<p>13 005 58</p>
<p><i>-A- </i>220711</p>
<p>Verfahren zur Herstellung von /2,3-e7-as- -triazin-Derivaten</p>
<heading><u>Anwendungsgebiet der Erfindung:</u></heading>
<p>Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ,3-e7-as-triazin-Derivate^(O</p>
<p>Chara<u>kteristik der bekannten technischen Lösungen:</u></p>
<p>Es sind bereits zahlreiche auf das zentrale Nervensystern wirkende Wirkstoffe bekannt, die analgetische und antiinflammatorischenSigenschaften aufweisen.</p>
<p>Ferner sind zahlreiche AS-Triazin-Derivate bekannt, die in ihrer Mehrzahl jedoch auf dem Gebiet der Pharmazie nicht eingesetzt werden.</p>
<p><i>-λ- </i>2 207t 1</p>
<p>Y/egen ihrer unerwünschten Nebenwirkungen besteht jedoch ein ständiger Bedarf an Medikamenten mit analgetischer oder antiinflammatorischer Wirkung, die mit geringeren Nebenwirkungen behaftet sind.</p>
<heading><u>Ziel der Erfindung:</u></heading>
<p>Mit der Erfindung sollen verbesserte Pharmazeutika der oben genannten Art bereitgestellt werden.</p>
<heading><u>Darlegung des Wesens der Erfindung:</u></heading>
<p>Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido/2",3-^7-as-triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I)^bereitzustellen. In der Formel I bedeuten</p>
<p>12</p>
<p>R und R unabhängig voneinander C<sub>1-20</sub> Alkylkarbonyl, HaIo-</p>
<p>CC^j. alkyl)-karbonyl, Cn 4 Alkoxykarbonyl, Benzoyl, Phenyl-(C, . alkyl)-karbonyl, Phenyl-(C<sub>2</sub>_. alkenyl)~karbonyl oder einen 5-10-gliedrigen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwe-</p>
<p>Sr</p>
<p>felatome enthaltenden, mono- oder bicyclischen heterocyclischen Säurerest - vorteilhaft eine Pyridylkarbony!gruppe -, wobei der aromatische oder heterocyclische Ring der obigen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Halogen, C<sub>n</sub>, Alkoxy, Nitro und/oder Hydroxy-Substituenten tragen kann, und eines der</p>
<p>1 2 Symbole R und R auch für Wasserstoff stehen kann.</p>
<p>12</p>
<p>R und R können auch zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Pyrazol-3,5-dion-Ring bilden, der gegebenenfalls in der 4-Stellung eine C-, g.</p>
<p>„ O _</p>
<p>-a- 220711</p>
<p>Alkylgruppe tragen kann.</p>
<p>R-^ steht für Wasserstoff, Halogen, C<sub>1-</sub>/ Alkoxy, Amino, Mono-(C-, g alkyl)-amino, Di-(C.. g alkyl)-amino, Hydroxy, eine alkylierte oder acylierte Hydroxygruppe, Morpholino, Piperazino, N-(C, g Alkyl)-piperazino, N-Benzyl-piperazino oder N-(Py-ridyl)-piperazino oder eine C,_4 Alkoxy-Carbonyloggruppe bedeutet.</p>
<p>Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.</p>
<p>Eine vorteilhafte Gruppe bilden jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, in welchen R Acetyl, Propionyl, Chloracetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Cinnamoyl, Mkotinoyl, Methoxykarbonyl oder Äthoxykarbonyl bedeutet,</p>
<p>R für Wasserstoff, Acetyl,, Propionyl oder_Benzoyl steht</p>
<p>und R Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Methox , Diäthylamino, Di-(n-propyl)-amino, Morpholino, H-Benzyl-piperazino, Methoxykarbonyloxy oder Äthoxykarbonyloxy ist.</p>
<p>Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden Derivate:</p>
<p>3-Morpholino-l,2-dipropionyl-l,2-dihydro-pyrido/2,3-e7-astriazin,</p>
<p>3-Diisopropylainino-l-propiony 1-1,2-dihydro-pyrido/2*, 3-37-as-triazin,</p>
<p>und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze.</p>
<p>Der Ausdruck "Alkylgruppe" - allein oder in Kombinationen, wie z.B. Alkoxy, Alkylkarbonyl usw. - betrifft geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen. Die Cl_<sub>20</sub> Alkylkarbonylgruppe kann z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Stearinyl usw. sein. Als vorteilhafte</p>
<p>-4- 22071 I</p>
<p>Vertreter der Halogen-(C-,, alkyl)-karbonylgruppen kann ja.B. die Chloracetyl, Bromacetyl, Chlorpropionylgruppe usw. genannt werden. Die C-,, Alkoxykarbony!gruppe kann z.B. Methoxykarbonyl, Äthoxykarbohyl, n-Propoxykarbonyl usw. sein. Die Phenyl-(C<sub>1</sub> „ alkyl)-karbonylgruppe kann z.B. die Phenylacetyl, ß-Phenylpropionyl, -Phenylpropionylgruppe sein. Als vorteilhafte Vertreter der Phenyl-(C<sub>2-4</sub> alkenyl)-karbonylgruppen kann z.B. die Cinnamoylgruppe genannt werden. Der heterocyclische Teil der 5-10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen, stickstoffhaltigen, gegebenenfalls ein oder mehrere weitereStickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthaltenden heterocyclischen Säurereste kann z.B. die Furyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolylgruppe usw. sein. Der aromatische oder heterocyclische Ring der aromatischen oder heterocyclischen Acylgruppen kann gegebenenfalls einer oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen. Von den Substituenten sind die Kalogenatome (z.B. Chlor, Brom), Alkoxyguppen (z.B. Methoxy, Ithoxy, n-Propoxy us?/.), Nitro- und Hydroxygruppen zu erwärmen. Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt alle vier Halogene - d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod.</p>
<p>Die C^ <i>. </i>Alkoxygruppe kann z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw. sein. <i>' </i></p>
<p>Die pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit zur Salzbildung geeigneten üblichen anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw.) oder organischen Säuren (z.B. Michsäure, Bernsteinsäure* Maleinsäurem Fumarsäure, Apfelsäure, V/einsäure us?;.) gebildete Salze sein.</p>
<p>2 2071 1</p>
<p>Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), > worin R die obige Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (III), worin R die obige Bedeutung hat und X eine austretende</p>
<p>Gruppe ist, oder der allgemeinen Pojrmel (IV), worin R Wasserstoff oder Ct_£ Alkyl bedeutet und X eine austretende Gruppe ist, umsetzt, gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Hydroxy ist, in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert, gewünschtenfalls eine erhaltene Diacy!-Verbindung der allgemeinen Pormel (I) durch partielle Hydrolyse in das entsprechende Monoacylderivat der allgemeinen Pormel (I) überführt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Pormel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.</p>
<p>Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Pormel (II) können durch Reduktion der aus den US-PS 3 108 102 und 3 137 693 bekannten Pyrido-as-triazinen hergestellt werden. Die Acylierungsmittel der allgemeinen Pormeln (III) und (IV) können gemäß Houben-Weyl; Methoden der präp. org. Chemie <u>11/2</u>, 10-14, 16-19, 31-34 hergestellt werden.</p>
<p>Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Pormel (II) können sowohl in Form der freien Basen als auch als Salze eingesetzt werden. Diese Salze können mit üblichen anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze (z.B. Hydrochloride, Hydrobormide, Pumarate, Tartarate usw.) sein. In den allgemeinen Pormeln (III) und (IV) kann X eine geeignete austretende Gruppe bedeuten. Zur Acylierung können vorteilhaft jene Verbindungen der allgemeinen Pormeln )III) und (IV) eingesetzt werden, in welchen X Halogen, insbesondere Chlor (Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride), C<sub>1-</sub>, Alkoxy (Ester), Hydroxy (Säuren) oder CL , Alkanoyloxy (Säurean-</p>
<p>-6- 2 20711</p>
<p>hydride) bedeutet. Als Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) können beliebige zur Acylierung von sekundären Aminen geeignete übliche Aeylierungsmittel eingesetzt werden.</p>
<p>Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe <&1B. Xylol, Toluol, Benzol), verschiedene Äther (z.B.. .Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), Kohlenwasserstoffgemische (z.B. Benzin), aliphatische oder aromatische Karbonsäuren oder Gemische der obigen !lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann bei einer !Temperatur von 10 bis 18O<sup>0</sup>G, vorteilhaft bei 30 bis 140<sup>0</sup>C vollzogen werden. Man kann zweckmäßig unter einem inerten Gas (zoB. Stickstoff, Argon usw<sub>e</sub>) arbeiten.</p>
<p>Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 1 bis 10 Moläquivalente des Acylierungsmittels der allgemeinen Formel (III) oder (IV) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, danach wird der Lösung bzw. Suspension 1 Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) zugefügt und das Reaktionsgemisch nötigenfalls unter eine inerte Gas-Atmosphäre gestellt. Man kann bei der Anwendung von Karbonsäureanhydrigen oder Estern vorteilhaft bei 40 bis 140<sup>0</sup>C, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches arbeiten. Die mit Karbonsäurehalogeniden durchgeführte Acylierung kann bei einer niedrigeren Temperatur vollzogen werden. Im laufe der Reaktion gehen die Ausgangsstoffe im allgemeinen in Lösung, das Reaktionsgemisch wird vorübergehend homogen und schließlich erfolgt eine Auskristallisierung des Endproduktes. Die Isolierung und gegebenenfalls die Reinigung des erhaltenen Produktes erfolgt nach an sich bekannten Methoden.</p>
<p>2 2071 t</p>
<p>Die mit den Malonsäurederivaten der allgemeinen Pormel (IV) durchgeführte Acylierung erfolgt zweckmäßig unter einem inerten Gas (z.B. Argon oder Stickstoff).</p>
<p>Sollte man als Acylierungsmittel die freien Säuren der allgemeinen Pormel (III) verwenden (X steht für Hydroxy), arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart eines üblichen Kondensierungsraittels (z.B. Dicyclohexylkarbodiimid). In anderen Fällen - insbesondere bei der Anwendung von Säurehalogeniden (X steht für Halogen) - kann die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart eines 'Säurebindemittels (z.B. Alkalikarbonate, Alkalihydrogenkarbonate, Alkalihydroxide, organische Amine, insbesondere Natrium- oder Kaliumkarbonat, Hatrium- oder Kaliumhydrogenkarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Triäthylamin, Dimethylamin, Pyridin uaw») durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, das Säurebindemittel in einer Menge zu verwenden, welche niedriger ist, als die moläquivalente Menge. Die Art des Säurebindemittels ist ohne wesentlichen Einfluß auf die Ausbeute oder die Durchführbarkeit der Reaktion.</p>
<p>Bei der Anwendung von Acylierungsmitteln der allgemeinen Pormel (III) können in Abhängigkeit von der Struktur des Acylierungsmittels und des Substituenten in. der e-Stellung Mono- oder Diacylderivate der allgemeinen Pormel (I) entstehen.</p>
<p>Bei der Anwendung von Acylierungsmitteln der allgemeinen Pormel (IV) werden Verbindungen der allgemeinen Pormel (I)</p>
<p>1 2</p>
<p>erhalten, in welchen R und R zusammen mit den benachbarten Stickstoffaotmen einen Pyrazol-2,4-dion-Ring bilden, der in der 3-Stellung gegebenenfalls eine C, g .Slky!gruppe (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Hexyl, n-Butyl usw.) tragen kann. Diese Alky!gruppe entspricht dem R^ Substituenten in der allgemeinen Pormel (IV). Die so erhal-</p>
<p>-<sup>β</sup>- 22071 I</p>
<p>tenen, in einer Stufe gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten daa neue Pyrazol/I,2-a7pyrido /2",3-e7-as~triazin Ringsystern.</p>
<p>Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), worin R Wasserstoff oder C, g Alkyl ist, bilden eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I); in diesen Verbindungen steht R für Hydroxy. Gegebenenfalls ist ein Pyrazol-dion-Ring mit dem as-Triazin-Ring verknüpft. Infolge dieser chemischen Struktur können diese Verbindungen auch in Enol-Form vorliegen, d.h. es existiert eine Keto-Enol-Tautomerie. Bei dieser Ausführungsform des Verfahrens können l-Oxo-3-ol, 1- 1-3-oxo- oder 1,3-Diol-Derivate sowie ihre entsprechenden Mischungen entstehen. Mit Rücksicht darauf, daß in diesen Reaktionen im allgemeinen beide tautomere Formen entstehen, die in einigen Fällen voneinander sogar nicht getrennt werden können, umfaßt die Erfindung sämtliche Isomere und die isomeren Mischungen, sowie die Herstellung und Anwendung derselben.</p>
<p>Die so erhaltenen Diacylderivate der allgemeinen Formel (I)</p>
<p>12</p>
<p>(R und R stehen beide für Acyl) können durch partielle Hydrolyse in die entsprechenden Monoacylderivate der allge-</p>
<p>1 2</p>
<p>meinen Formel (I) (worin eines der Symbole R und R für Acyl und das andere für Wasserstoff steht; insbesondere R Acyl und R Wasserstoff bedeuten) überführt werden. Die partielle Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise in einem alkalischen Medium (z.B. mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide, -karbonats oder -bikarbonats) durchgeführt werden.</p>
<p>Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für Hydroxy steht, können durch Alkylierung und/oder Acylierung in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden, in welchen R eine alkylierto bzw. acylierte Hydroxygruppe bedeutet. Die Alkylierung und Acylierung kann</p>
<p>2.2071 I</p>
<p>unter Anwendung der zur Alkylierung oder Acylierung von Hydroxygruppen üblichen Alkylierungs- bzw. Acylierungsmittel in an sich bekannter V/eise durchgeführt werden.</p>
<p>Me Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind basischen Charakters und können in an sich bekannter V/eise in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze überführt oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Man kann z.B. eine Base der allgemeinen Formel (I) mit einer moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten' Lösungsmittel umsetzen. . .</p>
<p>Die neuen Pyrido/2,3-e7-<-as-triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, üben insbesondere zentralnervensystembeeinflussende, sedative, analgetische, narkosepoienzierende, tetrabenazinantagonisierende und antiinflammatorische Wirkungen aus, und können in der Medizin Anwendung finden. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist ihre Anwendbarkeit in jeder geeigneten Form (z.B. orale, intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung).</p>
<p>Pharmazeutische Präparate enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger. Der Wirkstoff kann z.B. in Form von festen (z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien usw.) oder flüssigen (z.B-lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) Präparaten verabreicht werden. Die oral verabreichbaren Präparate können vorteilhaft etwa 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten.</p>
<p>Die Tabletten, Dragees, Kapseln usw. können wie bereits aus-</p>
<p>- 10 -</p>
<p>-10-2 20711</p>
<p>geführt, übliche pharmazeutische Träger und/oder Zusatzstoffe enthalten (z.B. Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Stärke, Gelatine, Dikaliumphosphat; Zersetzungsmittel, wie Stärke, Alginsäure; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Süßstoffe wie Saccharose, Laktose, Saccharin; geschmackverbessernde Mittel wie Pfeffer usw.).</p>
<p>Die injizierbaren pharmazeutischen Präparate (ζ.Βτ sterile lösungen oder Dispersionen) können Lösungsmittel (z.B. Wasser- Äthanol, Polyole wie Glycerin, flüssige Polyäthylenglykale, Propylenglykol oder deren Mischungen, pflanzliche öle usw.) enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können also die in der pharmazeutischen Industrie üblichen Träger, Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe enthalten.</p>
<p>Die tägliche orale Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beträgt im allgemeinen etwa 50 bis 1200 mg. Diese Werte sind jedoch rein informativen Charakters, und die <i>zn </i>verabreichende Dosis kann im gegebenen Falle der ärztlichen Verordnung entsprechend auch unter bzw. über den obigen Grenzen liegen.</p>
<p>Die "biologische Aktivität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch die folgenden, bei der Bestimmung von pharmakologischen Wirkungen üblichen standarden Test-Methoden nachgewiesen.</p>
<p>Die orale Toxizität wurde an Mäusen bestimmt. Die entsprechenden LDt-Q-Werte sind in der Tabelle I angegeben*</p>
<p>- 11 -</p>
<p>- 2 2071 ί</p>
<heading><u>Tabelle I</u></heading>
<p><u>Toxizität</u></p>
<p>Test-Verbindung (Nr. des Beispiels)</p>
<p>1 1600</p>
<p>2 2000</p>
<p>Meprobamat 1100</p>
<p>Amitryptilin 225</p>
<p>Paracetamol 510</p>
<p>Phenylbutazon 1000</p>
<p>Acetylsalizylsäure 1500</p>
<p>Die maitilitatshemmende Wirkung der Verbindungen der allge meinen Formel (I) wurde oral an Mäusen nach der Methode von Borsy et al. geprüft (Int. Pharamcodyn. <u>124</u>, 1-2 /I960/). Die Ergebnisse sind in der Tabelle II angegeben.</p>
<p><u>Tabelle II Motilitäthemmende Wirkung</u></p>
<p>Test-Verbindung <sup>bd</sup>ro <sup>m</sup>s/<sup>k</sup>S Ther. Index (Ur· des Beispiels) <sup>5</sup></p>
<p>1 320</p>
<p>2 . 250</p>
<p>Meprobamat 270 4.I</p>
<p>Die narkosepotenzierende Wirkung wurde oral an Mäusen nach der Methode von Kaergaard bestimmt /""Arch. Int. Pharmacosyn. <i>2, </i>170 (I9677. Die Ergehnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt.</p>
<p>- 12 -</p>
<p>-is- 2 20711</p>
<p><table><tgroup cols="6"><tbody><row><entry></entry><entry>ED<sub>50</sub> mg/kg</entry><entry><i>-~</i></entry><entry>Wirkung</entry><entry>Ther,</entry><entry>Index</entry></row><row><entry>Tabelle III</entry><entry>54 " 40</entry><entry>29, 50</entry><entry>6</entry></row><row><entry>Narkosepotenzierende</entry><entry>260</entry><entry><sup>4</sup>»</entry><entry>2</entry></row><row><entry>Test-Verbindung (Nr. des Beispiels)</entry><entry></entry></row><row><entry>1 2</entry><entry></entry></row><row><entry>Meprobamat</entry></row></tbody></tgroup></table></p>
<p>Die tetrabenazinptosishemmende Wirkung wurde an Mäusen oral nach der Methode von Brodie bestimmt /""Psychopharmacologie <i>2, </i>467-474 (196.327· Die Ergebnisse sind in der Ta belle IV angegeben.</p>
<p><u>Tabelle IV TetrabenazinOtosishemmende Y/irkung</u></p>
<p>Test-Verbindung ^<sup>0</sup>RO <sup>m</sup>s/^S Ther. Index (Ur. des Beispiels) <i>°</i></p>
<p>1 320 . 5</p>
<p>2 150 13,3</p>
<p>Die Potenzierung der Yohimbin-Toxizität wurde oral an Mäusen nach der Methode von Quinton bestimmt /""Brit. J. Pharmacol. <u>2I</u><sub>1</sub> 5I-66 (196327. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengefaßt. .</p>
<p><u>Tabelle V Potenzierung der Yohimbin-Toxizität</u></p>
<p>Test-Verbindung EDr<sub>0</sub> mg/kg Ther. Indes (Nr. des Beispiels) <sup>5</sup></p>
<p>1 320 5</p>
<p>2 140 14,3</p>
<p>Die analgetische Wirkung wurde oral an Mäusen nach der Methode von Hev/bould ^~Brit. J. Pharmacol. <i>21, </i>487 (196927 bestimmt. Die Ergebnisse sind aus der Tabelle VI ersichtlich.</p>
<p><table><tgroup cols="5"><tbody><row><entry></entry><entry>Tabelle VI</entry><entry>Ther.</entry><entry>in in</entry><entry>Index</entry></row><row><entry></entry><entry>Analytische Wirkung</entry><entry>2</entry><entry>,3 ,7</entry></row><row><entry>Test-Verbindung (Nr. des Beispiels)</entry><entry>ED<sub>50</sub> mg/kg</entry><entry></entry><entry>,8</entry></row><row><entry>1 .2</entry><entry>300 350</entry><entry></entry></row><row><entry>Paracetamol</entry><entry>180</entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p>
<p>Die antiinflammatorische Wirkung wurde an Ratten oral nach der Methode von Winter bestimmt /""Proc. See. Exp. Biol. Med. 111, 544 (196227. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII angegeben.</p>
<p><table><tgroup cols="5"><tbody><row><entry>Tabelle VII</entry><entry>SD<sub>50</sub> mg/kg</entry><entry>Wirkung</entry><entry>Ther</entry><entry>. Index</entry></row><row><entry>Antiinflammatorische</entry><entry>300 450</entry><entry>5, " 4,</entry><entry>3 4</entry></row><row><entry>Test-Verbindung (Wr. des Beispiels)</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>1 2</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>Ausführun^sbeispiele:</entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p>
<p>Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken.</p>
<p>- 14 -</p>
<p>22071 1</p>
<heading><u>Beispiel 1</u></heading>
<p>Herstellung von 3-Morpholino-l,2-dipropionyl-l,2-dihydro- -pyrido^~2,3-e7-as-triazin</p>
<p>Ein: Gemisch von 3,0 g (0,01 Mol) 3-Morpholino-l,2-dihydro- -pyrido/~2,3-§7-as-triazin-dih:ydrochlorid und 40 ml Porpionsä'ureanhydrid wird böi 125<sup>0</sup>C 2 Stunden lang erhitzt. Die entstandene dunkelgelbe Lösung wird abgekühlt. Hach Zugabe von Äther scheidet ein niederschlag aus, welcher abfiltjciert, mit gesättigter Hatriumkarbonat-Lösung gerührt und nötigenfalls aus Äthanol umkristallisiert wird. Es werden 1,5 g der Titelverbindung erhalten. P.: 173 bis 174°C.</p>
<p>Ausbeute: 58 <i>%. </i>" ·.</p>
<p>Analyse: berechnet:!!^ = 21,10 gefunden: <i>11% </i>= 21,05</p>
<p> Molekulargewicht: 331«.</p>
<heading><u>Beispiel 2</u></heading>
<p>Herstellung von 3~Diisopropylamino-l-propion;yl-l,2--dihydro-2,3-e7-as-triazin</p>
<p>Ein Gemisch von 5,0 g (0,021 Mol) 3-Diisopropylamino-l,2- ~dihydro-pyrido/~2,3-e7-as-triazin und 40 ml Propionsäureanhydrid wird unter Argon bei 120<sup>0</sup>C erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, in Chloroform gelöst, die Lösung durch eine Kieselsäure-Säule geleitet und schließlich eingedampft.. Es werden 3,5 g der Titelverbindung erhalten.</p>
<p>Ausbeute: 57 ^.</p>
<p>- 15 -</p>
<p>2 20711</p>
<p>P.: 199 bis 200°C</p>
<p> Analyse: berechnet <i>Έ% </i>= 24,20 gefunden <i>Έ% </i>= 24,22 Molekulargewicht: 325.</p>
<heading><u>Beispiel 3</u></heading>
<p>Herstellung von 3-Chlor-l-propion:yl-l,2-dihydro~pyrido-/""2,3-e7-as-triazin</p>
<p>Ein Gemisch von 8,0 g (0,048 Mol) 3-Chlor~l,2-dihydropyrido/""2,3-e7-as-triazin und 60 ml Porpionsäureanhydrid wird unter Argon 30 Minuten lang bei 120<sup>0</sup>C erhitzt. Aus der homogenen Lösung scheiden bald Kristalle der Titelverbindung aus, welche nach einer Stunde abfiltriert werden.</p>
<p>Ausbeute: 6,8 g (64 <i>%)·</p>
<p> ¥.: </i>205 bis 206<sup>0</sup>G</p>
<p> Analyse: berechnet <i>Ή% = </i>24,94 gefunden <i>11% </i>= 24,63 Molekulargewicht: 224.</p>
<heading><u>Beispiel 4</u></heading>
<p>Herstellung von 3-Methoxy-l-propionyl-l,2-dihydorpyrido ^"*2,3-§7-as-triazin</p>
<p>Ein Gemisch von 4,5 (0.^027 Mol) 3-Methdxy~l,2-dihydro-pyrido/~2,3-§7-as-triazin, 25 ml Propionsäureanhydrid und 25 ml Propionsäure wird unter Argon bei 100 bis 120<sup>0</sup>C erhitzt· ITach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle der Titelverbindung abfiltriert.</p>
<p>- 16 -</p>
<p>2 2071</p>
<p>Ausbeute: 4,5 g (75 <i>%\.</i> F.: 197 bis 198<sup>0</sup>G</p>
<p> Analyse: berechnet <i>W/o </i>=. 25,44 gefunden <i>Ufo </i>= 25,29 Molekulargewicht: 220.</p>
<heading><u>Beispiel 5</u></heading>
<p>Herstellung von 3-Hydroxy-l,2-dipropionyl-l,2-dihyd:copyrido/~"2,3-e7-as-triazin</p>
<p>2,0 g (0,018 Mol) 3-Hyaroxy-l,2-dihydro-pyrido/~2,3-e7-astriazin und 16 ml Propionsaureanhydrid werden analog dem Verfahren nach Beispiel 3 umgesetzt. Es werden 2,45 g der Titelverbindung erhalten.</p>
<p>Ausbeute: 72 <i>%, F,i </i>186 bis 187<sup>0</sup>C</p>
<p> Analyse: berechnet <i>W/o </i>= 21,36 gefunden <i>Ή% </i>=21,29 Molekulargewicht: 262.</p>
<heading><u>Beispiel 6</u></heading>
<p>Herstellung von l-Phenylacetyl-3-hydros:y-l,2-dinydropyrido /-"2,3-§7-as-triazin</p>
<p>2,5 g (0,016 Mol) 3-Hydroxy-l,2-dihydro-pyrido/"2,3~e7-astriazin werden mit 3,5 ml (5,8 g, 0,038 Mol) Phenylacetylchlorid in 50 ml wasserfreiem Acetonitril unter Argon bei 60 C eine Stunde lang umgesetzt. Das Produkt wird durch Abkühlen des Reaktionsgemisches isoliert. Es werden 2,8 g der Titelverbindung erhalten.</p>
<p>- 17 -</p>
<p>22071 1</p>
<p>Ausbeute: 63 <i>%,</i></p>
<p>P.: 220 bis 221<sup>0</sup>C</p>
<p> Analyse: berechnet <i>Έ% </i>= 20,88 gefunden <i>Έ% </i>= 20,95 Molekulargewicht: 268.</p>
<heading><u>Beispiel 7</u></heading>
<p>Herstellung von 3-Hydroxyl-l-cinnamoyl-l,2-dihydropyrido^""2,3-g7-as-triazin</p>
<p>7,5 g (0,05 Mol) 3-Hydroxy-l,2-dihydro-pyrido^ 2,3-e7-as -triazin werden mit 17 g (0,102 Mol) Zimtsäurechlorid in 150 ml Acetonitril analog dem Verfahren nach Beispiel 6 umgesetzt. Es werden 9,0 g (65 %) der Titelverbindung erhalten.</p>
<p><i>F.i </i>221 bis 223°C.</p>
<p>Analyse: berechnet <i>Έ% - </i>20,00 gefunden <i>Έ% </i>= 20,20 Molekulargewicht: 280.</p>
<heading><u>Beispiel 8</u></heading>
<p>Herstellung von l,2-Diben3oyl-3-hydrbx3j-py~rido/~2,3-e7-a£ triazin</p>
<p>Man verfährt wie im Beispiel 6 mit dem Unterschied, daß man anstatt Phenylacetylchlorid das Benzoylchlorid verwendet. Die Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 91 <i>% </i>erhalten.</p>
<p><i>F.</i>: 198 bis 199°C</p>
<p>- 18 -</p>
<p>-ie- 2 2071t</p>
<heading><u>Beispiel 9</u></heading>
<p>Herstellung von l-DichloracetylO-hydroxyl-l^-dihydro- -pyrido^~2,3-e7-as-triazin</p>
<p>Man verfährt wie im Beispiel 6 mit* dem Unterschied,, daß man anstatt Phenylacetylchlorid Dichloracetylchlorid verwendet. Die Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 58 <i>% </i>erhalten.</p>
<p>F.: 210 bis 211<sup>0</sup>C.</p>
<heading><u>Beispiel 10</u></heading>
<p>Herstellung von l,2-Diacetyl-3-hydroxy-l,2-dihydro-p:yrido <i>£"2</i>,3-e7-as-triazin</p>
<p>Analog dem Verfahren nach Beispiel 3 wird 3-Hydroxy-l,2-dihydro-pyrido^"2,3-e7-as-triazin mit Essigsäureanhydrid umgesetzt. Die Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 7915 <i>% </i>erhalten. .</p>
<p>F.? 149 bis 150<sup>0</sup>C.</p>
<heading><u>Beispiel 11</u></heading>
<p>Herstellung von l-nikotinoyl-3-(H-benzyl-piperazino)-l,2-dihydro-pyrido/""2,3-e7-as~triazin-hydrochlorid</p>
<p>Analog dem Verfahren nach Beispiel 6 wird aus 3-(H-Benzylpiperazino)-1,2-dihydro-pyrido/~2,3-e7-as-triazin-hydrochlorid und Nikotinsäurechlorid die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 83 <i>% </i>erhalten.</p>
<p>F.: 218 bis 219<sup>0</sup>C.</p>
<p>- 19 -</p>
<p>22071 ί</p>
<heading><u>Beispiel 12</u></heading>
<p>Herstellung von l-Methoxykarbonyl-3-methoxykarbonyloxy-1,2-dihydro/~2,3-§7-as~triazin-hydrochlorid</p>
<p>2,5 g (0,015 Mol) 3-Hydroxy-l,2-dihydro--pyrido/""2,3-e7-as-triazin und 2,16 g (0,03 Mol) Chlorameisensäuremethylester werden in 100 mlMDioxan bei 5 bis 10<sup>0</sup>C 3 Stunden lang und bei einer Temperatur von 40 bis 5O<sup>0</sup>C 5 Stunden lang miteinander umgesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 3,58 g (79 <i>%) </i>erhalten.</p>
<p>F.: 159 bis l60°C.</p>
<p>- 20 -</p>
<p><i>U)</i></p>
<p><i>H AT-</i></p>
<p><i>NH</i></p>
<p><i>η"-CH</i></p>
<p><i>CO-X</i></p>
<p><i><sup>κ</sup> CO-/</i></p>
<p><i>(π)</i></p>
<p><i>o U</i></p>
<p><i>(Ib)</i></p>