DD149526A5 - Verfahren zur herstellung von(+)-(3-methyl-4-oxo-5-n-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsaeureestern - Google Patents

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DD149526A5
DD149526A5 DD80219804A DD21980480A DD149526A5 DD 149526 A5 DD149526 A5 DD 149526A5 DD 80219804 A DD80219804 A DD 80219804A DD 21980480 A DD21980480 A DD 21980480A DD 149526 A5 DD149526 A5 DD 149526A5
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oxo
methyl
piperidino
thiazolidin
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Wolfgang Herrmann
Gerhard Satzinger
Manfred Herrmann
Wolfgang Steinbrecher
Heinrich Bahrmann
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Goedecke Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel I, in der R einen geradkettigen oder verzweigten C&ind 1!- bis C&ind 4!-Alkylrest bedeutet. Die erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Antihypertensiva dar,die von den Nebenwirkungen der Diuretika befreit sind. Erfindungsgemaesz wird (+)-Ozolinon in einem unter den Reaktionsbedingungen bezueglich der Racemisierung inerten Loesungsmittel bei -10 bis +40 Grad C rasch mit einem Ueberschusz von Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, PHosphorpentachlorid oder Phosphoroxidchlorid versetzt.Nach 10 bis 60 Minuten Reaktionszeit wird ein Ueberschusz eines Alkohols (Aethanol, Methanol) zugegeben, woraufhin nach Abschlusz der Reaktion das Endprodukt isoliert wird. Eine moegliche Ausgangsverbindung ist (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsaeure, aus der bei Einsatz von Methanol als Alkohol der entsprechende Methylester erhalten wird.

Description

12 925 58 '
-4- 219
Verfahren zur Herstellung von (+)-(3-Methyl-4-oxo-5- -N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureestern
Anwendungsgebiet, der Erfindung;;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureestern.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2~yliden)-eseigsäure-äthylester (Int. Freiname Etozolin) ißt eine bekannte Verbindung /Lieb.Anh. Chem. 665« S. 150 (196327. Auch deren diuretische Wirkung ist bereits beschrieben.
Die Verbindung enthält in 5-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; das bekannte Etozolin stellt somit ein Racemat dar. Aufgrund der besonderen Strukturmerkmale des
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Etozolins ist eine Trennung des Racemats in seine optischen Isomeren bisher nicht durchgeführt worden. Sie war zumindest in technischem Maßstab bisher auch nicht durchführbar. Es handelt sich nämlich um eine sehr schwache Base, die mit den üblichen chiralen Säuren, wie z.B. (+)-Weinsäure, (+)-Dibenzoylweinsäure oder (+)-Campfersulfonsäure keine Salze bildet, die nach an sich bekannten Methoden hätten getrennt werden können.
Auch eine Veresterung der an sich bekannten optisch aktiven freien Carbonsäure (Int. Preiname (+)-0zolinon - DE OS 26 58 858) ließ sich mit technisch brauchbaren Mitteln nicht durchführen, da diese unter Veresterungsbedingungen racemisiert. (+)-0zolinon wird z.B. in 0,1 η Salzsäure in weniger als einer Stunde zu 15 % racemisiert. Sogar in Chloroform erfolgt eine Racemisierung in der gleichen Zeit um 10 %.
Ziel, der Erfindung:
Mit der Erfindung sollen die beschriebenen Mangel des Standes der Technik beseitigt werden.
Darlegung de3 Wesens der. Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein industriell anwendbares Verfahren zur Veresterung von (+)-0zolinon zur Verfügung zu stellen.
Es wurde gefunden, daß sich die Veresterung überraschend über das Säurechlorid bewerkstelligen läßt, wenn man die Lösung der freien (+)-Carbonsäure des Etozolins bei niedriger Temperatur rasch mit einem Überschuß (bezogen auf das Molgewicht) an Thionylchlorid oder eines Phosphorchlorids wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid
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.oder Phosphoroxidchiorid versetzt und anschließend ebenfalls einen Überschuß absolutes Äthanol zugibt. Bei dieser Veresterungsmethode findet überraschenderweise keinerlei Racemisierung statt und man erhält reines (+)-Etozolin. Die erfindungsgemäße Methode hat sich darüber hinaus auch für die Herstellung weiterer Ester des Etozolins bewährt und gestattet die Herstellung der optisch aktiven Verbindungen in technischem Maßstab in einem besonders günstigen "Eintopfverfahren". Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren.zur Herstellung der rechtsdrehenden Isomeren von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (+)-0zolinon der- Formel" II in einem unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 0C bis 40 0C rasch mit einem Überschuß von Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxidchlorid versetzt, nach einer Reaktionszeit von 10-60 Minuten einen Überschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel III
R-OH (III),
in welcher R die obengenannte Bedeutung hat,
zugibt, das Gemisch gegebenenfalls unter leichter Kühlung reagieren läßt und anschließend in an sich bekannter Weise isoliert.
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß hergestellten Alkylester des (+)-0zolinons ergab völlig unerwartet, daß die im Racemat enthaltene diuretische Aktivität im rechtsdrehenden Isomeren nicht mehr vorhanden ist. Das rechtsdrehende Isomere besitzt aber überraschen-
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derweise trotzdem eine starke antihypertensive Wirkung. Bisher ist zwar auch bei potenten Diuretika eine mehr oder weniger starke antihypertensive Wirkung gefunden worden. Dieser antihypertensive Effekt wird allgemein als eine causale Konsequenz der das Elektrolytgleichgewicht normalisierenden, antiödematösen Eigenschaften potenter Diuretika betrachtet. Es ist auch bei Etozolin schon beobachtet worden, daß bereits in subdiuretischer Dosis ein antihypertensiver Effekt auftritt (Vgl. DT-OS 25 32 180)· Aber aus diesen Befunden konnte der Fachmann nur darauf schließen, daß auch bei reinen optischen Isomeren jeweils beide Wirkrichtungen vorhanden sind. Rückschlüsse auf getrennt vorliegende Mechanismen waren bis heute nicht möglich.
Der erfindungsgemäße Befund ist nicht nur wissenschaftlich interessant und ohne Parallele im Stand der Technik, sondern eröffnet den Y/eg zu einem völlig neuen Typ antihypertensiv wirkender Verbindungen, die sich dadurch auszeichnen, daß sie keine diuretischen Nebenwirkungen mehr besitzen. Die bisherigen Risiken, die die Behandlung der Hypertonie mit potenten Diuretika regelmäßig begleiteten, nämlich Elektrolytbeeinflussung, Herz-Kreislaufbelastung oder Hämokonzentration lassen sich nunmehr durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Substanzen völlig vermeiden.
Erfindungsgemäß ist es sozusagen erstmals gelungen, den antihypertensiven Anteil des Wirkprofils einer potenten Diuretika-Klasse abzutrennen und in reiner Form nutzbar zu machen. Dieser Fortschritt ist umso höher zu bewerten, als bisherige Versuche, das Wirkungsprofil von racemischen Diuretika durch Racematspaltung zu beeinflussen, keine wesentlichen Erfolge brachten. Sie wurden daher als für die Praxis bedeutungslos erachtet /Arznoimittelforschung IJ., 6, S. 657 (1967)_7.
Die vorliegende Erfindung stellt nun die Lösung eines lange anstehenden Problems dar und erschließt damit die Möglichkeit der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie mit einem von den Nebenwirkungen der Diuretika /Vgl. Drugs t£, S. 446 (1977)_7. befreiten neuartigen Typ von Antihypertensiva. Da die medikamentöse Therapie des Hochdrucks sehr langfristig geplant und nicht selten über Jahre durchgeführt werden muß, ist es besonders wichtig, Medikamente ohne liebenwirkungen einzusetzen. Nur so wird sichergestellt, daß die Behandlung ohne Unterbrechung und störungsfrei durchgeführt werden kann. Die ausschließlich antihypertensiv wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen deshalb einen bedeutenden technischen Fortschritt dar.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im einzelnen wie folgt durchgeführt.
Die Verbindung der Formel Il/C+)-0zolinon7 v/ird zunächst in Lösung gebracht. Als Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich alle unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten polaren Lösungsmittel, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichloratethan und Chloroform. Der Zusatz eines dipolar aprotonischen Lösungsmittels, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid hat sich als günstig erwiesen. Die gelöste Carbonsäure wird bei einer Temperatur zwischen -10 0C und 40 0C, bevorzugt bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Kühlung, mit einem molaren Überschuß Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxidchlorid versetzt. Danach läßt man 15-60 Minuten nachreagieren. Anschließend wird ein größerer Überschuß (bis zu 50 Äquivalente) der Alkoholkomponente (Formel III) zugegeben und das Gemisch etwa 30 Minuten bei 10 - 25 0C nachgerührt·
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Das Reaktionsgemisch wird dann mit ammoniakalischem Eiswasser extrahiert, um Salzsäure und Alkohol und nicht umgesetztes Ausgangsprodukt zu entfernen. Die organische Phase wird dann getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem die Verbindungen der allgemeinen Formel I schwer löslich sind, wie z.B. Benzin oder Cyclohexan, zur Kristallisation gebracht.
Dieses Verfahren kann selbstverständlich hinsichtlich der Reaktionsbedingungen abgewandelt v/erden, jedoch hat sich die beschriebene Ausführungsform. als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen zeigen die ausschließlich antihypertensiven Eigenschaften der erfindungßgemäßen Verbindungen'}
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Pharmakologische Untersuchungen
Die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigten bei der pharmakologischen Prüfung starke diuretische und saluretische Eigenschaften und waren gut antihypertensiv wirksam. Diese Befunde sind für R = Äthyl (Etozolin) bereits veröffentlicht: /Arzneim.-Forsch./Drug Res. (II), Nr. 9a, S.. 1745-1754 (1977)_7.
Die diuretische Wirkung der Verbindungen I ist ganz an die linksdrehenden Enantiomeren gebunden; die rechtsdrehenden Enantioraeren verhalten sich bezüglich der Diurese völlig indifferent; sie zeigen sogar eine Furosemid-antagonistische Wirkung an der Niere.
Bei Ratten mit renovaskulärem Hochdruck senken die linksdrehenden Enantiomeren im diuretisch wirksamen Dosisbereich aufgrund der saluretischen Wirkung wie erwartet etwas den mittleren Druck der hypertensiven Tiere.
Die diuretisch absolut unwirksamen rechtsdrehenden Enantiomeren entfalten aber eine weitaus stärkere antihypertensive Wirkung.
Mit den (+)-Enantiomeren der allgemeinen Formel I steht somit ein völlig neues Prinzip in der Hypertoniebehandlung zur Verfügung, das - bedingt durch geringe Toxizität und fehlende Nebenwirkungen - große therapeutische Sicherheit besitzt.
1· Akute Toxizität a) Methodik
Versuchstiere waren männliche und v/eibliche Ratten vom Stamm SIV 50 mit einem Körpergewicht von 115 bis
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170 g bzw. 100 bis 16O g. Alle Tiere wurden vor Versuchgbeginn-20 Stunden nüchtern gehalten; Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 10 Tiere. Die Prüfsubstanzen wurden in 1 %iger Traganthschleimsuspension (4 ml/100 g Körpergewicht) mit einer Metallsonde intragastral verabreicht.
Die Tiere wurden über einen Zeitraum von 7 Tagen beobachtet· Pur die Errechnung der LDe0 mi't den dazugehörigen Vertrauensgrenzen wurde die Probitanalyse nach Weber (Grundriß der biologischen Statistik. Gustav Fischer Verlag, Jena, 1972) benutzt.
b) Ergebnisse
Ee wurden folgende Verbindungen untersucht, bzw. anhand von Literaturwerten in Vergleich gesetzt:
Verbindung A = (*)«(3-Methyl-4-oxo~5-N-piperidino-
-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure- -äthylester (=Etozolin)
B β (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino- -thiazolidin-2-yliden)-essigsäure- -äthylester
C s (-)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino~ -thiazolidin-2-yliden)~essigsäure- -äthylester
D β 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin~7-sulfonamid,1,1-dioxid («Hydrochlorothiazid)
E ?= 5-(Aminosulfonyl)-4-chloro-2-/T2- -furanylmethyl)amino7-benzoesäure (=Purosemid)
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/2,3-Dichloro-4-(2-methylen-1-oxybutyl)-phenox£7-essigsäure (=Ethacrynsäure)
6-Phenyl-2,4,7-pteridin-triamin (=Triamteren)
Die LD(-Q-Werte sind in der folgenden Eabelle I zusammengefaßt:
Geschlecht Tabelle I 040 Vertrauenagrenzen 380 mg/kg 05
(Ratte) ,250 ,260 P = O, obere
Verbindung LI 646 083 .000
mg/kg ,227 >59O .350
männlich Intragastral .161
weiblich untere .192
A männlich 11, 9,
v/eiblich 10, 9.
B 3. 3, 13
4, 3, 11
4
5
In der Tabelle II sind Literaturv/erte der bekannten Diuretika D-G zum Vergleich aufgeführt:
Tabelle II
Verbindung Geschlecht (Maus) 1D50 ing/kg Ref.: Meng-Loew, Diuretika Thieme 1974, S. 177
D E P G männlich Il Il Il 3.080 4.600 600 450
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. 2t
Wie der Tabelle I zu entnehmen, ist Verbindung B zwar toxischer als das extrem gut verträgliche A, aber
trotzdem mit einer LD™ von 3 g/kg Körpergewicht außerordentlich ungiftig.
2· Diurese an wachen Ratten
a) Methodik
Versuchstiere waren männliche Ratten vom Stamm SIV 50, die unter konstanten Bedingungen gehalten wurden. Das Putter wurde 36 Stunden vor Versuchsbeginn entzogen; Wasser stand bis unmittelbar vor Beginn des Versuches zur Verfügung.
Die Prüfsubstanzen wurden als Suspensionen in 1 tigern Traganthschleim, der mit 0,2 %iger Kochsalzlösung zubereitet war, intragastral verabreicht (1 ml/100 g Körpergewicht). Zusätzlich bekamen die Tiere 4 ml/100 g Körpergewicht einer 0,2 #igen Kochsalzlösung intragastrahl. Die Tiere wurden einzeln in Stoffwechselkäfigen gehalten, um das Harnvolumen innerhalb der ersten 4 Stunden zu bestimmen.
b) Ergebnisse
In der Pig. sind die Harnzeitvolumen graphisch dargestellt, wobei der Mittelwert mit Standardabweichung ; von 88 Kontrolltieren parallel zur Abszisse einge-.'; : zeichnet ist.
Der Fig. ist zu' entnehmen, daß die Verbindungen A und C dosisabhängig diuretisch wirksam sind, und daß die Verbindung B keinerlei diuretische Wirkung besitzt.
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3· Renovaaculärer Hochdruck
a) Methodik
Die antihypertensiven Eigenschaften wurden an Ratten, die nach experimenteller Drosselung der Nierendurchblutung einen renovasculären Hochdruck ausgebildet hatten, untersucht·
Versuchstiere waren männliche Ratten vom Stamm SIV 5P,. die in Äthernarkose einseitig nephrektomiert wurden und deren kontralaterale Nierenarterie 2 Tage später mit Hilfe eines Silberclips stenosiert wurde. Diese Tiere entwickelten nach 6 bis 8 V/ochen einen Hochdruck. Die Blutdruckmessung erfolgte unblutig an der Schwanzwurzel der'Tiere.
Die Prüfsubstanzen wurden einmal täglich als Traganthschleirasuspension (33 Tage) intragastral verabreicht.
b) Ergebnisse
In der folgenden Tabelle III sind die mittleren Blutdruckwerte vor, unter und nach der Behandlung wiedergegeben.
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Tabelle III
Renovasculärer Hochdruck
100 mg/kg i.g.
Kontrolle A C B
Vor der Behandlung 190 197 191 189
6. Behandlungstag 13· Behandlungstag 20. Behandlungstag 188 195 207 187 175 175 177 173 176 170 169 164
2. Tag nach der Behandlung 197 195 201 190
Kontrolle A C B
Vor der. Behänd lung 185 187 192 185
10. Behandlungstag 17. Behandlungstag 33. Behändlungstag 185 188 196 171 182 174 178 176 164 159 150 156
8. Tag nach der Behandlung 182 182 190 182
Den Tabellen ist zu entnehmen, daß z.B. die diuretisch unwirksame Verbindung B die stärkste antihypertensive Wirkung besitzt, und daß dieser Effekt dosisabhängig ist,
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form enteral appliziert werden. Flüssige Formen werden vor allem auf wäßriger Basis hergestellt, welche übliche Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthalten. Solche Zusätze bestehen zum Beispiel aus Äthanol, Komplexbildern (wie Äthylen-diamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), Tartrat- oder. Citrat-Puffern oder hochmolekularen Polymeren (wie z.B. flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie z.B. Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Die Applikationsformen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die Einzeldosio liegt zwischen 20
und 400 mg
»
Ausführunfisbeispiele:
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
Beispiel 1
,(H-)-(3-Meth.yl-4-oxo-5-W-piperidino-thiazolidin-2-yliden-)r- -essiflsäureäthylester
Variante A:
25,6 g (0,1 Mol) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden-)-essigsäure werden in einer Mischung von 500 ml Chloroform und 100 ml Hexamethylphosphorsäuretria-
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•mid (HMPT) gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß werden dann bei Raumtemperatur und gutem Rühren schnell 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid und nach 15 Minuten 36,8 (0,8 Mol) absolutes Äthanol zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten werden 500 ml verdünnte Ammoniaklösung zugegeben. Die Chloroformphase wird dann abgetrennt und noch viermal mit je 500 ml verdünnter Ammoniaklösung extrahiert. Die Chloroförmpha3e wird mit 50 g Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Zugabe von 200 ml Petroläther zur Kristallisation gebracht. Das Krißtallisat wird abgesaugt und aus 200 ml Cyclohexan umkristallisiert. Die fast farblosen Kristalle werden bei 50 0C getrocknet.
Man erhält 19,5 g (69 % d.Th.) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N- -piperidino-thiazolidin-2-yliden-)-essigsäureäthylester. Pp 131 0C; (d.) ^3 = +224 ° (C=O,5; Chloroform)·
Variante B:
768 g (3 Mol) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsaure werden in 7 Liter Dichlormethan gelöst. In diese Lösung läßt man unter Rühren 428 g (3,6 Mol) Thionylchlorid (=262 ml) auf einmal zulaufen. Die Temperatur steigt dabei von 18 0C auf 27 0C Es wird auf 20 0C gekühlt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend v/erden 2760 g (60 Mol) Äthanol absolut (= 3500 ml) auf einmal zulaufen gelassen, wobei die Temperatur auf 26 0C steigt. Es wird wieder auf 20 0C gekühlt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird der Ansatz einmal mit 9 1 einer Mischung von 1,5 1 konzentriertem Ammoniak, 3 kg Eis und 4,5 1 Wasser und viermal mit je 4 1 Wasser extrahiert. Die Dichlormethanphase wird mit 200 g Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsdampfer eingeengt. Nach Zugabe von 6 1 Benzin kristallisiert der Kolbeninhalt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit 500 ml Benzin nachgewaschen und bei 45 0C getrocknet. ·
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Man erhält 528 g (62,1 % d.Th.)(+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N- -piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthyle8ter. Pp 130,8 0C; ((X) ^ = +226,5 ° (C=1; Chloroform)
In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen:
(+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-th.iazolidin-2-yliden). essigsäure-n-propylester,
(+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)· essigsäure-isopropylester,
(+)-(3-PÄethyl-4-oxo-5-N-piporidino-thiazolidin-2-yliden). essigsäure-n-butylester,
(+)-(3-Hethyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)· essigsäure-isobutylester,
(+)-(3-Methyl-4~oxo-5~n-piperidino-thiazolidin-2-yliden)' essigsäure-tBrt.butylester.
Beispiel 2
.(+)»»(3-^ethyl-»4-oxO"5-N~piperidino-thiasolidin-2-yliden)' essipsäuremethyleoter
Variante A:
153 g (0,6 Mol) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsaure werden in 1,53 1 Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 107 g (0,9 Mol) Thionylchlorid (= 66 ml, d = 1,63) auf einmal versetzt. Es wird 30 Minuten bei 20 0C gerührt. Dann werden 768 g (24 Mol) Methanol (967 ml) auf einmal zugegeben. Der Ansatz wird 30 Minuten bei 20 0C gerührt. Anschließend
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wird die organische Phase mit 2,5 1 verdünnter Ammoniaklösung (300 ml cone. NH4OH) und dreimal mit je 2,5 1 Wasser gewaschen, die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrocknet, im Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand aus 1 1 Cyclohexan kristallisiert. Es wird abgesaugt und bei 60 0C getrocknet.
Man erhält 1,24 g (76,7 % d.Th.) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N- -piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethylester. Pp 126,1 0C; (oC) jp = +239 °(C=Ö,5; Chloroform).
Variante B:
30 g (0,117 Mol) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure werden in einer Mischung aus 600 ml Dichlormethan und 120 ml Hexamethylphosphoreäuretriamid gelöst und unter Rühren bei 20 0C mit 27,8 g (0,234 Mol) Thionylchlorid (d « 1,63 = 17,1 ml) auf einmal versetzt, wobei die Temperatur auf 26 0C steigt. Es wird auf 20 0C abgekühlt, 30 Minuten gerührt und mit 37,5g (1,17 Mol) absolutem Methanol versetzt und wiederum auf 20 0C gekühlt. Nach 30 Minuten wird einmal mit 1 1 verdünntem Ammoniak (100 ml cone. NH.OH) und fünfmal mit je 1 1 Wasser extrahiert, die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrocknet, im Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand aus 300 ml Petroläther kristallisiert.
Man erhält 25,8 g (81,6 % d.Th. (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-H- ~piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethyle3ter. Pp 125,8 0C; (Ct) jp = +239 ° (C=O,5; Chloroform).
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Beispiel 3 ·
(~)-(3-Methyl-4--oxo-5--N-piperidino-thiazolidin--2-yliden)-essigsäureäthylester
25,6 (0,1 Mol) (-)-(3-Methyl-4-oxo-5-N-piperidino-tliiazol. idin-2-yliden)-essigsäure werden in einer Mischung von 500 ml Dichlormethan und 100 ml Hexamethyl phosphor säur etriamid (HLiPT) gelöst. Unter Feuchtigkeitsschluß werden dann bei Raumtemperatur und gutem Rühren schnell 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid und nach 15 Minuten 36,8 g (0,8 Mol) absolutes Äthanol zugegeben. Wach v/eiteren 30 Minuten werden 500 ml verdünnte Ammoniaklösung zugesetzt; die Phasen werden dann abgetrennt.
Die Dichlormethanphase wird noch viermal mit je 500 ml einer verdünnten Ammoniaklösung extrahiert, mit 50 g Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Zugabe von 200 ml Petroläther zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Die fast farblosen Kristalle werden bei 50 0C getrocknet.
Man erhält 19,5 g (69 % d.Th.) (-)-.(3-Methyl-4-oxo-5-N- ~piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester. Pp 130 0C; (c*. )Jp = -229,8 ° (C=O,5; Chloroform).
Beispiel 4
(·>·)»( 3-Methyl-4-oxo»5-N^piperidino-thi azolidin-2-yliden)-essigsäuremethylester
Eine Lösung von 25,6 g (0,1 Mol) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N- -piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure in 256 ml Dichlormethan wird zu einer Lösung von 22,8 g (0,11 Mol)
- 18 -
21 9 304
Phosphorpentachlorid in 228 ml Di chlorine than unter gutem Rühren rasch zulaufen gelassen. Die Temperatur wird unter Kühlen auf 30 0C gehalten, dann wird auf 20 0C gekühlt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend werden 291 ml (5 Mol) absolutes Ethanol rasch zulaufen gelassen, wobei die Temperatur auf 28 0C ansteigt. Es wird auf 20 0C gekühlt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird das Gemisch einmal mit 200 ml verdünntem Ammoniak und viermal mit je 200 ml Wasser extrahiert. Die Dichlormethanphäse wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Petroläther umkristallisiert.
Man erhält 24.0 g (84,4 % d.Th.) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-N- -piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethylester; Pp. 129,4 0C ; (oC ) ^T + 226.1 ° (C=1 in Schloroform).
In analoger Weise erhält man die Verbindung durch Einsatz von 0,11 Mol Phoaphoroxidchlorid. Das erhaltene Produkt enthält jedoch Verunreinigungen durch das Anhydrid der freien Säure.
Ausbeute 710 mg (25 % d.Th.) Pp. 107,5 0C; (oC) ^T = 208 (C=1 in Chloroform).
In analoger V/eise erhält man die Verbindung durch Umsetzung mit 0,11 Mol Phosphortrichlorid. Ausbeute 110 mg (3,8 % d.Th.) Pp. 120,6 0C; (et) (C=1 in Chloroform).
- 19 -
9
PO-C -CH ,C
C —,
C--0
CH3
NOOC
CM=C
C=O
C«j
Ausscheidung ml/kg in 4h
Kontrolle η - θ CZZ3 Verbindung A Verbindung C Verbindung B
/6 76 mg/kg
24 W 76 50mgyk"g 32 16 16
ΠΊΙ
24 76 i6 200 mg/kg

Claims (3)

  1. _19_ 219 804
    Erfindungsanspruch;
    1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    0 S C-N^ \
    RO-C-CH=C C=O (I),
    CH3
    in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man (+)-0zolinon der Formel II
    C-I
    HOOC-CH= C C*0 (II),
    in einem unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten Lösungsmittel bei einer Tempera^ tür von -10 0C bis 40 0C rasch mit einem Überschuß von Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxidchlorid versetzt, nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten einen Überschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel III
    219 804
    R-OH (III),
    in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, zugibt, das Gemisch gegebenenfalls unter leichter Kühlung reagieren läßt und anschließend in an sich bekannter Weise'isoliert.
  2. 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel einen chlorierten Kohlenwasserstoff mit einem Zusatz eines dipolar aprotonischen Lösungsmittels verwendet.
  3. 3. Verfahren gemäß Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
    Hiercu J&L-Seiten Formeln
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