DD153551A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4-oxadiazin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Oxadiazin-Derivaten der Formel I, in der die Bedeutung der Substituenten und der von n und m aus dem Anspruch entnommen werden muss. Die neuen Verbindungen, beispielsweise von 3-Phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin, weisen eine starke und anhaltende peripherische gefaesserweiternde und blutdrucksenkende Wirkung auf. Neben ihrer antiphlogistischen und diuretischen Wirkung ist auch ihre antiarrhythmische Wirkung sehr ausgepraegt. Beispielsweise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Phenyl-6-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin hergestellt.
Description
H 142 55
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-OxadiazinDerivat en
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Oxadiazin-Derivaten.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel . I,
R für Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Uitrogruppe substituiert sein kann, steht, 2 R eine Alkylgruppe mit T bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Eitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet,
2-44
R^ für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R^ eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine im Phenylring gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hitrogruppe substituierte Alkylphenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, oder
A S
R' und R gemeinsam eine Gruppe der allgemeinen Formel V bilden, wobei
R für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen steht, und m und η 0, 1 oder 2 sind.
In den Schutzumfang der allgemeinen lOrmel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I«
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Alkoxygruppe oder Alkanoylgruppe - gerade oder verzweigte, aliphatisch^ gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen.
Die Acylgruppe in der Bedeutung von R^ ist vorteilhaft eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Uitrogruppe oder eine Halogenatom substituierte Benzoylgruppe oder Tozylgruppe.
-3- 2 ζ 4 4 / /
Charakteristik der bekannten. te_chnischen Lösungen:
Aus der Literatur sind bisher nur solche 1,2,4-OxadiazinDerivate bekannt, die in der 5-Stellung eine Iminogruppe enthalten /J. Heterocycl. Chem. %_ 435 (197227, oder durch eine Hitrofurylgruppe substituiert sind /C.A. 75. 20450 (197127. Die bekannten Verbindungen weisen eine antibakterielle Wirkung auf.
Ziel der Erfindung: ·
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen bereitgestellt werden, die eine starke und anhaltende peripherische gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung aufweisen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen zu schaffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze davon werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an der Stelle de3 Substituenten R^ einen Substituenten R enthalten, worin R , R , R , R , m und η wie oben definiert sind und R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, eine Ver-
12 7 bindung der allgemeinen Formel II, worin R , R , R , m und η wie oben definiert sind und Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel III, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt oder
. .- 4 - 22 A 4 77
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
3 I, worin R für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R ,R , R , R , m und η die gleiche wie oben ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R , R , R , R , m und η wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einer Base umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ für eine Acylgruppe steht, und R , R , R ,
R , m und η wie oben definiert sind, eine Verbindung
3 der allgemeinen Formel I, worin R"^ für Wasserstoff steht
und R ,R , R , R5, m und η wie oben definiert sind, in an sich bekannter Weise aeyliert, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für Wasserstoff steht, und die Bedeutung von R , R , R , R , m und η die gleiche wie oben ist,
3 eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ für
eine Acylgruppe steht und die Bedeutung von R , R , R4, R , m und η die gleiche wie oben ist, in an sich bekannter V/eise hydrolysiert, und
gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
Gemäß Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion in einer Schmelze oder in einem Lösungsmittel durch Erwärmen, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 80 0C und 180 0C durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch das im Überschuß verwendete Amin der allgemeinen Formel III dienen. Als organisches Lösungsmittel können ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder deren chlorierte Derivate, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw. eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel kommen vorzugsweise Alkalihydroxyde,-carbonate, -hydrogencarbonate sowie das im Überschuß verwendete Amin zum Einsatz.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden /Chem. Ber. 108, 1911 (197527 aus den entsprechenden 6-Hydroxy-methyl-1,2,4-oxadiazin-Derivaten durch Halogenierung oder durch Acylierung mit Sulfonsäurehalogeniden hergestellt werden.
Die Reaktion gemäß VerfahrensVariante b) wird vorzugsweise in einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zur.Erhöhung der Löslichkeit der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV wird die Reaktion zweck- \ mäßig in einem Gemisch von einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Dioxan usw. vorgenommen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzen mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw. hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin die Bedeutung von R , R , R4, R , m und η die gleiche wie oben ist, sind ebenfalls neu. Sie können analoger Weise nach be-) kannten Verfahren /Chem. Ber. 108. 1911 (197517, zum Beispiel durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen For-
1 2
mel VII, worin R , R , m und η wie oben definiert sind und Q für eine 3-Chlor-2-hydroxy-propyl- oder 2,3-Epoxypropylgruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
Die Acylierung gemäß VerfahrensVariante c) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Acylierungsmittel sind Säurehalogenide, Säureanhydride und Säureazide gut geeignet.
-6 - 22 4 A 77
Die gemäß den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Extraktion oder Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt, oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Durch Umsetzen mit Alkyl-' halogeniden oder ^Sulfaten können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^ für Wasserstoff steht, in die entsprechenden quaternären Salze übergeführt v/erden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I v/eisen eine starke und anhaltende peripherische gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung auf. Sie steigern die Coronardurchströmung und neben ihrer antiphlogistischen und diuretischen Wirkung ist auch ihre antiarrhythmische Wirkung erheblich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden nach üblichen Verfahren der Arzneimittelindustrie hergestellt.
Die Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen usw. verarbeitet werden.
Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005 und 90 %.
Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, dem Gewicht und dem Zu-
-τ- 22 4 4 77
stand des Patienten, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Die tägliche Dosis beträgt im allgemeinen 1 bis 500 mg/kg. Diese Angaben haben rein orientierenden Charakter; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen v/erden.
Ausfuhrungsbeispiele:
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, deren Angaben jedoch nicht einschränkend sind.
Zu 5,0 g ^-Phenyl-S-chlormethyl-S^-dihydro^H-i ,2,4-oxadiazin /Chem. Ber. 108. 1911 (1975l7werden 37 ml Cyclohexylamin gegeben, wonach das Reaktionsgemisch 10 Stunden lang unter Rückfluß gekocht wird. Der Cyclohexylamin-Überschuß wird im Vakuum abgedampft, zu dem Rückstand werden 100 ml Äthylacetat gegeben» wonach das Gemisch bis zum Sieden erhitzt und der unlösliche Teil abfiltriert wird. Die Mutterlauge wird eingedampft, wonach der Rückstand in Isopropanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesäuert wird. Es werden 4,0 g 3-Phenyl-6-cyclohexyl-amino- -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten.
F.: 240 bis 244 0C (unter Zersetzung) (axis Isopropanol). Analyse für C. ^H25N-OCl2
C H Ή Cl
berechnet: 55,49 %', 7,28 %; 12,14 %', 20,48 %\ gefunden: 55,27 %\ 7,40 %; 12,04-%; 20,25 %.
LD50 = 51 mg/kg i.v. an Mäusen. An narkotisierten Katzen vermindert die Verbindung den Blutdruck um 20 % bei einer
224 A 77
Dosis von 2,5 mg/kg i.v. 10 Minuten nach der Applikation. An Hunden vermindert die Verbindung die peripherische Resistenz um 15 % bei einer Dosis von 10 mg/kg i.v. Bei einer Dosis von 5»1 mg/kg ergibt die Verbindung eine 15 %ige Schutzwirkung beim Dextran-Ödemtest bei Ratten.
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit Methylcyclohexylamin das 3-Phenyl-6-(U-methyl- -H-cyclohexyl -amino)' -me thyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin- -dihydrochlorid hergestellt
F.: 243 bis 246 0C (aus abs. Alkohol)
Analyse für G17H27II3OCl2
C H K Cl
berechnet: 56,66 %\ 7,55 %\ 11,66 %\ 19,68 %\ gefunden: 57,07 %\ 7,91 %\ 11,35 %i 20,09 %.
Zu 2,0 g 3-Phenyl-6-tozyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- -oxadiazin werden 30 ml Chlorbenzol und 3 ml Methylcyclöhexylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit salzsäurigem Alkohol angesäuert. Es werden 1»1 g 3-Phenyl-6-(IiI-methyl-H-cyclohexyl-amino)-methyl-5,6- -dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 2 identisch.
. 9 . 2 2 4 Λ 7 7
Zu 50,6 g 3-Phenyl-4-Z3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)- -^-chlor-propyl/- λ -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid werden 300 ml 96 %iger Alkohol und 300 ml 10 %ige Uatriumhydroxydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine anderthalb Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach der Alkohol im Vakuum abgedampft wird. Nach Abkühlen v/erden 33,9 g 3-Phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl- -5>6-dihydro-4H-1?2,4-oxadiazin in kristalliner Form erhalten.
F.: 187 bis 189 0C (aus abs. Alkohol). Analyse für C19H21U3O
C HU
berechnet: 74,24 %\ 6,89 %\ 13,67 %\ gefunden: 74,50 %; 7,06 %\ 13,59 %.
Das Hydrochloridsalz des Produktes wird in einer Isopropanol· lösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt.
F.: 240 0C.
Analyse für C19
Cl
berechnet: 18,65 %\ gefunden: 18,95 %·
LDcq = 332 mg/kg per os an Mäusen, 52,8 mg/kg i.v. an Mäusen. 2 Minuten nach der Applikation steigert die Verbindung an Hunden in einer Dosis von 10 mg/kg die Oberschenkelschlagader-Durchströmung um 181 %, was einer 246 %igen Gefäßleitungsfähigkeit entspricht. Unter den gleichen Bedingungen vermindert die Verbindung den Blutdruck auf 72 % des Grundwertes, steigert das Minutenvolumen auf 125 % und die Coronardurchströmung auf 127 %· Bei einer Dosis von 4 mg/kg i.v. erhöht die Verbindung die Menge des abgesonderten Harnes^bei Ratten um 59 %· Bei einer Dosis von 4 mg/kg i.v. er gibt die Verbindung eine 35 /Sige Schutzwirkung beim Dextran Ödemtest bei Ratten.
- 10
- ίο - 22 4 4 77
Zu 10,5 g 3-Phenyl-6-chlo:methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 6,7 g 1,2,3,4-Tetrah.idro-isociiinolin, 6,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 80 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach die Lösung warm filtriert und abgekühlt wird. Es werden 6,5 g 3-Phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2- -isochinolil) -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin in kristalliner Form erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch
F.: 187 bis 189 0C.
Zu 3,46 g 3-Phenyl-6-tozylozy-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- -oxadiazin werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,38 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 30 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach warm entfärbt und filtriert wird. Nach Abkühlen werden 1,95 g 3-Phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro- -2~isochinolil)-methyl-5,6-dihydro-4E-oxadiazin in kristalliner Form erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch
F.: 187 bis 189 0C
Es wird nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren gearbeitet, mit dem Unterschied, daß die Reaktion anstatt in Chlorbenzol in 60 ml Butanol durchgeführt wird. Es werden 1,88 g 3-Phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoiil)- ~methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch. F.: 187 bis 189 0C. - 11
-n _ 224477
Nach, der im Beispiel 6 beschriebenen Weise werden durch Umsetzen von 2,7 g 3-Phenyl-6-mezyloxy-methyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin 1,86 g 3-Phenyl-6-(i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl · -5,6-dihydro-i,2,4-oxadiazin erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 4 identisch
F.: 187 bis 189 0C
Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-6-chloraethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Phenyl-6-(6,7-dimethoxy~1,2,3,4-tetrahidro-2-isochinolil)-methyl-5,6-d:Lhydro-4H-1 ,2,4-oxadiazin hergestellt. P.: 162 bis 163 0C (aus abs. Alkohol). Analyse für C21H2J-N-O.,
CHN
berechnet: 68,64 %', 6,86 %; 11,44 %\ gefunden: 68,48 %; 7,20 %\ 11,85 %.
Das Hydrogenmaleatsalz des Produktes wird in einer alkoholischen Lösung mit Maleinsäure hergestellt. Op.: 177 0C. .
Analyse für C25H29li3°7
CH N
berechnet: 62,10 %; 6,05 %\ 8,69 %\ gefunden: 61,86 %\ 5,97 %; 8,62 %.
IjDcq =148 mg/kg i.v. an Mäusen. Bei einer Dosis von 10 mg/ kg i.v. ist eine anhaltende Verminderung des Blutdruckes bei narkotisierten Katzen zu verzeichnen.
-12- 2 2 Λ U 7 7
Beispiel 10 ·
Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(2-Chlor-phenyl)-6-chlo:methyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3~(2-Chlor-phenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)- -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin hergestellt. F.: 147 bis 150 0C (aus Äthylacetat). Analyse für C19H20Ii-OCl Molgewicht: 341,83.
C' ' H . N Cl
berechnet: 66,76 %\ 5,90 %\ 12,29 %\ 10,37-55; gefunden: 66,38 %; 5,83 %; 12,00 %\ 10,69 %.
Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt. F.: 227 bis 230 0C
Analyse für C1QH22N3OCl3
Cl
berechnet: 25,65 %', gefunden: 25,42 %.
Beispiel 11 '
Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-4-Chlor-phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H- -1,2,4-oxadiazin mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-(4-Chlor-phenyl)-6-(1 ^^^-tetrahydro^-isochinolil)- -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-hemihydrat hergestellt.
P.: 190 bis 192 0C (aus 96 %igem Alkohol). Analyse für C19H20N3OCLO^ H2O
- 13 - 22
C H H Cl
berechnet: 65,04 %\ 6,03 %\ 11,98 %; 10,11 %; gefunden: 65,48 %; 6,20 %; 11,84 %', 10,50 %.
Das Dihydrochloridsalz des Produktes wird in Isopropanol durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt. P.: 249 bis 252 0C
Analyse für C1QH22H3OCl3
, Cl
berechnet: 25,65 %\ gefunden: 25,32 %.
Zu 4,21 g 3-(4-Chlor-phenyl)-4-Z3-(1,2,3,4-tetrahydro-2- -isochinolil)^-chlor-propyl/- Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on- -hydrochlorid v/erden 30 ml Äthanol und 20 ml 10 %ige ITatriumhydroxydlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach der Alkohol im Vakuum abgedampft wird. Es werden 3,0 g 3-C4- -Chlor-phenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl- -5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-hemihydrat erhalten. F.: 190 0C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 11 identisch.
Zu 5,94 g 3-(4-Tolyl)-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- -oxadiazin werden 5,32 g 1,2,3-Tetrahydro-isochinolin, 5,32 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 40 ml abs. Xylol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach der unlösliche Teil abfiltriert wird,
22 A 4 77
Nach Abkühlen des Filtrats wird das in Form von Kristallen ausgeschiedene Produkt abfiltriert, getrocknet und in einer Isopropanollösung durch Einleitung von Salzsäuregas in das Dihydrochloridsalz überführt. Es werden 4,1 g 3-(4-ToIyI)- -6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid erhalten. F.: 250 0C
Analyse für C2oH25IT3OC12
' Cl
berechnet: 17,98 %\ gefunden: 18,44 %.
LDj-Q = 69 mg/kg i.v. Die Verbindung vermindert den Blutdruck bei narkotisierten Katzen.
4,5 g 3-Benzyl-4-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2- -chlor-propyl/- Z^ -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid werden nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt. Es werden 3-Benzyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochino-IiI)-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin erhalten. F.: 146 bis 148 0C (aus Isopropanol). Analyse für C20H2-U3O
C H H
berechnet: 74,73 %\ 7,21 %; 13,07 %\ gefunden: 74,35 %; 7,06 %; 12,68 %.
Uach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-6-chlormethyl-5,6-dihy-
- 15 -
_ 15 _ 22 4 A 77
dro-4H-1,2,4-oxadiazin mit Cyclohexylamin das 3-(2,2-Diphenyl -äthyl)-ö-cyclohexyl-amino-methyl-S,β-dihydro-4H-1,2,4- -oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt. P.: 252 bis 255 0C
Analyse für C24H33I3OCl2
C H Ή Cl
berechnet: 63,99 %\ 7,38 %; 9,33 %; 15,74 %; gefunden: 64,15 %\ 7,49 %; 9,28 ^; 15,66 %.
q = 16O mg/kg d.v. an Musen.
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin mit Methylcyclohexylamin das 3-(2,2- -Diphenyl-äthyl)-ö-CN-methyl-H-cyclohexyl-amino)-methyl- -5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid hergestellt. 'P.: 227 bis 230 0C
Analyse für C25H33Ii3OCl2
C H Ii Cl
berechnet: 64,64 %i 7,60 %\ 9,05 % 15,27 %\ gefunden: 65,01 %\ 7,75 %\ 9,14 %\ 14,94 %.
LD^q = 16O,O mg/kg i.v. an Mäusen. 5 Minuten nach der Applikation steigert die Verbindung die Oberschenkelschlagader-Durchströmung bei einer Dosis von 1 mg/kg bei narkotisierten Hunden um 70 %. Bei einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert den Blutdruck bei narkotisierten Katzen um 20 %, Bei einer Dosis von 16 mg/kg ergibt die Verbindung eine 55 %ige SchutzY/irkung beim Dextran-Ödemtest bei Ratten. Die Verbindung erhöht die Menge des abgesonderten Harnes bei Ratten bei einer Dosis von 16 mg/kg auf I60 % (Kontrolle 100 %).
_16- 22 4 4 77
23,0 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-4-Z3-(1»2,3,4-tetrahydro-2- -isochinolil)^-chlor-propyl/- /Λ -1,2,4-oxadiazolin-5- -hydrochlorid werden nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt. Es werden 15,4 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)- -6-(i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin erhalten
F.: 163 0C (aus abs. Alkohol)
Analyse für 0^A(A0
CH N
berechnet: 78,80 %; 7,10 %\ 10,21 %\ gefunden: 78,95 %\ 7,15 %; 10,46 %.
Das Dihydrochloridsalζ des Produktes wird in Isopropanollb'sung durch Einleitung von Salzsäuregas hergestellt. F.: 240 bis 245 0C Analyse für C27H31N3OCl2
OHN Cl'
berechnet: 66,93 %\ 6,45 %\ 8,67 %\ 14,64 %; gefunden: 66,54 %; 6,05 %', 8,37 %i 14,20 %.
IiDcq =72,0 mg/kg i.v. an Mäusen. Die Verbindung vermindert bei einer Dosis von 3,6 mg/kg i.v. bei narkotisierten Katzen den Blutdruck um 20 %.
Zu 1,2 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-6-mezyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 1,0 ml 1,2,3,4-Tetrahydro- -isochinolin, und 15 ml Chlorbenzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach das Lösungsmittel abgedampft und zu dem Rückstand Äthylacetat hinzugefügt wird. Es werden 0,6 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-
- 17 -
22 A 4 77
-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin erhalten.
P.: 163 0C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 17 identisch.
Es wird nach der im Beispiel 18 "beschriebenen Weise verfahren mit dem Unterschied, daß als Ausgangsprodukt 2,0 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-6-tozyloxy-methyl-5,6-dihydro-4H~ -1,2,4-oxadiazin verwendet werden. Es wird 1,0 g 3-(2,2- -Diphenyl-äthyl)-6-(i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)- -methyl-5,6-dihydro-4H-1 ,2,4-oxadiazin erhalten. P.: 163 0C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 17 identisch.
Zu 3,08 g 3-Phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)- -methyl-5,β-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 50 ml abs. Aceton, 1,0 ml Chlorameisensäureäthylester und 1,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach der unlösliche Teil abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 1,18 g 3-Phenyl-4-äthoxycarbonyl-6-)1, 2,3,4--tetrahydro-2-isochinolil)-methyl-5,6-dihydro-1 ,2,4-oxadiazin erhalten.
P,: 114 bis II6 0C
Analyse für C22H25N3°3
H IT
,64 %; 11,0! gefunden: 69,87^; 6,25 %; 11,30
berechnet: 69,63 %\ 6,64 %', 11,08 %;
-18- 224477
Das Maleinsäuresalz des Produktes wird in Aceton durch. Einleitung von Salzsäuregas hergestellt. F.: 165 bis 168 0C (aus Isopropanol). Analyse für C26H291T302
C H H
berechnet: 63,02 %; 5,90 %; 8,48 %; gefunden: 63,45 %\ 6,24 %; 8,25 %.
Es wird nach der im Beispiel 20 beschriebenen V/eise verfahren mit dem Unterschied, daß als Ausgangs produkt 3-Phenyi-6-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil) -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin verwendet wird. Man erhält 3-Phenyl- -4-benzoyl-6-(i ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)~methyl- -5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin
F.: 174 bis 175 0C (aus Isopropanol). Analyse für C26H25Ir302
: c ε π
berechnet: 75,89 %\ 6,12 %; 10,21 %\ gefunden: 75,80 %\ 6,13 %; 9,98 %.
Zu 2,0 g 3-Phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)- -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin werden 1,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 5,0 ml Kethyljodid und 80 ml abs. Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach der unlösliche Teil abfiltriert und das Piltrat eingedampft wird. Das Produkt wird von 96 %igem Alkohol umkristallisiert. Es werden 1»45 g 3-Phenyl-4-methyl-6-(i ,2,3,4-tetrahydro-2-isochino-
- 19 - 2 2 U 4 7 7
lil)-methyl-5>6-dih.ydro-1, 2,4-oxadiazin-di;jodmethylat erhalten.
P.: 226 bis 230 0C. Analyse für C22H29Ii3OJ2
C H U
berechnet: 43,66 %\ 4,83 %; 6,94 %', gefunden: 43,18 %\ 4,66 %; 7,02 %.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden folgendermaßen hergestellt:
Zu einer Lösung von 2,18 g 3-!>henyl-4-(2,3-epo:xypropyl)- - A -1,2,4-oxadiazolin-5-on in 50 ml abs. Äthanol v/erden 1,33 g 1,2»3,4-Tetrahydro-isochinolin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß zwei Stunden lang gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit salzsäurigem Äthylacetat angesäuert. Es v/erden 2,47 g 3-Phenyl-4-/5- (1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy- -propyl/- Δ -1 ^^-oxadiazolin-i-on-hydrochlorid in kristalliner Form erhalten
F.: 210 bis 212 0C.
10,83 %\ 11,06 %.
| Analyse für | C20 | H22 | ClN3O | 3 | VJl | H |
| C | 5 | ,72 | ||||
| berechnet: | 61, | 93 | %', | ,50 | ||
| gefunden: | 61, | 62 | %\ | |||
-so- 22 4 477
Zu einer warmen Lösung von 30,6 g 3-Phenyl-4-(3-chlor~2- -hydroxy-propyl)- Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on /Chem. Ber. 108, 1911 (I975l7und 15,98g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin in 240 ml abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 43,2 ml 10 %ige wäßrige Natriumhydroxydlösung tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Zu dem Rückstand v/ird Wasser gegeben, und die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über Uatriumsulphat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesäuert. Es werden 30,7 g 3-Phenyl-4-/J-(1,2,3,4-tetrahydro-2- -isochinolil)-2-hydroxy-propyl7- Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 23 identisch.
der im Beispiel 24 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(4-Chlor-phenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-.-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-(4-Chlor-phenyl)-4-/3-(1,2,3,4-tetrahydro- -2-isochinolil)-2-hydroxy~propyl7- A -1,2,4-oxadiazolin- -5-on-hydrochlorid hergestellt
P.: 219 bis 221 0C (aus Isopropanol). Analyse für C20H21Cl2^Oo
C H W Cl
berechnet: 56,88 %\ 5,10 %\ 9,95 %\ 16,79 %\ gefunden: 56,65 %\ 4,86 %\ 10,20 %; 16,68 %.
-21 - 22 U 1,7 7
Nach der im Beispiel 24 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-(3-chlor-2~hydroxy-propyl)- Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-Benzyl-4-/;3-(i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl/-^N, -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 194 bis 197 0C (nach Umkristallisierung aus 96 tigern Äthanol)
Analyse für C21H24ClBLO3
CH Έ Cl
berechnet: 62,?6 %\ 6,02 %; 10,46 %; 8,82 %; gefunden: 63,18 %; 6,13 %; 10,18 %\ 8,75 ^.
40,0 g 3-Phenyl-4-Z3-(i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)- ^-hydroxy-propyl,/- A -1 ,S^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst, wonach unter Rühren und Kühlen 100 ml Thionylchlorid tropfenweise zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde gekocht und danach auf einem Wasserbad eingedampft. Der Rückstand wird aus 200 ml 96 %igem Alkohol umkristallisiert. Es werden 27,3 g 3-Phenyl-4-/3-(i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)- ^-chlor-propylZ- Δ -1 ^^ erhalten.
F.: 210 bis 212 0C
Analyse für C20H21Cl2N3°2
C H ' N Cl
berechnet: 59,12 %\ 5,11 %; 10,34 %; 17,45 %\ gefunden: 59,20 %; 5,19 %; 9,99 %; 17,88 %.
. 22„ 22
100,74 g 3-Phenyl-4-Z>(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)- ^-hydroxy-propyl/- A -1 j 2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid werden mit 126,0 ml Phosphoroxychlorid eine Stunde lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, wonach zu dem ölartigen Rückstand unter Kühlen 200 ml abs. Alkohol hinzugefügt werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Alkohol gewaschen« Es werden 84,97 g 3-Phenyl-4-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso-
chinolil)-2-chlor-propyl7-
-hydrochlorid erhalten.
P.: 210 bis 212 0C. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 27 identisch. .
Beispiel 29 '
3,7 g 3-(2-Chlor-phenyl)-4-Z-4-Z3-(i»2,3,4-tetrahydro-2- -isochinolil)^-hydroxy-propyl/- /\ -1,2,4-oxadiazolin-5-on- -hydrochlorid werden mit 10,0 ml Phosphorosychlorid eine Stunde lang gekocht. Nach dem Eindampfen wird der ölartige Rückstand aus 25 ml Isopropanol durch Entfärben umkristallisiert. Es werden 2,13 g 3-(2-Chlorphenyl)-4-/3-(1,2,3,4- -tetrahydrb-2-isochinolil)-2-chlor~propyl7- A -1>2,4- -oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Analyse für C20H20Cl-H-O2
C H N Cl
berechnet: 54,50%; 4,57%; 9,53%; 24,14%; gefunden: 54,20 %; 4,84 %\ 9,02 %; 24,01 %.
10,0 g 3-Bensyl-4-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-
- 23 - 2 2 L 4 7 7
-hydroxy-propyl/-/^ -1,2,4-oxadiazolin-5~on werden in einem Gemisch von 70,0 ml Chloroform und 25,0 ml Thionylchlorid 2 Stunden lang gekocht. Danach wird das Reäktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus 96 tigern Alkohol umkristallisiert. Es werden 5,0 g 3-Benzyl-4-Z>-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-chlor-propyl7-A -1,2,4-oxadiazolin- -5-on-hydrochlorid erhalten.
| F.: 203 bis 205 | 0C | Cl2N3C |
| Analyse für C211 | ,90 %; | |
| berechnet: | 16 | ,79 %. |
| gefunden: | 16 | |
| Beispiel 31 | ||
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff
3-Phenyl-6-(i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl-4H- -5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid 25 mg
Stärke . 80 mg
Silikagel . 22 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 32 :
Es werden Kapseln mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff
3-Phenyl-6-(1,2,3,4-tetrah.ydro-2-isochinolil)-methyl-4H- -5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid 25 mg
Laktose 40 mg
Füllstoff 5 mg
Hierzu 1 Seife Formeln
iZ
Ii I
(D
(M)
-C/S,
CH,
(ct/\
Ii I /V C--0
ClL)
(c/j)m
il I Λ f -
Claims (14)
1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und m und η 0, 1 oder 2 ist,
sowie von deren Säureadditionssalsen oder quaternären Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an der Stelle des Substituenten R einen Substituenten R enthalten, worin R , R , R ,
2. Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einer Schmelze oder in einem organischen Lösungsmittel, beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, Variante ä, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt wird.
3 12
Formel I, worin R^ für Wasserstoff steht und R , R ,
4. Verfahren nach Punkt 3 s gekennzeichnet dadurch, daß man als Säurebindemittel das im Überschuß verwendete Arain der allgemeinen Formel III oder Alkalihydroxyde oder -carbonate verwendet.
4 5
R , R , m und η wie oben definiert sind, eine Verbin-
4- 5
meinen Formel III, worin R und R wie oben definiert sind, umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
5. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß man als Base Alkalihydroxyde verwendet.
5 7
R , m und η wie oben definiert sind und R' für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der allgemeinen
6. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder in Wasser allein durchführt.
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R1, R2, R-5 für Wasserstoff stehen und R4 und R5 zusammen eine Gruppe der Formel V bilden, worin R Wasserstoff bedeutet, und m und η für 0 steht.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Phenyl-6-(i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl- -5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze herstellt.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Phenyl-6-cyclohexyl-ainino-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- -oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze herstellt.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Phenyl-6-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochi-
. nolil)-methyl-5»6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze herstellt.
11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3_(4-Tolyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoiil)-methyl~5,6-dihydro-4H--oxadiazin sowie dessen Säureadditions· salze herstellt.
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-S-cyclohexyl-amino-inethyl-S,6-
-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze herstellt.
-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen Säureadditionssalze herstellt.
12 4 5 dung der allgemeinen Formel IV, worin R , R , R , R , m und η wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einer Base umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-
•a 12
mel I, worin R"^ für eine Acylgruppe steht und R , R , R , R , m und η wie oben definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R-^ für Wasserstoff steht und R , R , R , R , m und η wie oben definiert sind, in an sich bekannter Weise cfcy^liert, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R? für Wasserstoff steht und R1, R2, R4,
R , m und η wie oben definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für eine Acylgruppe steht und R , R , R4, R , m und η wie oben definiert sind, in an sich bekannter Weise hydrolysiert, lind
gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
- 26 -
- 26 - . 2 2 Λ U 7 7
12 7
Formel II, worin R , R , R , m und" η wie oben definiert sind und Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allge-
13· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-6-(lT-methyl-N-cyclohexyl-amino)- -methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sowie dessen
Säureadditionssalze herstellt.
Säureadditionssalze herstellt.
14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-methyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sov/ie dessen Säureadditionssalze herstellt.
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