DD150057A5 - Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrazinen - Google Patents

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DD150057A5 DD80220207A DD22020780A DD150057A5 DD 150057 A5 DD150057 A5 DD 150057A5 DD 80220207 A DD80220207 A DD 80220207A DD 22020780 A DD22020780 A DD 22020780A DD 150057 A5 DD150057 A5 DD 150057A5
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von substituierten 2-Aminopyrazinen, die beispielsweise als Zwischenprodukte fuer die Herstellung von insekticid wirksamen Benzoylpyrazinylharnstoffen eingesetzt werden. Erfindungsgemaesz wird ein hydroxyiminosubstituiertes Aminoacetonitril der allgemeinen Formel in einem stufenweisen Verfahren mit Polyphosphoraeure, etwa 85% iger Phosphorsaeure oder einer Mischung von Phosphorsaeure mit Phosphorpentoxid umgesetzt.

Description

Titel der Erfindung: Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrazinen Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminopyrazinen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Eines der hauptsächlichen Verfahren zur Synthese der Pyrazinverbindungen besteht im Aufbau des Pyrazinringsystems aus aliphatischen Ausgangsmaterialien, und der wesentliche
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Schritt der meisten Pyrazinsynthesen aus aliphatischen Ausgangsstoffen besteht in der Ausbildung von Kohlenstoff -rStickstoff-Bindungen. Zu verwendbaren Ausgangsmaterialien gehören alpha,ß-Dicarbonyl- und alpha-Aminocarbony!verbindungen, alpha-Aminonitrile und alpha-Halogenketone.
Zuerst wird von Sharp et al. in J. Chem, Soc. 932 (1951), die Kondensation von alpha-Aminonitrilen mit Oximinomethylketonen zu 3,5-disubstituierten 2-Aminopyrazin-1-oxiden beschrieben, die dann zur Reduktion mit Natriumhydrosulfit unter Bildung von 3,5-disubstituierten 2-Aminopyrazinen erwärmt werden. In dieser Literaturstelle ist angegeben, daß der Wirkungsgrad der allgemeinen Reaktion beim Ersatz von Alkylgruppen durch Arylgruppen abnimmt.
In einer anderen Literaturstelle, nämlich Taylor et al., J. Am. Chem. Soc, 95, 6407-6412 (1973) ist die Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-Amino-3-carbamoyl-pyrazin-1-oxiden durch Kondensation eines alpha-Aminocyanacetamids mit einem Oximinoketon, z.B. Oximinoacetophenon oder Oximinoaceton in Eisessig beschrieben. Die Produkte werden für Pteridinsynthesen verwendet.
Außerdem ist von Taylor et al. in J. Am. Chem. Soc, 90, 2424 (1968) die Herstellung von 2-Amino-3-carbethoxy-5-methylpyrazin-1-oxid durch Kondensation von alpha-Aminocyanessigsäureethylester mit Isonitrosoaceton (Oximinoaceton) in Eisessig beschrieben. Das Produkt wird gleichfalls in der Synthese von Pteridinen verwendet.
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Eine weitere Literaturstelle ist die Arbeit von Lang et- al., Tetrahedron Letters 3967-3970 (1974), wonach Aminopyrazine durch Kondensation des Tosylats des Isonitrosoderivats von Malonsäurenitril oder Cyanessigester mit einem substituierten Enamin und anschließende Umsetzung des Kondensationsprodukts mit /Ammoniak unter Bildung der in 3-/5- und 6-Stellung trisubstituierten 2-Aminopyrazine synthetisiert werden. In der genannten Literaturstelle wird behauptet, daß die Produkte tuberkulostatisch und diuretisch wirksam seien.
Zum Stand der Technik gehört auch die Arbeit von Masaki et al., Bull.. Chem. Soc., Japan, 36, 922 (1963), worin die Umsetzung von alpha-Halogenoximen mit Aminen beschrieben ist. Die so erhaltenen Produkte werden unter Verwendung von Raneynickel als Katalysator einem reduktiven Ringschluß unter Bildung von Piperazinonen unterworfen.
In den Veröffentlichungen von Masaki et al., J. Org. Chem. 29, 3165 (1964) und Masaki et al., J. Org. Chem. 31, 4143 (1966) ist die Umsetzung von geschlitzter alpha-Aminohydroxamsäure mit einem alpha-Chloroxim mit anschließender Entfernung der Oxim- und 0-Benzylgruppe und Behandlung mit Ammoniak unter Bildung von Verbindungen vom Aspergillinsäuretyp beschrieben.
Eine weitere Veröffentlichung, nämlich die Arbeit von Masaki et al. in Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2745 (1966) zeigt u.a., daß die Umsetzung von 1-Chlor-2-oximino-3-butanon mit Aminoacetonitril zu einer Mischung von N-(2-Oximino-3-oxobutyl)aminoacetonitril und N,N-bis (2~Oximino-3-oxo.butyl) aminoacetonitril führt. Diese Verbindungen wurden in Form der entsprechenden Amidooxim- und Benzoyl- bzw. p-Nitrobenzoylderivate nachgewiesen.
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Ein Ringschluß von N-(2-Oximino-3-oxobutyl)-aminoacetonitril durch Behandlung mit Säuren oder durch Überführung* des Nitrils in den Iminoether wurde zwar versucht, doch ist die entsprechende cyclische Verbindung nicht isoliert worden.
Ziel der Erfindung:
Durch die Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aminopyrazinen durch Umsetzung eines alpha-Chlor- oder alpha-Bromoxims mit einem Aminoacetonitril in Gegenwart eines Säure aufnehmenden Mittels, anschließende Abtrennung des neuen als Zwischenprodukt gebildeten hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils und dessen Ringschluß mit Säure geschaffen- Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten 2-Aminopyrazinverbindungen eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung der aus der BE-PS 833 288 bekannten insekticid wirksamen Benzoylpyrazinylharnstoffe.
Gegenstand der. Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrazinen der Formel
(D
worin bedeuten:
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R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
η die Zahl Ό, 1 oder 2, wobei, wenn η die Zahl
2 bedeutet, nur eine ortho-Stellung substituiert sein kann, und
RJ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
dadurch gekennzeichnet, daß ein hydroxyiminosubstiuiertes Aminocetonitril der Formel (II)
(II)
12 3 "
worin R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Polyphosphorsäure, etwa 85-prozentiger Phosphorsäure oder einer Mischung von Phosphorsäure mit Phosphorpentoxid umgesetzt wird.
Die Herstellung der hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrile der Formel (II) ist in der gleichzeitig eingereichten Anmeldung der gleichen Anmelderin mit dem inerten Aktenzeichen X-514 8 beschrieben.
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Die hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrile der Formel (II) werden durch Umsetzung eines Aminoacetonitrils(III) mit einem alpha-Chlor- oder alpha-Brom-oxim (IV) nach folgender Reaktionsgleichung
(II)
1 2" 3
worm R / R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Chlor oder Brom bedeutet, hergestellt.
Die in den obigen Formeln vorkommenden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl.
Die in den obigen Formeln vorkommenden Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl oder Isobutyl.
Halogen bedeutet Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
Das neue erfindungsgemäße Verfahren wird stufenweise durchgeführt.
Zur Herstellung der hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrile der Formel (II), im folgenden als Stufe (A) bezeichnet, läßt man ein alpha-Chlor- oder alpha-Bromoxim mit einem Aminoacetonitril in einem Lösungsmittel
in Gegenwart eines· säureaufnehmenden. Mittels, das den bei der Umsetzung gebildeten Halogenwasserstoff neutralisiert, reagieren. Vorzugsweise werden bei dieser Umsetzung die alpha-Chloroximverbindungen verwendet, weil das für ihre Herstellung benötigte Nitrosylchlorid leicht zugänglich ist. Aus diesem Grund wird im Rahmen der weiteren Erläuterung der Erfindung nur auf die alpha-Chloroxime Bezug genommen, doch sei darauf hingewiesen, daß die alpha-Bromoxime bei der Herstellung der hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrilverbindungen in der gleichen Weise wirken wie die alpha-Chloroxime. Als Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die gegenüber den Reaktiohsteilnehmern und den angewandten Reaktionsbedingungen inert' sind, zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid., Tetrahydrofuran, Benzol und Chlorbenzol. Chloroform und Methylenchlorid sind bevorzugt. Zu geeigneten säureaufnehmenden Mitteln gehören die Aminoacetonitrile selbst sowie solche nichtnukleophile Basen, die stärker basisch als das Aminoacetonitril sind. Hierzu gehören tertiäre Aminbasen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin und N-Methylmorpholin, wobei Triethylamin bevorzugt ist.
Das Aminoacetonitril wird entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz, zum Beispiel als Hydrochlorid, in einem der oben aufgeführten Lösungsmittel suspendiert. Bei Verwendung des Aminoacetonitrils in Form seines Säureadditionssalzes werden 2 Mol eines säurebindenden Mittels zu der Suspension gegeben. 1 Mol des säurebindenden Mittels dient zur Ausbildung der freien Base des Aminoacetonitrils, und das zweite Mol des säurebindenden Mittels dient zur Neutralisierung des bei der Umsetzung zwischen dem Aminoacetonitril und dem a'lpha-Chloroxim gebildeten Halogenwasserstoffs.
Zu der auf eine Temperatur von etwa -5 bis 25 0C abgekühlten Mischung aus Aminoacetonitril als freie Base, Lösungsmittel und säurebindendem Mittel wird unter Rühren eine Lösung des alpha-Chloroxims in dem gleichen Lösungsmittel mit einer Geschwindigkeit gegeben, bei der es ohne weiteres möglich ist, die Temperatur der Mischung im · Bereich von etwa -5 bis 25 0C zu halten. Nach vollständiger Zugabe läßt man sich das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren innerhalb von etwa 1 Stunde auf Zimmertemperatur erwärmen.
Das Produkt der Stufe (A), das hydroxyiminosubstituierte Aminoacetonitril, kann auf mehreren verschiedenen Wegen für den Ringschluß mit der jeweiligen Säure vorbereitet werden.
So kann das Produkt der Stufe (A) durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum abgetrennt und das Rohprodukt, das hydroxyiminosubstituierte Aminoacetonitril kann in dieser Form für die Ringschlußreaktion verwendet werden.
Das nach der Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibende Rohprodukt von Stufe (A) kann aber auch aus einem Lösungsmittel, zum Beispiel einer Mischung von Hexan mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff umkristallisiert werden. Das kristalline Produkt wird dann in einer Ringschlußreaktion eingesetzt.
Es ist aber auch möglich, das Rohprodukt von Stufe (A) in ein kristallines Salz, zum Beispiel das p-Toluolsulfonat, überzuführen und auf diese Weise das hydroxyiminosubstituierte Aminoacetonitril von seinen verschiedenen Verunreinigungen abzutrennen.
Das bevorzugte Verfahren zur Abtrennung des hydroxiiminosubstituierten Aminoacetonitrils wird im folgenden als Stufe (B) beschrieben, die in folgender Weise durchgeführt wird.
Das Reaktionsgemisch der Stufe (A) wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über einem Trocknungsmittel oder durch Filtrieren durch eine Filterschicht aus dem Trocknungsmittel getrocknet. . .
Die getrocknete Lösung des rohen hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils wird durch Verdampfen des Lösungsmittels auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Zu der eingeengten Lösung wird unter Rühren Hexan, Pentan, Heptan oder Cyclohexan in einer Menge gegeben, mit der das ursprüngliche Volumen wieder erreicht wird. Die Mischung wird bei etwa Zimmertemperatur gerührt, wobei das Produkt kristallisiert, das abfiltriert wird. Durch diese Methode der Abtrennung wird das hydroxyimxnosustituierte Aminoacetonitril praktisch frei von unerwünschten Verunreinigungen erhalten, die aus der Herstellung des alpha-Chloroxims mitgeschleppt worden sein können, und es ist so besonders gut geeignet für den Ringschluß mit einer Säure im Rahmen der Herstellung substituierter 2-Aminopyrazinverbindungen.
Die Herstellung des alpha-Chloroxims läßt sich mit der Stufe (A) des oben beschriebenen neuen Verfahrens zur Herstellung von 2-Aminopyrazinen kombinieren. In diesem Fall wird die Umsetzung zwischen dem Nitrosylchlorid und dem substituierten-Styrol in Gegenwart von Chlorwasserstoff zu dem alpha-Chloroxim in dem gleichen
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Lösungsmittel durchgeführt, das bei der späteren Herstellung des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils verwendet werden soll, d. h. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Benzol oder Chlorbenzol. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdrängen des überschüssigen Nitrosylchlorids und Chlorwasserstoffs mittels Stickstoff und anschließendes Waschen der das alpha-Chloroxim enthaltenden Lösung mit Wasser aufgearbeitet. Die gewaschene Lösung des alpha-Chloroxims wird dann direkt für die Umsetzung mit dem Aminoacetonitril zur Herstellung des hydroximinosubstituierten Aminoacetonitrils verwendet.
Es sei darauf hingewiesen, daß dann, wenn die Phenylgruppen des alpha-Chloroxims ein Halogen oder einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (R = Halogen oder C1-C3-Alkyl) in einer ortho-Stellung enthalten, die Ausbeute des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils der Formel (II) infolge sterischer Gründe merklich niedriger sein kann. ·
In Stufe (C) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von substituierten 2-Aminopyrazinen wird das in Stufe (B) abgetrennte Produkt, ein hydroxyiminosubstituiertes Aminoacetonitril der Formel (II) langsam unter Rühren zu Polyphosphorsäure, etwa 85-prozentiger Phosphorsäure oder einer Mischung aus Phosphorsäure mit Phosphorpentoxid gegeben. Die Zugabe kann bei Zimmertemperatur erfolgen, oder die für die Ringschlußreaktion verwendete Säure kann, falls erwünscht, etwas erwärmt werden, wenn ein derartiges Erwärmen für das Vermischen der Reaktionsteilnehmer förderlich erscheint.
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Die für den Ringschluß des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils bevorzugt verwendete Säure ist eine Phosphor enthaltende Säure. Die phosphorhaltige Säure für die Verwendung in der neuen Ringschlußstufe gehört zu der Gruppe von Säuren, die aus der im Handel erhältlichen Polyphosphorsäure (oder PPA), die auch als 115-prozentige Phosphorsäure bezeichnet wird, etwa 85-prozentiger Phosphorsäure und einer Mischung aus Phosphorsäure mit Phosphorpentoxid besteht.
Wie allgemein bekannt, enthält die im Handel erhältliche Phosphorsäure Phosphorpentoxid in polymerisierter Form (vergl. F. Uhlig und H. R. Snyder, "Polyphosphoric Acid As A Reagent in Organic Chemistry", Advances In Organic Chemistry, Bd. I, S. 35, Interscience Publishers, New York, 1960). Auch eine Mischung aus Phosphorpentoxid und Orthophosphorsäure, die Phosphorpentoxid und Orthophosphorsäure in einem Verhältnis enthält, wie es in der handelsüblichen Polyphosphorsäure vorliegt, ist zur Verwendung bei der Ringschlußreaktion geeignet und führt in befriedigender Weise zur Erzielung des gewünschten Ringschlusses. Eine derartige Mischung enthält zweckmäßigerweise Phosphorpentoxid wenigstens in einer zur vollständigen Umsetzung mit dem gesamten bei der Ringschlußreaktion erzeugten Wasser ausreichenden Menge. Die bevorzugte Säure zur Verwendung in der Ringschlußstufe ist die im Handel erhältliche Polyphosphorsäure, da sie besonders leicht zugänglich ist.
Die Ringschlußreaktion verläuft in gewissem Maße unter den Bedingungen der Verwendung einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwafelsäure oder p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Methansulfonsäure mit Phosphorpentoxid als Ringschlußmittel, wobei jedoch die Ausbeuten schlecht sind.
Die Zeitspanne bis zum praktisch vollständigen Ablauf der Ringschlußreaktion hängt von der Temperatur ab. So führt ein Erwärmen des Reaktionsgemisches zu einem rascheren Ablauf des Ringschlusses, aber längere Erwärmungszeiten können die Ausbeute nicht erhöhen. Ein Erwärmen über etwa 50 0C ist bevorzugt, da sich dann die Polyphosphorsäure leichter rühren läßt und ein besseres und vollständigeres Vermischen des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils mit der Polyphosphorsäure ermöglicht wird. Die bevorzugte Dauer liegt zwischen etwa einer halben Stunde und vier Stunden.
Das hydroxyiminosubstituierte Aminoacetonitril wird anteilsweise unter Rühren zu der Polyphosphorsäure (PPA) bei Zimmertemperatur oder einer etwas darüber liegenden Temperatur gegeben, wobei der auftretenden exothermen Reaktion Zeit gelassen wird, abzuklingen. Wenn dies auch nicht unbedingt erforderlich ist, so führt ein vorheriges Erwärmen der PPA auch dazu, daß sie mit guter Wirkung gerührt und das hydroxyiminosubstituierte Aminoacetonitril mit der PPA mit guter Wirkung vermischt werden kann. Die Regelung der gebildeten Wärme wird durch die anteilsweise Zugabe des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils und auch durch die Verwendung von auf eine Temperatur von etwa 80 bis 85 0C vorgewärmter PPA unterstützt. Die anteilsweise Zugabe des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils zu der vorgewärmten PPA führt dazu, daß der Ringschluß in einer Geschwindigkeit erfolgt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches infolge der bei der Reaktion gebildeten Wärme ohne weiteres bei etwa 80 bis 85 0C gehalten werden kann.
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Die für die Ringschlußreaktion erforderliche Menge an PPA richtet sich nach der für die Umsetzung verwendeten Mengen an hydroxyaminosubstituiertem Aminoacetonitril. Diese Beziehung kann als Verhältnis von PPA:hydroxyiminosubstituiertem Aminoacetonitril ausgedrückt werden, das vorzugsweise zwischen 5 : 1 und 15 : 1, insbesondere zwischen 5 : 1 und 10 : 1, jeweils bezogen auf das Gewicht', liegt. Die Verwendung einer größeren Menge an PPA bei der Umsetzung erleichtert zwar das Rühren und hat keinen Einfluß auf den Reaktionsmechanismus oder die Ausbeute an gewünschtem Produkt, doch wird dadurch die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erschwert, da dabei dann mehr PPA neutralisiert werden muß. Die Viskosität des Reaktionsgemisches ist umgekehrt proportional zur Temperatur und Konzentration des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils in der PPA, und sie wird entsprechend den zur Verfügung stehenden Misch- und Rühreinrichtungen eingestellt.
Nach vollständiger Zugabe des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils wird das Erwärmen und Rühren des Gemisches bei einer Temperatur und während einer Zeit fortgesetzt, wobei ein praktisch vollständiger Ringschluß unter Bildung des substituierten 2-Aminopyrazins erreicht wird. Beispielsweise werden nach vollständiger Zugabe Erwärmen und Rühren etwa 1/2 Stunde bis 2 Stunden, zweckmäßigerweise etwa 1 Stunde, fortgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 50 bis 140 0C, Vorzugsweise von etwa 80 bis 120 0C, schwanken, und liegt insbesondere bei etwa 80 bis 95 0C.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt gewöhnlicherweise durch Eingießen in Wasser, das vorzugsweise schwach alkalisch gemacht worden ist, beispielsweise mit Ammoniak, wobei das Wasser während der Zugabe kontinuierlich gerührt wird. Stattdessen kann man aber auch das Wasser sorgfältig unter Rühren und'Kühlen in das Reaktionsgefäß gießen. Der pH-Wert des so erhaltenen wäßrigen Gemischs wird mit Hilfe einer Base auf etwa 8 bis 9 eingestellt. Zu für diesen Zweck geeigneten Basen gehören Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Die basische wäßrige Mischung wird dann eine Zeitlang gerührt und zur Abtrennung des gewünschten substituierten 2~Aminopyrazins als Feststoff filtriert. Im Laboratorium ist eine Zeit von 4 Stunden für das Rühren vor dem Filtrieren zur Erzielung guter Ergebnisse ausreichend. Die hohe Konzentration des Gemischs an Phosphatsalz hat offenbar eine Aussalzwirkung, durch die die Fällung des gewünschten Produkts aus der Mischung unterstützt wird.
Anstelle der oben beschriebenen Isolierung des substituierten 2-Aminopyrazins durch Abfiltrieren aus der basischen wäßrigen Mischung kann das gewünschte Produkt auch durch andere allgemein bekannte Arbeitsweisen, zum Beispiel durch Extraktion mit Lösungsmitteln, isoliert werden. Die Wahl der jeweiligen Bedingungen für die Isolierung des Produkts richtet sich bei der praktischen Durchführung nach den physikalischen Eigenschaften des jeweiligen substituierten 2-Aminopyrazins.
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Die Herstellung des als Ausgangsmaterial für die Herstellung des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils verwendeten alpha-Chloroxims ist allgemein bekannt und kann folgendermaßen beschrieben werden. Ein Styrolderivat, zum Beispiel ß-Methylstyrol, wird in einem inerten Lösungsmitel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst,- die Lösung wird auf eine Temperatur von etwa O bis -5 0C abgekühlt und dann mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Einführung von wasserfreiem Chlorwasserstoff wird fortgesetzt, während das Nitrosylchlorid zu der Lösung gegeben wird. Das Rühren und die Einführung von wasserfreiem Chlorwasserstoff wird auch noch weiter geführt, während das Reaktionsgemisch in etwa 1/2 Stunde auf Zimmertemperatur kommen gelassen wird. Anschließend wird etwa eine halbe Stunde Stickstoff eingeführt, um den überschüssigen Chlorwasserstoff und das überschüssige Nitrosylchlorid zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über einem Trocknungsmittel, zum Beispiel wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Filtrat im Vakuum bis zu einem öl eingeengt, das aus dem rohen alpha-Chloroxim besteht. Da alpha-Chloroxime nicht wärmebeständig sind, muß während des Aufarbeitens überschüssige Wärmezufuhr vermieden werden. Das öl wird in Hexan aufgenommen, und das sich bildende kristalline Produkt wird abfiltriert. Das Produkt, in diesem Fall 1-Chlor-1-phenyl-2-propanonoxim, schmilzt bei etwa 90 bis 92 0C. Die anderen erfindungsgemäß verwendeten alpha-Chloroxime werden nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt. Bei dieser Arbeitsweise können auch Nitrosylbromid und Bromwasserstoff zur Herstellung der entsprechenden alpha-Bromoxime verwendet werden. ' '
Es ist auch möglich, von dem entsprechend substituierten Styrol auszugehen und das Verfahren ohne Isolierung und Kristallisierung des alpha-Chloroximzwischenprodukts bis zum hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitril fortzuführen. So kann die Herstellung des alpha-Chloroxims, wie oben beschrieben, unter Verwendung des für die Herstellung des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils gewählten Lösungsmittels durchgeführt werden. Nach vollständiger Umsetzung des substituierten Styrols mit dem Nitrosylchlorid zu dem alpha-Chloroxim wird die das rohe alpha-Chloroxim enthaltende Lösung mit Wasser gewaschen, und die das rohe alpha-Chloroxim enthaltende organische Schicht wird direkt zu der Mischung aus Aminoacetonitril (als freie Base oder als Säureadditionssalz, zum Beispiel als Hydrochlorid), säurebindendem Mittel und Lösungsmittel gegeben, wobei es sich bei dem Lösungsmittel um das gleiche handelt, das bei der Herstellung des alpha-Chloroxims verwendet wurde. Nach einer zur praktisch vollständigen Bildung des hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils ausreichenden Reaktionszeit wird das Produkt, wie oben beschrieben, isoliert.
Mit Ausnahme von drei Verbindungen sind die im Rahmen der Erfindung zur Herstellung der alpha-Chloroxime verwendeten Styrolverbindungen sowie ihre Herstellung allgemein bekannt. Die bisher nicht bekannten Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. So wird 2-Brombenzaldehyd mit einem Grignard-Reagens, Ethylmagnesiumbromid, in wasserfreiem Ether zu 1-(2-Bromphenyl)propanol umgesetzt. Diese Propanolverbindung wird dann durch Erwärmen in Toluol in Gegenwart von
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p-Toluolsulfonsäure als Katalysator zum Sieden'unter Rückfluß dehydratisiert, wodurch das gewünschte 1-Brom-2-(1-propenyl)benzol erhalten wird. Ein weiteres bisher unbekanntes substituiertes Styrol, nämlich 1,2-Dichlor-4-(1-propenyl)benzol, wird in der gleichen Weise aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd und Ethylinagnesiumbromid hergestellt.
Die dritte bisher nicht bekannte Styrolverbindung ist 1-Ethyl-4-(1-propenyl)benzol und kann gleichfalls nach literaturbekannten Arbeitsweisen hergestellt werden. So führt Kondensation von Ethylbenzol mit Propionylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einer Friedel-Crafts-Reaktion zu dem bekannten 4-Ethylpropiophenon. Dieses Keton läßt sich ohne weiteres unter Verwendung von Natriumborhydrid zu 1-(4-Ethy!phenyl)-propanol reduzieren, das durch Erwärmen mit Kaliumbisulfat zu dem gewünschten 1-Ethyl-4-(1-propenyl)benzol dehydratisiert wird.
Im folgenden wird die Herstellung der 3,9-substituierten Styrole und einiger als Zwischenprodukte bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbarer alpha-Chloroxime beschrieben. *>
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Herstellung Ί
i-Brom-2-(1-propenyl)benzol
Diese Verbindung wird stufenweise hergestellt. Stufe 1 . .
Eine Lösung von 34,46 g (0,186 mol) 2-Brombenzaldehyd in 93 ml wasserfreiem Ethylether wird innerhalb von 15 Minuten zu einer Mischung aus 75,6 ml einer 2,71m Lösung von Ethylmagnesiumbromid in 186 ml wasserfreiem Ether gegeben, die bei einer Temperatur von etwa 15 0C gehalten wird. Nach Stehenlassen des Reaktionsgemischs bei Zimmertemperatur über Nacht wird es unter Kühlen mit 32 ml einer wäßrigen 25-prozentigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Der Ether wird von dem festen Rückstand abdekantiert, der mit Ether gewaschen wird, und die Waschflüssigkeiten werden zu der ursprünglichen Etherschicht gegeben. Die vereinigten etherischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren vom Trocknungsmittel zu einem hellgelben öl eingedampft. Es werden 32,21 g öl erhalten, das durch sein NMR-Spektrum als 1-(2-Bromphenyl)propanol identifiziert wird.
Stufe 2
Eine Mischung aus 25 g (0,116 mol) T-(2-Bromphenyl)propanol (von Stufe 1), 80 ml Toluol und 1,0g p-Toluolsulfonsäure wird etwa 4 Stunden an einem Wasserabscheider nach Dean-Stark zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Minuten mit 20 ml
einer 5n wäßrigen Natriumhydroxidlösung gerührt, und die wäßrige Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltr^ieren vom^ Trocknungsmittel wird das Pil trat eingedampft, wodurch 20,65 g Rohprodukt erhalten werden. 19,5 g dieses Produkts werden destilliert und ergeben ein Produkt mit einem.Siedepunkt von 82 bis 85 °C/3-4 mm, das durch sein NMR-Spektrum als 1-Brom-2-(1-propenyl)benzol identifiziert wird.
Nach der gleichen Arbeitsweise wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgende Verbindung hergestellt und identifiziert.
Herstellung 2
1,2-Dichlor-4-(1-propenyl)benzol Stufe 1
1-(3,4-Dichlorphenyl)propanol, als dunkelgelbe Flüssigkeit, aus 36,0 g (0,20 mol) 3,4-Dichlorbenzaldehyd und 77,6 ml einer 2,71m Lösung von Ethylmagnesiumbromid. Ausbeute 40,02 g.
Stufe 2
1,2-Dichlor-4-(1-propenyl)benzol, als dunkelbernsteinfarbene Flüssigkeit, aus 40,02 g (0,195 mol) T-(3,4-Dichlorphenyl)propanol, 100 ml Toluol und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure. Ausbeute 29,61 g, identifiziert durch NMR-Spektrum.
Herstellung 3
1-Ethyl-4-(1-propenyl)benzol
Diese Verbindung wird stufenweise hergestellt. Stufe 1
Zu einer Lösung von 19 g (0,117 mol) 4-Ethylpropiophenon /hergestellt nach Kindler und Li, Ber. 74, 321 (19412./ in 30 ml Ethanol wird tropfenweise eine Lösung von 1,76 g Natriumhydroxid und 1,4 g Natriumborhydrid in 17,6 ml Wasser gegeben.-Während der Zugabe tritt Wärmeentwicklung ein, und die Temperatur steigt auf etwa 35 0C und anschliessend bei fortgesetzter Zugabe auf etwa 75 0C und fällt danach wieder auf etwa Zimmertemperatur ab. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird es etwa 2 Stunden bei 70 bis 75 0C gerührt, worauf das Rühren bei dieser Temperatur noch über Nacht fortgesetzt wird. Nach dem Abkühlenlassen des Reaktionsgemisches wird eine Lösung von 0,6 g Natriumhydroxid und 0,47 g Natriumborhydrid in 6 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch erneut über Nacht bei 70 bis 75 0C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt, worauf die Schichten voneinander getrennt werden. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Ether extrahiert und dann verworfen. Die Etherextrakte werden mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
220207
Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und das hinterbleibende öl wird destilliert, wodurch ein Produkt mit einem Siedepunkt von 173 bis 176 °C/100 mm erhalten wird. Durch das NMR-Spektrum wird das Produkt als 1- (4-Ethylphenyl)propanol identifiziert.
Stufe 2
In einen mit einem Zugabetrichter, einem ummantelten Destillationskopf mit variierbarer Entnahme und einem Magnetrührer ausgerüsteten 50 ml Dreihalsrundkolben werden 15 g (0,11 mol) kristallines Kaliumbisulfat gegeben. Der Kolbendruck wird auf etwa 90 ,mm gesenkt, und Kolben und Inhalt werden unter Rühren des Kaiiurabisulfats in einem ölbad auf 2'2O bis 230 0C erwärmt und dann tröpfenweise mit 60 g (0,365 mol) 1-(4-Ethy!phenyl)propanol versetzt. Während der Zugabe destilliert ein Teil des Materials mit einem Siedepunkt von 125 bis 135 °C/90 mm aus dem Reaktionsgemisch in dem Kolben ab. Nach vollständiger Zugabe wird die Destillation bei dem vermindertem Druck von 90 mm fortgesetzt bis nichts mehr übergeht. Nach Erniedrigung des Drucks auf 50 mm wird die Destillation bei diesem Druck fortgesetzt, bis wiederum nichts mehr übergeht. Nach Zugabe von Ether zu dem Destillat wird die wäßrige Schicht abgetrennt und verworfen, und die Etherschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, und der Ether wird im Vakuum entfernt, wodurch 48,3 g eines klaren Öls erhalten werden, das durch das NMR-Spektrum als i-Ethyl-4-(1-propenyl)benzol identifiziert wird.
-«- 220207
Herstellung 4 1-Chlor-i-phenyl-2-propanonoxim
Eine Lösung von 34,65 g (0,294 mol) ß-Methylstyrol in 300 ml Chloroform wird unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 0 bis -3 0C abgekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann werden gleichzeitig 20,2 g (0,307 mol) Nitrosylchlorid zugegeben und wasserfreier Chlorwasserstoff in einem Umfang eingeleitet, bei dem am Auslaß aus dem Reaktionsgefäß eine saure Reaktion festgestellt wird. Die Zugabe des Nitrosylchlorids beansprucht etwa 50 Minuten. Dann läßt sich das Reaktxonsgemisch unter Rühren in etwa 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei weiter wasserfreier Chlorwasserstoff mit etwa 60 ml/ Minute eingeleitet wird. Danach werden die überschüssigen Gase mit trockenem Stickstoff aus dem System verdrängt, was etwa 30 Minuten beansprucht. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 150 ml Wasser und dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat etwa 10 Minuten lang getrocknet und vom Trocknungsmittel abfiltriert. Das FiI-trat wird bei vermindertem Druck bis zu einem öl eingeengt, das unter Rühren mit 50 ml Hexan versetzt wird. Während die Mischung etwa 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt wird, bilden sich rasch Kristalle aus. Nach etwa 2-tägigem Stehenlassen in einem Kühlschrank wird das Reaktionsgemisch wiederum etwa 15 Minuten gerührt und filtriert, und der Filterrückstand wird mit 50 ml kaltem Hexan gewaschen. Auf diese Weise werden 38,12 g (Ausbeute 70,7 %) eines Produkts vom F. = 90 bis 92 0C erhalten, das als 1-Chlor-1-phenyl-2-propanonoxim identifiziert wird.
- 23.- 2 2 0 2 0
Analyse, .C9H10ClNO: gefunden
berechnet 59,03
C 58,87 5,20
H 5,49 7,69
N 7,63 19,30
Cl 19,31
Nach der in Herstellung 4 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise werden weitere alpha-Chloroxime folgendermaßen hergestellt und identifiziert.
Herstellung
1-(2-Bromphenyl)-i-chlor-2-propanonoxim als öl, 8,97 g, aus 8,2 g (0,04 2 mol) 1-Brom-2-(1-propenyl)benzol und 3,0 g (0,04 6 mol) Nitrosylchlorid. Eine aus Benzol/Hexan umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 121 bis 122,5 0C.
Analyse, C9H9BrClNO:
. berechnet gefunden
C 41,18 40,97
H 3,46 3,23
Br 30,44 30,63
Cl 13,50 13,26
N 5,34 5,37
2 202 07
• Herstellung 6
1-(3-Bromphenyl)-i-chlor-2-propanonoxim, als öl, 16,47 g, aus 12,5 g (0,063 mol) 1-Brom-3-(1-propenyl)benzol und 4,36 g. (0,066 mol) Nitrosylchlorid. Das Produkt wird durch sein NMR-Spektrum identifiziert.
Herstellung 7
1-(4-Bromphenyl)-1-chlor-2-propanonoxim, F. = 99 bis 100 0C, 157,7 g, aus 232,6 g (Reinheit 86 %) (1,01 mol) 1-Brom-4-(1-propenyl)benzol und 66,5 g (1,01 mol) Nitrosylchlorid.
Analyse, C9H9BrClNO: gefunden
berechnet 41 ,01
C 41,18 3,43
H 3,46 30,56
Br 30,44 13,65
Cl 13,50 5,20
N 5,34 Herstellung 8
1-(4-Brompheyl)-i-chlor-2-butanonoxim, 5,27 g, aus 12,5 g (0,059 mol) 1-Brom-4-(1-butenyl)benzol und 3,88 g (0,059 mol) Nitrosylchlorid. F. = 98 bis 99 0C.
Analyse , C10H11BrClNO: gefunden
berechnet 43,63
C 43,43 3,97
H 4,01 28,77
Br 28,89 12,76
Cl 12,82 4,98
N 5,06
Herstellung 9
1-(2,4-Dimethylphenyl)-i-chlor-2-propanonoxim, F. = 104 bis 106 0C, 4,79 g, aus 6,0 g (0,04 mol) 2,4-Dimethyl-1 · propenylbenzol und 2,96 g (0,045 mol) Nitrosylchlorxd. Identifizierung durch NMR-Spektrum.
Herstellung 10
1-Chlor-1-(3-trifluormethylpheny1)-2-propanonoxim, grünes öl, 18,87 gt aus 15 g (0,0806 mol) i-Trifluormethyl-3-(1-propenyl)benzol und 9,24 g (0,14 mol) Nitrosylchlorxd. Identifizierung durch NMR-Spektrum.
Herstellung 11
1-Chlor-1-(4-chlorphenyl)-2-propanonoxim, F. = 80 bis 81 0C, 9,09 g, aus 15,25 g (0,1 mol) 1-Chlor-4-(1-propenyl)benzol und 6,88 g (0,10 mol) Nitrosylchlorxd. Identifizierung durch IR- und NMR-Spektren.
Herstellung 12
1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-chlor-2-propanonoxim, als öl, 21,1 g, aus 18,7 g (0,10 mol) 1,2-Dichlor-4-(1-propenyl)-benzol und 6,88 g (0,10 mol) Nitrosylchlorxd. Identifizierung durch NMR-Spektrum.
Herstellung 13
1-(4-Ethylphenyl)-i-chlor-2-propanonoxim vom F. = 39 bis 40 0C, 21 g, aus 22 g (0,15 mol) 1-Ethyl-4-(1-propenyl)-benzol und 9,9 g (0,15 mol) Nitrosylchlorid. Identifizierung durch NMR-Spektrum.
Im folgenden wird die Synthese eines hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitrils ausgehend von einem substituierten Styrol über das gebildete alpha-Chloroxim ohne Abtrennung und Reinigung dieses Zwischenprodukts beschrieben, wobei dieses Oxim in Lösung bleibt und mit einer Mischung aus einem Aminoacetonitril oder einem Säureadditionssalz desselben,'einem säurebindendem Mittel und einem Lösungsmittel, wie oben beschrieben, versetzt wird.
Herstellung 14 V/.1- (4-Bromphenyl) -2- (hydroxyimino) propy2./amino/acetonitril
Eine Lösung von 27,7 kg i-Brom-4-(1-propenyl)benzol (Reinheit, 90 %) in 110 1 Methylenchlorid wird auf etwa 0 0C abgekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. 8,74 kg Nitrosylchlorid werden mit. einer Geschwindigkeit in die Mischung eingeleitet, bei der die Temperatur unter etwa 10 0C bleibt. Die gleichzeitig mit der Einführung des Nitrosylchlorids erfolgende Einführung von Chlorwasserstoff wird in einer Geschwindigkeit fortgesetzt, bei der die Sättigung der Mischung mit Chlorwasserstoff aufrechterhalten bleibt. Nach dem Ende der Zugabe des Nitrosylchlorids wird die Mischung weitere 15 Minuten unter Sättigung mit Chlorwasserstoff gerührt und dann mit Stickstoff gespült, wodurch überschüssiges Nitrosylschlorid und überschüssiger Chlorwasserstoff entfernt werden. Die
Mischung wird dreimal mit je 60 1 Wasser gewaschen, und die Schichten werden voneinander getrennt. Die das gebildete alpha-Chloroxim enthaltende Methylenchloridschicht wird langsam in ein zweites Reaktionsgefäß eingetropft/ das eine Mischung aus 11,6 kg Aminoacetonitrilhydrochlorid, 25,2 kg Triethylamin und 120 1 Methylenchlorid von etwa 10 0C enthält, wobei die Reaktionstemperatur unter 20 0C gehalten wird. Man läßt sich die Mischung in etwa 2 Stunden auf 25 0C erwärmen, worauf sie dreimal mit je 60 1 Wasser gewaschen wird. Die Methylenchloridschicht wird •sorgfältig im Vakuum bis auf ein Volumen von etwa 100 1 eingeengt. Nach Einstellung der Temperatur der Lösung auf etwa 40- 0C werden 100 1 auf etwa 40 0C vorgewärmtes Hexan unter Rühren zugegeben. Beim langsamen Abkühlen und Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht kristallisiert das Produkt aus. Die Mischung wird kurz auf 0 bis 5 0C abgekühlt, danach filtriert, und die Kristalle werden mit Hexan gewaschen. Auf diese Weise werden 18,7 kg //1-(4-ßromphenyl)-2-(hydroxyimino)propyl/amino/acetonitril vom F. = 108 bis 110 0C erhalten. Die Ausbeute errechnet sich, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten 1-Brom-4-(1-propenyl)benzols auf 52,5 % der Theorie. Mit Hilfe einer gaschromatographischen Methode wird die Reinheit des Produkts mit 98 % ermittelt.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert. . ·
Beispiel 1
2-Amino-6-methyl-5-phenylpyrazin
Die Synthese dieses substituierten 2-Aminopyrazins wird stufenweise durchgeführt.
-28 -. 2 20 2 0 7
Stufe A
Zu einer Suspension von 11,56 g (0,125 mol) Aminoacetonitril-hydrochlorid in 90 ml Chloroform werden unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen in einem Eisbad auf 0 0C 22,73 g (0,225 mol) Triethylamin gegeben. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 0 0C wird zu der erhaltenen Mischung eine Lösung von 18,35 g (0,10 mol) 1-Chlor-1-phenyl-2-propanonoxim in 85 ml Chloroform innerhalb von etwa 2 Stunden gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann in etwa 1 Stunde auf Zimmertemperatur kommen gelassen.
Stufe B
Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und durch Filtrieren durch eine Schicht aus wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt, worauf Hexan in einer das ursprüngliche Volumen ergebenden Menge zugesetzt wird. Die so erhaltene Mischung wird bei etwa Zimmertemperatur gerührt, wobei das Produkt kristallisiert. Nach Stehenlassen im Kühlschrank über Nacht wird die Mischung abfiltriert, und die Kristalle auf dem Filter werden mit 75 ml kaltem Hexan gewaschen. Auf diese Weise werden 13,22 g (Ausbeute 65 %) /J_2~ (Hydroxyimino) -1- (phenyl) propylamine»/-acetonitrl, vom F. = 94,5 bis 96,5 0C erhalten. Eine aus Ethanol umkristallisierte Probe schmilzt bei 96 bis 97,5 0C. Das Produkt wird durch Elementaranalyse sowie durch NMR- und Massenspektrum identifiziert.
Analyse, CnH13N3O: gefunden
berechnet 65,18
C 65,01 6,55
H 6,45 20,39
N 20,68
Stufe C
10 g des nach Stufe B erhaltenen hydroxyiminosubstituierten Acetonitrile werden langsam unter Rühren innerhalb von einer halben Stunde zu 100 g auf eine Temperatur von 80 bis 85 0C vorgewärmter Polyphosphorsäure gegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Temperatur der Mischung zwischen etwa 80 und 90 0C bleibt. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung etwa 1 Stunde auf 90 bis 110 0C erwärmt und dann in eine Mischung aus 320 ml Wasser und 13 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid gegeben. Die gebildete Suspension wird auf etwa 30 0C abgekühlt, und ihr pH-Wert wird durch Zugabe von 110 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid auf 8 bis 9 eingestellt. Die Mischung wird etwa 4 Stunden gerührt und abfiltriert, worauf der Feststoff auf dem Filter mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei etwa 40 0C getrocknet wird. Auf diese Weise werden 8,3 g (91 % Ausbeute) Produkt als hellbräunlicher Feststoff erhalten, der als 2-Aminö-6-methyl-5-phenylpyrazin identifiziert wird. Eine aus Ethanol umkristallisierte Probe schmilzt bei 136,5 bis 138 0C. Die Struktur wird durch Elementaranalyse und die NMR-, UV- und Massenspektren bestätigt.
Analyse, C11H11N3: gefunden
berechnet 71,63
C 71,33 6,01
H 5,99 22,75
N 22,69
- 220207
Nach der in Beispiel 1, Stufe A, B und C beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise werden weitere substituierte 2-Aminopyrazine hergestellt. Die Einzelheiten ergeben sich aus den folgenden Beispielen.
Beispiel 2
2-Amino-5-(2-bromphenyl)-6-methylpyrazin Stufe A und Stufe B
//1-(2-Bromphenyl)-2-(hydroxyimimo)propyl/amino/acetonitril, 1,25 g, aus 5,0 g (0,019 mol) 1-(2-Bromphenyl) i-chlor-2-propanonoxim, 2,2 g (0,024 mol) Aminoacetonitril-hydrochlorid und 4,33 g (0,043 mol) Triethylamin. F. = 139 bis 142 0C.
Analyse, C11H12BrN3O gefunden
berechnet 46,67
C 46,83 4,14
H 4,29 14,74
N 14,89 ' 28,56
Br 28,32
Stufe C
2-Amino-5-(2-bromphenyl)-6-methylpyrazin, F. = 177 bis 179 0C, 0,5 g, aus 1,2 g Jjj\- (2-Bromphenyl) -2- (hydroxyimino)propylVamino/acetonitril (von Stufe A und B) und 12 g Polyphosphorsäure.
- 2 2 020?
Massenspektrum: berechnet für gefunden: \263 ,004 94 .
7 9
7 9 ^
BrN3: 2β'!3,00586;
Beispiel $f
2-Am,ino-^5- (4-bromphenyl) -6-nFtethylpyrazin
Stufe A und Stufe B"^
//1 - (4-Bromphenyl) -2- ^hydroxyimino) -propyl/amino/acetonitril, 44,8 g, aus 45% (0,1^* mol) 1-(4-Bromphenyl)-i-chlor-2-propanonoxim, \"J9,8^2 g (0,21 mol) Aminoacetonitril-hydrochlprid und 38,^ 6 g (0,385 mol) Triethylamin. F. = 111 bis 112 0C
Analyse,
Stufe C
2-Amino-5-(4/bromphenyl)-6-methylpyrazin,γ5,4 g, aus 28,2 g ££}-A4-Bromphenyl) -2~ (hydroxyimino)p\opyl./amino_/-acetonitril (nach Stufe A und B erhalten), und 2S2 g Polyphospiiorsäure. F. = 191,5 bis 193 0C.
2 20 20 7
Analyse, C11H10N3Br? gefunden
berechnet 49,79
c ' 50,02 i 3,67
H 3,82 j . 15,72
N 15,91 ';
" V.
' '. Beispiel 3
2-Amino~5-(3-bromphenyl)-6-methylpyrazin :
' - ' . i · ' ''- '. * ' .
Stufe A und Stufe B
//1- (3rBromphenyl) -2- (hydroxyiminojpropyl^/araino/acetoni-' tril, als öl, 5,4 g, aus 5,0 g <0,019 mol) 1-(3-Brornphenyl)-i-chlor-2-propanonoxira, 2,2 g (0,024 mol) Ami.nö~ acetonitril-^hydrochlorid und 4,33 g (0,043 mol)" Triethylamin. F. = 96 bis .98 0C.
Analyse, C11H12BrN3O qefunden
berechnet 46,72
C 46,83 4,'10
H 4,29 14,67
N 14,89
Stufe C
2-Amino-5-(3-bromphenyl)-6-methylpyrazin vom F, = 141 bis 145 °C, 0,25 g, aus 1,1. g jj\~ (3-Bromphenyl)-2-hydroxyimino)propylu/amino/acetonitril (Stufe A und B) und 11 g Polyphosphorsaure. Das Produkt wird durch ein Massenspektrum hoher Auflösung identifiziert.
79
Massenspektrum: berechnet für C..H.. BrN3: 263,00586; gefunden: 263,00494.
Beispiel 4
2-Amino-5-(4-bromphenyl)-6-methylpyrazin Stufe A und Stufe B
//1-(4-Bromphenyl)-2-(hydroxyimino)-propylVamino/acetonitril, 44,8 g, aus 45 g (0,17 mol) 1-(4-Bromphenyl)-i-chlor-2-propanonoxim, 19,82 g (0,21 mol) Aminoacetonitril-hydrochlprid und 38,96 g (0,385 mol) Triethylamin, F. = 111 bis 112 0C.
Ana Iy se, C11H1 2BrN3° 83 • gefunden 66
berechnet 29 46, 10
C 46, 89 4, 65
K 4, 14,
N 14,
Stufe C
2-Amino-5-(4-bromphenyl)-6-methylpyrazin, 25,4 g, aus 28,2 g //1-(4-Bromphenyl)-2-(hydroxyimino)propy1/amino/-acetonitril (nach Stufe A und B erhalten), und 282 g Polyphosphorsäure. F. = 191,5 bis 193 0C.
Analyse, C11H10BrN3: gefunden
berechnet 50,06
C 50,02 4,03
H 3,82 15,81
N ,15,91
Beispiel 5
2-Amino-5-(4-bromphenyl)-6-ethylpyrazin Stufe Ä und Stufe B
~ (4-Bromphenyl) -2- (hydroxyimino) buty]^/amino_/acetonitril, 3,12 g, aus 4,0. g (0,0145 mol) 1-(4-Bromphenyl)-1 chlor-2-butanonoxim, 1,67 g (0,018 mol) Aminoacetonitril- hydrochlorid und 3,29 g (0,033 mol) Triethylamin. F* = 118,5 bis 120 0C.
Analyse, C12H14BrN3O gefunden
berechnet 48,58
C 48,67 4,51
H 4,76 13,93
N 14,19 27,17
Br 26,98
Stufe C
2-Amino-5-(4-bromphenyl)-6-ethylpyrazin, 1,78 g, aus 2,5 g //.1- (4-Bromphenyl) -2-hydroxyimino) bu ty .!/amino/-acetonitril von Stufe A und B und 25 g Polyphosphorsäure. F. = 204 bis 206 0C.
- .34 -
Analyse, C12H12BrN3: gefunden
berechnet 51 ,60
C 51,82 4,25
H 4,35 14,84
N 15,11 28,68
Br 28,73
Beispiel 6
2-Amino-5- (2,4-dimethy!phenyl) -6-methylpyraziri Stufe A und' Stufe B
//1- (2,.4-Dimethylphenyl) -2- (hydroxyimino)propyl/amino/-acetonitril vom F. = 133 bis 134 0C, 2,51 g aus 4,0 g (0,019 mol) 1-Chlor-i-(2,4-dimethylphenyl)-2-propanonoxim, 2,18 g (0,024 mol) Aminoacetonitril-hydrochlorid und 4,29 g (0,042 mol) Triethylamin.
Analyse, C13H17N3O: gefunden
berechnet 67,58
C 67,51 7,18
H 7,41 18,01
N 18,17
Stufe C
2-Amino-5-(2,4-dimethylphenyl)-6-methylpyrazin, F. = 159,5 bis 161,5 0C, 1,84 g, aus 2,0 g A/1-(2,4-Dimethylphenyl-2-(hydroxyimino) propy_l/amino/acetonitril, von Stufe A und
-35- 220207
B, und 20 g Polyphosphorsäure. Das substituierte 2-Aminopyrazin wird durch Herstellung des 2,6-Dichlorbenzoylharnstoffderivats charakterisiert, das einen Schmelzpunkt von 236 bis 237 0C hat.
Analyse, C21H18G12N4 Θ2:
berechnet . gefunden
C 58,74 58,49
H 4,19 4,08
N 13,05 12,75
Beispiel 7
2-Amino-6-methyl-5-/3~ (trif luormethyl )phenyl./pyraz in
Stufe A und Stufe B
//2- (Hydroxyimino) -1-/3- (trif luormethyl)phenyj^/propyJL/-amino/acetonitril, F. = 101 bis 103 0C, 1,5 g, aus 15 g (0,0596 mol) 1-Chlor-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-propanonoxim, 5,52 g (0,0596 mol) Aminoacetonitril-hydrochlorid und 12,05 g (0,1192 mol) Triethylamin,
Analyse, C12H12F3N3° gefunden
berechnet 53,11
C 53,14 4,37
H 4,46 15,25
N 15,49 21,23
F 21 ,01
- 36 - 2 2 0 20
Stufe C .
2-Amino-6-methyl-5-/^3- (trifluormethyl) phenyl/pyrazin, 0,66 g, aus 1,0 g /J_2- (Hydroxyimino) -1 - (3-trif luormethyl) phenyl_/propyiyarnino/acetonitril von Stufe A und B und 10 g Polyphosphorsäure. Eine aus Ethanol umkristallisierte Probe hat einen Schmelzpunkt von 154,5 bis 156,5 0C. Identifizierung durch IR-, NMR-, UV- und Massenspektrum.
Beispiel 8
• 2-Amino-5-(4-chlorphenyl)-6-methylpyrazin Stufe A und Stufe B
//1- (4-Chlorphenyl) -2- (hydroxyimino)propyl^/amino_/acetonitril, F. = 119,5 bis 121 0C, 7,38 g, aus 7,5 g (0,034 mol) 1-Chlor-1-(4-chlorphenyl)-2-propanonoxim, 3,98 g (0,043 mol) Aminoacetonitril-hydrochlorid und 7,82 g (0,077 mol) Triethylamin.
Analyse, C11H12ClN3O gefunden
berechnet 55,35
C 55,59 5,24
H 5,09 14,70
Cl 14,92 17,69
N 17,68
220207
Stufe C
2-Amino~5-(4-chlorphenyl)-6-methylpyrazin, 6,8 g, aus 7,38 g l_T\~ (4-Chlorphenyl) -2- (hydroxyimino)propy_l/amino/-acetonitril von Stufe A und B und 73,8 g Polyphosphorsäure. F. = 191 bis 193,5#0C. ' . * J . *
Analyse, C11H1 gefunden 89
|OC1N3: 59, 62
C berechnet 4, 17
H 60, 16,
Cl 4,
.16.
.14
59
14
Beispiel 9
2-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)-6-methylpyrazin Stufe A und Stufe B
//1- (3 , 4-Dichlorphenyl) -2- (hydroxyimino) propyj^/amino_/acetonitril, 1,82 g, aus 10 g (0,04 mol) rohem 1-Chlor-1-(3,4-dichlorphenyl)-2-propanonoxim, 4,58 g (0,049 mol) Aminoacetonitril-hydrochloi'id und 9,0 g (0,089 Mol) Triethylamin. F. = 106,5 bis 107,5 0C. Identifizierung durch IR-, NMR- und Massenspektrum hoher Auflösung. MS: C11H11 35Cl2N3O, berechnet: 271,02791; gefunden: 271,02807.
Stufe C
2-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)-6-methylpyrazin, 0,82 g, aus 1,0 g //1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(hydroxyimino)phenylpropyl/amino/acetonitril von Stufe A und B und 10 g PoIyphosphorsäure. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol schmilzt das Produkt bei 178 bis 180 0C. Identifizierung durch Massenspektrum hoher Auflösung. MS: C. .H9 Cl3N3, berechnet: 253,01734; gefunden; 253,01647.
Beispiel 10
2-Amino-5-(4-ethylphenyl)-6-methylpyrazin Stufe A und Stufe B
//1-(4-Ethylphenyl)-2-(hydroxyimino)propyl/amino/acetonitril, F. = 83 bis 85 0C, 13,6 g aus 21,2 g (0,10 mol) 1-Chlor-1-(4-ethylphenyl)-2-propanbnoxim, 11,6 g (0,125 mol) Aminoacetonitril-hydrochlorid und 25,2 g (0,25 mol) Triethylamin. Identifizierung durch NMR-Spektrum.
Stufe C
2-Amino-5-(4-ethylphenyl)-6-methylpyrazin, F. = 148 bis 154 0C, 4,05 g, aus 7,5 g //Ί-(4-Ethylphenyl)-2-(hydroxyiminojpropyiyamino/acetonitril von Stufe A und B und 103 g Polyphosphorsäure. Identifizierung durch NMR-Spektrum.
22020?
Im folgenden Beispiel wird die Verwendung eines größeren Verhältnisses von Polyphosphorsäure zu dem hydroxyiminosubstituierten Aminoacetonitril bei der 'Ringschlußreaktion erläutert.
Beispiel 11
2-Amino-6-methyl-5-phenylpyrazin
Zu 15 ml (30,9 g) einer bei Zimmertemperatur kräftig gerührten Polyphosphorsäure (PPA) wird innerhalb von etwa 5 Minuten 1,0 g //2-(Hydroxyimino)-1-(phenyl)propyl/amino_/acetonitril in Anteilen zugegeben. Das gebildete feste hydroxyiminosubstituierte Acetonitril bildet eine Suspension in der PPA. Das Reaktionsgemisch wird allmählich unter fortgesetztem Rühren auf etwa 85 0C erwärmt und etwa 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Dünnschichtchromatographie zeigt die Abwesenheit von Ausgangsmaterial und das Vorliegen der gewünschten Pyrazinverbindung. Das Reaktionsgemisch wird dann in 150 ml Wasser gegossen, und die wäßrige Mischung wird mit Eis gekühlt und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 0,55 g (Ausbeute 59 %) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135 0C erhalten, das als 2-Amino-6-methyl-5-phenylpyrazin identifiziert wird.

Claims (13)

  1. Erfindungsansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminopyrazinen der Formel
    worin bedeuten:
    R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
    1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe
    mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Trxfluormethy!gruppe,
    η die Zahl O, 1 oder 2, wobei, wenn η die Zahl
    2 bedeutet, nur eine ortho-Stellung substituiert sein kann, und
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato
    men , .
    dadurch gekennzeichnet , daß ein hydroxyiminosubstiuiertes Aminocetonitril der Formel (II)
    (ΙΙ)
    12 3
    worm R,R7R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Polyphosphorsäure, etwa 85-prozentiger Phosphorsäure oder einer Mischung von Phosphorsäure mit Phosphorpentoxid umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß das als Ausgangsmaterial verwendete hydroxyiminosubstituierte Aminoacetonitril durch Umsetzung eines Aminoacetonitrils der Formel
    III
    worin R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem alpha-Chlor- oder alpha-Bromoxim der Formel
    IV
    2 3
    worin X Chlor oder Brom bedeutet und R , R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhalten worden ist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch
    gekennzeichnet , daß für die Umsetzung mit. dem Aminoacetonitril ein alpha-Chloroxim verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 2 oder 3, dadurch
    *
    gekennzeichnet , daß für die Umsetzung Chloroform als Lösungsmittel verwendet wird.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird.
  6. 6. . Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß für die Umsetzung eine Temperatur im Bereich von -5 bis 25 0C angewandt wird.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichne' t , daß das als Ausgangsmaterial verwendete hydroxyiminosubstituierte Aminoacetonitril nach seiner Herstellung durch aufeinanderfolgendes Waschen des Reaktionsgemischs mit Wasser und gesättigter wäßriger
    - 43-2 2020/
    Natriumchloridlösung, Trocknen der Mischung, Einengen der Mischung auf etwa die Hälfte ihres Volumens, Zugabe von Hexan, Pentan, Heptan oder Cyclohexan unter Rühren in einer das ursprüngliche Volumen wieder ergebenden Menge, weiteres Rühren der Mischung bei etwa Zimmertemperatur und Abtrennen des Produkts gewonnen worden ist. · .
  8. 8. Verfahren nach Punkt 7, dadurch gekennzeichnet , daß für die Zugabe zu dem eingeengten Volumen Hexan verwendet wird. .
  9. 9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß das hydroxyimisubstituierte Aminoacetonitril zum Ringschluß 'in Polyphosphorsäure, etwa 85-prozentiger Phosphorsäure oder einer Mischung aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxid eine halbe Stunde bis 4 Stunden auf eine Temperatur von 50 bis 140 0C erwärmt wird.
  10. 10. Verfahren nach Punkt 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet , daß auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 120 0C erwärmt wird.
  11. 11. Verfahren nach Punkt 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf eine Temperatur von 80 bis 95 0C erwärmt wird.
    220207
  12. 12. Verfahren nach'einem der Punkte 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Polyphosphorsäure verwendet wird.
  13. 13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verhältnis von Polyphosphorsäure zu hydroxyiminosubstituiertem Aminoacetonitril von 5 : 1 bis 15 : angewandt wird.
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