DD148185A1 - Verfahren zur herstellung einer oral applizierbaren arzneiform - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer oral applizierbaren arzneiform Download PDFInfo
- Publication number
- DD148185A1 DD148185A1 DD79213022A DD21302279A DD148185A1 DD 148185 A1 DD148185 A1 DD 148185A1 DD 79213022 A DD79213022 A DD 79213022A DD 21302279 A DD21302279 A DD 21302279A DD 148185 A1 DD148185 A1 DD 148185A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- solvent
- ethinyl estradiol
- item
- aliphatic carboxylic
- dose
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 15
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 14
- -1 alkyl sulfonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 229950001118 ethinylestradiol sulfonate Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 11
- KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N ethinylestradiol sulfonate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C3[C@H]21 KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000013061 administrable dose form Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 9
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 4
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N quinestrol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N 0.000 description 2
- 229960001424 quinestrol Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- GBBLXLZDAKZQGW-XOCSYMDRSA-N [(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] propane-2-sulfonate;[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2.C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C3[C@H]21 GBBLXLZDAKZQGW-XOCSYMDRSA-N 0.000 description 1
- YYFQNZXJGOTFRX-VMBLQBCYSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] decanoate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 YYFQNZXJGOTFRX-VMBLQBCYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung oral applizierbarer Arzneiformen von Alkylsulfonsaeureestern des Aethinyloestradiols mit hohem Wirkstoffgehalt und hoher biologischer Verfuegbarkeit, die dadurch gekennzeichnet ist, dasz die erforderliche therapeutische Dosis fuer orale Applikation durch Zusatz geringer Mengen eines Co-Solvens in einem pflanzlichen oder tierischen Oel bzw. einem Gemisch aus aliphatischen Karbonsaeureestern von 12 bis 25 C-Atomen mit Oel geloest in einer Kapsel von kleiner Groesze versiegelt wird, wobei Konzentrationen bis zu 20 mg/ml Loesungsmittelsystem erreicht werden. Die Kapsel besteht aus einem wasserloeslichen und im oeligen Loesungsmittelsystem unloeslichen und zugleich mit dem Loesungsmittel vertraeglichen Material.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform von Alkylsulfonsäurееstern des Äthinylöstradiols, vorzugsweise des Äthinylöstradiolsulfonats. Dieses Verfahren zeichnet sich durch Verwendung von speziellen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu einem Präparat mit besonders hoher Bioverfügbarkeit aus, so daß es möglich ist, Wirkstoffspiegel zu erreichen, die mit bekannten Mitteln nicht erzielt werden.
Bei der Herstellung von festen oralen Arzne!Zubereitungen ist die möglichst 100 v°lge biologische Verfügbarkeit von ausschlaggebender Bedeutung. Dabei müssen im allgemeinen die Wirkstoffe in eine solche Anwendungsform gebracht werden, daß sie bei möglichst vollständiger Absorption im Magen-Darm-Trakt eine bestimmte ΐ/irkungsgeschwindigkeit, -dauer und -intensität aufweisen. Gegenwärtig sind zahlreiche Methoden bekannt, wie durch entsprechende galenische
Bearbeitung bzw. Formulierung eine Beeinflussung der biologischen Verfügbarkeit und der davon direkt abhängigen Wirkungsparameter erreicht werden kann. Die dafür verwendeten üblichen Verfahren lassen erkennen, daß zur Erzielung einer optimalen biologischen Verfügbarkeit meist substanz spezifische Verfahren eingesetzt werden müssen (z. B. Reserpin: M. H. Mal one, H. I. Hochman und K. A. Hieforth; J. Pharm. Sei. £5_, 972 (1966); Digoxin: H. Flasch, B. Asmussen und N. Heinz: Arzneim.-Forsch. 28_, 326 (1978); Digoxin: B. F. Johnson, Glynne Jones und G. A. Sabey: Br. J. elin. Pharmac. ,3_, 349 P (1976); Hitrofurantoin: R. B. Stoll, T. E. Bates und J. Swarbrick: J. Pharm. Sei. 6_2_, 65 (1973)).
Aufgrund der gegenwärtigen Erkenntnis besitzen kleine Wirkstoffkristall teile hen eine bessere Absorption als große. Durch besonders kleine Teilchen, wie sie sich durch eine Mikronisierung erreichen lassen, kann nicht in jedem Fall eine hohe BioVerfügbarkeit erzielt werden, wie з. В. vom Digoxin (Patent der BRD, Offenlegungsschrift 2545973) bekannt ist.
Öle werden als Vehikel von Steroidderivaten vom Typ der Karbonsäureester, in Gelatine verkapselt, speziell mit dem Ziel nach oraler Applikation eingesetzt, das Portalvenensystem zu umgehen und dabei eine verstärkte lymphatische Absorption zu erreichen, wie z. B. beim Testosteronundekanoat (H.-J. Horst, W. J. Holtje, M. Dennis, A. Coert, J. Geelen und K. D. Voigt: Klin. Wschr. £4, 875 (1976)) und beim Östradioldekanoat (P. M. Kicovic, M. Luisi, F. Franchi und E. Alicicco: Clin. Endocrinol. 7, 73 (1977)). Das Ziel dieser Verfahren ist es, den lymphatischen Transport zur Umgehung der direkten beberpassage zu nutzen, um damit einen Teil der Steroidkarbonsäureester einer hepatischen Hydrolyse zu entziehen. Es folgt weiter eine metabolische Inaktivierung des Steroids.
Der Effekt der Verbesserung der Absorption und damit oralen Wirksamkeit bei Gaben in öliger Lösung anstelle von Tabletten und wäßriger Suspension wurde für die Gruppe der Δ^-3-Eetosteroidenoläther beschrieben ITfat.-iir. 31 533; G. Bruni, F. Galetti und A. Ercoli: European J. Steroids 1_, 29 (1966)).
Ton den phenolischen Steroiden Äthinylöstradiol und Quinestrol ist bekannt, daß die Applikation in öliger Lösung im Vergleich zu wäßrigen Suspensionen weder zu höheren Plasmaspiegeln noch zu höheren biologischen Aktivitäten führt (B. G. Steinetz, A. MeIi, V. L. Beach und T. Giannina: Proc. Sog. exp. Biol. Med. Ij^, 183 (1966)).
Äthinylöstradiolsulfonat gehört zur Gruppe der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols. Diese Gruppe ist gekennzeichnet aufgrund ihrer biologischen Aktivität durch den Einsatz bei folgenden Indikationen: Kontrazeption, Xaktationshemmung, Prostatakarzinom, Behandlung bei orchidektomierten Männern, Behandlung des Mammakarzinoms und Postklimakteriums sowie zur Aufhellungstherapie bei Krebsfährtensuche. Alle Indikationsgebiete setzen eine gleichbleibende Absorption von Äthinylöstradiolsulfonat voraus, um einen pharmakologisch wirksamen Wirkstoffspiegel zu erreichen. Das ist bei dieser oubstanzgruppe von besonderer Bedeutung, da sie, oral appliziert, eine Langzeitwirkung hervorruft und daher die Applikationsintervalle wiederholt mehrere Tage betragen und damit die einmalige verminderte Absorption zu einem pharmakologisch unwirksamen Plasmaspiegel über mehrere Tage führt. Eine Tablette oder ein Dragee eines Alkylsulfonsäureesters des Äthinylöstradiols, speziell des Äthinylöstradiolsulfonats, kann zwar die richtige Dosis enthalten, jedoch besteht die Möglichkeit, daß nur ein Teil der Dosis im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird. Die Auflösegeschwindigkeit der Tablette oder des Dragees bedingt bekannterweise die Absorption.
Außerdem ist bekannt, daß die Teilchengröße von Bedeutung für den Umfang und die Geschwindigkeit der Absorption ist. Entscheidend wird die Absorption von der Darmpassagezeit beeinflußt. Es wurde gefunden, daß bei schneller Darmpassage ein Teil der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols, speziell des Äthinylöstradiolsulfonats, der vom Organismus absorbiert wird, z.B. bei Applikation in kristalliner Form in Hartgelatinekapseln, auf etwa 60 σβ> der Dosis absinkt. Dagegen können bei längerer Darmpassagezeit Absorptionsquoten von nahezu 100 $> erreicht werden.
Die Nachteile der Applikation von Alkylsulfonsäureestern des Äthinylöstradiols als kristalline Substanz in Tabletten oder Dragees, die am Beispiel des Äthinylöstradiolsulfonats erläutert wurden, führen zu einer Qualitätsminderung der Arzneifertigware in Form von Tabletten und Dragees und ergeben sich aus der beschriebenen ungleichmäßigen Bioverfügbarkeit.
Ziel der Erfindung ist es, die Bio Verfügbarkeit der oral applizierbaren Depotöstrogene vom Typ der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols zu steigern und dabei ein Verfahren zur Herstellung einer geeigneten oralen Arzneiform zu finden. Ein weiteres Ziel bestand darin, daß durch die oral applizierbare Arzneiform ein gleichbleibend hoher Teil der Dosis der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols vom Organismus aufgenommen wird und somit mögliche produktionsbedingte Schwankungen der Tabletten- und Drageezerfallszeiten ausgeschlossen werden.
Ziel der Erfindung ist es weiterhin, ein Verfahren der Arzneiformulierung zur oralen Applikation von Alkylsulfonsäureestern des Äthinylöstradiols zu finden, die die von der Darmpassage-
zeit und alimentären Faktoren abhängigen Absorptionsschwankungen weitgehend ausschließt, ohne dabei zu Absorptionsverzögerungen zu führen.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Alkyl sulfonsäur ее stern des Äthinylöstradiols mit besonders hoher Bioverfügbarkeit gefunden, das eine hohe konstante biologische Verfügbarkeit dieser Ester in oralen Einzeldosierungen gewährleistet. Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß z. B. Athinylöstradiolsulfonat im Gegensatz zu Äthinylöstradiol und zum Zyklopentyläther des Äthinylöstradiols, des Quinestrols, bei Verabreichung in öliger Lösung zu signifikant höheren Plasmaspiegelwerten im Vergleich zu wäßrigen Suspensionen führt. Die Plasmaspiegelwerte nach oraler Gabe im erfindungsgemäßen Vehikel lagen dabei sogar über denen, die nach intravenöser Verabreichung von Athinylöstradiolsulfonat in Propylenglykol erreicht v/erden (Tabelle 1).
Die Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols sind Östrogene mit Langzeitwirkung, die oral verabreicht werden entweder allein oder in Kombination mit anderen Sexualsteroiden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß der Effekt der Absorptionsverbesserung, der schon mittels Lösen der Alkyl sulfensäureester des Äthinylöstradiols in Öl beobachtet werden konnte, durch Zugabe eines Co-Solvens weiter verbessert wurde, wobei es erst möglich war, die Ester in einer solchen Konzentration zu lösen, daß Weichgelatinekapseln von kleiner Größe hergestellt werden konnten. Das lipophile Lösungsmittelsystem ist dadurch gekennzeichnet, daß es mit Gelatine kompatibel ist und Kapseln aus Weichgelatine nicht aufzulösen noch zu durchdringen vermag. Derartige Lösungsmittelsysteme bestehen im allgemeinen aus Ölen pflanzlicher
Herkunft, die bei Zimmertemperatur flüssig sind, wie z. B. Erdnußöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Rinderklauenöl oder ähnlichen. Erdnußöl wird als pflanzliches Öl bevorzugt, aber auch andere ölige !Lösungsmittel wie synthetische Mono-, Di- oder Triglyzeride oder auch Ester von aliphatischen Karbonsäureestern mit 12 bis 25 Kohlenstoffatomen sowie deren Gemische aus pflanzlichen und tierischen Ölen können eingesetzt werden.
Diese Öle können mit relativ kleinen Mengen eines Co-Solvens wie Benzylalkohol oder ähnl. versetzt werden, um die Löslichkeit der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols in Öl und damit deren Konzentration in öligen Lösungsmitteln zu erhöhen. Somit wird es möglich, auch hohe Dosen dieser Ester in relativ kleinen Kapseln einzuschließen. Auf den Zusatz von Co-Solvens kann verzichtet werden, sofern Ester von aliphatischen Karbonsäuren mit 12 bis 25 Kohlenstoffatomen eingesetzt v/erden, die eine hohe lösende Eigenschaft für die Alkylsulfensäureester des Äthinylöstradiols besitzen.
Derartige Kapseln können durch zusätzliche Dragierung oder Härtung eine Erhöhung der Gebrauchswerteigenschaften hinsichtlich festigkeit, Lagertemperatur und Konfektionierung erreichen.
Die in Gelatine eingekapselten Lösungen der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols besitzen die Vorteile einer Dosierungsform, welche in Lösung vorliegt, jedoch ebenso bequem wie Tabletten oder Dragees eingenommen werden kann, ohne daß dabei die Probleme der Gleichförmigkeit und der Auflösegeschwindigkeit wie bei Tabletten oder Dragees auftreten.
Es ist darauf hinzuweisen, daß Öle als Lösungsmittel für Arzneistoffe zur Herstellung von in Kapseln konfektionierten Arzneistofflösungen eingesetzt werden. Uicht bekannt ist bisher jedoch, daß sich durch das erfindungsgemäße Vehikel
und damit die erfindungsgemäße Arzneiform eine wesentliche Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit von Alkylsulfonsäureestern des Äthinylöstradiols erreichen läßt. Hierbei wird eine biologische Verfügbarkeit von nahezu 100 $ ge-TKährleistet und ein Plasmasp iege-1 erreicht, der über dem liegt, der durch eine fast vollständige Absorption von Alkylsulfonsäurее stern des Äthinylöstradiols, speziell des Äthinylöstradiolsulfonats, kleinster Teilchengröße (70 $> der Teilchen <C[ 5/iMi) hervorgerufen wird. Dies führt wiederum zu einer Wirkungsverstärkung und -Verlängerung.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung liegt darin, daß mit dieser Arzneiform enterale Absorptionsunterschiede - durch Magen-Darm-Passagedauer und alimentäre Paktoren hervorgerufen - weitgehend ausgeschaltet werden. Dies hat seinen Grund in der bevorzugten Absorption der Alkyl sulfonsäureester des Äthinylöstradiols in der erfindungsgemäßen Formulierung in den oberen Dünndarmabschnitten. Die Erfindung gestattet es, die therapeutisch notwendige Dosis unter Beibehaltung des therapeutischen Effektes der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols um mindestens 40 0Jo zu senken.
Erfindungsgemäß ist es möglich, z. B. den Gehalt einer Einzeldosis von Athinylöstradiolsulfonat für ein wöchentlich zu verabreichendes Kontrazeptivum (DEPOSISTON als sog. Wochenpille) so zu senken, daß die wöchentlich aufgenommene Äthinylöstradiolmenge von 1,2/umol, die bekannter v/ei se als optimal zu betrachten ist, mit 1,5/umol nur wenig überschritten wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der oralen Arzneiform der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols, das durch folgenden Ablauf gekennzeichnet istt
Die erste Stufe betrifft das bösen im öligen Iiösungsmittelsystem. Der Alkylsulfonsäureester des Äthinylöstradiols wird
in dem Co-Solvens vollständig oder teilweise aufgelöst, wobei dieses Lösen durch Erwärmen beschleunigt werden kann. Dabei sollen Temperaturen über 1000C vermieden werden, um einer Zersetzung des Esters vorzubeugen. Danach wird das öl. bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur unter ständigem Rühren bis zum bösen des Esters hinzugefügt. Eine weitere Möglichkeit besteht im Eintragen des Arzneistoffes, der in fein zerkleinerter, möglichst mikronisierter Form vorliegen soll, in das erwärmte Gemisch aus Co-Solvens und Öl. Die Temperaturen sollen dabei nicht mehr als 1000C betragen, um ein Zersetzen des Esters zu verhindern.
Bei dem beschriebenen Verfahren kann statt des Systems von Co-Solvens und Öl pflanzlichen oder tierischen Ursprungs auch ein Gemisch von aliphatischen Karbonsäureestern mit 12 bis 25 Kohlenstoffatomen zusammen mit einem Öl eingesetzt werden. Alle aufgeführten Möglichkeiten haben das Ziel, daß der Arzneistoff in einer solchen Endkonzentration vorliegt, daß er aus dem öligen Lösungsmittelsystem bei normaler Zimmertemperatur nicht auskristallisiert.
Die weitere Einkapselung erfolgt nach den bekannten Einkapselung sverfahren, wobei üblicherweise die Arzneistofflösung von einer flüssigen 7/eichgelatine umhüllt wird und sich dabei eine Kapsel bildet.
Tabelle 1 zeigt den Plasmaspiegelverlauf der Gesamtradioaktivität bei Ratten nach intravenöser Gabe und nach oraler Applikation von radioaktiv markiertem Xthinylöstradiolsulfonat als kristalline Substanz in wäßriger Methylzellulose-Suspension (90 io der Teilchen <O0/um) und in öliger Lösung. Die Dosis betrug jeweils 1 mg/kg Körpergewicht, die Konzentration des Äthinylöstradiolsulfonats lag bei der Methylzellulose-Suspension bei 0,2 mg/ml und in dem erfindungsgemäßen Vehikel ebenfalls bei 0,2 mg/ml. Das erfindungsgemäße Vehikel bestand aus Erdnußöl mit 3 i° Benzylalkohol.
Dabei ist ohne -weiteres ersichtlich, daß durch Applikation von Athinylöstradiolsulfonat im erfindungsgemäßen Vehikel eine be'fcrächtlich höhere biologische Verfügbarkeit erreicht wurde im Vergleich zur kristallinen Substanz in Methylzellulose-Suspension und zur intravenösen Gabe als Iropylenglykol/Äthanol-Lo sung·
Während bei der vorgenannten niedrigen Dosis bereits signifikante Unterschiede in der Höhe der Plasmaspiegel der Gesamtradioaktivität nachgewiesen werden konnten, wobei die Absorption mit steigender Dosis bekannterweise abnimmt, konnte gezeigt werden, daß sich der Effekt der Absorptionsverbesserung durch Applikation im erfindungsgemäßen Vehikel bei höheren Dosen verstärkt bemerkbar machte. So wurde bei Ratten 24 Stunden nach oraler Applikation von Athinylöstradiolsulfonat in einer Dosierung von 25 mg/kg als kristalline Substanz in Methylzellulose-Suspension und im erfindungsgemäßen Vehikel ein Plasmaspiegel an nichtmetabolisiertem Athinylöstradiolsulfonat gefunden, der bei dem erfindungsgemäßen Vehikel mit 15,23/ug/ 10 ml Plasma 10mal so hoch war wie der nach Applikation der kristallinen Substanz in wäßriger Methylzellulose-Suspension mit 1,45/u-g/IO ml Plasma.
Aus diesen Ergebnissen ist erkennbar, daß sich besonders bei höheren Dosen die Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit durch die Erfindung bemerkbar macht.
In Tabelle 2 sind die Ergebnisse eines Experimentes dargestellt, wobei anhand der renalen Exkretion die biologische Verfügbarkeit von kristallinem Athinylöstradiolsulfonat auf !Laktose in Hartgelatinekapseln (80 jo der Teilchen <^10/um) im Vergleich zur erfindungsgemäßen Arzneiform am Menschen untersucht wurde.
Das Verhältnis der 10tägigen renalen Exkretion bei der Zubereitung - jeweils an der gleichen Probandin untersucht - beweist, daß eine wesentlich höhere renale Exkretion nach Applikation
von Äthinylöstradiolsulfonat in der erfindungsgemäßen Arzneiform vorliegt. Das zeigt in diesem Pail, daß durch die Erfindung ermöglicht wird, die biologische Verfügbarice it um 4-0 $ gegenüber der kristallinen Substanz zu erhöhen. Weiterhin ist aus der Tabelle zu ersehen, daß die kristalline Substanz starken Absorptionsschwankungen unterliegt, die bei der öligen Lösung nicht auftreten. (Tabelle 1 und 2).
Lösungsmittelsystem: Erdnuß öl/ Benzyl aiko hol 97" $ : 3 І°· Erdnußöl und Benzylalkohol werden auf 8O0C erwärmt und Äthinylöstradiolsulfonat darin gelöst in einer Konzentration von 7 mg/ml bösungsmittelsystem. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Yfeichgelatine verkapselt.
bösungsmittelsystem: Sonnenblumenöl/Bensylalkohol 90 $ : 10 ^. Äthinylöstradiolsulfonat wird in Benzylalkohol bei 600C gelöst und danach mit Sonnenblumenöl versetzt und gemischt. Die Konzentration an Äthinylöstradiolsulfonat beträgt 10 mg/ml Lösungsmittelsystem. lach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.
Lösungsmittelsystem: Sesamöl/Benzylalkohol 90 $ : 10 ^. Äthinylöstradiolsulfonat wird mit Sesamöl und Benzylalkohol unter Rühren auf 1000C erwärmt bis sich dieses Steroid gelöst hat. Die Konzentration an Äthinylöstradiolsulfonat beträgt dabei 15 mg/ml Lösungsmittel sy st em. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.
Lösungsmittelsystem: Erdnußöl/Äthyloleat 50 ^ : 50 #.
In dem auf 10O0C erwärmten Gemisch aus Erdnußöl und Äthyloleat
wird Xthinylöstradiolsulfonat unter Rühren gelöst, so daß eine Konzentration von 8 mg/ml Lösungsmittelsystem erreicht wird. Mach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in. Weichgelatine verkapselt.
bösungsmittelsystem: Äthyloleat 100 $>.
Äthinylöstradiolsulfonat wird in einer Konzentration von 10 mg/ml Äthyloleat bei einer Temperatur von 10O0C unter Rühren gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.
bösungsmittelsystem: Erdnußöl/Äthyloleat/Benzylalkohol
60 # : 35 # : 5 #.
Äthyloleat wird zusammen mit Benzylalkohol auf 1000C erwärmt und Äthinylöstradiolsulfonat in diesem Gemisch gelöst. Zu dieser klaren Lösung wird das Erdnußöl unter Rühren zugegeben. Die abgekühlte Lösung wird in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt. Die Konzentration der Lösung beträgt dabei 10 mg/ ml· Lösungsmittelsystem.
Lösungsmittelsystem: Fettsäureester (12 und 14 C) mit
2-ÄVthylhexanol/Benzylalkohol 95 & : 5 #.
In dem auf 100 C erwärmten Gemisch dieser Fettsäureester mit Benzylalkohol wird Äthinylöstradiolsulfonat unter Rühren gelöst, so daß eine Konzentration von 8 mg/ml Lösungsmittelsystem entsteht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in bekannter Weise in Weichgelatine verkapselt.
Claims (2)
1,360
1,567
1,195
0,445
0,295
0,172
0,109
0,043
0,028
1,567
1,195
0,445
0,295
0,172
0,109
0,043
0,028
0,023
0,507'
0,555
0,415
0,229
0,152
0,084
0,053
0,017'
0,004
0,004
Tabelle
2: Renale Exkretion der Gesamtradioaktivität beim Menschen nach oraler Applikation von ^HJ-Äthinylöstradiolsulfonat in Hart- und Weichgelatinekapseln bis zum 10. Tag nach Applikation und relative biologische Verfügbarkeit beider Formulierungen
relative BioVerfügbarkeit 56,1 59,3 74,5 93,0 57,2 63,8 49,0 89,3 72,7
{Φ der Bioverfügbarkeit der Hartgelatinekapseln au Vfeichgelatinekapseln)
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD79213022A DD148185A1 (de) | 1979-05-21 | 1979-05-21 | Verfahren zur herstellung einer oral applizierbaren arzneiform |
| DE19803007251 DE3007251A1 (de) | 1979-05-21 | 1980-02-27 | Oral applizierbare arzneiform |
| JP4402280A JPS55154914A (en) | 1979-05-21 | 1980-04-03 | Oraly administrable medecine |
| GB8012784A GB2048672A (en) | 1979-05-21 | 1980-04-18 | Pharmaceutical compositions containing alkyl sulphonic acid esters of ethynyloestradiol |
| IT48714/80A IT1145677B (it) | 1979-05-21 | 1980-05-16 | Forma medicinale applicabile oralmente |
| FR8011221A FR2457101A1 (fr) | 1979-05-21 | 1980-05-20 | Forme d'administration orale de l'ethynyloestradiol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD79213022A DD148185A1 (de) | 1979-05-21 | 1979-05-21 | Verfahren zur herstellung einer oral applizierbaren arzneiform |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD148185A1 true DD148185A1 (de) | 1981-05-13 |
Family
ID=5518244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD79213022A DD148185A1 (de) | 1979-05-21 | 1979-05-21 | Verfahren zur herstellung einer oral applizierbaren arzneiform |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55154914A (de) |
| DD (1) | DD148185A1 (de) |
| DE (1) | DE3007251A1 (de) |
| FR (1) | FR2457101A1 (de) |
| GB (1) | GB2048672A (de) |
| IT (1) | IT1145677B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE99939T1 (de) | 1990-06-14 | 1994-01-15 | Henning Berlin Gmbh | Fluessig befuellte steckkapselpraeparate. |
| FI956073L (fi) * | 1993-06-18 | 1996-02-16 | Smithkline Beecham Corp | Pehmeäkuoriset gelatiiniin kapseloidut osaset |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7506407A (nl) * | 1975-05-30 | 1976-12-02 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam far- maceutisch preparaat. |
-
1979
- 1979-05-21 DD DD79213022A patent/DD148185A1/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-27 DE DE19803007251 patent/DE3007251A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-03 JP JP4402280A patent/JPS55154914A/ja active Pending
- 1980-04-18 GB GB8012784A patent/GB2048672A/en not_active Withdrawn
- 1980-05-16 IT IT48714/80A patent/IT1145677B/it active
- 1980-05-20 FR FR8011221A patent/FR2457101A1/fr active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55154914A (en) | 1980-12-02 |
| GB2048672A (en) | 1980-12-17 |
| DE3007251A1 (de) | 1980-12-04 |
| IT8048714A0 (it) | 1980-05-16 |
| FR2457101A1 (fr) | 1980-12-19 |
| IT1145677B (it) | 1986-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2624025C2 (de) | ||
| DE68907858T2 (de) | Arzneizubereitungen zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen. | |
| DE69125714T2 (de) | Zusammensetzung für die behandlung des humanen prostata adenokarzinom | |
| DE69707669T2 (de) | Orale pharmazeutische zusammensetzungen mit sexualhormonen | |
| DE68928920T2 (de) | Fettsäure-arzneimittel-konjugat zur verabreichung von arzneimitteln durch die blut-gehirn-schranke | |
| EP0126379B1 (de) | Zweiphasenformulierung | |
| DE69102307T2 (de) | Omeprazolezusammensetzung zur rektalen Anwendung. | |
| DE69031033T2 (de) | Verwendung von eicosapentaensäure zur behandlung der kachexie | |
| DE2836631A1 (de) | Vaginalpraeparat | |
| DE69716261T2 (de) | Arzneizubereitung bestehend aus rhein oder diacerhein mit verbesserter bioverfügbarkeit | |
| EP0854726A2 (de) | Stabiler extrakt aus hypericum perforatum l., verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2638507A1 (de) | Arzneimittel mit anabolischer wirksamkeit | |
| DE2545973A1 (de) | Digoxinarzneimittel in form von einzelnen kapseln und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE2621214C3 (de) | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen | |
| DE2618130A1 (de) | Feste, kugelfoermige, subkutan implantierbare pille, verfahren zu deren herstellung und anwendung | |
| DE3207841A1 (de) | Adjuvans-zubereitung | |
| EP1001799B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend peptichemio | |
| WO1987007149A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| DE69808793T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen aus dalfopristine und quinupristine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH643738A5 (en) | Highly concentrated pharmaceutical steroid products | |
| DE2448119C2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zur Herstellung der wäßrigen Form dieser Zubereitung | |
| DE2310770A1 (de) | Penicillinverbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP0263493A2 (de) | Pharmazeutische Präparate zur verbesserten gastrointestinalen Resorption | |
| DE4038385A1 (de) | Sitosterol und seine glykoside mit verbesserter bioverfuegbarkeit | |
| DE3602577A1 (de) | 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |