10-fache Volumen Eiswasser eingetragen sowie mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Einsatz von Kieselgel und Diäthyläther als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 27293 g (73 %) der Verbindung 2§_ in Form eines viskosen Produkts.
IR
Film max
NMR: ÖCDC13
1680 cm"1 3,43(s, 3H); 4,17(AB, J=IOHz, 2H); 6,O2(s,1H).
Beispiel 8
Herstellung von 1-Benzyl-2-oxo-5-äthoxy-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-1/2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin
(1)
.NHCH -C xH„ 2 6 5
NaH
(2)
ClCH2COCl
CH2C6H5
(3)
(1) 2,7 g der Verbindung J_ wird in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf -100C mit 480 mg Natriumhydrid (50prozentige ölige Dispersion) versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei der genannten Temperatur gerührt.und anschließend
1 71 62 - 43 -
tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 ml Benzylbromid in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf O0C erwärmt, 3 Stunden gerührt, dann in Eiswasser gegossen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der in einer Menge von 3,5 g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 3,3 g (91,3 %) der Verbindung 7Ί_ in Form eines öligen Produkts.
ΡΠΡ1
NMR: δ X3 4,52 (d, J=6Hz, 2H); 9,33(brs, 1H).
(2) Eine Lösung von 3,3 g der gemäß Ziff. (1) erhaltenen Verbindung in 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,8 ml Chlor-IS acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und-dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der in einer Menge von 4,3 g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz von Methylenchlorid als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Aus-
beute 1,9 g der Verbindung 28.
IR: vFxlm 1695, 1690, 1685, 1590, 1560 cm"1
IflciX
NMR
. 6CDCl33,88 (AB, J=12Hz, 2H); 4,72 (AB, J=14Hz, 2H).
(3) Eine Lösung von 741 mg (1,7 mMol) der gemäß Ziff. (2) erhaltenen Verbindung und 338 mg (2 mMol) Kaliumjodid in 15 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde bei 900C gerührt und dann auf -10 C abgekühlt. Nach der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 40 mg (1,7 mMol) metallischen Natriums in 8 ml Äthanol wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei -10°C gerührt, dann in 300 ml Wasser eingetragen und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der in einer Menge von 742 mg hinterbleibende Rückstand wird ah Kieselgel unter Einsatz von Methylenchlorid als Laufmittel chromatographisch ge-
L J
21716 2 -44
reinigt. Ausbeute 398 mg (54 %) der Verbindung 2JL vom ο.
F. 118 bis 12CTC. CHCl
IR : v~"~""3 1668, 1590, 1565 cm . max
NMR: 6CDC13 1,07 (t, J=8Hz, 3H); 4,93(AB, J=16Hz, 2H);
C-NMR=
4,25 (s,2H). 3 168'8; 1
Beispiel· 9
Herstellung von 2-(Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl)~6-äthoxy-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)triazolo[2,3-a][4,1] benzoxazepin
NHN=C^ ^1^
22.
(2)
KI/C2H5OH
(1)
1) ClCH2COCl
2) AcOH
Cl
(1) Eine Suspension von 5,7 g der Verbindung 3C> in 90 ml Benzol wird mit 2,55 g Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit einer Sus-. pension von 3 g Kaliumcarbonat in 9 ml Dimethylformamid behandelt. Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden gerührt, dann 16 bis 18 Stunden stehengelassen und .schließlich unter
Γ 2171 6 2 - 45 -
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 45 ml Essigsäure gemischt, 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Natriumhydrogencarboriat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 6 g (91,2 %) der
Verbindung J3J_, die aus Äthanol umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 164 bis 165°C aufweist. NMR: ÖCDC13 3,07; 4,58.
(2) 1,35 g der Verbindung 3_1_ und 0,77 g Kaliumjodid werden in 40 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung von 0,106 g Natrium in 10 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 4 1/2 Stunden gerührt und. unter verminder-"tem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,8 g (58 %) der Verbindung 3_2, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 156 bis 160°C aufweist.
cnc\ NMR: 6 3 1,12 (t, J=7Hz); 3,17; 3,30; 5,13+4,93
(ABq, J=14Hz).
L J
..Beispiel. 10
Herstellung von 2-(Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl)-6-(2-chlorphenyl) 8-chlor-4H,6H- (1,2,4)triazolo[2,3-a] [4,1]benzoxazepin
(1)
,NHN=C' CH3
-> Cl
NaBH,
(2)
i) C .i) A
ClCH COCl ii) AcOH^
(3)
NaOH
(1) Eine Lösung von 3,8 g der Verbindung JK) in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 6 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, mit Wasser gemischt, mit lOprozentiger Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform·extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,55 g (92,9 %) der Verbindung 3_3, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylace-
217162
- 47
tat einen Schmelzpunkt von 157 bis 159 C aufweist. NMR : öd6~DMS0 3,38; 3,02; 5,90 (d, J=GHz); 6,16(d,
J=6Hz); 7,73.
(2) 2,67 g der Verbindung 33 wird gemäß Beispiel 9, Ziff. 1, behandelt. Ausbeute 0,5 g (16,2 %) der Verbindung 34, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 166 bis 169°C aufweist.
(3) Eine Lösung von 1,4 g der Verbindung _3_4 in 140 ml Methanol wird mit 6 ml lOprozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann mit lOprozentiger Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Diäthyläther werden 1,1 g (84,6 %) der Verbindung 35 erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird.
F. 96 bis 98°C. CCDC1
NMR
3 3,18, 3,33; 5,42+5,10(ABq, J=16Hz); 5,93.
1,1g der Verbindung 3J_ und 0,095 g Natriumborhydrid werden in einem Gemisch aus 35 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, dann mit Wasser
217162
- 48 -
gemischt, mit lOprozentiger Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,9 g (81,8 %) der Verbindung
Al· · .
NMR : 6CDC13 3,10; 3,25; 4,38 + 4,17 (ABq, J=13Hz);
5,90 (d, J=5Hz).
Beispiel 1/1 Herstellung von T-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-e chlor-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a}[4,1]benzoxazepin
(1)
HCOOH
(2)
HCHO
21
CHOH
(3)
SOCl,
21716 2 _ 49 - Ί
(1) Ein Gemisch aus 15 g der Verbindung 3_6 (hergestellt gemäß japanischer Patentanmeldung 83 469/77) und 70 ml 78 bis 80prozentiger Ameisensäure wird 5 Stunden auf einem ölbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter verminderten^ Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung und Chloroform versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der mit einer Menge von 17g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (30 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 7,7 g der Verbindung 3J7 vom F. 154 bis 155°C.
15 IR: vNujo1 1680, 1580 cm"1. max
(2) Eine Lösung von 4,1 g der Verbindung 3|7_ in 20 ml Xylol wird bei 125 C mit 5 g Paraformaldehyd versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Filtrieren von unlöslichen Stoffen befreit. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol
^5 (30 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Aus-, beute 3,3 g der Verbindung 38 vom F. 196,5 bis 197°C.
IR : vNu^01 3180, 1675, 1585 cm"1
max
mn NMR: δ X3 2,17(s,3H); 4,42(ABg, J=14Hz,2H).
(3) Ein Gemisch aus 3,3 g (9,1 mMol) der Verbindung 38 und 5 ml Thionylchlorid wird 1 1/2 Stunden bei 60°C gerührt, dann mit 150 ml Benzol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Diese Verfahrensweise wird zweimal wiederholt, um den Überschuß ari Reagens zu entfernen. Der dann hinterbleibende Rückstand wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung und
L -I
Γ 21 7162 ' -so- ' Π
Sthylacetat gemischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der in einer Menge von 3,4 g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (20 : 5) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 3,1 g (89,3 %) der Verbindung 3JK .
ΓΤ1Ρ1
NMR : 6 3 2,20 (s,3H), 4,47(ABq, J=13Hz,2H).
10· Alternativer Reaktionsweg: ,
I)ClCOCH Cl nu j . -ΓΛ Λ 2)Ac0H, AcONa Cl
Eine Lösung von 2,5 g der Verbindung £J_ in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren bei -5 C mit 1,8 Eil Chloracetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei der genannten Temperatur und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der in einer Menge von 9,1 g anfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und in 100 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 3,6 g Natriumacetat wird das Gemisch 1 Stunde auf einem Ölbad unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hinterbleibende viskose Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus Ä'thylacetat und Methanol (20 : 3) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 5,9 g (60,9 %) der Verbindung 39..
Γ 21 71 62 -si - Ί
l' (4) Eine Lösung von 1,5 g (3,9 mMol) der Verbindung 3_9
und 981 mg (5,9 mMol) Kaliumjodid in 40 ml wasserfreiem Methanol werden 30 Minuten auf einem Ölbad unter Rück-" fluß erhitzt. Nach langsamer tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 140 mg (6 mMol) metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Methanol wird das Gemisch 5 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Äthylacetat behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewa-IQ sehen, getrocknet und eingedampft. Der in einer Menge von 1,45 g hinterbleibende Rückstand wird an Kieselgel . unter Einsatz eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (20 : 2) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 1,2 g (81 %) der Verbindung £0 vom F. 188 bis
PDPl NMR : 6 3 2,53 (s,3H); 2,97(s,3H); 4,68;
15 189~C.
6CDC13
5/08 (AB, J=14Hz,2H).
Beispiel 12 Herstellung von 1-Methyl-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-5-[2-(N,N-dimethylamino)-äthoxy]-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1]-benzoxazepin
Eine Suspension von 1,42 g der Verbindung £2 und 0,73 g Kaliumjodid in 15 ml Aceton wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird 35
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück-
L . J
Γ 21 71 62 - 52 - :
stand wird mit 2 ml 2-(Dimethylamine)-äthanol, einer 50prozentigen Suspension von 0,186 g Natriumhydrid in einem Mineralöl und 4 ml Dimethylformamid gemischt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Einsatz von Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 0,55 g (33,7 %) der Verbindung £3_, die aus Diäthyläther umkristallisiert wird. F. 130 bis 132°C
NMR: ÖCDC13 2,20; 3,17; 4,17.
Beispiele 13 bis 21 Die folgenden Verbindungen können in entsprechender Weise
hergestellt werden: 15
A-B
L . . J
217162
- 53 -
10152025
| Bei spie;] | -A-B- | D | X | y | Z |
| 13 | TiT | O | Cl | H | H |
| U | tt | Il | Il | F | |
| 15 | Il | Il | It | Cl | OC2H3 |
| 16 | Il | Il | Il | ir | OCH2OH2K(CH3), |
| 17 | Il | Il | KO2 | H | H |
| 18 | Il | Il | Il | It | |
| 19 | CH2C6H5 | M | Cl | It | Il |
| 20 | >-< | Il | It | It | OC2H5 |
| 21 | CH3 O=/ \ | S | It | It | H |
30
35
21716- 54 -
Beispiel
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Ausbeute, %
38,5
83,3
35,8
.F.(0C)
227 229
205 207
120 122
170 173
215 217
209 212 (Zes.)
216 219 NMR :
,7(,) 4,63+ 2t,97(AB,J=13Hz,2H), 5/53(s,lH) ·
2,60(s,3H), ,
5 112 ( AB ,-J=IUHz, 2H) ,
5,7O(s,1H) .
2,53(s,3H), O,83(t, J=7Hz,3H), 4,60+
5.03(ABq,J=13Hz,2H)*
Dünnschichtchromatogramni
2,12, 2,52, 5*05+ U,78(ABq,J=13Hz).
2,20(s,3H), 4485ABq IR : (j=13Hz:,2H), 5,70(s,. 1620,1590, IH). 1100,1090
2 , 18(s,6H), k,23 (s,2H), k,SO(AB, J=;lUHz.2H) .
l,75br: (ABq)
5,07+4,80
3100,1630, 1610,1280, (1)
Rf=O,U-
(Kieselgel/ . j
£thy lace tat), ί
Claims (8)
- Erfindungsanspruchoderwobei in den allgemeinen Formeln R ein Wasserstoffatom, einen C.-C3-Alkylrest oder C7~bis Cg-Aralkylrest bedeutet, R einen C.-C3-Alkylrest oder C.-C3-Cx-Aminoalkylrest, R einen Cp-C-.-Dialkylaminorest, R. einen • C2-Cfi-Dialkylaminorest oder C^-C -Alkylpiperazinorest, R einen C1~C3-Alkylrest und Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, in der allgemeinen Formel (I) der Rest D weiterhin ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellt und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeu-· tet, Z ein Wasserstoffatom, einen C1-C3-AIkOXy- oder C3-Cg-Dialkylaminoalkoxyrest darstellt, wobei Z kein Wasserstoffatom bedeutet, sofern die Gruppe -A-B- den Rest der allgemeinen FormelL J217162-56 -darstellt, in der die Reste R und Q die vorstehende bedeutung haben, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (A)A-B-CH2E'(A)in der die Reste X, Y, die Gruppe -A-B- und D die vorstehende Bedeutung haben und E ein Halogenatom darstellt, dehydrohalogeniert und gegebenenfalls mit Phosphorpentasulfid umsetzt und/oder in einem inerten Lösungsmittel alkyliert oder(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (B) oder (C)NNHCOCH0T
2ιoder(B)(C)in denen die Reste X, Y, R und D die vorstehende Bedeutung haben und T ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, cyclisiert, und gegebenenfalls, mit N-Bromsuccinimid und Natriumazid umsetzt und das'Produkt anschließend in einem inerten Lösungs-ί 7162- 57 -mittel reduziert, oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (D)NCH0COOH 2(D)20in der die Reste X, Y und D die vorstehende Bedeutung haben, cyclisiert und man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in einem inerten Lösungsmittel einer Dxalkylaminomethyliden- und Alkylpiperazinomethyliden-Bildung unterzieht, oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (E)α :A-B-CH2E J(E)25in der die Reste X, Y, die Gruppe -A-B- und der Rest E die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart von Kaliumjodid und einer Base in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkohol umsetzt, und man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt. - 2. Verfahren nach Punkt 1(a), gekennzeichnet dadurch, daß man die Dehydrohalogenierung mit einer Base durchführt.35
- 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Base ein Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxid einsetzt.Γ 21 71 62 -58-
- 4. Verfahren nach Punkt 1 (b) , gekennzeichnet dadurch, daß man die Cyclisierung mit einer Säure durchführt.
- 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säure Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure einsetzt.
- 6. Verfahren nach Punkt 1 (c), gekennzeichnet dadurch, daß man die Cyclisierung mit einem Kondensationsmittel10 durchführt.
- 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimideinsetzt. 15
- 8. Verfahren nach Punkt 1 (d), gekennzeichnet dadurch, daß man als Base metallisches Natrium oder Natriumhydrid einsetzt.L J
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