DD150470A1 - Verfahren zur herstellung von 4-alkylbrenzcatechin-0-beta-d-glucopyranosiduronsaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung hat das Ziel, entgiftete Transportformen der bisher in der Hautmedizin eingesetzten 4-Alkylbrenzcatechine bereitzustellen. Erfindungsgemaesz wird 4-Alkylbrenzcatechin mit 1.2.3.4-Tetra-0-acetyl-beta-D-glucopyranosiduronsaeuremethylester im Verhaeltnis 2 : 1 und katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsaeure-Monohydrat in Benzol geloest, das Benzol abgezogen, d. Rueckstand am Vakuum-Rotationsverdampfer (3 bis 6 mm Hg-Saeule) 40 bis 50 min bei 100 bis 110 Grad C geschmolzen und der gebildete 4-Alkylbrenzcatechin-mono-0-triacetyl-beta-D-glucopyranosiduronsaeuremethylester mit verduennter Natronlauge behandelt. R&ind1! = Methyl- oder Isopropyl; R&ind2! = Formel II und R&ind3! = H 0-beta-D-Glucopyranosiduronyl- oder R&ind3! = 0-beta-D-Glucopyranosiduronyl- und R&ind2! = H.
Description
Κ· Schwabe und W« Wohlrab
Verfahren zur Herstellung von ^Alkylbrenzeatechin-O-ß-D-glu« oopyranosiduronsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-A1-kylbrenzcateöhin-0-ß-D-glucopyranosiduronsäuren der allgemeinen Pormel I, in der
« Methyl- oder Isopropyl·-;
β ' Cecil und E3 H;
H ß-D-G-lucopyrano siduronyl-
oder Eo «? ß-IKGlucopyranosiduronyl- und E2 s H bedeuten»
Die Anwendung der Erfindung liegt auf dem"Gebiet der Medizin, speziell der therapie von Hautkrankheiten·
- ? - 20 7133
Diese Verbindungen sind noch nicht beschrieben worden· Bekannt sind "lediglich die Aglykone dieser Verbindungen, nämlioh 4-Methylbrenzcatechin und 4-Isopropylbrenzeatechin, die in der Hautmedizin bei externer Applikation als depigmentierende Substanzen dienen, indem sie die epidermalen Melanozyten selektiv zerstören (IUP, Zaumseil u."Wi Wohlrab: Derm. Msehr. 162 (1976), 914-979; Wi Wohlrab u,R.P· Zaumseil: Derm· Mschr· 162 (1976), 980-985; J. Peker u· W. Wohlrab: Derm· Mschr· i. Druck (1978)· Darüberhinaus können tierexperimentelle maligne Melanome durch solche depigmentierenden Agenzien in ihrem Wachstum gehemmt v/erden (D«A· paslin: Acta Dermatovenerol· 53 (1973), 119-122; s.S. Blechen: pigment Cell. 1 (1973), 202-207).
Weiterhin ist bekannt, daß eine Reihe maligner Melanomtypen des Menschen einen erhöhten ß-G-lu^uronidasespiegel aufweisen (C. Vaquero, C. Masson, M.'Guigonu. J· Hewitt: Europ· J. Cancer 11 (1975), 739-742).
ß-D-Glucopyranosiduronsäuren sind bisher nur vom unsubstituierten Brenzcatechin synthetisch dargestellt worden, und auch nur in Methylesterform, indem 4 Mole Brenzcatechin mit 1 Mol 1.2#3.4-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosiduronsäuremethylester und p-Toluolsulfonsäure als Katalysator 1,5 Std„ bei 1000C im Vakuum (10-12 mm Hg-Säule) verschmolzen wurden (G.H. Bollenback, J.W. Long, D.Gr. Benjamin und J.A. Lindquist: J. Amer. Soc. 77 (1955), 3310-3315). Hierbei wird Brenzcatechin-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosiduronsäuremethylester erhalten und anschließend mittels Bariumcarbonat zum Brenzcatechin-ß-D-glucopyranosiduronsäuremethylester entazetyliert. Eine direkte übertragung dieser Darstellungsmethode bei Übernahme der dort angewandten Molverhältnisse, Reaktionszeit und Reaktionstemperatur auf die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I*ist nicht möglich, da in diesem Falle Zersetzung eintritt· %
Die Erfindung hat das Ziel, eine Synthese der bisher nicht bekannten 4-AlkylbrenzeatecMn-0-ß-l>-glucopyranosiduronsäuren der Formel I zu entwickeln, die als entgiftete Transportformen der "bisher in der Hautmedizin eingesetzten 4~Alkylbrenzcatechine Verwendung finden können»
.Barlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst, indem 2 Mole 4-Alkylbrenzcatechin mit 1 Mol 1*2.3«4-Tetra-0-acetyl~ß-l>glucopyranosiduronsäuremethylester unter Zusatz katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Benzol in der Wärme gelöst, am Vakuum—Hotationsverdampfer das Benzol abgezogen und der Bückstand am Vakuum-Rotationsverdampfer (3-6 mm Hg-Säule) 40-50 Min, bei 100-11O0C erhitzt wird, bis keine Blasenbildung mehr erfolgt.
Aus den hier gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der
L s Methyl- oder Isopropyl-;
ih = cocci}3 und En- β Η;
OCCCIf3
.......
1 #2. 3e4-Tetra-0-acetyl~ß-D-glucopyranosiduronyl- oder Ec = 1•2,3«4-!Detra-0-acetyl-ß-D-glucopyränosiduronyl-
- -- und E^ « H
bedeuten, werden durch Behandlung mit verdünnter natronlauge
-Y- 20 7133
die Azetylgruppen abgespalten und die Methylestergruppe verseift.
Die neuen verbindung en stellen entgiftete Transportformen des 4-Methyl- bzw. 4-Isopropylbrenzcatechins dar und werden vorzugsweise durch ß-Glueuronidase in den Melanomzellen zur freien Wirkform und D-GIuöuronsäure gespalten. Auf diese Weise bilden die neuen Verbindungen potenü eile selektiv wirkende Zytostatika für erhöhte ß-Glucuronidaseaktivitäten enthaltende maligne Melanomtypen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber dem 4-Methyl- bzw. 4-lsopropylbrenzcateohin durch eine wesentlich bessere Verträglichkeit aus und sind deshalb als Depigmentierungsmittel in der Hautmedizin und Kosmetik besser geeignet· So wird beispielsweise durch Behandlung des Meerschweinchenohres mit 4-Methylbrenzcatechin-mono-O-glueopyranosiduronsäure eine irreversible Depigmentierung erhalten, ohne daß die behandelten Epidermiszeilen ein von der ITorm abweichendes Stoffwechselverhalten zeigen»
Die Erfiniung wird durch folgendes Beispiel veranschaulicht:
Α· 11 g (29,5 mMol) 1.2#3.4-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyrano-
siduronsäur em ethyl ester, 7.095 g (57,5 m££ol) 4-Methylbrenzcatechin und 0,355 g (1,87 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat werden in 50 ml Benzol in der Wärme gelöst, das Benzol im Vakuum abgesogen und der Rückstand am Vakuum-Rotation sverdampf er 45 Min. bei 100-1100C (3-6 mm Hg-Säule) geschmolzen, bis keine Blasenbildung mehr erfolgt. Das Reaktionsprodukt wird in wenig Chloroform gelöst und an 500 g Kieselgel H (Typ 60, Merck) mit Chloroform-Azeton (95:5) als Laufmittel aufgetrennt. Die Fraktion mit dem Rf-Wert 0,39 (Kieselgelplatte, LauSnittel Chloroform-Acetzon 95:5) ergibt nach Verdampfen des Lösungsmittels 6 g dünnschichtchromatographisch reinen 4-Methylbrenzcatechin-mono-0-triacetyl-ß-]> glucopyranosiduronsäuremethylester (Ausbeute 24 #, bezogen
-5- 20 71
auf 4-Methylbrenzcatechin). Mach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol zeigen die erhaltenen Nadeln einen Smp. von 161-164°.
B. 3 g (6,8 mMol) des naoh A gewonnenen 4-Methylbrenzcatechin-
mono-O-triacetyl-ß-IHglucopyranosiduronsäuremethylesters werden in 150 ml Wasser suspendiert und mit 44,8 ml 1 I IaOH versetzt. Man schüttelt etwa 30 Min, bis die lösung völlig klar geworden ist, prüft dünnschichtchromatographisoh (Laufmittel Chloroform-Methanol 9:1) die Vollständigkeit der Entazetylierung und Verseifung der Methylestergruppe und entfernt dann die Na+-IOnen mittels eines Kationenaustauschers (ζ·Β« Dowex 50 WX 8, 200-400 mesh, Serva), Das essigsaure lluat wird i« Vak· (Bg-dtemperatur < 350C) zur Trockne verdampft« Es Vierden 1,83 g (90 % Ausbeute) reine, amorphe 4~Methylbrenzcatechin-mono-0-ß-3>-glucopyranosiduronsäure vom Smp. 97-1000C (unscharf) erhalten (Rf-Wert « 0,096; Laufmittel Äthylazetat-Isopropanol-Wasser, 65:24:12, v/v). Die Verbindung wird durch ß-Glucuronidase zu 4-Methylbrenzcatechin und D-Glucuronsäure gespalten.
Claims (1)
- -6- 20 71 33Erfindungsanspruoh .Verfahren zur Herstellung von 4-Alkylbrenzcateohin-O-ß-glucopyranosiduronsäuren der allgemeinen Formel I,in der E1 » Methyl- oder Isopropyl;β C,OCH _ und Eo Etf0Y_V«I r
.. ·- -ff on-0-ß-]>-G-lucopyrano siduronyl- oder Eo s O-ß-D-Glucopyranosiduronyl- und E2 s H"bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Alky!brenzcatechin mit 1•2*3*4-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyr3nosiduronsäuremethyl~ ester im Verhältnis 2:1 und katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Benzol gelöst, das Benzol abgezogen, der Rückstand am Vakuum-Rotationsverdampfer (3-6 mm Hg-Säu-Ie) 40-50 Min· bei 100-110° geschmolzen und der gebildete 4-Alkylbrenzcatechin-mono-O-triacety.l-ß-B-glucopyranosidurönsäuremethylester mit verdünnter Natronlauge behandelt wird.
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