DD152933A5 - Verfahren zur herstellung von 4-phenyl-2(1h)-chonozolinonen und-tetrahydro-2(1h)-chinazolinonen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinonen und -4a,5,6,8a-tetrahydro-2(1H)-chinazolinonen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere analgetischen und entzuendungshemmenden Eigenschaften. Das erfindungsgemaesse Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel(I) zeichnet sich dadurch aus, dass man Verbindungen der Formel(II) mit Verbindungen der Formel(III) umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und erforderlichenfalls die Verbindungen der Formel (I) noch oxydiert. Das erfindungsgemaesse Verfahren wird in der chemischen bzw. pharmazeutischen Industrie angewendet.

Description

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Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(lH)-chinazolinonen

und -tetrahydro-^ li-l)-chinazolinonen ^₁ _

Anvven du η ei s c; eb ie t der Er fin du ng .

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Phonyl-2(lH)-chinazolinonen und -4a,5,6,8a-tetrahydro-2(lH)-chinazolinonen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

I₁

wo rxn

für C^₅-AIkVl, C₃_₆-Cyi<loalkyl, C^g

alkyl, C₁__r-Halogenalkyl, Allyl oder Propargyl steht,

ι R31 R^ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C^₄-Alkyl/ C_1-4-AIkOXy, C^₄-AIkV thio, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, wobei mindestens zwei der Substituenten R , R₃, R und

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Rg für Wasserstoff stehen,

Y- und Yp unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C,, .«Alkyl» C, .-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeu-

JL""* 4 · 3.*- *!

t-en, und Ring A die Strukturen

(a) R

besitzt«

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(lH)-chinazolinonen bekannt, z, B* durch Cyclisierung von 2«Am in o- b enzoph en on en,

In den DD-PS 75 514 und 100 950 wird die Herstellung von 2(1H)-Chinazolinonen durch Cyclisierung von 2-Aminobenzophenonen mit Alkylcarbamaten bzw«, mit Harnstoff beschrieben« Aus aeu DE-OS 1 695 769, 2 230 393, 1 805 501 und 2 307 800 sind weiterhin die Verbindungen der Formel I, worin A die Struktur (b) besitzt, bekannt. Sie sind analgetisch und entzündungshemmend wirksam«

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Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem 4-Phenyl-2(IH)-chinaz-olinone und -tetrahydro-2(lH)-chinazolinone in guter j Ausbeute hergestellt werden können,

yi/esens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine bedeutende Steigerung aer Ausbeuten und eine Senkung der Kosten dadurch zu erreichen, indem zuerst ein Chinazolindion hergestellt und dann die gewünschte Phenylgruppe eingeführt wird«

Die Einführung der Phenylgruppe findet fast ausschließlich in 4-Stellung des Chinazolindions und nicht gleichermaßen in 2- und 4-Stellung statt.

Erfindungsgemäß gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II

II,

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worin R,-R₅ und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,

^Yl

III

worin Y, und Y„ obige Bedeutung besitzen, und Z für Lithium oder eine Gruppe der Formel -MgX steht, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und erforderlichenfalls Verbindungen, der Formel I, worin A die Struktur (a) besitzt, zu Verbindungen. der Formel I, worin A die Struktur (b) besitzt, oxidiert.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird zweckmässigerweise in ^: einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylather,unter wasserfreien Bedingungen und erforderlichenfalls mit · einem' Ueberschuss an Verbindungen der Formel III durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmässigerweise zwischen 0° und 60°, vorzugsweise zwischen 30 und 50° C. Nach einer bevorzugten Ausführungsform v/erden die Verbindungen der Formel II zuerst mit Natriumhydrid behandelt und dann erst mit Verbindungen der Formel III umgesetzt. Ein Ueberschuss an Verbindungen der Formel III ist dann nicht mehr nötig.

Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes kann in an sich bekannter Weise, z.B. mit Wasser, verdünnten Mineral-, säuren"öder schwach säuren" Verbindungen, wie Ammonium-'Chlorid oder "Weinsäure"," "durchgeführt v/erden.

- S

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Wird die Hydrolyse des Reaktionsproduktes, worin A die Struktur (a) besitzt, unter schwach sauren oder neutralen Bedingungen durchgeführt, so können Zwischenprodukte der Formel Ia,

Ia

worin R,-Rj-

Y, und

obige Bedeutung besitzen, entstehen, welche in Verbindungen der Formel I, worin A die Struktur (a) besitzt, übergeführt werden können, z.B. durch Behandlung mit einem wasserabspaltenden Mittel.

I^ Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin A die Struktur (a) besitzt, kann man zu Verbindungen der Formel I, worin. A die Struktur (b) besitzt, oxidieren, z.B. mit Schwefel, Selen, einem Benzochinon, Tetracyanoäthylen, Triphenylmethylperchlorat oder einem Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle, Nickel oder z.B. Eisenoxid. Geeignete Temperaturen liegen zwischen 200 und 210° C. Gewünschtenfalls kann man auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels arbeiten, beispielsweise o-Dichlorbenzol, Dekalin oder Dodecylbenzol.

^rv) fi

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Die Verbindungen der Formel II sind neu und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV,

IV

worin

und A obige Bedeutung besitzen, und R

Alkyl bedeutet, hydrolysiert und erforderlichenfalls erhaltene Verbindungen der Formel II, worin A die Struktur (a) besitzt, zu Verbindungen der Formel ___ II, worin A die Struktur (b) besitzt, oxidiert.

Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise in einem alkalischen Medium bei Raumtemperatur durchgeführt« Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, z.B. äthanolisches Natriumhydroxid, werden hierzu verwendet, Das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxid durchgeführt.

Die Oxidation kann,wie oben für die Verbindungen der Formel I beschrieben, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel IV sind neu und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V,

«*, μ 2$r ! 100-5222

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⁵ I¹

C ,N-COOR C CH

Il

CH

^R3

mit Verbindungen der Formel VI,

R₂-CH=CH-CN VI

worin R--R₁. und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt und erforderlichenfalls erhaltene Verbindungen der Formel IV, worin A die Struktur (a) besitzt, zu Verbindungen der Formel IV, worin A die Struktur (b) besitzt, oxidiert.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 120 und 140° C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können o-Dichlorbenzol, Dekalin und Xylol verwendet werden.

Die Oxidation kann, wie oben für die Verbindungen der Formel I beschrieben, durchgeführt v/erden.

Ist eine Oxidation von Verbindungen der Formeln I, II und IV, worin A die Struktur (a) besitzt, erforderlich, so kann diese zweckmässigerweise ohne vorhergehende Isolierung dieser Verbindungen durchgeführt werden.

I iß 12* 12, SO

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Zu den Verbindungen der Formel V kann man gelangen, indem man Verbinduncsen der Formel VlI

^R5 ^R

VII

mit Verbindungen der Formel VIII

X'-COOR VIII,

worin R₁, R^-R_r und R obige Bedeutung besitzen, und X¹ Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt«

Die Umsetzung wird zweckmäSigerweise bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan oder Methylenchlorid, durchgeführt, Ein Säurebindemittel, wie Diäthylanilin oder 2,4,6-Trimethylpyridin, kann verwendet werden.

Die Verbindungen der Formeln III, VI, VII und VIII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden_β Die End- und Zwischenprodukte können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin Λ die Struktur (b) besitzt, sind bekannt z, B* aus den DE-OS 1 695 769, 2 230 393, 1 805 501 und 2 307 80S. Sie sind z, B* anaigetisch und entzündungshemmend wirksam«

JI - yt^ _ 100-5222

Die Verbindungen der Formel I, worin A die Struktur (a) besitzt, sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Falls in Verbindungen der Formel I R, für Alkyl steht, so ist es vorzugsweise Isopropyl. Steht R, für Halogenalkyl, so ist dieses vorzugsweise 2,2,2-Trifluoräthyl, und falls R, für Cycloalkylalkyl steht, so ist dieses vorzugsweise Cyclopropylmethyl. R steht vorzugsweise für Phenyl oder Halogenphenyl, insbesondere Fluorphenyl, speziell 4-Fluorphenyl. · .

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Ib,

R.¹

Ib

worin

R ' für C₁_₅-Alkyl, C^g-Cycloalkyl, C₃_₆-Cycloalkyl-C, .-alkyl, C, ,--Polyhalogenalkyl, Allyl oder Propargyl,

R ' für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C, --Alkyl, C.-rAlkoxy, C._₃~Alkylthio, Nitro oder Trifluormethyl und γ ' und Υ«' unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C. ,-Alkyl, C_1-4-AlJcOXy oder

I 12« 12. 80

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Trifluormethyl stehen, wobei jedoch nur einer der Substituenten Y.' und Y_?' Trifluormethyl bedeuten kann»

Als Verbindungen der Formel I, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, seien genannt:

- 1-Isopropyl~4~(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(lH)~chinazolinon, ·

- l-Isopropyl-4~phenyl~2(lH)-chinazolinon,

- i-lGopropyl-4«phenyl-6-methoxy-2(lH)-china2olinon, und

- l-(ß~Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chloro~2(lH)-chinazolinon_e Ausführunqsbeispiel

Nachstehend wird die Erfindung an einigen Beispielen näher erläutert» Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden,

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100-5222

Beispiel· 1: 1-Isooropy1-4-pheny 1-7-reethy1-2 (IH)-' chinasolinon

Zu einer Lösung von 657 g Diäthylanilin in 2L Toluol werden unter Rühren innert ca. 5 Hinuten 416 g Chlorameisensäuremethylester zugetropft, sodann werden unter Rühren 500 g N-(3-Methyl-2-butenyliden)-isopropvlamin in 500 ml Toluol innert 2 Stunden zugetropft, wobei die

.ML. Temperatur auf 25-30° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und dann mit 400 ml Wasser und 90 ml konzBntrierter Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird, mit 600 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit 600 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man zur Titelverbindung gelangt.

b) Z-^N-IsooropYl^N-carbomethoxvanuno)-4-rnethvl-benzonitril

.. 915 g N-Isopropyl-N-(3-methyl-l,3-butadienyl)-carbamin- · säuremethylester werden ohne Lösungsmittel auf 120° erhitzt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 345 g Acrylnitril versetzt. Nach beendigtem Zutropfen wird noch eine Stunde bei 140° gerührt. Das dabei ent-. standene 2~(N-Isopropyl-N-carbonethoxyamino)-4-methyl-3-cyclohexen-nitril wird auf 2 00° erhitzt und innert 2 Stunden portionenweise mit 386 g Schwefelpulver versetzt und darauf noch 2 Stunden bei 205° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Hochvaku,um bei 110-120° (0,1 Torr) destilliert und der Rückstand aus Benzinfraktion

22 771 " X ¹⁰⁰"⁵²²²

umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 100-101° erhält.

dion

Zu einer Suspension von 300 g 2-(N-Isopropyl-N-carbomethoxyamino)-4-methyl~benzonitril in 750 ml Kasser und 2 34 ml ION Natronlauge werden innert 80 Minuten 576 g einer 40 %--igen Wasserstoffperoxidlösung zuge-.- tropft. Die klare Lösung wird mit 19 5 ml konz.

Salzsäure angesäuert, v/obei 'die Titelverbindung ausfällt, Smpr 250-251° Γ -"- -

Zu einer Suspension von 1,8 g Natriumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran v/erden portionenweise unter ständiger Wasserstoffentwicklung 13,08 g l-Isopropyl-7-rnethylchinazolin-2, 4 (IK, 3H)--dion zugegeben. Zu der nun fast klaren Lösung v/erden bei 40° 40 ml einer 2N Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugetrcpft und die entstandene Suspension während 15 Stunden bei ' 40° gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid und 30 ml 12 %-iger Salzsäure aufgenommen. Die organische Phase wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält, die umkristallisiert aus Toluol bei 140-143° schmilzt.

..25_. Bei Verwendung von 40 ml einer 2N 4-Fluorphenylmagnesiumbromidlösung erhält man l-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-methyl-2(IK)-chinazolinon vom Smp. 174-176°.

fji - ^f- 100-5222

Beispiel 2: l-Isopropyl-4- (4-fluorphenyl) -7-methyl '2 (IH) -chinazolinon . .

Eine Lösung von 100 g 2-(N-Isopropyl-N-carbomethoxyamino)-4-methyl-3-cyclohexen-nitril in 700 ml 9 5 %-igem Aethanol wird mit 90 ml konz. Natronlauge versetzt. Zu dem Gemisch v/erden innert 4 Stunden unter Rühren bis 35° Innentemperatur 600 ml einer 40 %-igen Wasserstoffperoxidlösung zugetropft und das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Nach dem Einengen im Vakuum v/ird der Rückstand in Wasser und Toluol aufgenommen und die wässrige Phase zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Eine gerührte Suspension von 2,37 g Natriumhydrid in 45 ml Tetrahydrofuran v/ird bei Raumtemperatur portionenweise mit 13,32 g l-Isopropyl-7-methyl-4a,5,6,8atetrahydro-2,4(IH)-chinazolindion versetzt und das Gemisch während 45 Min. gerührt. Bei einer Innentemperatur von 4Q° werden darauf innerhalb von 2 Std. 39 ml einer 2N Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugetropft und die entstehende Suspen-,sion während 15 Std. bei 40° nachgerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 2 3 ml 15 %-iger Salzsäure versetzt und das Lösungsmittel im Va-

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kuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridphase im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält.

Bei Verwendung von wässriger Ammoniumchloridlösung anstelle von 15 %-iger Salzsäure erhält man 1-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-7-methyl-4a,5,6,8a-tetrahydro-2 (IH)-chinazolinon, Smp. 154-158°, das durch Behandlung mit Salzsäure in die Titelverbindung übergeführt werden kann.

zolinon

17/4 g 1-Isopropy 1-4-(4-f luorphenyl)-7-rnethyl-4a, 5, 6 , 8a-tetrahydro-2 (IH) -chinazolinon vzerden in 50 ml Dekalin heiss gelöst und bei 140° portionenweise mit 4 g Schwefelpulver versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren bei 160° eine Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird mit Toluol verdünnt und mehrmals mit 15 % Salzsäure extrahiert. Die saure wässrige Phase wird mit Methylenchlorid unterschichtet und unter Eiskühlung mit Natronlauge neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridextrakte im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan und Methanol als Eluant chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol erhält man die Titelverbindung vom Smp. 174-176°.

3700/IG/SE

Claims (3)

1. 57 880 18

   -AS-

   Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,

   worin

   R₁ für G_1-5-AIlCyI, C., g-Cycloalkyl, CUg-Cycloalkyl-Cj .-alkyl, Cj^-Halogenalkyl, Allyl oder Propargyl steht,

   Ro, R-,, R* und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Pluor, Chlor, Brom, C^--Alkyl, C_1-^-AIkOXy, C^.-Alkylthio, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten,

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   wobei mindestens zwei der Substituenten R₂, R^, R^ und R₅ für Wasserstoff stehen,

   Y.. und y~ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C, ,-Alk)'l, C, .,-Alkoxy oder Trifluoi methyl bedeuten, und Ring A die Strukturen

   (a)

   besitzt,

   dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, bis R₁-, Y-,, Y₂ und Ring A obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel II,

   II

   worin R,-R₅ und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,

   III

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   worin Y, und Y₂ obige Bedeutung besitzen, und Z für .' '. "Lithium oder eine Gruppe der Formel -MgX steht, . * worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und erforderlichenfalls Verbindungen der Formel I, worin A die Struktur (a) besitzt, zu Verbindungen der Formel I, worin A die Struktur (b) besitzt, oxidiert,

   b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin r; Y, und Y₂ obige Bedeutung besitzen, und

   R, bis

   A die Struktur (a) besitzt, Verbindungen der Formel Ia,

   Ia

   worin R, bis R

   Y.. und Y~ obige Bedeutung besitzen, einer Wasserabspaltung unterwirft, oder

   c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, bis Rr-, Y, und Y₂ obige Bedeutuna besitzen, und

   A die Struktur (b) besitzt, Verbindungen der Formel Ia einer Wasserabspaltung unterwirft und so erhaltene Verbindungen der Formel I, worin A die Struktur (a) besitzt, oxidiert.

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2. 2. Verfahren gemäß Punkt 1a) oder 1c) zur Herstellung von Verbindungen der in Punkt 1 genannten Formel I, worin R₁ bis Rr, Y₁ und Yp die in Punkt 1 angegebene Bedeutung besitzen, und Λ die Struktur(b) besitzt, gekennzeichnet dadurch, daß man entsprechende Verbindungen der Formel I, worin A die Struktur (a) besitzt, oxidiert.
3. 3. Verfahren gemäß Punkt 1a) gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel II zuerst mit Natriumhydrid behandelt.