DD148719A5

DD148719A5 - Kontrastmittel fuer die angiographie und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DD148719A5
Application number: DD80218635A
Authority: DD
Inventors: Juro Wada; Toshinari Itaoka
Original assignee: Juro Wada
Priority date: 1979-01-25
Filing date: 1980-01-24
Publication date: 1981-06-10
Also published as: IT1143008B; FI77984C; LU82103A1; SE8000074L; JPS617171B2; FI77984B; NL8000310A; NL187894C; SE445973B; ATA39080A; DK156621B; AU5464780A; JPS55100312A; FI800195A7; NO800164L; CA1140849A; AR229084A1; DK156621C; DK3580A; DE3002004C2

Abstract

Die Erfindung betrifft Kontrastmittel fuer die Angiographie, enthaltend eine Emulsion mit einem Gehalt an einer organischen Jodverbindung als Roentgenkontrastmittel und einer perfluorierten Kohlenstoffverbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist. Diese Kontrastmittel lassen sich herstellen, indem man die organische Jodverbindung direkt mit einer Emulsion der Perfluorkohlenstoffverbindung versetzt oder die organische Jodverbindung in Form eines ueblichen fluessigen Praeparats mit der Emulsion der Perfluorkohlenstoffverbindung vermischt.

Description

Titel der Erfindung:

"Kontrastmittel für die Angiographie und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem

Gebiet der röntgenologischen Darstellung von Gefässen (Angiographie).

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Kontrastmittel sind chemische Produkte, die eine morphologische und funktionelle Röntgenstrahlendiagnose von inneren Organen ermöglichen, da sie einen Unterschied in der Durchlässigkeit für Röntgenstrahlen zwischen den zu beobachtenden Organen und dem umgebenden Gewebe verursachen. Hierzu gehören positive und negative Kontrastmittel, wobei für die Angiographie zur Zeit .vorwiegend die erstgenannten eingesetzt werden. Vorwiegend werden dabei Präparate mit einem

L -J

-2- 218 635

t Gehalt an organischen Jodverbindungen als Hauptbestandteile verwendet. Unerlässliche Eigenschaften von Kontrastmitteln für die Angiographie sind chemische Stabilität, wirksame Ausscheidung au« dem System, gute Verträglichkeit der zu verabfolgenden.Dosen, geringe Viskosität, geringe Reizwirkung auf die Blutgefässe, geringe Störung von Leber und Nieren und insbesondere eine starke Absorption von Röntgenstrahlen. Es wurden eine Reihe von Kontrastmitteln für die Angiographie entwickelt, die sich in bezug auf Kontrast und Sicherheit bei der Anwendung als relativ günstig erweisen. In letzter Zeit werden häufig. Derivate von Trijodbenzoesäure für diesen Zweck eingesetzt. Es wurden aber auch neben verschiedenen anderen Verbindungen entsprechende Dijod- und Monojodverbindungen entwickelt. Bei Verwendung derartiger

15 Kontrastmittel treten aber viele Nebenwirkungen auf, die ernsthafte Probleme verursachen, wie Gefässchmerzen (Brennen) in den von der Injektion betroffenen Blutgefässen, Brennen im Mund, bitterer Geschmack, systemische Fiebererscheinungen, Rötungen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmer-

zen, Herzklopfen, Beklemmungsgefühle im Thorax und Ausschläge. Vor allem wurden in fast allen Fällen Gefässchmerzen und damit im Zusammenhang stehende Bestrahlungsschmerzen festgestellt. Obgleich diese Schmerzen vorübergehender Natur sind, sind sie für den Patienten doch sehr lästig. Auch

25 Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen treten in 8 bis 10 Prozent der Fälle als nicht zu vernachlässigende, starke Nebenwirkungen auf.

Kontrastmittel für Gefässe müssen je nach dem zu untersuchenden Bereich in entsprechender Weise gewählt werden. Muss beispielsweise eine Kontrastwirkung im Bereich der Koronararterien erzeugt werden, kann ein verbleiben des Kontrastmittels nur für einige Sekunden hingenommen werden. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen auf das Herz sind Arrhythmien und ein Nachlassen der Herztätigkeit. Diese Nebenwirkungen scheinen darauf zurückzuführen zu sein, dass der Patient aufgrund einer durch das Kontrastmittel hervorgerufenen Anoxie einen Herzstillstand oder einen kri-

218 635

tischen Schockzustand erleidet. Es wird berichtet, dass derartige gefährliche Nebenwirkungen in 0,35 Prozent der Fälle zum Tode führen. Daher ist vor einer Verabfolgung eines Kontrastmittels eine gründliche vorbereitende Untersuchung

5 des Patienten erforderlich.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass herkömmliche Kontrastmittel trotz zahlreicher Neuentwicklungen starke und nicht zu vernachlässigende Nebenwirkungen aufweisen und eine Reihe von ungelösten Schwierigkeiten mit sich bringen.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue und verbesserte Kontrastmittel für die Angiographie bereitzustellen. 15

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Kontrastmittel für die Angiographie bereitzustellen, die sich gegenüber herkömmlichen Kontrastmitteln dadurch auszeichnen, dass sie geringere Nebenwirkungen aufweisen, in höheren Dosen verträglich sind und über längere Zeiträume hinweg verabfolgt werden können.

Die Erfindung betrifft Kontrastmittel für die Angiographie, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine Emulsion mit einem Gehalt an einer organischen Jodverbindung als Föntgenstrahlenkontrastmittel und eine Perfluorkohlenstoffverbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist,

30 enthalten.

Überraschenderweise wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass, sich_; verringerte Nebenwirkungen ergeben und die Mengen an zu verabfolgendem Kontrastmittel verringert werden können, wenn herkömmliche Kontrastmittel mit einer Perfluorkohlenstoffverbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist, versetzt werden.

1 Für die erfindungsgemässen Kontrastmittel können beliebige organische Jodverbindungen verwendet werden, die herkömmlicherweise als Kontrastmittel für die Angiographie eingesetzt werden, sofern sichergestellt ist, dass 5 sie einen hohen Jodgehalt pro Molekül, eine hohe Löslichkeit in Wasser, eine hohe intravaskuläre Stabilität und Löslichkeit ,eine geringe Viskosität, eine rasche Ausscheidungsgeschwindigkeit durch die Nieren, keine oder nur sehr geringe Wirkungen auf den Kreislauf und eine geringe Ten-

denz zur Vereinigung mit Plasmaproteinen aufweisen. Beispiele für entsprechenden handelsübliche Kontrastmedien sind in Tabelle I zusammengestellt. Diese Kontrastmittel sind im allgemeinen in Form von wässrigen Lösungen erhältlich, die ein wasserlösliches Salz einer organischen^Jodverbindung, beispielsweise ein Natriumsalz, ein Methylglucaminsalz oder ein Gemisch dieser Salze, enthalten. Derartige wässrige Präparate weisen einen Jodgehalt von 250 bis 500 mg/ml, eine Viskosität von 5 bis 11 Cp bei 37 C und einen Gehalt an der Jodverbindung von 20 bis 85 Prozent auf.

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Tabelle I,

Common name	Strukturformel und Bezeichnung	Handelsbezeichng. (Lieferfirma)	Gehalt und Dosisform
MethlodaJ- natrium Nl·¹ U,"3 P NI-IH 19'j2	J CH₃SO₃Na Natrium-jodmethan-sulfonat; wässrige Lösung	Abrodil (Bayer. Jap.) Methiodal Guerbet (Kodarna, Jap.) Abrosll (Bayer, BRI>. ) .Skiodan (Winthrop, US.)	InjektionsflUssigk. 20% 10 mi ;
Jodopyracet- üiethanol- aninsalz USP BP	ι I ^{2 2} N^Hj, OH 0 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essig- säure-diäthanolamin	Per-Abrodil (Bayer, BRD ) Diodrast (Winthrop, US.) Neo-Sklodan (Winthrop, US.) Diodone (Guerbert, Pr.) Pyelosil . (Glaxo. ^GB · )	InjektionsflUssigk. 5 ml 70% 30 ml 30 ml

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Tabelle I (Forts.)

Jodopyracet-	.CHp(CHOH)₂₁	(Yoshitomi- ·	Injektionsflüssigk.
methyIglucamln- s.il ζ	CHpCOOH₂N f ^ά CHpOH I CH ²	Bayer, Jap.) Glucadiodone (Guerbert, Pr.)	45%
(J.odopyracet- inethylglumin- „ ,, ι 7 1	I · ^υηο	Per-Abrodil	10 ml 60% 20 ml
Ij til ' j	T	(Bayer, BRD.)	80$
	O		10 ml
	.3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-		80% 20 ml
	N'-methylglucaminsalz;		C W JUJL
	wässrige Lösung	Diaginal
Natrium-		(Banyu, Jap.)	Injektionsflüssigk.
acetrizoat	J	Acetlodone	30%
BP	' /NIlCOCH,	(Guerbert, Pr.)	25 ml
NND 1964	• r^ ι] ^J	Urokon Sodium	70%
	J -^"f"^ j	(Mallinkrodt, u-s.)	25 ml
	COONa	Tri-Abrodil
		(Bayer, BRD-.)
	Natriura-3-acetylamino-2,4,6-	lriopac (Cilag, CH )
	trijodbenzoat; wässrige Lösung

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	Tabelle I (Fo*	• CH₀	-ts.)	Injektionsflüssigk.
;Natrium-		Triodil 75	75% 20 ml
metrlzoat	H-COC-N I NHCOCH- "^^Sr^ 3	(Glaxo, .GB . )	Injektionsflüssigk.
		Isopaque 370	76% 20 ml
	COONa	(Winthrop, US.)	Injektionsflüssigk.
	N.atriurn-3_acetamido-2,'l₎ 6-	Isopaque 280	60% 20 ml
	.trjLJ.od -5N-methyl acetamido	(Winthrop, US.)
	benzoat
	Trlodll
	Na-SaIz : Mg;-Salz _: Ca-SaIz =
	69 : '2.5 : 3.5
	' Isopaque 370
	Na-SaIz : Mg-SaIz : Ca-SaIz =
	10,1 : 65,7 : 1,13
	Isopaque 280
	Mg-SaIz : ca-Salz =		•
	59,1 : 1,13
	wässrige Lösung eines Gemisches aus
	Methylglucaminsalz und Natriumsalz		Injektionsflüssigk.
	von Acetrizoesäure	Urokolin	602
	Na-SaIz : MeG-SaIz =1:4	(Dai-ichi, Jap.)	20 ml
		Vesamine	752
	(Gulden, BRD.)	20 ml

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Tabelle I (Forts.)

Natr-ium-	j	J	Hypaque Sodium	injektionsflüssigk.
dlatrizoat		H-COCHN NIICOCH,	(Winthrop, US.)	50%
BP USP	H-COCHN ^ ! .NHCOCH-			30 ml
IJNI.) 196Ί	j.>ySj
	COONa	J ι ¹^/ 3
	Natrium-3,5-diacetamido~2,4,6-	COONlI₂
	trijodbenzoat; wässrige	CII₀(CH0H),,CH_o0H
•	Lösung
Meglucamin-	Methylglucamin-3,5-diacetamido-.	Cardlografin	InjektiqnsfliJssigk. ·
dlatrizoat	2,4,6-trijodbenzoat; wässrige	(Squibb, US.)	"85%
	Lösung	Angiografin	50 ml
	(Schering,^^·
	& GB
	Angiografin	Injektionsflüssigk.
	(Schering, Jap.)	65%
		. 10 ml
		20 ml 50 ml

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Tabelle I (Forts.)

-	•	wässrige	Lösung rnit einem Gehalt	• Meg-Salz =	: Meg-Salz =	Natrium-	Urografin.	Injektionsflüssigk.
	an Methylglucamin und	Hypague M:	: Meg-Salz =		(Schering, Jap.)	' 60& "
	diatrizoat	Na-SaIz	: Meg-Salz =	10 : 66	(Squibb, US.)	20 ml
	Na-SaIz	Na-SaIz			Renografin · (iJqulbb, US.)	60% 100 ml
	Na-SaIz		1 : 2	Hypaque M (Winthrop, US.)	20 ml
			40 : 18
			10 : 66	Urografin
				(Schering AG,
				BRD . )
				Ur ov.1. son	Injektionsflüssigk.
	•		(.' !<; he fing, Jap.)	^lj6%
			Urotrast	25 ml
		.(Mochida, Jap.)	Injektionsflüssigk.
		Urotrast	20 ml
(Krka,· Jugoslawien)	20 ml

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Tabelle I (Forts.)

	j	Angio-Conray	Injektions-	•
Natr.iutn-	H₃COCHN ι CONHCH₃	(Mallinckrodt, US.)	flüsaigkeit
Jothalamat USP			80£ _T 20 ml
	[j J[	Conray ^00	Injektions-
	T I ,1	(Dai-ichi, Jap.)	f-lüssigkeit
	UlU ' COONa	(Mallinckrodt,	66.8%
		US.)	20 ml
	NatrIum-5-acetoamido-N-methyl-
	2,4,6-trijod-isophthalamat;
	wässrige Lösung
•	•J. H₀COCHN I CONHCH,	Conray (Mallinckrodt,
Meglucamin - Jothalamat		US.)	Injektions- fl-üssiRk-eit
	τ /S^^ τ CH, I /3 COO-N⁺H₂	DIP Conray	20 ml
	Methylglucamin-5-acetamido-	(Dai-ichi, Jap.)	Iniektipns- flussigkeit
	2,4,6-trijod-isophthalamat;		3056 220 nil
	wässrige Lösung

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	Tabelle I (P	•	COOH	Orts.)	•	Conraxin L	Injektions-
		J I .J	(Takeda, Jap.)	.flüssigkelt
Meglucamin "*		Uromiro	6H,9%
Jodaniid		(Dr. FranzKöhler	20 ml
	CH₀COIIN CIi₀NHCOCH, 3 j 2 3	Chemie, BRD··..)
		Conraxin L (DIP)
		(Takeda, Jap.)	100 ml
	S-Acetamido-methyl-S-acetamid-	Conraxin D (DIP)	Injektions-
	2,4,6-trijodbenzoesäure	(Takeda, Jap.)	Tlüssigkeit
			32,15*
	Methylglucaminsalz von Jodamid '	Conraxin H	200 ml
	wässrige Lösung eines Gemisches	(Takeda, Jap.)	Injektionsflüssigk.
	aus Methylglucaminsalz und Na		80% '
	triumsalz von Jodamid im		2 0 ml
	Verhältnis 86 : 14		C- \m/ 111 Λ, %

r . _ ₁₂ _ '. 21 β 635

Die Kontrastmittel der Erfindung lassen sich herstellen, indem man eine entsprechende Jodverbindung, beispielsweise eine der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen, direkt zu einer Perfluorkohlenstoffemulsion mit Fähigkeit zum Transport von Sauerstoff gibt oder vorzugsweise unmittelbar vor der Anwendung oder vor diesem Zeitpunkt ein handelsübliches Präparat eines Kontrastmittels mit einem Gehalt an einer derartigen Verbindung und eine Perfluorkohlenstoffemulsion in einem für den beabsichtigten Zweck geeigneten Verhältnis mischt.

Was die Emulsion der Perfluorkohlenstoffverbindung betrifft. so sind eine grosse Anzahl von entsprechenden Präparaten als Blutersatzmittel vorgeschlagen worden. Erfindungsgemäss können beliebige f-lüssige Perfluorkohlenstoffpräparate ohne besondere Beschränkungen verwendet werden, sofern sie eine zur Verabreichung in menschliche Blut/refässe geeignete Teilchengrösse aufweisen und weder zur Zusammenballung in inneren Organen neigen,noch eine störende Wirkung auf diese

20 Organe oder den Blutstrom aufweisen.

Entsprechende Emulsionen lassen sich herstellen, indem man Perfluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und Perfluorkohlenstoffverbindungen von tertiären Aminen allein oder in entsprechenden Gemischen in Gegenwart eines hochmolekularen, nicht-ionogenen grenzflächenaktiven Mittels und/oder eines Phospholipids als Emulgator und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Fettsäureverbindung (in Form der freien Säure, eines Alkalimetallsalzes oder Monoglycerids) mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen als Hilfsemulgator zu einer Teilchengrösse von 0,3^ oder weniger emulgiert. Eine ausführliche Beschreibung derartiger Emulsionen findet sich in folgenden Literaturstellen: JP-OSen 69 219/1975 und 96 722/1977, US-PS 3 962 H-39 und GB-PSen

35 -j I₁I₄₅ 925 und 1 549 038. ·

Beispiele für entsprechende Perfluorkohlenstoffverbindungen' sind solche· mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen_s wie Perfluor-

r 218-635 π

t cycloalkane, Perfluoralkylcycloaikane, Perfluorcyclohexan, Perfluordecalin, Perfluoralkyldecaline, Perfluoralkyltetrahydropyrane, Perfluoralkyltetrahydrofurane, Perfluoralkane, Perfluor-tert. alkyl amine, Perfluor-N,N-dialkylcyclohexylamine, Perfluoralkylpiperidine, Perfluoralkylmorpholine, Perfluoradamantan und Perfluoralkyladamantane. Besonders bevorzugt sind Emulsionen, die Perfluorkohlenwasserstoffe als Hauptbestandteile und Perfluor-tert.-amine als untergeordnete Bestandteile enthalten und bei Zusatz von Plasmaexpander, wie Dextran, Hydroxystärke und modifizierter Gelatine (vgl. JP-OS 96 722 und GB-PS 1-5*19 Ο38) keine Fällung ergeben. Das Perfluor-tert.-amin kann durch Adamantan oder ein Alkylderivat davon ersetzt werden.

Bei den Emulgatoren handelt es sich um hochmolekulare, nicht ionogene, grenzflächenaktive Mittel mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 20 000, wie Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisate, Polyoxyäthylenalkyläther und Polyoxyäthylenalkylaryläther, und/oder Phospholipide,

20 wie Eigelbiipide und Sojabohnenlipide.

Bei den als Hilfsemulgatoren verwendeten Fettsäureverbindungen handelt es sich um Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen und physiologisch verträgliche Natrium- und Kaliumsalze oder Monoglyceride. Beispiele dafür sind Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleinsäure, ölsäure, Linolsäure, Arachidonsäure, sowie die Natrium- oder Kaliumsalze oder Monoglyceride davon. Diese Fettsäureverbindungen werden entweder allein oder im Gemisch aus 2 oder mehr Bestandteilen eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Emulsionen mit einem 'Gehalt an 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfluordecalin oder Perfluormethyldecalin und 5 bis 50 Gewichtsteilen eines Perfluor-tert.-amins aus der Gruppe Perfluor-N-C^-C^J-alkylpiperidine, Perfluor-N-C₅-C„)-alkylmorpholine und Perfluor-tert.-(C₍--C₇)-alkylamine oder Perfluoradamantan.

L . J

218 635

Zur Herstellung einer wässrigen Emulsion werden beispielsweise 10 bis 50 Gewichtsprozent (Gew./Vol.) einer Perfluorkohlenstoffverbindung, 2,0 bis 5 Prozent (Gew./Vol.) eines Emulgators und gegebenenfalls 0,1 bis 1,0 Prozent (Gew./Vol.) eines Phospholipids und 0,004 bis 0,1 Prozent (Gew./Vol.) einer Fettsäureverbindung als Hilfsemulgator mit einer physiologisch verträglichen wässrigen Lösung, wie einer stark tonischen Elektrolytlösung mit einem Gehalt an 3 bis 7 Prozent NaCl, 0,15 bis 0,4 Prozent CaCl₂, 0,1 bis 0,5 Prozent MgCl₂, 0,7 bis 2,0 Prozent D-Glucose, 0,3 bis 0,5 Prozent KCl, 2 bis 4 Prozent NaHCCL und gegebenenfalls mit einem Plasmaexpander, um die Emulsion physiologisch isoton zu machen, vermischt. Gegebenenfalls wird die erhaltene Emulsion weiter mit einem Puffer eingestellt,um eine Mischung mit einem Kontrastmittel-möglich zumachen, wobei der EDTA-Gehalt des Kontrastmittels berücksichtigt wird.

Das Vermischen des wasserlöslichen vaskulären Kontrastmittels und einer Perfluorkohlenstoffemulsion wird vorher oder unmittelbar vor der Anwendung durchgeführt. Das Verhältnis der organischen Jodverbindung zum Perfluorkohlenstoff beträgt 0,17 : 1 bis 16 : 1. Die Konzentrationen beider Komponenten im erfindungsgemässen, fertigen Kontrastmittel für die Angiographie beträgt 5 bis 80 Prozent (Gew./Vol.) für die organische Jodverbindung und 5 bis 30 Prozent (Gew./ Vol.) für die Perfluorkohlenstoffverbindung. Beispielsweise wird Urografin (76 Prozent ) mit einer Perfluorkohlenstof femulsion (35 Prozent) in einem Verhältnis von 0,1 bis 9 (Urografin) : 1 (Perfluorkohlenstoffemulsion) und vor-

^ zugsweise von 0,25 bis 4 : 1 vermischt. Die Teilchengrösse des Perfluorkohlenstoffs beträgt nach dem Vermischen 0,05 bis 0,3 /im.

Vor der Verwendung wird 100-prozentig reiner Sauerstoff

durch das erfindungsgemässe Kontrastmittel geblasen, um es mit Sauerstoff zu beladen. Bei der Darstellung von Herzblutgefässen von stark cyanotischen .Patienten, die beispiels-

213 635

\ weise an Störungen der Koronararterien, wie einem akuten Myokardinfarkt oder Angina pectoris, oder an anomaler Drainage der Lungenvenen leiden, wird die Konzentration, der Emulsion der Fluorkohlenstoffverbindung auf ein Verhältnis von 0,1 : 1 erhöht. In diesem Fall wird die Abnahme der Kontrastwirkung, die durch die Abnahme des Anteils des Kontrastmediums hervorgerufen wird, durch eine erhöhte Dosierung ausgeglichen. In normalen Fällen wird im allgemeinen ein Verhältnis von etwa 9 : 1 angewendet, was eine ausreichende Sauerstoffzufuhr gewährleistet und Gefässchmerzen verhindert. Das Verhältnis kann je nach der beabsichtigten Gefässdarstellung stark innerhalb des angegebenen Bereichs variiert werden.

Die Art der Verabfolgung des erfindungsgemässen Kontrastmittels ist weiter unten erläutert.

Das Kontrastagens wird für das erfindungsgemässe Kontrastmittel je nach dem zu untersuchenden Bereich in entsprechender V/eise ausgewählt. Die Art der Verabfolgung variiert ebenfalls mit dem zu untersuchenden Bereich. Bei der Darstellung von Arterien und Venen der Extremitäten wird das Kontrastmittel in das Blutgefäss durch Hautpunktion injiziert. Zur Darstellung von Brust- und Bauchaorta oder Verzweigungen davon werden die Mittel durch Hautpunktur oder durch Katheterisierung über die Femoralarterien in die Blutgefässe injiziert. Zur Darstellung von kardiopulmonalen Blutgefässen erfolgt eine Injektion in die Ellbogenvene durch kutane Punktur oder durch Herzkatheterisierung. Die Dosis beträgt jeweils 5 bis 100 ml und kann rasch innerhalb kurzer Zeit oder verzögert je nach den Erfordernissen (aber relativ unabhängig vom darzustellenden Bereich oder der zu verabfolgenden Menge) verabreicht werden.

Das erfindungsgemässe Kontrastmittel für die Angiographie erlaubt die Verabfolgung von grossen Mengen eines Kontrastagens über einen langen Zeitraum hinweg, wobei der Patient

1 i 6 3 5 -,

ι Ι

- 16 -

1 vor einem Organstillstand (beispielsweise Herzstillstand) oder vor dem Auftreten von schweren Schockzuständen aufgrund von Anoxie durch eine Zufuhr von Sauerstoff mittels der Perfluorkohienstoffverbindungen bewahrt wird.

Ausführungsbeispiele·.

Beispieli Eine Perfluorkohlenstoffemulsion folgender Zusammensetzung wird hergestellt und durch thermische Einwirkung sterilisiert: 30,4 Prozent Perfluordecalin, 5 Prozent Perfluortripropylamin, 3,4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat (Pluronic F68; durchschnittliches Molekulargewicht 8350) 0,6 Prozent Hühnereigelb-Lipid, 0,004 Prozent Kaliuraoleat, 6 Prozent NaCl, 2,1 Prozent NaHCCL·, 0,336 Prozent KCl, 0,427 Prozent MgCIp, 0,356 Prozent CaCIp und 1,8 Prozent D-Glucose. Die durchschnittliche Teilchengrösse beträgt 0,09 bis 0,1 ;um. Die Emulsion erweist sich als sehr stabil und zeigt nach 6-monatiger Lagerung bei 4 C keine Zusammenballung der Teilchen. Das Vermischen der Emulsion mit dem Kontrastmittel wird vorher oder unmittelbar vor der Verwendung durchgeführt. Als Kontrastmittel wird eine handelsübliche wässrige Lösung (Urografin, 76-prozentige Lösung) verwendet, die ein Gemisch aus Natrium- und Methylglucamin-diatrizoat enthält (Jodgehalt 37,03 Prozent, Viskosität 7,3 Cp bei 37°C, spezifisches Gewicht bei 20°C 1,422, pH-Wert 7,2 bis 7,6, Gehalt pro 1 ml: 597,30 mg Amidotrizoat (wasserfrei), 6,29 mg Natriumhydroxid und 159,24 mg Meglumin). 5 Volumteile dieser Lösung und 2 Volumteile der vorerwähnten Perfluorkohlenstoffemulsion werden vermischt und homogenisiert. Man erhält ein klinisch einsetzbares Kontrastmittel.

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, wobei die Emulsion ein Gemisch aus 17,5 Prozent Perfluordecalin und 17,5 Prozent Perfluoradamantan anstelle von 30,4

218 635

t Prozent Perfluordecaün und 5 Prozent Perfluortripropylamin enthält.

Beispiel 3 Ein Kontrastmittel wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei die Emulsion 3,4 Prozent Polyoxyäthylenoetyläther mit einem Molekulargewicht von 3500 anstelle von 3,4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat enthält.

Beispiel¹!

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, wo- " bei die Emulsion 35 Prozent Perfluordecaün und 3,4 Prozent Hühnereigelb-Lipid anstelle von 30,4 Prozent Perfluordecalin, 5 Prozent Perfluortripropylamin, 3»4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat und 0,6 Prozent Hühner eigelb-Lipid enthält.

Beispiel 5 Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Perfluordecaün in der Emulsion Perfluorbutylcyclohexan, Perfluortrimethylcyclohexan, Perfluoräthylpropylcyclohexan, Perfluormethyldecalin, Perfluorhexyltetrahydropyran, Perfluorpentyltetrahydrofuran, Perfluorhexyltetrahydrofuran oder Perfluordecan enthalten.

25

Beispiel6

Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Perfluortripropylamin in der Emulsion Perfluor-N,N-dibutylmonomethylamin, Perfluor-N,N-diäthylpentylamin, Perfluor-N,N-dipropylbutylamin, Perfluortripropylamin, Perfluor-N ,N-diäthylcyclohexylamin, Perfluor-N-pentylpiperidin, • Perfluor-N-hexylpiperidin, Perfluor-N-butylpiperidin, Perfluor-N-pentylmorpholin, Perfluor-N-hexylmorpholin oder Perfluor-N-heptylraorpholin enthalten.

35

Beispiel 7

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, dessen Emulsion ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymeri-

γ ₁₈ ^{2ί 8 635 Π}

\ sat mit einem Molekulargewicht von 15800 anstelle des Produkts mit einem Molekulargewicht von 8350 enthält.

Beispiel8

Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Urografin (76-prozentige Lösung) die nachstehenden handelsüblichen Kontrastmittelpräparate enthalten: Meglucamin-jodamid (Conraxin L, Takeda), Jodopyracet-methylglucamin-salz (Perabrodil M, Yoshitomi-Bayer), Natriumacetrizoat (Diadinol, Banyu), Natrium-metrizoat (Urokolin M, Dai-ichi), Meglucamin-diatrizoat (Angiografin, Schering,. Japan), Natrium-jothalamat (Conray 400, Dai-ichi) und Meglucamin-jothalamat (DIP Conray, Dai-ichi).

15 . Beispie 19

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, wobei das Mischungsverhältnis von Perfluorkohlenstoffemulsion zum kontrastbildendem Medium 1 : 5 Volumteile beträgt.

20 Versuchsbeispiel

An männlichen Beagle-Hunden mit einem Körpergewicht von etwa 20 kg wird eine selektive Koronardarstellung unter Verwendung des Kontrastmittels gemäss Beispiel 1, das.mit Sauerstoff gesättigt worden ist, vorgenommen. Zur Kontrolle wird

ein Kontrastmedium (Urografin, 76-prozentig) allein verwendet. 50 ml des Kontrastmittels werden in einer Geschwindigkeit von 0,4 bis 0,6 ml/sec in die linke Koronararterie injiziert,, wobei eine automatische Injektionsvorrichtung unter Anwendung von Pressluft eingesetzt wird. Beim Kontroll-

mittel entwickelt sich innerhalb einer Retentionszeit von

15 Sekunden ein perfektes Kämmerflimmern, wonach sich der Herztod anschliesst. Dagegen zeigt das erfindungsgemässe Kontrastmittel innerhalb einer Retentionszeit von 60 Sekunden keine Nebenwirkungen, was eine Darstellung über einen Zeitraum von mindestens 60 Sekunden gewährleistet. Dies entspricht mindestens einer Verlängerung der herkömmlichen Darsteliungszeit um den Faktor 4. Das Elektrokardiogramm

L. . J

^Γ 218 635

und der Blutdruck zeigen 30 Minuten nach der Injektion des erfindungsgemässen Kontrastmittels k'eine bemerkenswerten Abnormalitäten.

5 Akute Toxizität

Die akute Toxizität des Präparats gemäss Beispiel 1 wird an männlichen Mäusen vom DD-Stamm mit einem Körpergewicht von jeweils 18 bis 25 g untersucht. Die in Tabelle II angegebenen Dosen werden manuell einer aus 10 Mäusen bestehenden Gruppe in einer Geschwindigkeit von 2 ml/min in die Vena coccygea injiziert. Die Tiere werden nach der Injektion 1 Woche lang beobachtet. Die LDj-₀-Werte sind in Tabelle II angegeben.

Die LD.-_n-Werte von Perfluorkohlenstoffemulsionen (mit einem

15 ⁵

Gehalt an 35 Prozent Perfluorkohlenstoffverbindung) und von Urografin (76%)(eine Lösung mit einem Gehalt an einem Gemisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat beträgt 130 ml/ kg (etwa 45,5 g Perfluorkohlenstoffverbindung pro 1 kg Körpergewicht) und etwa 19 g Gemisch aus Meglucamin- und Na-

triumdiatrizoat pro 1 kg Körpergewicht. Unter den hier angewendeten Versuchsbedingungen werden LD^-Werte für die Perfluorkohlenstoff verbindung von 45 g/kg Körpergewicht und für das Geraisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat.von 17,5

g/kg Körpergewicht ermittelt. 25

Aus Tabelle II ergibt sich ein LDf- -VJert für das Kontrastmittel von 34,7 ml/kg Körpergewicht (d.h. 18,8 g Gemisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat pro 1 kg Körpergewicht).

Dies zeigt, dass durch ein Vermischen des Kontrastmediums mit 30

einer Perfluorkohlenstoffemulsion die akute· Toxizität nicht erhöht wird. Ähnliche Versuche werden mit Meglucamin-jothalamat und Meglucamin-Jodamid durchgeführt. Durch die Vermischung mit der Perfluorkohlenstoffemulsion ergeben sich keine besonderen Veränderungen

35

- 20 Tabelle II

\rag Dosis \ (ml/kg\ Körper- \ gewicht \	1 .	2	3	4	5 .	6	7
20	10/10	10/10	10/10	10/10	10/10	10/10	10/10
24	10/10	9/10	9/10	9/10	9/10	9/10	9/10
28.8	8/10	6/10	6/10	6/10	6/10	6/10	6/10
34.6	5/10	4/10	4/10	4/10	4/10	4/10	4/10
41,5.	3/10-	3/10	3/10	3/10	3/10	3/10	3/10
49,8	2/10	1/10	1/10	1/10	1/10	1/10	1/10

Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Kontrastmittel für die Angiographie im Vergleich zu herkömmlichen Mitteln geringere Nebenwirkungen aufweist, in grösseren Dosen verträglich ist und eine längere Angiographiezeit ermöglicht, ohne dass im Elektrokardiogramm unnormale Erscheinungen oder ein Abfall des Blutdrucks auftreten. Damit stellen die erfindungsgemässen Kontrastmittel einen erheblichen Fortschritt auf dem Gebiet der Angiographie dar. Herkömmliche Kontrastmedien verursachen bei einer sofortigen Injektion von 5 bis 10 ml einen Abfall der Herztätigkeit, die zum Tode führen kann. Demgegenüber erlauben die Kontrastmittel der Erfindung eine Darstellung von Koronararterien bei verzögerter Injektion für die Dauer von mindestens etwa 2 Minuten, da das Verhältnis zwischen Perfluorkohlenstoffverbindung und dem Kontrastmedium in Übereinstimmung mit dem Zustand der Koronararterien variiert werden kann.

Claims

10 Erfindungsanspruch

1. Kontrastmittel für die Angiographie, gekennzeichnet dadurch, dass sie eine Emulsion mit einem Gehalt an einer organischen Jodverbindung als Röntgenkontrastmittel und eine Perfluorkohlenstoffverbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist, enthalten.

2. Kontrastmittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass die organische Jodverbindung 3 Jodatome pro Molekül ent-

20 hält.

3. Kontrastmittel nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, dass sie als organische Jodverbindung Natrium-acetrizoat, Meglucamin-diatrizoat, Natrium-jothalamat, Meglucamin-jotha lamat, Meglucamin-jodarnid oder Meglucamin-natrium-jodamid enthalten.

H. Kontrastmittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Perfluorkohlenstoffverbindung mindestens einen perfluorierten Kohlenwasserstoff mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und/oder ein tertiäres Amin mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen enthält.

5. Kontrastmittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Perfluorkohlenstoffverbindung ein Gemisch aus 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfluordecalin und/oder Perfluormethyldecalinen und 5 bis 50 Gewichtsteilen Perfluor-N-

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alkylpiperidinen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-N-alkylmorpholine'n mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-tert.-alkylaminen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen im Alkylrer.t und/oder Perfl'uor-

5 adamantan enthält.

6. Kontrastmittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Konzentration der organischen Jodverbindung 5 bis 80 Prozent (Gew./Vol.) und die Konzentration der Perfluorkohlenstoffverbindung 5 bis 30 Prozent (Gew./Vol.) beträgt. ·

7. Kontrastmittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass das Verhältnis von organischer Jodverbindung zur Perfluor-

15 kohlenstoffverbindung 0,17 : 1 bis 16 : 1 beträgt.

8. Kontrastmittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Perfluorkohlenstoffverbindung in der Emulsion eine Teilchengrösse von 0,05 bis 0,3 /im aufweist.

9. Kontrastmittel nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass sie physiologisch isoton sind.

10. Verfahren zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Angiographie, gekennzeichnet dadurch, dass man eine organische Jodverbindung als Röntgenkontrastmittel direkt mit einer Bnulsion einer Perfluorkohlenstoffverbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist, vermischt oder ein eine derartige organische Jodverbindung enthaltendes flüssiges Präparat mit einer Emulsion einer derartigen Perfluorkohlenstoffverbindung vermischt.

11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, dass man eine organische Jodverbindung mit 3 Jodatomen pro

35 Molekül verwendet.

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j12. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, dass man als organische Jod verbindung Natrium-acetrizoat,
Meglucamin- diatrizoat, Natrium-jothalam^t, Meglucaminjothalamat, Meglucamin-jodamid oder Meglucamin-natrium-

5 jodamid verwendet.

13. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, dass man mindestens eine perfluorierte Kohlenwasserstoffverbindung mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und/oder ein tertiäres

10 Amin mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen verwendet.

14. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Perfluorkohlenstoffverbindung verwendet, die ein Gemisch aus 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfluordecalin und/oder Perfluormethyldecalinen und 5 bis 50 Gewichtsteilen Perfluor-N-alkylpiperidinen mit ¹J bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-N-alkylmorpholinen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluortert.-alkylaminen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen im Al-

20 kylrest und/oder Perfluoradamantan enthält.

15. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, dass die Konzentration der organischen Jodverbindung 5 bis 80 Prozent (Gew./Vol.) und die Konzentration der Perfluorkohlenstoffverbindung 5 bis 30 Prozent (Gew./Vol.) beträgt.

16. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, dass

das Verhältnis der organischen Jodverbindung zur Perfluorkohlenstoffverbindung 0,17 : 1 bis 16 : 1 beträgt.

17. Verfahren nach Purikt 10, gekennzeichnet dadurch, dass die Perfluorkohlenstoffverbindung in der Emulsion eine

Teilchengrösse von 0,05 bis 0,3 u auf v/eist. 35

18. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, dass man physiologisch isotone Kontrastmittel herstellt.