DD148948A5 - Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-5-nitrat - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat (1.4-3,6-Dianhydrosorbit-5-nitrat) durch Umsetzung von Isomannid (1,4-3,6-Dianhydronnit) mit dem Saeurehalogemid oder Anhydrid einer Niederalkyl-, Niederalkoxy- und/oder Halogen-substtuierten Benzol- oder Naphthalinsulfonsaeure, einer Perfluorniederalkansulfonsaeure, einer Niederalkansulfonsaeure oder einer Perfluorniederalkancarbonsaeure oder dem Saeurehalogenid einer Carbaminsaeure oder der schwefligen Saeure,Umsetzung des erhaltenen Isomannid-2-esters mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer Niederalkyl-, Niederalkoxy- und/oder Halogen-substituierten Benzoesaeure, einer Niederalkancarbonsaeure oder von Ameisensaeure, Nitrierung der 5-Hydroxygruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters durch Umsetzung mit konzentrierter Salpetersaeure und selektive Hydrolyse und/oder Umesterung des erhaltenen Isosorbid-2-esters-5-nitrats in einem Loesungsmittel mit einem Alkalihydroxid.
Description
ι»
Anmelder
Sanol Schwarz-Monbeim GmbH, Mittelstr. 11/13» D-4019 Monheim
Vertreter
Internationales Patentbüro Berlin, DDE 102 Berlin, Wallstraße 23/24
Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Hersteilung von 1,4-3,6-Dianhydrosorbid-5-nitrat mit der Formel
"OH und der internationalen Kurzbezeichnung Isosorbid-5-dinitrat,
Isosorbid-2,5-dinitrat (ISD) ist eine seit langem zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, z.B. Angina pectoris eingesetzte Verbindung. Sie ist in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen im Handel. Nach oraler Verabreichung unterliegt die Substanz einem starken first-pass-Bffekt in der Leber,' d.h. es werden Metaboliten gebildet, wie z. B. Isosorbid-2-mononitrat (2-ISM), Isosorbid-5-mononitrat (5-ISM), Isosorbid, Sorbit sowie entsprechende Konjjugate (Sisenwine und Euelius, J. Pharmacol, Exper. Therap. 176, 296 ff. (1979)» Chasseaud et al, Europ. J. Cline Pharmacol. 8, 157 ff. (1975), Chasseaud und Down, J. Pharm.
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Sei., Vol. 63, 1147 ff. (1974)). Bei diesen Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß Isosorbid-2-nitrat und Isosorbid-5-nltrat gleichartige Wirkungen besitzen wie Isosorbid-2,5-dinitrat, so daß ein Teil der Wirkung des verabreichten Isosorb id-2,5-dinitrats durch die beim Metabolismus entstehenden Mononitrate hervorgerufen wird (R. L# Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap. 180, 732 (1971), Michel, Herz-Kreislauf Nr. 8, 444 ff. (1976), Stauch et al, Verh. Dtsch. Ges. Kreis lauf forschg. 41, 182 ff. (1975)). - · "
Die Untersuchungen zeigten weiter, daß es nicht ausgeschlossen ist, daß die Verabreichung der Mononitrate, insbesondere des Isosorbid-5-nitrats gegenüber dor Verabreichung von Ißosorbid-dinitrat Vorteile hat, wenn z. B. der fir3t~pass-Effekt bei der Mononitraten geringer ist und infolgedessen auch die individuellen Schwankungen der Metabölis ierungsrate geringer ausfallen. Dar direkten Anwendung der Mononitrate stand jedoch bisher die aufwendige und sehr teure Synthese dieser Verbindungen entgegen«
Gemäß I. G. Csizmadia und D. L. Hayward, Photochem. Photobiol. 4, 657 (1965) wird das Isosorbid-5-nitrat durch direkte Nitrierung von Isosorbid hergestellt. Hierbei fällt ein Gemisch aus Nitraten an, wobei das Isosorbid-5-nitrat nur als untergeordneter Bestandteil anwesend ist. Aus diesem Gemisch kann das Isosorbid-5-nitrat durch Säulenchromatographie gewonnen werden. Die dabei erzielten Ausbeuten sind sehr gering und die Isolierungsmethode ist so zeitraubend und teuer, daß diesem Herstellungsweg keine praktische Bedeutung zukommt.
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Ein zweiter Weg führt in bekannter Weise vom Isosorbid zunächst zum Isosorbid-2,5-dinitrat, welches dann partiell verseift wird, so daß wiederum Gemische auö Isosorbid-2,5-dinitrat, Iaosorbid-2-nitrat, Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entstehen, die ebenfalls in gleicher Weise durch aufwendige Trennungsverfahren voneinander getrennt und isoliert werden müssen (Anteunis et al, Org. Magnetic Resonance Vol. 2, 363 ff. (1971)ι D. L. Hayward et al, Can. J. Chem. 4£, 2191 ff. (1967)).
Schließlich ist' in der DE-OS 2 751 934 und in der entsprechenden US-PS 4 065 488 ein Verfahren beschrieben, in dem Isosorb id zunächst mit einem Niedrigalkansäureanhydrid oder Niedrigalkansäurechlorid oder -bromid, insbesondere Eesigßäureanhydrid zu einem Gemisch aus Isosorbid, Isosorbid-2-acylat. Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat verestert wird. In einer zweiten Stufe wird der Isosorbid aus dem Gemisch extrahiert, um in der nächstfolgenden Nitrierung die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Iso-Borbid-2,5-dinitrats zu verhindern. In der dritten Stufe wird sodann das Gemisch aus Isosorbid-2-acylat, Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat mit Salpetersäure nitriert und das erhaltene Gemisch aus Isosorbid-2-acylat-5-nitrat, Isosorbid-5-acylat-2-nitrat und Isosorbid-2,5-diacylat partiell hydrolysiert, so daß ein Gemisch aus Isosorbid-2-nitrat, Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entsteht· Durch Auskristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wird schließlich das Isosorbid-5-nitrat isoliert. Auch dieses Verfahren ist durch eine Vielzahl von Stufen charakterisiert und wird zusätzlich dadurch belastet, daß aus dem in der ersten Stufe angefallenen Gemisch das darin enthaltene Isosorbid extrahiert werden muß, um die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-2,5-dinitrats in der nachfolgenden Nitrierungsstufe zu verhindern.
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Allen diesen bekannten Verfahren ist gemeinsam, daß keine selektive Herstellung von Isosorbid-5-nitrat möglich ist, sondern daß Gemische entstehen, die anschließend durch geeignete Trennverfahren aufgetrennt werden müssen, wie z. B. chromatographische Trennverfahren oder Umkristallisation. Diese Trennverfahren, insbesondere die Chromatographischen Trennverfahren, sind aber aufwendig» Sie bedingen eine relativ geringe Ausbeute am gewünschten Endprodukt, so daß die Herstellung des Isosorbid-5-nitrats nach diesem Vorfahren verhältnismäßig teuer ist.
.Ziel der Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat.
Das Wesen der Erfindung ist gekennzeichnet dadurch, daß man Isοmannld in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Erhitzen mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I
(R)n (-Aj SO3H
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wprin A ein Benzol- oder ein Naphthalinring (vorzugsweise ein Benzolring), R C^^-Niederalkyl (vorzugsweise Methyl), C,_^-Niederalkoxy (vorzugsweise Methoxy) oder Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) und η eine ganze Zahl von 0 bis (vorzugsweise 0 bis 1) ist, oder eines Säurehalogenides (vorzugsweise eines Chlorids oder Bromids, besonders bevorzugt eines Chlorids) einer Perfluor-C,, ,.-(bevorzugt Cx, o-)-niederalkansulfonsäure (besonders bevorzugt der Trifluormethylsulfonsäure einer C^^-ibevorzugt C^ o-0Niederalkansulfonsäure (besonders bevorzugt der Methansulfonsäure) oder einer Perfluor-C^^-ibevorzugt C-1 2-)niederalkancarbonsäure (besonders bevorzugt Trifluoressigsäure), einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der äquivalenten Menge des Anhydrides der aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der Perfluorniederalkansulfonsäure, der Niederalkansulfonsäure oder der Perfluor-niederalkancarbonsäure umsetzt, den erhaltenen Isomannid-2-ester in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der allgemeinen Formel II
COCH II
worin R1 C^^-Niederalkyl (bevorzugt Methyl) , alkoxy (bevorzugt Methoxy) oder Halogen (bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor oder Brom) und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 (bevorzugt 0 bis 1) ist, oder einer Cj^-(bevorzugt C,l_2-)Niederalkancarbonsäure (insbesondere Essigsäure) oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxygruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters in an sich bekannter Weiso mit Salpetersäure verestert und das erhaltene Isosor-
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bid-2-ester-5-nitrat in organischem oder wässrig-organischem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert und/oder umestert, so daß der Esterrest aus dem Isosorbid-2-ester-5-nitrat unter teilweiser oder vollständiger Bildung eines anderen Esters, (z. B. aus dem Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat ein anderer Benzoesäureester neben dem Isosorbid-5-nitrat) abgespalten wird.
Bevorzugt wird in der ersten Stufe Isomannid mit dem Säurechlorid oder -bromid oder -anhydrid der p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßeη Verfahrens wird das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder wässrig-organischen Eeaktionsmedium umgesetzt und dieses dabei in solchen Mengen eingesetzt, daß der gebildete Isomannid-2-ester im wesentlichen, d. h. zum größten Teil ausfällt. Hierdurch wird eine überraschende Ausbeutesteigerung erzielt. Bei Anwendung der besonders bevorzugten p-Toluolsulfonsäure besteht dabei das nicht mischbare organisch-wässrige System in der organischen Phase aus einem Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 9*1·
Unter den in der zweiten Stufe eingesetzten Ammoniumsalzen werden auch quarternäre Ammoniumsalze verstanden. Bevorzugt handelt es sich bei den Ammoniumsalzen um diejenigen des Ammoniaks NHo sowie der Amine η(Ε2)ό» worin E2 Wasserstoff oderCi^-Niederalkyl (vorzugsweise CL 2-Niederalkyl) [XS1^ mindestens eines der E2 eine solche Niederalkylgruppe ist, und der Tetra-C^^-niederalkylammoniumsalze (bevorzugt Tetrabutylammoniumsalz).
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Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der in der ersten Stufe erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure, vorzugsweise dem Kaliumsalz dieser Säure, oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder -formiat umgesetzt».
Als Lösungsmittel für die zweite Stufe des Verfahrens können rein wässrige, wässrig-organische oder reiu organische Lösungsmittel eingesetzt werden, insbesondere Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril oder Glykol- bzw. Diglykoläther (sog· Glyme-Lösungsmittel) oder Gemische derselben. Bevorzugt wird mit Natriumbonzoat in Dimethylformamid umgesetzt.
Die Nitrierung der freien Hydroxygruppe in der 5-Ste llung des Isosorbid-2-esters geschieht beispielsweise durch Umsetzung mit konzentrierter Salpetersäure in Bssigsäure/Essigsäure anhyd rid. Derartige Reaktionen sind als solche z. B. aus Hayward et al, Can. J. Chem. 4£, 2191 (1967) bekannt. Die hydrolytische Abspaltung der 2-Estergruppe bzw. Umesterungsabspaltung geschieht beispielsweise in organischem oder wässrig-alkoholischem Milieu in Anwesenheit von Natriumoder Kaliumhydroxid, wie es in Verbindung mit anderen Polyhydroxyverbindungen z. B. aus DE-OS 2 751 934 im Detail bekannt ist, oder in Alkohol in Anwesenheit des Natriumoder Kaliumalkoholats.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren,
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a) Isomannid-2-p-toluolsulfensäureester
730,7 g Isomannid und 308,6 g Kaliumhydroxid werden in 4,6 1 Wasser gelöst. Bei +5 0C läßt man eine Lösung von 1070,0 g Toluolsulfonylchlorid-(4) in.3,6 1 Tetrachlorkohlenstoff und 0,4 1 Dichlormethan zulaufen. Es wird 6 Stunden bei +5 0C stark gerührt, wobei Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester ausfällt, Anschließend wird abgesaugt und mit einem Gemisch aus 0,4.1 Tetrachlorkohlenstoff und 0,1 1 Dichlormethan gewaschen. Nach dem Trocknen im Wasseratrahlvakuum erhält man 1073,0 g Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester vom Schmelzpunkt 105,5 0C.' . ' Ausbeute: 71 f5 % d. Th., bezogen auf Isomannid.·
Man kann auch so vorgeben, daß man den Isomannid in 3,35 1 Wasser löst, die gleiche Lösung des p-Toluolsulfonsäurechlorids zugibt und dann bei +5 0C unter heftigem Rühren eine Lösung des Kaliumhydroxids in 1,25 1 Wasser zutropft, und das Gemisch noch 3 Stunden bei +5 0C rührt und dann wie oben beschrieben weiterverarbeitet.
Ausbeute: 74,9 % d. Th., bezogen auf Isomannid. Fp.: 105,5 0C.
b) Isosorbid-2-benzoat
1073,0 g Isomannid-2-p-toluolsulfensäureester und 574,7 g Kaliumbenzoat werden in 2,8 1 N,N-Dimethylformamid 2 bis 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird auf 100 bis 110 0C abgekühlt und auf 10 1 Eiswasser gegeben. Es wird dreimal mit je 2 1 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit je 1,5 1 gesättigter wässriger Natriumhydrogen-, carbonatlösung und einmal mit 1,5 1 1 η Salzsäure gewaschen. Anschließend wird die Dichlormethanlösung mit 88 g Aktivkohle
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aufgekocht. Nach dam Einengen der filtrierten Dichlormethanlö'sung erhält man etvia 85O g gelbbraunes öliges Isosorbid-2-benzoat.
c) Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat .
Zu einer auf ca«, -5 0C abgekühlten Mischung von 432,9 g Essigsäureanhydrid und 254,6 g 100 %iger Essigsäure werden 244,4 g 100 %ige Salpetersäure so zugetropft, daß die Temperatur zwischen -5 0C und 0 0C gehalten werden kann (Nitriermischung) #
850 g öliges Isosorbid-2-benzoat werden in 1400 ml Dichlormethan gelöst und auf ca. 15 0C gekühlt. Danach wird die eingangs beschriebene Nitriermischung zugetropft, wobei die Innentemperatur 25 0C nicht übersteigen sollte. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter Rühren auf 2,5 1 Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden einmal mit 1 1 Wasser und zweimal mit je 1 1 gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Anschließend wird bis zu einem öligen Rückstand von 955»8 g Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat eingeengt.
d) Isosorbid-5-n.itrat
955|8 g des öligen Isosorbid-2-benzoat-5-nitrats worden in 45OO ml Äthanol unter Rühren bei 50 0C gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 45,5 g Kaliumhydroxid in 500 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch 15 bis 30 Minuten bei einer Temperatur von 50 0C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 25 %iger Salzsäure auf pH 6,5 bis 7,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 1 1 gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Erwärmen gelöst und nacheinander einmal mit 3 1
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und viermal mit je 1 1 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden bis zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird unter Erwärmen und starkem Rühren zur Entfernung des Benzoesäureäthylesters mit 1,5 1 Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff versetzt und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe Isosorbid-5-nitrat (ca. 532 g) wird in 1000 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Sie-dehitze" langsam mit 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hieraus kristallisieren bei Raumtemperatur 475,1 g Isosorbid-5-nitrat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 91,0 0C aus
Ausbeute: 69,5 % d. Th., bezogen auf Isomannid-2-p-toluol-
8ulfensäureester, bzw. 49,7 % d. Tb«, bezogen auf Isomannid
Isomannid-2-p-toluolsulfensäureester
146 g Isomannid werden in 174 g Pyridin und 900 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen auf +5 0C werden 208 g p-Toluolsulfonylchlorid in 900 ml Methylenchlorid innerhalb von 4 Stunden zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird mit je 430 ml 25 %iger Salzsäure und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung wird der ölige Rückstand in siedendem Methanol aufgenommen, woraus nach dem Abkühlen der Isomannid-2,5-di-ptoluolsulfonsäuraester ausfällt. Dieses Produkt wird abfiltriert und.das Volumen des Filtrats durch Zugabe von Wasser verdoppelt« Man erhält so 113 g Isomannid-2-p-toluolsulfon-
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säureester vom Schmelzpunkt 105,8 0C, der wie im Beispiel 1 b bis 1 d zum Isosorbid-5-nitrat weiter umgesetzt wird. Ausbeute: 37,7 % <3. Th., bezogen auf Isomannid.
Isosorbid-5-nitrat
690,9 g des öligen Isosorbid-2-benzoat-5-nitrats aus Beispiel 1 c werden bei 50 0C in 2,8 1 Äthanol unter Rühren gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 187,2 g Natriumhydroxid in 1 1 Wasser zugegeben und das Gemisch 45 Minuten bei einer Temperatur von 50 0C gerührt. Nach Abkühlen auf Baumtemperatur wird mit ca. 250 ml 37 %iger Salzsäure auf ca, pH 6 eingeßtellt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf 1 1 Volumen eingeengt und mit 37 %iger Salzsäure zur Ausfällung der Benzoesäure angesäuert. Die Benzoesäure wird abgesaugt und mit 2 Wasser kräftig verrührt und erneut abgesaugt. Die beiden wässrigen Filtrate werden vereinigt und mit 30 %iger Natriumhydroxidlösung auf pH 6 eingestellt und auf 800 ml Volumen eingeengt. Anschließend wird viermal mit je 1 1 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden einmal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Natriumhydrogencarbonatwaschphase wird
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einmal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert» Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden bis zur Trockne eingeengt« Der Rückstand (313,3 g) wird in 600 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Siedehitze langsam mit 600 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hieraus kristallisieren bei Raumtemperatur 277»6 g Isosorbid-5-nitrat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 90,9 0C aus.
Claims (6)
1« Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) Isomannid in einem organischen Lösungsmittel oder in einem wässrig-organischen Eeaktionsmedium mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I
worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinring, B Niederalkyl,. C^^-Niederalkoxy oder Halogen und η eine ganze Zahl von O bis 3 ist, oder eines Säurehalpgenides einer Perfluor-C^^-niederalkansulfonsäure, einer C,, *-Nie de ralkansul fonsäure oder einer Perfluor-CL^,-niederalkancarbonsäure, einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der äquivalenten Menge des Anhydrides der aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I1 der Perfluor-C^^-niederalkansulfonsäure, der C^^-Niederalkansulfonsäure oder der Perfluor-C^^-niederalkancarbonsäure umsetzt,
b) den erhaltenen Isomannid-2-ester in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einOm Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der allgemeinen Formel II
/ \ COQH II
worin E1 C.,^-Niederalkyl, Cx-^-Niederalkoxy oder Halogen und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder einer C^^-Niederalkancarbonsäure oder der Ameisensäure umsetzt,
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c) die 5-Hydroxy gruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters in an sich bekannter Weise mit Salpetersäure verestert und
d) das erhaltene Isosorb id-2-ester-5-nitrat in organischem oder vjässrig-organischem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem.Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert und/oder umestert.
2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Isomannid mit dem Säurechlorid, -bromid oder dem -anhydrld der p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure umsetzt,
3. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder vmssrig-organischem Reaktionsmedium in solchen Mengen umgesetzt vsird, daß der gebildete Isomannid-2-ester im wesentlichen ausfällt0
4. Verfahren gemäß Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man den Isomannid in der ersten Stufe mit dem Säurechlorid oder dem Anhydrid der p-Toluolsulfonsäure in einem nicht mischbaren organisch-wässrigen System durchführt, dessen organische Phase ein Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid im Verhältnis 9 J 1 ist.
5· Verfahren gemäß den Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß der in der ersten Stufe erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder Tetrabutylammoniumformiat umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Punkt 5» gekennzeichnet dadurch, daß man den Isomannid-2-ester mit Kaliumbenzoat in Dimethylformamid umsetzt.
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