DD149806A5

DD149806A5 - Verfahren zur herstellung von 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2h-indazol sowie dessen sulfoxid und sulfon

Info

Publication number: DD149806A5
Application number: DD80219140A
Authority: DD
Inventors: Bruno Silvestrini; Leandro Baiocchi
Original assignee: Acraf
Priority date: 1979-02-19
Filing date: 1980-02-19
Publication date: 1981-07-29
Also published as: GB2043069B; JPS55113768A; IE49399B1; IT1110282B; JPS605590B2; FR2453156B1; IT7920305A0; FI800295A7; SE8001279L; FR2453156A1; FR2450823A1; GB2108957A; GB2043069A; IL59271A0; FR2450823B1; GB2108957B; GB2108958A; YU260682A; PL130717B1; ES8103052A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazol, dessen Sulfoxid und dessen Sulfon der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch annehmbaren Salzen. Die neuen Verbindungen weisen eine ausgezeichnete entzuendungshemmende Wirkung bei allgemeinen krankhaften Zustaenden auf.

Description

Berlin, 9* 6. 1980 56 938 18

Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)~2H-indazol sowie dessen Sulfoxid und Sulfon

Anwendungsgebiet der Erfindung '

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-3-(3~dimethylaminopropylthio)-2H-indazol der Formel I sowie dessen Sulfoxid der Formel II und dessen Sulfon der Formel III:

S.

N·

III

y"

II

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (die nachstehend als "Produkte" bezeichnet werden) gehören zur Klasse der 2-alkyl-3-alkylthiosubstituierten Indazole, Diese Klasse von Verbindungen ist bisher noch nicht beschrieben worden; bezüglich eines vollständigen Überbliclcs über das

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Thema siehe: L. Baiocci u.a#, (Synthesis (9) 1978, 633 648). . .

Die Verbindungen, die den in der Erfindung beschriebenen Produkten am nächsten kommen, sind die i-Alkyl-3-alkylozyderivate des Indazole wie das Benzydamin (G. Palazzo, US-Patent-Nr, 3«3i8o905, 5. Mai 1967) und ein 1-Alkyl-3-alkyl thioindazolderi vat (T. Kuroda u.a.», Japan Kokai 75.130.759; 16, Oktober 1975).

Zwischen dem letztgenannten Derivat und den "Produkten" bestehen jedoch wesentliche Unterschiede sowohl auf chemisch« physikalischem als auch auf pharmakologischein Gebiet·

Verglichen mit Benzydamin zeigt zum Beispiel die Verbindung der Formel I in wäßriger Lösung ein Fluoreszenzspektrum von lOOmal geringerer Intensität (Benydamin: Anregung bei 311 mn; Emission bei 360 mn - Verbindung der Formel I: Anregung bei 320 nmj Emission bei 395 nm).

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer therapeutisch v/irksamer Verbindungen mit guten pharmakologischen Eigenschaften.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue pharmazeutisch verwertbare Verbindungen herzustellen, die den her~ kömmlichen überlegen sind, insbesondere mit einer guten entzündungshemmenden Aktivität. .

':?· G.I3SÖ 56 938 18

Die an Labortieren ausgeführten pharmakologisehen Untersuchungen haben gezeigt, daß die "Produkte" eine entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, die sich sowohl bei topischer als auch bei innertherapeutischer Applikation offenbart, sowie auch eine lokalanästhetische Wirksamkeit und eine desinfizierende Wirkung, die sich nur bei topischer Applikation zeigen· Verglichen mit Benzydamin und dem oben angeführten i-Alkyl-3-alkylthioderivat besitzen die "Pro-

dukte", wie später noch ausführlicher beschrieben, ein günstigeres Verhältnis zwischen der pharmakologisehen Wirksamkeit und den Reiz- oder toxischen Wirkungen, wodurch eich ihre Einsatzmöglichkeiten verbessern und erweitern»

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse läßt sich Interesse an diesen Produkten zur Behandlung der allgemeinen Erkrankungen entzündlicher Art sowohl auf innertherapeutischem als auch topischem Wege voraussagen· Bei der letztgenannten Art der Verabreichung stellen die lokalanästhetischen und desinfizierenden Wirkungen eine wertvolle Ergänzung der entzündungshemmenden Wirksamkeit dar, da viele entzündliche Erkrankungen von schmerzhafter Hyperästhesie und infektiösen Erscheinungen begleitet sind·

Die Laboruntersuchungen wurden unter Anwendung der folgenden Tests durchgeführte . . ·

140 .{.

Entzündungshemmende Wirksamkeit : Innertherapeutisch wurde die entzündungshemmende Wirksamkeit unter Anwendung der Plantarödemmethode bei der Ratte nach der Methode von Winter u.a. (C. A. Winter, E. A· Risley, G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol.Med«, IJLjL, 544, 1962) untersucht. Außer Caragheenin wurden als entzündungserregende Mittel Bierhefe (5.%) und ein nach der Methode von Zucker und Borrelli gewonnenes Homogenat von Verbindungsgewebe (M. B* Zucker, O. Borrelli, Proc. Soc. Exp. Biol.. Med., 109, 779, 1962) verwendet♦ Als Bezugsprodukte wurden Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Indomethacin und Benzydamin verwendet. Die pharmazeutischen Produkte wurden oral 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels verabreicht. Auf alle drei verwendeten Reizmittel haben die "Produkte", ausgehend von einer Dosis von 60 mg/kg per os, eine statistisch signifikante entzündungshemmende Wirkung gezeigt. Bei höheren Dosen erhöht sich die Wirkung der "Produkte", wobei sich eine günstige Wechselbeziehung zwischen Dosis und Wirkung zeigt.

Das Benzydamin erwies sich bei höheren Dosen als wirksam, und zwar im Verhältnis von 1 : 2. Das Indomethacin ist nur bei dem Carragheenintest wirksam, wobei sich eine gute Übereinstimmung mit den von Winter u.a. (1962) getroffenen Feststellungen zeigt, während es bei dem Bierhefetest und bei dem Gewebehomogenattest unwirksam ist. Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure sind ebenfalls gegen das Carragheenin wirksam, nicht aber gegen die Bierhefe und das Gewebehomogenat. Die wirksamen Dosen dieser beiden pharmazeutischen Produkte sind mit denen der drei hier beschriebenen "Produkte" vergleichbar.

Daraus läßt sich schließen, daß sie ein breiteres Spektrum entzündungshemmender Wirkungen aufweisen als Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin. Außerdem weisen sie gegenüber dem Benzydamin den Vorteil auf, daß sie eine ausgeprägtere entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.

Topisch wurden die "Produkte" unter Anwendung der gleichen Tests, wie oben beschrieben, untersucht. Sie wurden örtlich in Form einer Salbe mit einer Konzentration von 3 % und 5 % aufgetragen oder zusammenfaßt dem Reizmittel in den Fuß injiziert. Als Bezugsprodukt wurde das Benzydamin verwendet, über das Berichte über ähnliche lokale Anwendungen vorliegen, wie sie für die "Produkte" vorausgesagt wurden. Letztere haben sowohl beim Auftragen auf den Fuß in Form einer Salbe als auch bei lokaler Injektion eine entzündungshemmende Wirksamkeit bewiesen. In diesem letzteren Fall liegen die wirksamen Dosen zwischen 0,032 und 0,064 mg/kg. Zwischen

den oral wirksamen Dosen und den topisch wirksamen Dosen besteht folglich ein Verhältnis von etwa 1000 : 1, woraus zu ersehen ist, daß die "Produkte" die Entzündungsvorgänge durch lokale Mechanismen hemmen.

Das Benzydamin erwies sich als halb so wirksam wie die Produkte.

Lokalanästhetische Wirkung - Es wurden der klassische Test aer Lokalanästhesie am Auge des Kaninchens und der Infiltrationstest in den Schwanz der Maus (C. Bianchi, 0« Franceschini, Brit. J. Pharmacol. 9_, 290, 1954) angewendet.

Mit der ersten dieser beiden Methoden wird nicht nur die lokalanästhetische Wirksamkeit sondern auch die Penetrationsfähigkeit durch die Schleimhäute bestimmt; mit der zweiten dagegen wird die Anästhesievvirksamkeit unabhängig von der Penetrationsfähigkeit durch die Gewebe bestimmt, da die pharmazeutische Verbindung an der Innenseite der Gewebe injiziert wird.

Die immer stärkere Annäherung der beiden Werte zeigt eine Penetrationsfähigkeit des pharmazeutischen Mittels durch die Gewebe an. Die "Produkte" haben sich in beiden Tests mit der gleichen Konzentration, d.h. ö+l %, als wirksam erwiesen.

191

Dieses Resultat zeigt* daß sie sehr gute Penetrationseigenschaften durch die Gewebe besitzen. Die Wirksamkeit des Benzydamins ist halb so groß wie die der "Produkte", was aber die Penetration durch die Gewebe betrifft, so ist das gleiche Verhalten zu beobachten.

Dagegen zeigen Indomethacin, Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure unter den gleichen experimentellen Bedingungen, daß sie keinerlei lokalanästhetische Wirkungen aufweisen.

Reizwirkung - Parallel zur Untersuchung der lokalanästhetischen Wirkung wurde die örtliche Reizwirkung untersucht, die sich bei Lokalanästhesie des Kaninchens durch O'dem- bzw. Rötungs'erscheinungen im Auge und bei Infiltrationsanästhesie der Maus durch ödem- und Rötungserscheinungen am Schwanz zeigt. Die "Produkte" riefen keinerlei örtliche Reizungserscheinungen hervor, selbst bei Verwendung von Dosen, die zweimal so hoch waren wie die Dosen mit lokalanästhetischen Wirkungen.

Bei Benzydamin allerdings wurde eine Oberschneidung zwischen den Dosen, die lokalanästhetische Wirkungen haben, und denen, die Reizung verursachen, festgestellt.

Desinfektionswirkunq - Es wurde der übliche Schalentest auf einem festen Nährboden angewendet. Die folgenden Mikroorganismen wurden untersucht: Escherichia CoIi; Streptococcus Aureus und Faecalis; Klebsiella pneumoniae; Pseudomonas aerouginosa; Candida albicans; Aspergillus niger; Sccaromices cerevisiae.

Die "Produkte" übten eine nicht-spezifische antimikrobische Wirkung aus, d.h. desinfizierender Art, und zwar beginnend bei einer Konzentration von 0,05 %. Das Benzydamin übte sowohl, qualitativ als auch quantitativ eine ähnliche Wirkung

τ ·

aus. Dagegen erwiesen sich Phenylbutazon, Indomethacin und Acetylsalicylsäure als unwirksam.

Geschwürbildende Wirkung - Bei an ,der Ratte durchgeführten Untersuchungen unter den von Cioli u.a. (V. Cioli, B_e Silvestrini, F. Dordoni, Exp. mol. Patoi., 63, 68, 1967) beschriebenen Bedingungen waren die "Produkte" bis zu einer Dosis von 250 mg/kg per os frei von geschwürbildenden Wirkungen.

Die pharmakologischen Daten zeigen also, daß es sich bei den "Produkten" um pharmazeutische Mittel mit vorwiegend entzündungshemmenden Wirkungen handelt. Sie unterscheiden sich deutlich von den sogenannten aspirinartiger) Mitteln, sowohl auf Grund des Fehlens geschwürbildender Wirkungen auf die gastrointestinalen Schleimhäute als auch auf Grund der größeren Wirksamkeit bei topischer Anwendung.

Das 2-Benzyl-3-(3~dimethylaminopropylthio)-2H-indazol der Formel I kann durch unterschiedliche Synthesen gewonnen werden, die sich in vier verschiedene Typen einteilen lassen.

A) Durch Alkylierung des bekannten 2-Benzylindazolin-3-thions der Formel IV (G. Corsi u.a· Annali Chimica, Rom, 60, 246 - 258, 1970) nach dem folgenden Schema:

+ X-

worin X eine geeignete austauschbare Gruppe ist. Die Beschaffenheit von X kann unterschiedlich sein, und die Wahl

1914 0 - s

ist von den Gegebenheiten wie der Verfügbarkeit des betreffenden Substrats, Installationsproblemen und Problemen des Arbeitsschutzes abhängig.

Es kann zum Beispiel ein Halogen (besonders Cl), ein Sulfonsäureester

g USW.)

oder auch eine Hydroxygruppe sein, sofern geeignete Katalysatoren vorhanden sind.

Die Reaktionsbedingungen werden je nach der ausgewählten austauschbaren Gruppe, unterschiedlich sein.

So kann das 2-Benzylindazolin-3-thion der Formel IV in das entsprechende Anion umgewandelt werden, während die Reaktion in den unterschiedlichsten polaren oder nichtpolaren organischen Lösungsmitteln oder in einem zweiphasigen Wasser-Lösungsmittel-System durchgeführt wird.

Die Art und Weise der Gewinnung des Anions wird in Abhängigkeit von dem Lösungsmittel und von der Verfügbarkeit und der Einfachheit des Gebrauchs der zu benutzenden Base gewählt· Es wird daher möglich sein, ein nach Standardverfahren hergestelltes Alkali- oder Erdalkalisalz des 2-Benzylindazolin-3-thions aer Formel IV in einem organischen Lösungsmittel zu suspendieren und eine Lösung von S-Chlorpropyl-NjN-dimethylarnin oder eines anderen Alkylierungsmittels von den beschriebenen in dem gleichen oder einem anderer.j mit dem ersten verträglichen Lösungsmittel zuzusetzen. Alternativ wird es möglich sein, das Anion in situ zu erzeugen, zum Beispiel durch Mischen der beiden Reaktionsteilnehmer in

einem Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Alkalicarbonats.

Die Reaktion kann in einem Einphasensystem unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels wie Äthanol durchgeführt werden. In diesem Fall wird es möglich sein, das Natriumsalz von 2~Benzylindazolin-3~thion zu verwenden oder es in locp durch Zugeben zu einer äquimolaren Lösung eines Alkaliäthylats in ein Salz zu überführen.

Schließlich ist es noch möglich, eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes von 2-Benzylindazolin-3-thion der Formel IV mit einer Lösung des Alkylierungsmittels in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Phasenübergangsmittels zu behandeln.

Außerdem ist es nicht immer erforderlich, das 2-Benzylindazolin-3-thion der Formel IV in das entsprechende Anion umzuwandeln.

In dem bestimmten Fall, in dem X = Cl ist, kann, wenn das Hydrochlorid von 2~Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazol der Formel I gewonnen werden soll, das 2-Benzylindazolin-3-thion der Formel IV als solches direkt mit dem 3-Chlorpropyl-N,N~dimethylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur umgesetzt werden, die im allgemeinen die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels selbst isto . .

Handelt es sich bei dem gewählten Lösungsmittel um ein nichtpolares Lösungsmittel, wird sich das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I während der Reaktion als solches direkt abscheiden, während es, wenn das Lösungsmittel polar ist, im allgemeinen beim Abkühlen der Lösung am Ende der Reaktion auskristallisieren wird.

Auch wenn die OH-Grupype als die austauschbare Gruppe verwendet wird, kann die Reaktion an dem nicht in· ein Salz überführten Thiol und in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren durchgeführt werden. Als Katalysatoren können Dicyclohexylcarbodiimid und eine kleine Menge Kupfer(I)-chlorid verwendet werden.

Fachleuten wird es klar sein, daß andere Reaktionsbedingungen wie Zeit und Temperatur von Fall zu Fall in Abhängigkeit von der gewählten bestimmten Reaktion und von den für ihre Durchführung zur Verfügung stehenden Ausrüstungen ausgewählt werden können.

Die anwendbaren Höchsttemperaturen werden jedoch die Siedetemperaturender Lösungsmittel bei atmosphärischem Druck sein, andererseits wird es nicht erforderlich sein, niedrigere Temperaturen als die Umgebungstemperaturen zu wählen.

Die Reaktionszeit wird am besten zwischen einigen Minuten (für bei hohen Temperaturen und in einer kontinuierlich arbeitenden Anlage durchgeführte Reaktionen) und maximal 18 Stunden in den ungünstigsten Fällen variieren.

B) Alternativ kann das 2-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazol der Formel I durch die Einwirkung des bekannten 3-Dimethylaminopropylthiols auf ein 2-Benzyl~3-halogenindazol der Formel V nach folgendem Schema gewonnen werden:

Hai

HS-(CH ) -N

219140 ±t

Wie bei den Reaktionen vom Typ A werden auch in diesem Fall die Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel, Temperatur, Zeit je nach der gewählten bestimmten Verfahrensweise variieren, und es wird im allgemeinen günstig sein, auf das Anion des 3-Dimethylaminopropylthiols einzuwirken. Das 2-Benzyl-3-chlorindazol ist in der Literatur beschrieben worden, während die 3-Bromverbindung nach Standardmethoden, ausgehend von dem bekannten 2-Benzyl-l,2-dihydro-3H~indazol-3-on hergestellt werden kann.

G) Eine dritte Art der Synthese des 2-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazols der Formel I wird durch das folgende Schema beschrieben:

Br-.(CH₂)₃-X IV

Auch in diesem Fall kann X Halogen oder ein Sulfonsaureesterderivat oder auch OH sein.

In dem bestimmten Fall, in dem X = Cl ist, wird das 2-Benzyl-3-(3-chlorpropylthio)indazol der Formel VI , das leicht ver-

fügbar ist, als Zwischenprodukt eingesetzt werden.

Das 2-Benzylindazolin-3-thion der Formel IV reagiert tatsächlich leicht mit l-Brom-3-chlorpropan in Anwesenheit einer Base, die geeignet ist, es in ein Salz zu überführen, sowohl in polaren als auch nichtpolaren Lösungsmitteln, so daß das 2-Benzyl-3-(3-chlorpropylthio)indazol der Formel VI mit guten Ausbeuten entsteht..

Für X = OH wird das 2-Benzyl~3-(3-hydroxypropylthio)indazol durch die Einwirkung des 3-Chlorpropanols auf das Natriumsalz der Formel IV gewonnen. Der so' gewonnene Alkohol der Formel VI, kann dann nach herkömmlichen Verfahren in das SuIfonylderivat umgewandelt werden.

Die Verbindung der Formel VI (X = Halogen oder ein Sulfonsäureester) reagiert mit Dimethylaminlösungen sowohl in polaren als auch nichtpolaren Lösungsmitteln, so daß die Verbindung der Formel I als das Hydrochlorid entsteht.

.Die Verwendung gasförmigen Dimethylamins ist grundsätzlich möglich, aber im allgemeinen, sofern keine speziellen Ausrüstungen verwendet werden, weniger vorteilhaft, wie der Fachmann verstehen wird.

Wenn dann in Formel VI X = OH ist, wird die Reaktion mit Dirnethylamin die Verwendung eines Katalysators wie des bereits für die Synthese vom Typ A erwähnten Dicyclohexylcarbodiimids erfordern.

Die gleiche Art der Synthese ist auch für die Herstellung des Sulfoxids der Formel II und des Sulfons der Formel III öer Verbindung der Formel I anwendbar. Tatsächlich kann die Verbindung der Formel VI mit Persäuren zu dem entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon der Formeln VII und VIII je nach der verwendeten Persäure und den gewählten Reaktionsbedingungen oxydiert werden. Durch Wirkung des Dimethylamins unter ähnlichen Bedingungen wie den für die Herstellung von der Verbindung der Formel I beschriebenen können aus den Verbindungen der Formeln VII und VIII die Verbindungen der Formeln II und III gewonnen werden:

- ta -

HN

-f II

VII

VI

VIII

D) Das 2-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazol der Formel Ϊ kann schließlich durch die Reduktion des Amids der Formel IX mit*einem geeigneten Reduktionsmittel wie .z.B, Lithiumaluminiumhydrid gewonnen werden:

Cl-CH₂-CH₂-CO-N

Das Amid der Formel IX wird wiederum durch die Wirkung des bekannten 3-Chlor-N,N-dimethylpropanamids auf das Anion des 2-Benzylindazolin-3-thions der Formel IV sowohl in polaren als auch nichtpolaren Lösungsmitteln gewonnen.

Die Verbindungen der Formeln I₁ II und III können in der Therapie sowohl in Form von Basen als auch in Form von Salzen mit pharmakologisch annehmbaren Säuren verwendet werden Fachleuten sind diese Salze bekannt, die anorganisch (wie z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Nitrat etc.) oder

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organisch (Maleat, Citrat, Tartrat etc·) sein können.

Auf der Basis der pharmakologischen Angaben finden die "Produkte" therapeutische Verwendung in einer der geeigneten, Fachleuten bekannten pharmazeutischen Formen; die pharmazeutische Formulierung wird je nach den verschiedenen Indikationen variieren*

So werden für die innertherapeutische Verabreichung bei den allgemeinen entzündlichen Erkrankungen eines oder mehrere dieser "Produkte" in Form von Tabletten, in Dosen zwischen 10 und 100 mg dreimal täglich, oder als Ampullen, Suppositorien oder in irgendeiner anderen Form, die oral, parenteral oder rektal verabreicht werden kann, verwendet· Für den äußerlichen Gebrauch ist eine differenzierte Verwendung in einer oder mehreren der folgenden pharmazeutischen Formen vorgesehen:

a) Mundwasser (0,05 - 0,20 %) bei entzündlichen Erkrankungen der Mundhöhle;

b) Salbe (1 - 5 %) bei Entzündungen des Gelenksystems_s der Muskulatur und des Skelettsystems im allgemeinen;

c) Spülflüssigkeit für gynäkologische Zwecke (0,05 - 2 %) bei Entzündungen der äußeren Genitalien und der Vagina;

d) Proktologische Krem (0,5 - 2 %) bei Proktitis und hämorrhoidalen Infektionen;

oder in irgendeiner anderen Form, die für die besondere Verwendung geeignet und Fachleuten bekannt ist*

Die Erfindung soll nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert werden, die jedoch keine Einschränkung bedeuten·

Ausführungsbeispiel .

Beispiel 1

In einer Lösung von 3,3 g Natrium (0,14 Mol) in 350 ml Methanol werden 34,5 g (0,14 Mol) 2~Benzylindazolin-3-thion gelöst*

Wenn die Lösung vollständig ist, wird das Methanol unter vermindertem Druck und auf einem Dampfbad vollständig verdampft. Das so gewonnene trockene Natriumsalz wird in 370 ml ToIu mit einem Gehalt von 21,7 g (0,17 Mol) S-Chlorpropyl-N.N-dimethylamin suspendiert. Man läßt das Gemisch unter kräftigem .Rühren fünf Stunden lang sieden. Danach wird das Gemisch abgekuh.lt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand (45,6 g) ist ein schwach gelbliches öl, das in wasserfreiem Äther gelöst wird. Zu der entstehenden Lösung wird eine äquimolare Menge wasserfreier Chlorwasserstoff in ätherischer Lösung hinzugegeben.

Das auf diese Weise gewonnene Hydrochlorid wird durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol wieder auskristallisiert.

Ausbeute: 44,5 g (87,8 %); Schmelzpunkt 152 - 153 ⁰C Ultraviolettspektrum: λ max = 304 nm, £ = 8 800

Durch Freisetzen der Base und Überführen derselben nach Standardverfahren mit den entsprechenden Säuren in ein Salz können das Citrat, Schmelzpunkt 98 - 101 ⁰C (Zerfall); das Oxalat, Schmelzpunkt 177 - 179 ⁰C; das Fumarat, Schmelzpunkt 133 - 135 ⁰C; das Maleat, Schmelzpunkt 114 - 116 ⁰C, das Mesylat, Schmelzpunkt 127 - 130 C, gewonnen werden.

Beispiel 2

In 10 ml absolutem Äthanol werden 0,095 g (0,0041 Mol) Natrium gelöst. Dann werden in dieser Reihenfolge 1 g (0,0041 Mol) 2-Benzylindazolin-3-thion und 0,6 g (0,0041 Mol) 3-Chlorpropyl-N,N-dimethylamin zugesetzt.

Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückf.lußkühlung gekocht und in einen Wasserüberschuß gegossen. Das sich absetzende öl wird mit Hexan extrahiert. Der durch Entfernen

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'^J - 16 -

des ,Lösungsmittels gewonnene Rückstand wird wie in Beispiel .1 beschrieben in das Hydrochlorid umgewandelt· Ausbeute: 1 g (70 %): Schmelzpunkt 151 - 152 ⁰C.

Bei spiel, J3

Ein aus 10 ml 2Έ NaOH (0,02 Mol), 2,4 g (0,01 Mol) 2-Benzylindazolin-3-thion, 2 g Aliquat Tricepryl Methylammoniumchloride und 15 ml Xylollösung mit einem Gehalt von 1,82 g (0,015 Mol) 3-Chlorpropyl~N,H-dimethylamin hergestelltes Gemisch wird 2 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht. Die organische Phase wird abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet* Wasserfreier Chlorwasserstoff wird danach zugesetzt, und das sich absetzende Hydrochlorid wird aus Isopropanol wieder auskristallisiert· Ausbeute: 2 g (55*3 %)i Schmelzpunkt 150 - 152 °C·

Beispiel 4

Das nach Beispiel 1 hergestellte Natriumsais von 2-Benzylindasolin-3-thion (5_f26 g, 0,02 Mol) wird in 50 ml Toluol suspendiert· Anschließend wird eine Ätherlösung des p-Toluol~ sulfonate von 3<™Dimethylaminopropanol mit einem Gehalt von 6,5 g (0,02 Mol) der Verbindung und 50 ml Äthyläther hinzugegebeiiy und das Gemisch wird 7 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler gekocht« Am Ende des Heizzyklus wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml 2N HCl extrahiert, die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 3JaOH basisch gestellt· Das sich abscheidende Öl wird mit Äthyläther extrahiert» Die entstehende Ätherlösung wird dann direkt mit einer Ätherlösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt· Das entstehende Chlorhydrat wird abfiltriert und aus Äthanol wieder auskristailisiert* Es werden 3,8 g (52,5 %) Produkt; Schmelzpunkt 152 - 153 ⁰C, gewonnen« Beispiel 5

6 g (0,025 Mol) 2-Benzylindazolin-3~thion werden in 24,3 ml einer Xylollösung mit einem Gehalt von 12,5 % (0,0025 Mol)

- Ϊ6 -

3-Chlorpropyl-N,N-dirr.ethylamin gelöst. Das Gemisch wird zwei Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht, gekühlt, und das Lösungsmittel wird daraus durch Dekantieren entfernt. Der gummiartige Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, bis beim Schaben Kristallisation erfolgt. Der auf diese Weise gewonnene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol wieder auskristallfeiert. Ausbeute; 5 g (55,5 %); Schmelzpunkt 151 - 152 ⁰C.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 2,5 g (0,012 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, Ig (0,01'Mol) 3-Dimethylaminopropanol und 25 mg CuCl wird unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre zwei Stunden lang bei 90 ⁰C gehalten. Anschließend wird eine Suspension von 2,4 g (0,01 Mol) 2-Benzylindazolin-3-thion in 10 ml.Toluol zugesetzt. Das Gemisch wird 9 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht, und anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit 20 ml 2N HCl extrahiert. Der Säureextrakt wird mit NaOH alkalisiert, und der sich absetzende ölige Rückstand wird gesammelt und nach den bereits in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren in das Hydrochlorid umgewandelt.

Es werden 2 g (55,3 %) Hydrochlorid, Schmelzpunkt 152 153 C, gewonnen.

Beispiel 7

Eine Suspension mit einem Gehalt von 12 g (0,0049 Mol) 2-Benzylindazolin-3-thion und 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat in 120 ml Xylol wird bis zum Siedepunkt erhitzt. Dann werden langsam, über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten, 24,3 ml einer 25 %igen Lösung von 3-Chlorpropyl-N-_#N-dimethylamin (0,05 Mol) in Xylol zugesetzt. Nach einer Siedezeit von drei Stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit Äther gewaschen. Der nactu der Entfernung des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wird nach dem in Beispiel 1

21914 0 - is

beschriebenen Verfahren in das Hydrochlorid umgewandelt.

Es werdet

gewonnen

Es'werden 10 g (55,3 %) Produkt, Schmelzpunkt 150 - 151 ⁰C,

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 0,5 g (0,02 Mol) Natrium in 50 rnl absolutem Äthanol werden 2,3 g (0,01 Mol) 2-Benzyl-3-chlorindazol und danach 1,6 g (0,01 Mol) 3-Dimethylaminopropanthiolhydrochlorid hinzugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden lang gekocht und nach dem Abkühlen in 100 ml Wasser gegossen. Das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert, und der nach dem Entfernen des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wird in das Hydrochlorid umgewandelt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Ausbeute: 1,4 g (39 %) j Schmelzpunkt 150 - 153 ⁰C.

Beispiel 9

a) 2-Benzyl-3-(3-chlorpropylthio)indazol

2-Benzylindazolin-3-thioQ (44,3 g, 0,185 Mol) werden in einer Lösung von 12,9 g (0,230 Mol) KOH in 500 ml Wasser gelöst. Wenn die Lösung abgeschlossen ist, werden 31,9 g (0,203 Mol) l-Brom-3-chlorpropan zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt und danach gekühlt. Das sich bildende öl wird mit Äther extrahiert, und der durch Entfernen des Lösungsmittels gewonnene Rückstand (59 g; Ausbeute; 100 %) erweist sich bei Dünnschichtchromatografie als einheitlich, und seine magnetische Kernresonanz entspricht der geforderten Struktur.

b) 2-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazol 5,5 g (0,017 Mol) des vorhergehenden Produktes werden in ein verschlossenes Reagenzglas mit 15 ml einer Toluollösung von Dimethylamin (Konzentration 10 %y 0,033 Mol) gebracht. Das Reagenzglas wird 6 Stunden lang bei 140 C gehalten und danach gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird in

Wasser gegossen, und die organische Phase wird abgetrennt. Aus der Phase, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das Hydrochlorid ausgefällt

Ausbeute: 4 g (65 %); Schmelzpunkt 150 - 153 ⁰C.

Beispiel 10

a) 2-Benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)indazol

Zu einer Lösung von 0,92 g (0,04 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol werden 9,6 g (0,04 Mol) 2-Benzylindazolin-3-thion hinzugegeben. Das Äthanol wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt, und das auf diese Weise gewonnene trockene Natriumsalz wird in 50 ml 3-Chlorpropanol suspendiert. Das Gemisch wird drei Stunden lang unter Rühren in einem Bad bei einer Temperatur von 180 C gehalten. Am Ende des Heizzyklus wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther, extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Hochvakuum entfernt, während es in einem "ölbad bei einer Temperatur von 130 ⁰C gehalten wird, um auch den überschüssigen Teil des 3-Chlorpropanols zu entfernen, das mit dem Äther extrahiert worden war.

Der ölige Rückstand wird durch Chromatografie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat als EIutionsmittel gereinigt.

Das entstehende öl (7,3 g - Ausbeute: 61 %), das sich leicht zersetzt, wenn man es destillieren will, zeigt bei Elementaranalyse und im NMR-Spektrum, daß es praktisch aus reinem 2-Benzyl-3-(3-hydroxypropyl-thio)indazol besteht.

b) Zu einer Lösung von 3 g (0,01 Mol) des vorhergehenden Produktes in 15 ml Pyridin werden 1,9 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid hinzugegeben. Das Gemisch wird drei*~"Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, dann in 100 ml eines Wasser-Eis-Gemisches gegossen, und das sich absetzende öl wird mit Äthyläther extrahiert. Das durch Entfernen des

-JES-

.Lösungsmittels gewonnene öl wird in 20 ml einer Toluollösung mit einem Gehalt von 10 % (0,044 Mol) Dimethylamin gelöst, und die entstehende Lösung wird 16 Stunden lang bei 120 C in einem verschlossenen Reagenzglas gehalten. Am Ende des Heizzyklus wird die Toluollösung mit einem gleichen Volumen 2N HCl extrahiert und mit NaOH basisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert, und zu der Ätherlösung wird gasförmige HCl gegeben. Das sich absetzende Hydrochlorid wird durch Filtration entfernt und aus Isopropanol-Isopropyläther wieder auskristallisiert

Ausbeute: 2 g (55%); Schmelzpunkt 149 - 152 ⁰C.

Beispiel 11 . .

In ein Pyrexglas geeigneter Abmessungen werden 2,5 g (0,012 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 2,98 g (0,01 Mol) 2-Benzyi-3-(3-hydroxypropylthio)-indazol und 25 mg CuCl gegeben.

Das Gemisch wird unter Stickstoff zwei Stunden lang bei 120 C gehalten. Es werden 20 ml einer Lösung von 10 % Dimethylamin (0,044 Mol) in Toluol zugesetzt. Das Pyrexglas wird flammenversiegelt und neun Stunden lang bei 130 ⁰C gehalten. Am Ende des Heizzyklus wird das Pyrexglas geöffnet, und das Reaktionsgemisch wird mit Toluol verdünnt und mit 2N HCl extrahiert. Die saure Lösung wird basisch gestellt, und das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert. Der beim Entfernen des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und in das Hydrochlorid,'wie in Beispiel 1 beschrieben, umgewandelt

Ausbeute: 1,8 g (49,5 %); Schmelzpunkt 151 - 153 ⁰C

Beispiel 12 .

7,6 g (0,06 Mol) S-Chlorpropionylchlorid werden tropfenweise unter Rühren in 60 ml einer 10 %igen Dimethylaminlösung. (0,12 Mol) in Toluol gegeben, während mit einem Eis-'Wasser-Gemisch gekühlt wird. Nach einstündigem Rühren un^- ter kontinuierlichem Kühlen des Gemisches mit Eis und Wasser wird die Lösung filtriert (Lösung A).

Zu einer Suspension von 13,5 g (0,05 Mol) des Natriumsalzes von 2-Benzylindazolin-3-thion, hergestellt nach Beispiel 1, in 100 ml Toluol, bei Siedetemperatur wird

tropfenweise über einen Zeitraum von einer halben Stunde die Lösung A hinzugegeben. Das Gemisch wird weitere 5 1/2 Stunden am Rückflußkühler gekocht und dann gekühlt und mit Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels zeigt der Rückstand (16,6 g; Ausbeute: 89 %) ein NMR-Spektrum, welches gut mit der Struktur IX übereinstimmt.

4,5 g (0,01 Mol) des vorhergehenden Produktes werden in 20 ml wasserfreiem Äther gelöst» Diese Lösung wird unter Rühren und Kühlung mit Wasser und Eis tropfenweise zu einer Suspension von 0,4 g (0,01 Mol) LiAlH. in 40 ml wasserfreiem Äther hinzugegeben. Nach dem Zusetzen wird das Gemisch vier Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht. Der Hydridüberschuß wird nach den üblichen Verfahren abgebaut, und das Hydrochlorid fällt direkt aus der entstehenden Ätherlösung aus

Ausbeute: 3,2 g (88,5 %); Schmelzpunkt 151 - 152 ⁰C.

Beispiel 13

' _i2-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazolsulfoxid 16,2 g (0,051 Mol) 2-Benzyl-3-(3~chlorpropylthio)indazol werden in 100 ml Chloroform gelöst; zu dieser Lösung werden

.nach.dem Abkühlen allmählich über einen Zeitraum von 20 Minuten 120 ml einer 0,5 M Perbenzoesäurelösung in Chloro-

-Sl-

form hinzugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die'entstehende Lösung mit 10 %igem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels entstehende Rückstand zeigt nach Rekristallisation aus Hexan-Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 76 - 78 ⁰C

Ausbeute: 14 g (82,"3 %) .

10.1 g (0,032 Mol) des vorhergehenden Produktes werden mit 10t?ml einer 5 %igen (0,11 Mol) Dimethylaminlösung in Toluol vier Stunden lang in einem verschlossenen Reagenzglas bei einer Temperatur 120 C gehalten. Am Ende des Heizzyklus wird die Toluollösung mit Wasser gewaschen und dann mit 100 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit NaOH basisch gestellt; das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand (7,5 g) wird in absolutem Äthanol gelöst, und zu der Lösung werden 2,68 g Maleinsäure hinzugegeben. Das aus Äthylacetat-absolutem Äthanol wieder auskristallisierte Maleat zeigt einen Schmelzpunkt von 147 - 149 ⁰C. Ausbeute: 6 g (42,5 %).

Beispiel 14

SuIfon von 2-Benzyl-3~(3-dimethylaminopropylthio)~2H-indazol

16.2 g (0,051 Mol) 2-Benzyl-3-(3-chlorpropylthio)indazol werden in 60 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung werden 20 ml Wasserstoffperoxid (Konzentration 30 %) hinzugegeben, und die Lösung wird drei Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Am Ende des Heizzyklus wird das Gemisch in Wasser gegossen, und das sich abscheidende Öl wird mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser und Hydrogencarbonat gewaschen, und das Lösungsmittel wird dann verdampft. Der Rückstand zeigt nach Rekristallisation aus Hexan-Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 91 -. 93 °C. Ausbeute: 16,2 g (90 %).

-sail g (0,032 MoI) des vorhergehenden Produktes werden in einem verschlossenen Reagenzglas mit'einer 5 %igen (0,12 Mol) Dimethylaminlösung in Toluol .erhitzt. Nach einem Zeitraum von 6 Stunden bei 160 ⁰C wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert und dann aus der Ätherlösung mit Salzsäure reextrahiert. Das öl, das beim Basischstellen der wäßrigen Phase gewonnen wird, wird wieder in Äther aufgenommen. Diese neue Lösung wird getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand (10 g) wird mit einer alkoholischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt. Das aus Äthylacetat-Äthanol wieder auskristallisierte Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 151 - 153 ⁰C, Ausbeute: 7,4 g (56,4 %).

Die entsprechende, aus Hexan wieder auskristallisierte freie Base zeigt einen Schmelzpunkt von 58 - 60 C.

Claims

Berlin, den 22.9.1980 56 938 18 Erfin dun q s a nspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl~3-(3-dimethylaminopropylthio)-2Wr-indazol der allgemeinen Formel

gekennzeichnet dadurch,

a) das Anion des 2-Benzylindazolin-3-thions in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem N,N-Dimethylpropylamin.das an der 3-Stellung mit einer austausch* baren Gruppe wie Halogen oder Aryl oder Alkylsulfonyloxy substituiert ist, umgesetzt und das gewonnene Produkt durch Standardverfahren von dem Gemisch abgetrennt wird, oder

b) das 3-N,N-Dimethylaminopropanol mit dem 2-Benzalindazolin-3-thion in Anwesenheit von Dicyclohexyl~ carbodiirnid und Kupfer(I)-chlorid umgesetzt wird, oder

c) das 2-Benzyl=3~halogenindazol mit dem 3-N₁N-Di-= methylaminopropylthiol umgesetzt wird, oder

56 938 18

b) die Verbindung der Formel Via

Via

in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Dimethylarninlösung umgesetzt wird, oder

e) die Verbindung der Formel VIb

CH₂OH

VIb

mit Dimethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid und Kupfer(I)~chlorid urngesetzt wird, oder

f) das p-Töluolsulfonylderivat der Formel VI^ mit Dimethylamin umgesetzt wird, oder

56 9S8 18

21914 0 -V-

g.) das Amid der allgemeinen Formel

IX

in geeigneten Lösungsmitteln mit einem Metallhydrid reduziert wird.

2» Verfahren nach Punkt la, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der austauschbaren Gruppe um die Chlorgruppe handelt·

3» Verfahren nach Punkt la, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der austauschbaren Gruppe um die £-Tosyl~ oxygruppe handelt.

4. Verfahren nach Punkt la, gekennzeichnet dadurch, daß als Quelle für das Anion des 2-Benzylindazolin-3-thions das zuvor hergestellte Natriumsalz der Ver~ bindung selbst verwendet wird.

5. Verfahren nach Punkt la, gekennzeichnet dadurch, daß das Anion des 2~Benzylindazolin~3-thions in loco her«» gestellt wird.